CN110804115B - 一种温敏性姜黄素可控释放材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种温敏性姜黄素可控释放材料及其制备方法，首先在姜黄素表面接上可用做可逆‑加成裂解链转移(RAFT)的活性聚合链转移剂——二硫代碳酸酯，然后以所得活性聚合链转移剂引发温敏性单体进行可控的聚合反应，从而在姜黄素的表面接枝温敏性聚合物链，得到温敏性姜黄素可控释放材料。本发明方法简单、易于控制，使靶向且可控释放的智能药物载体成为可能，具有良好的应用前景。

Description

一种温敏性姜黄素可控释放材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种可控释放材料，具体地说是一种温敏性姜黄素可控释放材料及其制备方法。
背景技术
姜黄素(Curcumin)具有抗菌、抗氧化、抗艾滋病毒、抗肿瘤等多方面药理作用。但研究中发现姜黄素难溶于水，在碱性条件下易于降解，在有机溶剂中见光易分解，口服给药时姜黄素被吸收到血液循环的量很少，大部分在胃肠道内被代谢，很少能被组织吸收利用，这几种因素严重制约着姜黄素的推广与应用。
目前国内外学者对如何提高姜黄素的水溶性进行一些卓有成效的研究工作，诸多增溶方法都取得了一定的增溶效果并提高了姜黄素生物利用度。但这些方法也还存在一定的不足：(1)难控制药物的释放速率。(2)载体稀释稳定性差。(3)没有引入靶向基团的能力。可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合方法不仅能够控制苯乙烯、丙烯酸酯类等一般常见单体进行可控的聚合反应，而且能够控制多种官能性的单体(异丙基丙烯酰胺、多糖类的单体、苯乙烯磺酸单体、丙烯酸、丙烯酰胺、乙烯基吡啶等)进行可控的聚合反应。
目前已广泛用于制备各种结构明确的极段、接枝、超支化、圆柱状等复杂大分子，是现今最具有工业化前景的可控自由基聚合技术。本发明旨在将RAFT反应＂活性＂/可控的特点用于制备我温敏性姜黄素可控释放材料。从长远来说这个课题可将别的药物进行类似的处理，也可在形成温敏性亲水基团表面的同时引入靶向基团，使靶向且可控释放的智能药物载体成为可能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种温敏性姜黄素可控释放材料及其制备方法，其结构易于控制，环境友好，使靶向且可控释放的智能药物载体成为可能，具有良好的应用前景。
本发明温敏性姜黄素可控释放材料，简记为Curcumin-g-PNIPAM，其结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002276557280000011
Figure BDA0002276557280000021
本发明温敏性姜黄素可控释放材料的制备方法，首先在姜黄素表面接上可用做可逆-加成裂解链转移(RAFT)的活性聚合链转移剂——二硫代碳酸酯，然后以所得活性聚合链转移剂引发温敏性单体进行可控的聚合反应，从而在姜黄素的表面接枝温敏性聚合物链，得到温敏性姜黄素可控释放材料。具体包括如下步骤：
步骤1：引发剂的制备
采用无水THF为溶剂，吡啶为敷酸剂，在0℃下采用二溴异丁酰溴(EBiB-Br)通过酰基化反应将姜黄素分子中含有的两个酚羟基反应合成溴化的姜黄素(Br-Curcumin-Br)；然后将所得Br-Curcumin-Br与PhC(S)SMgBr(二硫代酯溴镁)反应，将RAFT试剂固载在姜黄素表面，甲醇中重结晶提纯后获得RAFT聚合引发剂(PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph)。
步骤1中，姜黄素、二溴异丁酰溴与二硫代酯溴镁的投料摩尔比为1:2.1:2.1。
本步骤的反应过程如下式所示：
Figure BDA0002276557280000022
步骤2：温敏性姜黄素可控释放材料的制备
因为姜黄素为固体，本实验中采用对姜黄素溶解非常好的THF为溶剂。反应前需要将反应物和仪器都要做严格的无水处理。在装有磁子的5mL封管中依次加入步骤1制备的PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph、NIPAM、AIBN和THF，经过三次“液氮冷冻-抽真空-解冻”处理后，在真空状态下封管，然后放入预先恒温至70℃的油浴中回流反应16h；反应结束后水冷却至室温，敲碎封管，混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤至产物中无PNIPAM为止(滴加5滴无色的滤液至10mL乙醚中时无朦胧状出现)，真空干燥后获得浅黄色固体，即为Curcumin-g-PNIPAM。
步骤2中，PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph、NIPAM与AIBN的投料质量比为100:50～250:0.1。
本步骤的反应过程如下式所示：
Figure BDA0002276557280000031
我们将获得的Curcumin-g-PNIPAM分散于CDCl3中，离心处理(5000rpm，2h)，收集上层的CDCl3溶液进行NMR测试，结果并没有发现PNIPAM信号，表明碳姜黄素表面吸附的聚合物可以忽略不计。
本发明通过简单易控的方法合成了一种温敏性姜黄素可控释放材料，本发明方法所采用的RAFT活性聚合方法易于控制，也可以适用在其它的载体上，使靶向且可控释放的智能药物载体成为可能，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明温敏性可控释放材料Curcumin-g-PNIPAM的变温核磁氢谱图。
具体实施方式
以下实施例是本发明的优选实施方式，但并非是对本发明的进一步限定，根据本发明的上述内容作出其他形式的变更、替换等均属于本发明的范围。
本发明实施例中使用的PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph是通过包括如下步骤的方法制备获得：
采用无水THF为溶剂，吡啶为敷酸剂，在0℃下采用二溴异丁酰溴(EBiB-Br)通过酰基化反应将姜黄素分子中含有的两个酚羟基反应合成溴化的姜黄素(Br-Curcumin-Br)；然后将所得Br-Curcumin-Br与PhC(S)SMgBr(二硫代酯溴镁)反应，将RAFT试剂固载在姜黄素表面，甲醇中重结晶提纯后获得RAFT聚合引发剂(PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph)。
实施例1：
(1)在装有磁子的5mL封管中依次加入PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph(200mg)，NIPAM(100mg)，AIBN(0.2mg)和THF(1mL)，经过三次“冷冻-真空-解冻”后，在真空状态下封管后，将其放入预先恒温至70℃的油浴中反应回流反应15h；
(2)待聚合反应结束，快速冷却至室温后，敲碎封管(反应过程如式(Ⅲ)所示)。混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤以提纯产物；
(3)于80℃的条件下真空干燥15小时，得到的浅黄色粉末固体即为本发明的温敏性姜黄素可控释放材料，收率为72％。
实施例2：
(1)在装有磁子的5mL封管中依次加入PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph(200mg)，NIPAM(200mg)，AIBN(0.2mg)和THF(1mL)，经过三次“冷冻-真空-解冻”后，在真空状态下封管后，将其放入预先恒温至70℃的油浴中反应回流反应20h；
(2)待聚合反应结束，快速冷却至室温后，敲碎封管(反应过程如式(Ⅲ)所示)。混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤以提纯产物；
(3)于80℃的条件下真空干燥15小时，得到的浅黄色粉末固体即为本发明的温敏性姜黄素可控释放材料，收率为77％。
实施例3：
(1)在装有磁子的5mL封管中依次加入PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph(200mg)，NIPAM(300mg)，AIBN(0.2mg)和THF(1mL)，经过三次“冷冻-真空-解冻”后，在真空状态下封管后，将其放入预先恒温至70℃的油浴中反应回流反应24h；
(2)待聚合反应结束，快速冷却至室温后，敲碎封管(反应过程如式(Ⅲ)所示)。混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤以提纯产物；
(3)于80℃的条件下真空干燥15小时，得到的浅黄色粉末固体即为本发明的温敏性姜黄素可控释放材料，收率为79％。
实施例4：
(1)在装有磁子的5mL封管中依次加入PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph(200mg)，NIPAM(400mg)，AIBN(0.2mg)和THF(1mL)，经过三次“冷冻-真空-解冻”后，在真空状态下封管后，将其放入预先恒温至70℃的油浴中反应回流反应28h；
(2)待聚合反应结束，快速冷却至室温后，敲碎封管(反应过程如式(Ⅲ)所示)。混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤以提纯产物；
(3)于80℃的条件下真空干燥15小时，得到的浅黄色粉末固体即为本发明的温敏性姜黄素可控释放材料，收率为82％。
实施例5：
(1)在装有磁子的5mL封管中依次加入PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph(200mg)，NIPAM(500mg)，AIBN(0.2mg)和THF(1mL)，经过三次“冷冻-真空-解冻”后，在真空状态下封管后，将其放入预先恒温至70℃的油浴中反应回流反应32h；
(2)待聚合反应结束，快速冷却至室温后，敲碎封管(反应过程如式(Ⅲ)所示)。混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤以提纯产物；
(3)于80℃的条件下真空干燥15小时，得到的浅黄色粉末固体即为本发明的温敏性姜黄素可控释放材料，收率为87％。
实施例6：温敏性姜黄素可控释放材料的温敏性表征
变温1H NMR是测定杂化体热敏性性质的一个有力工具。图1是在不同温度时Curcumin-g-PNIPAM在D2O(以DSS为内标)中的1H NMR谱图。20℃时可以很容易观察到PNIPAM单元相应的质子信号，当温度升高至25℃-30℃，信号变弱，但还可以清晰地观察到；然而，当温度升高至35℃时，信号变得非常弱；在50℃时信号几乎观察不到。该结果进一步表明Curcumin-g-PNIPAM杂化体的亲水和憎水转变发生在约5℃这样的很窄温度范围内。当温度高于35℃时，杂化体自组装成聚集体，几乎完全从水中沉淀，结果不能清晰地从1H NMR谱图中观察到相应的PNIPAM单元信号。

Claims (4)

1.一种温敏性姜黄素可控释放材料，其特征在于其结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003313823130000011
所述温敏性姜黄素可控释放材料是通过如下方法制备获得：
首先在姜黄素表面接上可用做可逆-加成裂解链转移的活性聚合链转移剂——二硫代碳酸酯，然后以所得活性聚合链转移剂引发温敏性单体进行可控的聚合反应，从而在姜黄素的表面接枝温敏性聚合物链，得到温敏性姜黄素可控释放材料；具体包括如下步骤：
步骤1：引发剂的制备
采用无水THF为溶剂，吡啶为敷酸剂，在0℃下采用二溴异丁酰溴EBiB-Br通过酰基化反应将姜黄素分子中含有的两个酚羟基反应合成溴化的姜黄素Br-Curcumin-Br；然后将所得Br-Curcumin-Br与PhC(S)SMgBr反应，将RAFT试剂固载在姜黄素表面，重结晶提纯后获得RAFT聚合引发剂PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph，结构如下所示：
Figure FDA0003313823130000012
步骤2：温敏性姜黄素可控释放材料的制备
在装有磁子的5mL封管中依次加入步骤1制备的PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph、NIPAM、引发剂AIBN和溶剂，经过三次“液氮冷冻-抽真空-解冻”处理后，在真空状态下封管，然后于70℃恒温回流反应16h；反应结束后水冷却至室温，敲碎封管，混合液用THF洗涤稀释，然后用0.22um聚四氟乙烯膜抽滤，洗涤至产物中无PNIPAM为止，真空干燥后获得浅黄色固体，即为Curcumin-g-PNIPAM。
2.根据权利要求1所述的温敏性姜黄素可控释放材料，其特征在于：
步骤1中，姜黄素、二溴异丁酰溴与PhC(S)SMgBr的投料摩尔比为1:2.1:2.1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，PhSC(S)-Curcumin-SC(S)Ph、NIPAM与AIBN的投料质量比为100:50～250:0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述溶剂为THF。
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GR01 Patent grant
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