CN110799231A - 干粉输送装置及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种干粉气雾剂输送装置和相关方法，用于向受试者输送精确和可重复的剂量以供肺部使用。干粉气雾剂输送装置包括壳体、药筒和干粉分散机构以及至少一个压差传感器。当差压传感器感测到壳体内的预定压力变化时，干粉输送装置自动由用户呼吸致动。然后致动干粉气雾剂输送装置来产生颗粒羽流，其平均喷射粒径在可呼吸的尺寸范围内，例如小于约5‑6μm，从而靶向用户的肺系。

Description

干粉输送装置及其使用方法
相关申请
本申请要求于2017年5月19日提交的标题为“DRY POWDER DELIVERY DEVICE ANDMETHODS OF USE”美国临时专利申请No.62/508,748根据美国法典第§119节第35条的权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。
发明领域
本公开涉及干粉输送装置，并且更具体地涉及用于将治疗性干粉输送到肺系的干粉输送装置。
发明背景
将吸入装置用于治疗多种呼吸系统疾病是人们非常感兴趣的领域。吸入提供了治疗药物来在减轻了全身不良反应的情况下治疗例如哮喘、COPD和部位特异性疾病。一个主要的挑战是提供一种在吸入羽流的大小适合于将药物成功地输送到体内的目标位置(例如肺部通道)的情况下输送准确、一致和可验证的剂量的装置。
当前，大多数吸入器系统(例如计量吸入器(MDI)和加压计量吸入器(p-MDI)或气动和超声波驱动的装置)通常会产生具有高速度和各种液滴尺寸的液滴，包括具有高动量和动能的大液滴。具有如此高动量的液滴和气雾剂没有到达远端肺部或下肺部通道，而是沉积在口腔和喉咙中。结果，需要更大的总药物剂量来在目标区域中实现所需的沉积。这些大剂量增加了不良副作用的可能性。
干粉吸入器(DPI)是便携式装置，可以替代MDI装置。干粉吸入器依靠患者足够的努力来提供剂量。通常，DPI的功效会受到环境条件(例如温度和湿度)的影响。由于操作DPI需要更高的患者吸气流量，因此不建议5岁以下的儿童使用。与每个装置的设计相对统一的MDI不同，DPI装置往往根据装置而有所不同，这可能导致患者和医疗保健提供者感到困惑。因此，需要改进以提供向用户的肺系提供有效输送的DPI。
特别地，需要这样一种DPI装置，该装置输送合适尺寸范围的颗粒、避免聚集体形成并确保足够的颗粒分散来输送准确、一致和可验证的剂量，并向患者和专业人士(例如医师、药剂师或治疗师)提供有关吸入器的正确和一致使用的反馈。
发明内容
在某些方面，本公开提供了一种呼吸致动式干粉输送装置，用于将作为颗粒羽流的粉末输送到受试者的肺系。在某些方面，本公开涉及用于产生粉末颗粒羽流的干粉输送装置和方法，所述粉末颗粒具有小于约5-6μm的平均直径或与原始粉末配方的粒径分布一致的粒径范围。在某些方面，干粉输送装置包括干粉分散机构，该干粉分散机构包括能量源，该能量源配置为产生具有小于约5-6μm的平均粒径或与原始粉末配方的粒度分布一致的粒径范围的粉末颗粒羽流。
在某些实施例中，该呼吸致动式干粉输送装置可包括：壳体，其包括位于壳体的气流出口侧的吸嘴以及层流元件；药筒，其设置在壳体内或可去除地附接到壳体上，用于容纳一定量的粉末；粉末分散机构，其包括能量源，该能量源被配置成从容纳在药筒中的粉末产生并分散颗粒羽流；至少一个位于壳体内的压差传感器。
在某些实施例中，该至少一个压差传感器可以被配置成在感测到壳体内的预定压力变化时激活粉末分散机构的能量源，从而产生颗粒羽流。层流元件可以位于壳体的气流入口侧，其中所述壳体、层流元件和吸嘴被配置成便于层流气流穿过粉末分散机构的出口侧，并在使用期间提供通过壳体的足够层流气流。粉末分散机构可以被配置成产生颗粒羽流，其中至少约70％的颗粒具有小于约6微米的平均粒径，使得在可呼吸范围内的质量占至少约70％的所产生颗粒在使用期间被输送到受试者的肺系。
其他方面涉及用于产生在可呼吸范围内的作为颗粒羽流的粉末并将其输送到受试者的肺系的方法，该方法包括：(a)经由本公开的呼吸致动式干粉输送装置产生颗粒羽流，其中至少约70％的颗粒具有小于约6微米的平均粒径；并且将颗粒羽流输送到受试者的肺系，使得在使用期间，将在可呼吸范围内的质量占至少约70％的所产生颗粒输送到受试者的肺系。
尽管公开了多个实施例，但是根据示出并描述了本公开的说明性实施例的以下详细描述，本公开的其他实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。将会认识到，本发明能够在各个方面进行修改，而全部不脱离本公开的精神和范围。因此，详细描述本质上应被认为是说明性的而不是限制性的。
附图说明
图1A图示了根据本公开的一个实施例的呼吸致动式干粉输送装置和使用这种装置的惯性过滤器。
图1B、图1C和图1D图示了根据本公开的一个实施例的吸入检测系统的示例，该吸入检测系统通过检测跨流量限流器的压差来感测气流。图1B和图1C图示了压力传感器和限流器的示例性位置。图1B图示了限流器位于吸管内部的示例。图1C图示了这样一个示例，其中限流器位于层流元件上，并且压力被感测为吸管的内部与该管外部的压力之间的差。图1D图示了对1秒持续时间的吸入呼吸的增量P换能器响应的屏幕截图。
图1E图示了示例性增量P换能器设计及其在装置板上的总成：(1)。传感器通过印刷电路板(PCB)中的孔进行气动连接，并且可以按方案(2)所示地安装在主PCB上，也可以按方案(3)安装在子板上。
图2A是根据本公开的一个实施例的干粉输送装置的截面图。
图2B是图2A的液滴输送装置的分解图。
图2C是根据本公开的一个实施例的吸管的顶视图。
图2D是根据本公开的一个实施例的具有气孔栅格或开口的吸管的前视图。
图3A是根据本公开的一个实施例的包括可旋转药筒/贮存器的干粉输送装置的截面图。
图3B是根据本公开的一个实施例的可旋转药筒/贮存器和盖盘的截面图。
图3C是根据本公开的一个实施例的可旋转药筒/贮存器和盖盘的顶视图。
图3D是根据本公开的一个实施例的可旋转药筒/贮存器和盖盘的底视图。
图3E-3G图示了根据本公开的一个实施例的干粉输送装置的激活，其中图3E示出了可旋转药筒/贮存器和盖盘的插入，而图3F和3G图示了阀和马达的激活以引起CO2气体射流来产生干粉羽流。
图4图示了根据本公开的一个实施例的具有29个孔的示例性进气层流筛网，其中每个孔的直径为1.9mm。
图5A-5B描绘了根据本公开的一个实施例的具有通过改变液滴出口角度来选择液滴尺寸分布的机构的惯性过滤器，其中图5A图示了90度角，而图5B图示了大于90度的角度。
图6图示了根据本公开的某些实施例的系统，该系统包括与机械呼吸机结合的液滴输送装置。
图7图示了根据本公开的某些实施例的系统，该系统包括与CPAP机结合的液滴输送装置，以例如辅助在睡眠期间的心脏事件。
具体实施方式
通过肺泡有效地将药物输送到肺深部区域一直存在问题，特别是对于儿童和老人以及患病状态的患者，这是由于其有限的肺活量和呼吸通道的收缩。收缩的肺通道的影响限制了深吸气和给药剂量与吸气/呼气周期的同步。为了在肺泡气道中最佳沉积，空气动力学直径在1至6，更特别是1至5μm范围内的颗粒是最佳的，低于约4μm的颗粒显示到达肺的肺泡区域，而较大的颗粒沉积在舌头上或碰撞咽喉并覆盖支气管通道。更深地渗透到肺中的较小的颗粒(例如小于约1μm)则具有呼出的趋势。
根据本公开的某些方面，有效沉积到肺中通常需要平均粒径小于约5-6μm的颗粒。不受理论的限制，为了将干粉输送到肺部，干粉输送装置必须向粉末施加足够高的剪切力和动量以允许粉末分散，又要施加足够低以防止在使用期间沉积在舌头或喉咙后部的动量。就这一点而言，具有小于约5-6μm的平均粒径的干粉羽流颗粒几乎完全通过羽流运动而不是通过其自身的动量来传送并夹带携带它们的空气。
在某些方面，本公开涉及一种用于将作为所产生的颗粒羽流的药物输送到受试者的肺系的干粉输送装置，以及将安全、合适和可重复剂量输送到受试者的肺系的相关方法。在其他方面，本发明还涉及一种干粉输送装置和方法，其能够输送干粉，使得在使用期间将足够且可重复的高百分比的粉末输送到气道内的所需位置，例如肺泡气道。在某些实施例中，本公开涉及一种呼吸致动式干粉输送装置，该装置用于将作为颗粒羽流的粉末输送到受试者的肺系。
在某些方面，本公开涉及用于产生干粉颗粒羽流的干粉输送装置和方法，所述干粉颗粒具有小于约5-6μm的平均直径或与原始粉末配方的粒径分布一致的粒径范围。在某些方面，干粉输送装置包括干粉分散机构，该干粉分散机构包括能量源，该能量源被配置成产生平均粒径小于约5-6μm或粒径范围为与原始粉末配方的粒度分布一致的干粉颗粒羽流。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于将干粉输送到受试者的肺系的干粉输送装置，该装置包括：壳体；药筒，用于容纳干粉；以及粉末分散机构，其包括能量源，该能量源被配置成产生并分散平均直径小于约5-6μm或粒度范围为与原始粉末配方的粒度分布一致的粉末颗粒羽流。在某些实施例中，至少70％的所产生的颗粒具有小于约5-6μm的直径。
在某些实施例中，被配置成产生和分散粉末颗粒羽流的粉末分散机构和/或能量源可以在感测到壳体内的预定压力变化时由位于干粉输送装置的壳体内的至少一个压差传感器来激活。在某些实施例中，如将在本文中进一步详细解释的那样，装置的用户可以在吸气周期期间感测到这种预定的压力变化。
在另一方面，本发明涉及一种呼吸致动式干粉输送装置，其用于将粉状药物配方作为产生的颗粒羽流输送到受试者的肺系。在某些实施例中，该呼吸致动式干粉输送装置可包括：壳体，其包括位于壳体的气流出口侧的吸嘴以及层流元件；药筒，其设置在壳体内或可去除地附接到壳体，用于容纳一定量的粉末；粉末分散机构，该粉末分散体包括能量源，该能量源被配置成从容纳在药筒中的粉末产生并分散颗粒羽流；以及至少一个位于壳体内的压差传感器。
在某些实施例中，干粉输送装置的药筒可以被配置成单剂量、多剂量或单位剂量的单元，包括可重复使用或一次性的粉末贮存器，例如，具有可以包装的工厂计量并密封的剂量，因此药筒可以同时容纳单单位剂量或多单位剂量，而无需重新加载。在某些实施例中，药筒可以是旋转装置，该旋转装置是可去除的并且联接至干粉输送装置的主体。在其他方面，干粉输送装置的贮存器/药筒可以是可去除且可更换的多单位剂量或单单位剂量的药筒。
在某些实施例中，该装置可以包括：壳体；多单位剂量或单单位剂量贮存器/药筒，用于容纳干粉；至少一个位于壳体内的压差传感器；以及粉末分散产生机构，其包括能量源，例如压缩气体源，例如CO2压缩气体源药筒，该能量源由至少一个压差传感器激活，以分散作为粉末颗粒羽流而包括在多单位剂量或单单位剂量药筒中的干粉。如本文进一步详细描述的那样，用于容纳干粉的贮存器/药筒可以位于壳体内，也可以可去除地附接到壳体。
举例来说，至少一个压差传感器可以被配置成激活多单位剂量/单单位剂量药筒的旋转，以将一定剂量的干粉暴露给诸如CO2气体之类的压缩气体的喷射流。粉末分散产生机构可以由至少一个压差传感器激活，以产生足够高的剪切力，来将多单位剂量或单单位剂量药筒中包含的干粉作为颗粒羽流而解聚并分散。
在某些实施例中，当受试者向壳体的气流出口侧施加吸气呼吸时，可以在感测到壳体内的预定压力变化时激活粉末分散产生机构。粉末分散产生机构可被配置成产生干粉颗粒羽流，其中至少约70％的颗粒羽流具有小于约5微米的平均粒径，使得在使用期间将可呼吸的范围内的至少约70％的颗粒羽流输送到受试者的肺系。
在一些方面，干粉输送装置还包括位于壳体的气流入口侧的层流元件，该层流元件被配置成便于实质层流穿过所产生的粉末流的出口侧，并提供足够的气流以确保在使用期间粉末颗粒流流过装置。在某些方面，所述实质层流包括通常为层流而没有湍流混合区的气流。然而，在一些实施方式中，可能期望设计干粉输送装置的内部，以允许在所产生的颗粒羽流的出口侧下方的湍流混合区，来便于粉末颗粒的解聚。在这样的实施例中，干粉输送装置可以被配置成不具有层流元件。
在其他方面，粉末输送装置可进一步包括与壳体联接的吸嘴，该吸嘴通常与层流元件相对。在某些实施例中，吸嘴可以是可去除的和/或可更换的，例如以便于清洁干粉输送装置。
在其他方面，干粉输送装置可以进一步包括无线通信模块。在某些方面，无线通信模块是蓝牙发射器。
在其他方面，干粉输送装置可进一步包括一个或多个传感器，所述传感器选自红外发射器、光电检测器、附加压力传感器及其组合。
在其他方面，产生颗粒羽流的端口或孔径相对于壳体定向，使得所产生的颗粒羽流在从壳体中排出之前，以大约90度的轨迹变化被引导进入和穿过壳体。
在另一方面，本公开涉及一种利用惯性力从干粉颗粒羽流中过滤大颗粒聚集体的方法。该方法可以包括：使用本文所述的干粉输送装置产生干粉颗粒羽流，其中干粉产生机构相对于壳体定向，使得颗粒羽流从壳体中排出之前，以大约90度的轨迹变化被引导进入和穿过壳体；并且其中具有大于约5μm的直径的干粉颗粒由于惯性力而沉积在壳体的侧壁上，而没有以夹带气流形式携带通过并流出干粉输送装置而到达受试者的肺系。
在某些方面，本公开涉及一种干粉输送装置，其用于将干粉作为颗粒羽流输送到受试者的肺系。在某些方面，与替代给药途径和标准吸入技术相比，能够以高剂量浓度和功效来输送治疗剂。
在某些实施例中，本公开的干粉输送装置可通过将治疗剂输送到受试者的肺系而用于治疗各种疾病、失调和不适。在这方面，颗粒输送装置可用于将治疗剂局部地输送到肺系和全身地输送到身体内。
更具体地，干粉输送装置可以用于将治疗剂作为产生的颗粒羽流输送到受试者的肺系，以治疗或预防肺部疾病或失调，例如(COPD)囊性纤维化(CF)、结核病、慢性支气管炎或肺炎。在某些实施例中，干粉输送装置可用于输送治疗剂，例如COPD药物、哮喘药物或抗生素。作为非限制性实例，此类治疗剂包括硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、妥布霉素及其组合。
在其他实施例中，干粉输送装置可用于经由肺系全身输送治疗剂，包括小分子、治疗性肽、蛋白质、抗体和其他生物工程分子。作为非限制性实例，干粉输送装置可用于全身性输送治疗剂，用于治疗或预防诱发疾病(例如糖尿病、类风湿性关节炎、斑块状牛皮癣、克罗恩病、激素替代症、中性白细胞减少症、恶心、流感等)的适应症。
作为非限制性实例，治疗性肽、蛋白质、抗体和其他生物工程分子包括：生长因子、胰岛素、疫苗(Prevnor-Pneumonia、Gardasil-HPV)、抗体(Avastin、Humira、Remicade、Herceptin)、Fc Fusion Proteins(Enbrel、Orencia)、激素(硫酸长肌动蛋白硫酸沙丁胺醇g FSH、生长激素)、酶(Pulmozyme-rHu-DNAase-)、其他蛋白质(凝血因子、白介素、白蛋白)、基因治疗和RNAi、细胞治疗(普罗旺斯前列腺癌疫苗)、抗体药物结合物-Adcetris(用于HL的Brentuximab维多丁)、细胞因子、抗感染剂、多核苷酸、寡核苷酸(例如基因载体)或其任意组合；或其他固体颗粒或悬浮液，例如Flonase(丙酸氟替卡松)或Advair(丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗)。
在某些实施例中，本公开的干粉输送装置可以用于输送预定和受控的物质，例如麻醉剂，用于高度控制地分配止痛药，其中仅通过医生或药房的交流才能使该装置给药，并且其中仅在已通过患者智能手机上的GPS位置验证的特定场所(例如患者住所)才可以进行给药。这种高度受控地分配受控药物的机构可以防止麻醉药品或其他成瘾性药物的滥用或过量。
肺部途径输送药物和其他治疗物的某些好处包括适用于输送从小分子到非常大的蛋白质的各种物质的无创、无针输送系统，代谢酶水平与胃肠道和吸收的分子相比的降低不经历首过效应(A.Tronde等人，J Pharm Sci，92(2003)1216-1233；A.L.Adjei等人，Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins,M.Dekker,New York,1997)。此外，口服或静脉内给药的药物在体内被稀释，而直接送入肺部的药物可能在目标部位(肺部)提供的浓度比同一静脉注射剂量高约100倍。这对于例如治疗抗药性细菌、抗药性结核病和解决在ICU中日益严重的抗药性细菌感染特别重要。
直接将药物送入肺部的另一个好处是，可使血液羽流中药物的高毒性水平及其相关的副作用降到最低。例如，妥布霉素的静脉内给药导致对肾脏有毒的非常高的血清水平，因此限制了其使用，而通过吸入给药显着改善了肺功能而对肾功能没有严重的副作用(Ramsey等人，Intermittent administration of inhaled tobramycin in patientswith cystic fibrosis.N Engl J Med 1999；340:23-30；MacLusky等人，Long-termeffects of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis colonized withPseudomonas aeruginosa.Pediatr Pulmonol1989；7:42-48；Geller等人，Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cysticfibrosis.Chest 2002；122:219-226)。
如上所述，将颗粒有效地输送到肺气道深处需要直径小于约5微米的颗粒，特别是质量平均空气动力学直径(MMAD)小于约5微米的颗粒。质量平均空气动力学直径定义为按质量计50％的颗粒比其大且50％的颗粒比其小的直径。在本公开的某些方面，为了沉积在肺泡气道中，该尺寸范围内的颗粒必须具有足够高的动量以允许其从装置中被排出，但又要足够低以克服沉积在舌头(软腭)或咽喉上的问题。
在本公开的其他方面，提供了使用本公开的干颗粒输送装置产生用于输送到用户的肺系的颗粒羽流的方法。在某些实施例中，在可控制的和限定的粒度范围内产生干颗粒羽流。举例来说，粒度范围包括所产生的颗粒的至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约85％，至少约90％，约50％至约90％，约60％至约90％，约70％至约90％等处于低于约5μm的可呼吸范围内。
在其他实施例中，颗粒羽流可以具有一种或多种直径，使得产生具有多种直径的颗粒，以便靶向气道中的多个区域(嘴、舌、喉、上呼吸道、下呼吸道、深肺等)。举例来说，粒径可以在约1μm至约200μm，约2μm至约100μm，约2μm至约60μm，约2μm至约40μm，约2μm至约20μm，约1μm至大约5μm，大约1μm至大约4.7μm，大约1μm至大约4μm，大约10μm至大约40μm，大约10μm至大约20μm，大约5μm至大约10μm以及其组合的范围内。在特定实施例中，至少一部分颗粒具有在可呼吸范围内的直径，而其他颗粒可具有其他尺寸内的直径以便靶向不可呼吸位置(例如大于5μm)。在这方面，说明性的颗粒羽流可具有50％-70％的颗粒在可呼吸范围(小于约5μm)内，而30％-50％在可呼吸范围(约5μm-约10μm，约5μm-约20μm，等等)之外。
在另一个实施例中，提供了使用本公开的干粉输送装置将安全、合适且可重复剂量的药物输送到肺系的方法。该方法将颗粒羽流输送到受试者的肺系内的期望位置，包括深肺和肺泡气道。
在本公开的某些方面，提供了一种干粉输送装置，用于将颗粒羽流输送到受试者的肺系。干粉输送装置通常包括壳体和设置在壳体中或邻近壳体以容纳干粉的贮存器或药筒，在贮存器或药筒附近的粉末分散机构包括能量源，例如包括诸如CO2气体之类的压缩气体，以及至少一个位于壳体内的压差传感器。压差传感器可以被配置成激活贮存器或药筒的旋转，以暴露一单位剂量的干粉，并当感测到壳体内的预定压力变化时，激活粉末分散机构以产生压缩气体的喷射流来分散/解聚干粉。举例来说，在某些实施例中，粉末分散机构可被配置成产生压缩气体的喷射流，从而分散/解聚干粉并产生可控的干粉颗粒羽流。
作为非限制性示例，可以使用除压缩气体之外的能源来分散/解聚干粉配方。非限制性地，示例性替代能源包括电池供电的热汽化，使用例如弹簧加载机构的振动、声波、声波或超声波，压电致动膜或超声板喷射器系统，激光烧蚀等。在某些实施例中，粉末分散机构可以被配置成容纳具有更特异于其独特的理化性质的属性的不同治疗分子(D.C.Cipolla和I.Gonda,Formulation technology to repurpose drugs forinhalation delivery,Drug Discov.Today:Ther.Strateg.,2011；8(3-4):123-130)。
现在将参考附图，其中相同的组成部分用同一附图标记表示。
参考图1A，在本公开的一个方面，图示了患者在使用中的干粉颗粒输送装置100。颗粒输送装置100可以包括一个或多个压差传感器(未示出)以提供装置的自动电子呼吸致动。这样的压力传感器在用户的吸入周期期间自动检测期望的点以激活干粉分散机构104的致动来产生颗粒羽流。例如，用户可能开始吸气，通过1处的装置背面吸引空气，从而触发差压传感器并激活马达驱动，以使药筒旋转来暴露一单位剂量的粉末药物，然后产生CO2气体喷射流来激活粉末分散机构104来在2处产生颗粒羽流，该颗粒羽流夹带在用户的吸入气流中，从而沿装置行进并在3处进入用户的气道。如将在本文中进一步详细解释的那样，任何大颗粒或颗粒聚集体均经由惯性过滤器从夹带气流中去除，并落到在4处的装置底表面上。通过非限制性示例，压力传感器可被编程为当用户在装置内产生的气流为约10SLM或类似压力时触发压缩CO2气体的2秒喷射以分散干粉。然而，可以使用目标用户的标准生理范围内的任何合适的压差。吸气周期期间的这种触发点可以在用户的吸气周期期间提供最佳点，以激活并致动颗粒羽流的产生以及药物的输送。由于电子呼吸致动不需要用户与装置协调，因此本公开的颗粒输送装置和方法进一步为吸入药物的最佳输送提供了保证。
如图1A所示，干粉输送装置可包括被配置成包括底座手柄和吸入件的壳体，其中底座手柄包括例如电池和压缩气体容器，而吸入件包括吸嘴、药筒、层流元件等(如参考图2A-2B、图3A-3D等进一步详细描述那样)。然而，本公开不限于此。例如，在某些实施例中，干粉输送装置可被配置成“呈直线”定向，其中该装置的主要部件(例如干粉分散机构以及相关的传感器)和电子部件被包装在一个壳体中，并以大致呈直线或平行的配置定向，从而形成一个小型手持装置。
作为非限制性示例，图1B-1E图示了根据本公开的一个实施例的吸入检测系统，该吸入检测系统通过检测跨流量限流器的压差来感测气流。参考图1B-E，提供了本公开的干粉输送装置配置，其包括各种传感器定向，其提供对干粉分散机构和自动喷雾验证的自动呼吸致动。传感器在患者吸气周期的高峰期触发羽流的致动。在某些实施方式中，患者的吸气高峰期的协调可以确保羽流的最佳沉积以及向患者肺气道中的相关药物输送。尽管可以进行多种布置，但图1B示出了一种示例性传感器配置。可以使用Sensirion(www.sensirion.com)公司的SDPx系列传感器(SDP31或SDP32压力传感器)。
如将在下面例如参考图2A至图2B进一步详细讨论的那样，可以将一个或多个压力传感器定位在本公开的干粉输送装置内，其中在该装置内部存在一个限流器，例如其处于输送吸管内。例如，图1B是限流器处在装置管内部的示例，而图1C是限流器处在进气层流元件处的示例。压力被感测为装置管内部与该管外部压力之间的压差。图1D是对大约1秒持续时间的吸入呼吸的示例性压力传感器响应的屏幕截图。图1E图示了示例性压差传感器设计以及在装置板(1)上的总成。传感器可以通过印刷电路板(PCB)中的孔进行气动连接，并且可以安装在主PCB上，如方案(2)下方所示，也可以安装在子板上，如方案(3)所示。
在一个实施例中，参考图2A，图示了示例性干粉输送装置100，其包括电源/激活按钮132；电子电路板102；干粉分散机构，该干粉分散机构例如可以包括用于分散粉末配方的气体(例如CO2)药筒500和由呼吸致动的阀402；药筒或贮存器110，其可以包含单单位剂量或多单位剂量，其可以由齿轮马达110B旋转以暴露出用于解聚/颗粒产生的单位剂量；装置电源112(可以可选地是可充电的)，电连接到齿轮马达110B和阀402。在某些实施例中，药筒/贮存器110可以是可替换、一次性或可重复使用的单单位剂量或多单位剂量。
干粉输送装置100包括电源112，电源112在感测到装置内压力的预定变化后，例如由一个或多个压力传感器122激活时，将为齿轮马达110B和阀402供能，以旋转药筒/贮存器110来暴露一单位剂量的干粉配方并解聚且产生要产生的干粉颗粒羽流。
可以将这些部件包装在壳体116中，壳体116可以是一次性或可重复使用的单剂量或多剂量。壳体116可以是手持的。在某些实施例中，如图所示，壳体可以被配置有底座手柄和吸入部分。在其他实施例(未示出)中，壳体可以被配置成“呈直线”配置，其通常以呈直线或平行配置定向，以形成小型手持装置。
在某些实施例中，壳体116可以适用于经由蓝牙或其他无线通信模块118与其他装置通信，例如，适用于与受试者的智能电话、平板电脑或智能装置(未示出)通信。在一个实施例中，层流元件120可位于壳体116的气流入口侧，以便于实质层流穿过干粉分散机构的出口侧，并提供足够的气流以确保颗粒羽流在使用期间流过装置。如将在本文中进一步详细解释的那样，本实施例的各个方面还通过允许设置具有不同尺寸的开口的层流元件并改变配置来选择性地增加或减小内部耐压性，来允许定制颗粒输送装置的内部耐压性。
颗粒输送装置100可以进一步包括各种传感器和检测器122、124、126和128，以便于装置激活、喷雾验证、患者依从性、诊断机构或作为用于数据存储、大数据分析以及用于受试者护理和治疗的交互和互连装置的更大网络的一部分，如本文进一步所述。此外，壳体116可以在其表面上包括LED总成130，以指示各种状态通知，例如，ON/READY、ERROR等。
图2A的干颗粒输送装置100的壳体116的气流出口可以被配置成当颗粒被吸入受试者的气道时颗粒羽流排出，并且具有但不限于圆形、椭圆形、矩形、六边形或其他形状的横截面形状，而管的形状和长度可以但不限于是直的、弯曲的或具有Venturi型形状。
在另一个实施例(未示出)中，微型风扇或离心鼓风机可以位于层流元件120的气流入口侧处或在空气蒸汽内的壳体116的内部。微型风扇通常可以为羽流的输出提供附加的气流和压力。对于肺输出量低的患者，这种附加的气雾可以确保将颗粒羽流通过装置被推入患者的气道。在某些实施方式中，该附加的气流源确保了羽流出口被吹扫干净而没有颗粒，并且还提供了将颗粒羽流散布到气流中的机构，其在颗粒之间产生更大的分离。微型风扇提供的气流还可以充当载气，来确保足够的剂量稀释和输送。
参考图2B，以分解图图示了本公开的干颗粒输送装置。同样，相同的组成部分用同一附图标记表示。干粉输送装置150图示有顶盖152，顶盖152提供了用于输送吸管154的盖子和与药筒/贮存器110、底座手柄156、激活按钮132和手柄158的底盖的接口。
由LED总成提供动力的一系列彩色灯位于干粉输送装置的前部区域。在该实施例中，LED总成130包括例如四个LED 130A和在其上安装LED总成130并提供与主电子板102的电连接的电子板130B。LED总成130可以向用户提供诸如电源开和关之类的功能的即时反馈，以发信号通知何时发生呼吸激活(如本文进一步所述)，以向用户提供关于何时输送有效或无效分配的剂量的反馈(如本文进一步所述)，或提供其他用户反馈以最大化患者依从性。
层流元件120可以位于与吸管154的患者使用端相对的位置，并且差压传感器122、压力传感器电子板160和压力传感器O形圈162位于附近。在某些实施例中(未示出)，层流元件可以位于吸气管或吸管的内部，与患者使用端相对并且在吸气管或吸管的进气区域之前。
在图2B中详细描述的其余部件可以位于底座手柄156中，这些部件包括用于装置电源112(例如三节AAA电池)、顶部电池触点112A和底部电池触点112B以及音频芯片166A和扬声器166B的安装总成164。然而，如本文所述，在某些实施例中(未示出)，本公开的干粉输送装置可以被配置成“呈直线”配置，其通常以呈直线或平行配置定向，以形成一个或多个小型手持装置。
再次参考图2B，提供了蓝牙通信模块118或类似的无线通信模块，以将颗粒输送装置150链接到智能电话或其他类似的智能装置(未示出)。蓝牙连接性便于各种软件或应用程序的实现，这些软件或应用程序可以提供并便于患者对装置使用的培训。有效的吸入器药物治疗的主要障碍是患者对处方气雾剂治疗的依从性差或吸入器装置使用错误。通过在智能手机屏幕上实时显示患者吸气周期(关于时间的流速)和总量的曲线图，可以挑战患者达到先前在医生办公室的培训课程中在智能手机上建立并记录的总吸气量的目标。蓝牙连接性通过提供一种存储和存档可用于患者护理和治疗的依从性信息或诊断数据(在智能手机或云或其他大型数据存储网络上)的手段，进一步便于患者对处方药的依从性并提升依从性。
更具体地，在某些实施例中，干颗粒输送装置可以经由LED和光电检测器机构提供自动喷雾验证。参考图2A至图2B，红外发射器(例如，IR LED或＜280nm LED的UV LED)、126和红外或UV(具有＜280nm截止值的UV)光电检测器124可沿着装置的颗粒产生侧安装，以发射红外或紫外线光束或脉冲，其检测颗粒羽流，从而可用于喷雾检测和验证。IR或UV信号与气雾剂羽流相互作用，并且可用于验证是否已产生了颗粒羽流，以及提供对相应分散药剂剂量的度量。示例包括但不限于具有8、10和12度(MTE2087系列)或275nm UV LED的窄视角红外850nm发射器，该275nm UV LED具有GaN光电探测器，用于在太阳光谱盲区的气雾剂羽流验证。可替代地，在一些应用中，亚280nm的LED(例如260nm的LED)可用于消毒隔离管128。
颗粒输送吸管154可以是可去除的、可更换的和可消毒的。此功能通过提供易于更换、消毒和清洗的方式和方法，将雾化药物在吸管内的堆积降至最低，从而改善了药物输送的卫生条件。在一实施例中，吸管可使用可消毒且透明的聚合物组合物(例如聚碳酸酯、聚乙烯或聚丙烯，但不限于此)形成。
参考图2C，图示了示例性输送吸管154的顶视图，其包括：圆形端口168，来自粉末分散机构(未示出)的羽流穿过该圆形端口168；以及狭槽170的位置，其容纳压力传感器(未示出)。输送吸管的材料选择通常应允许有效清洁，并具有不会干扰或捕获目标粉末颗粒的静电特性。与许多具有较大颗粒和较高分配速度的干粉装置不同，本公开的吸嘴不需要较长或特殊形状以降低大颗粒的速度，否则大颗粒的速度会影响患者口腔和喉咙的后部。
在其他实施例中，干粉输送装置的内部耐压性可以通过修改吸管设计来包括各种结构的气孔栅格或开口而被定制成针对单个用户或用户组，从而增加或减小对用户吸气时通过装置的气流的阻力。例如，参考图2D，图示了在吸管开口处的示例性孔栅172。然而，可以使用不同的进气孔大小和数量来获得不同的电阻值，从而获得不同的内部装置压力值。该特征提供了一种机构，以容易且快速地针对个体患者的健康状况或不适采用和定制颗粒输送装置的气道阻力。
参考图3A至图3D，图示了本公开的一个实施例，其示出了本公开的干粉输送装置，其包括可旋转药筒，该药筒包括多个泡罩元件，用于容纳干粉药物，以在装置被致动时输送给用户。一旦被激活，本公开的干粉输送装置就可被致动以在足以输送包含在药筒泡罩元件之一中的一单位剂量的任何合适的时间内输送颗粒羽流。图3A图示了根据本公开的一个实施例的示例性干粉输送装置的横截面侧视图。图3B图示了根据本公开的一个实施例的药筒/贮存器110的横截面侧视图。图3C图示了包含12个泡罩元件110A的可旋转药筒的顶视图。齿轮传动式马达机构110B(例如Zhao Wei公司生产的ZWPD006006型，图4B图示了示例性操作参数和部件规格)可用于在经由阀402从气体容器500通过气体分散元件501的CO2气流射流可用于分散干粉之前，将药筒110旋转至下一个泡罩元件110A。如图3D所示，覆盖药筒元件的底部的固定板110C可以为泡罩元件110A提供密封，使得当因为用于下一次给药的呼吸致动的缘故而将药筒旋转到开口502时，暴露单个泡罩元件以用于CO2分散。
在某些方面，如图3E-3G所示，差压传感器被配置成激活药筒110的旋转，以便将一单位剂量的干粉配方110A暴露给压缩的CO2气体的喷射流，并且致动阀机构402，该阀机构402例如由压电驱动式花键马达404(例如NewScale Technologies(NewScaleTech.com)生产的SQL-RV-1.8)操作，以便释放压缩的CO2气体的喷雾。该动作顺序提供了一种粉末分散机制，以在感测到壳体内的预定压力变化时产生颗粒羽流。
例如，药筒机构可以被激活成旋转，以便将一单位剂量的干粉配方暴露给压缩的CO2气体射流，从而在短时间(例如十分之一秒)内或持续几秒钟(例如5秒钟)产生颗粒羽流。在某些实施例中，干粉输送装置可以被激活以产生和输送颗粒羽流，例如，长达约5秒，长达约4秒，长达约3秒，长达约2秒，长达大约1秒，介于大约1秒与大约2秒之间，介于大约0.5秒与2秒之间，等等。
在某些实施例中，可以使用具有足够的灵敏度(例如±5SLM、10SLM、20SLM等)以测量在标准吸入周期期间获得的压力变化的任何合适的压差传感器。例如，Sensirion公司生产的压力传感器SDP31或SDP32(US 7,490,511B2)特别适合这些应用。
在本公开的某些实施例中，由压力传感器产生的信号提供了一种触发机制来在患者吸入(吸气)周期的高峰处或高峰期激活并致动用于干粉输送装置的药筒旋转和CO2喷射流产生的机构，并确保颗粒羽流的最佳沉积以及药物向用户肺气道的输送。
另外，可以提供图像捕获装置(包括摄像头、扫描仪或其他传感器(例如但不限于电荷耦合器件(CCD))来检测和测量颗粒羽流。这些检测器、LED、增量P换能器、CCD装置均例如通过蓝牙向装置中的微处理器或控制器提供控制信号，用于监视、感测、测量和控制颗粒羽流的生成，并报告患者依从性、治疗时间、剂量和患者使用历史记录等。
在本公开的某些方面，粉末分散机构、药筒/贮存器和壳体/吸嘴的功能是产生平均粒径小于约5-6μm的羽流。如上所述，在某些实施例中，药筒/贮存器和粉末分散机构模块由装置壳体和干粉药筒/贮存器中的电子装置供电，所述干粉药筒/贮存器可以为单药物剂量、仅几个药物剂量或几百个药物剂量携带足够的药品。
在某些实施例中，如本文中所示，药筒/贮存器模块可以包括这样的一些部件：其可以携带由壳体电子装置读取的信息，该信息包括诸如粉末分散机构功能、药物标识以及与患者给药间隔有关的信息之类的关键参数。某些信息可能会在工厂添加到模块中，而某些信息可能会在药房中添加。在某些实施例中，可以防止药房对工厂设置的信息进行修改。模块信息可以作为印刷条形码或编码为模块几何形状(例如由传感器在壳体上读取的凸缘上的透光孔)的物理条形码携带。信息也可以由模块上与壳体中的电子装置通信的可编程或非可编程微芯片携带。
举例来说，工厂或药房的模块编程可以包括药品代码，该药品代码可以由所述装置读取，通过蓝牙或其他无线通信模块与关联的用户智能手机通信，然后被验证为对用户正确。如果用户将诸如不正确的、通用的、损坏的模块插入装置，则可能会提示智能手机锁定装置的操作，从而提供无源吸入器装置无法实现的用户安全性和安全性措施。在其他实施例中，装置电子装置可以将使用限制在有限的时间段(也许一天、几周或几个月)内，以避免与药物老化或装置壳体内污染物或颗粒堆积有关的问题。
在某些实施例中，气流传感器可以位于装置输送管中，以例如测量流入和流出吸嘴的吸气和呼气流速。可以将此传感器设置成使其不干扰药物输送或不成为残留物收集或便于细菌生长或污染的场所。限流器(例如层流元件)的压差(或表压)压力传感器降压管可以基于吸嘴内部相对于外部空气压力之间的压差来测量气流。在吸入(吸气流)期间，吸嘴压力将低于环境压力，而在呼出(呼气流)期间，吸嘴压力将大于环境压力。吸气周期中压差的量值是对输送管进气口处气流和气道阻力量值的一个度量。
可以使用任何合适的材料来形成颗粒输送装置的壳体。在特定的实施例中，应该将材料选择成使其不与装置的部件或颗粒羽流(例如药品或药物成分)相互作用。例如，可以使用适合用于药物应用的聚合物材料，包括例如与γ射线相容的聚合物材料，例如聚苯乙烯、聚砜、聚氨酯、酚醛树脂、聚碳酸酯、聚酰亚胺、芳族聚酯(PET、PETG)等。
在本公开的某些方面，可以将静电涂层沿气流路径施加到壳体的一个或多个部分，例如壳体的内表面，以帮助减少在使用期间由于静电电荷的积累而产生的颗粒沉积。替代地，壳体的一个或多个部分可以由电荷耗散型聚合物形成。例如，导电填料可商购获得，并且可以被混入医疗应用中使用的更常见的聚合物(例如PEEK、聚碳酸酯、聚烯烃(聚丙烯或聚乙烯)或苯乙烯(例如聚苯乙烯或丙烯酸丁二烯-苯乙烯(ABS)共聚物))中。
如本文所述，本公开的干粉输送装置通常可包括位于壳体的气流入口侧的层流元件。层流元件部分地便于实质层流穿过气雾剂羽流出口，并提供足够的气流以确保颗粒羽流在使用期间流过颗粒输送装置。另外，层流元件允许通过设计不同尺寸的开口并改变构型来定制内部装置耐压性，以选择性地增加或减小内部耐压性。在某些方面，实质层流包括通常为层流而没有湍流混合区的气流。然而，在一些实施例中，可能期望设计干粉输送装置的内部，以允许在颗粒羽流的出口侧下方有一个湍流混合区，以便于解聚粉末颗粒。在这样的实施例中，干粉输送装置可以被配置成不具有层流元件。
在某些实施例中，层流元件被设计并被配置为提供最佳的气道阻力，以实现深吸气所需的峰值吸气流，其促进将颗粒深入到肺气道中的输送。层流元件还起到促进实质层流穿过颗粒羽流出口的作用，这还用于稳定气流的可重复性、稳定性并确保所输送剂量的最佳精度。
在不希望受到理论限制的情况下，根据本公开的方面，可以将本公开的层流元件中的孔的尺寸、数量、形状和定向配置成在颗粒输送装置内提供期望的压降。在某些实施例中，通常期望提供不大到严重影响用户的呼吸或呼吸感觉的压降。
如图4所示，非限制性示例性层流元件可具有29个孔，每个孔的直径为1.9mm。然而，本公开不限于此。例如，层流元件的孔直径可以在例如0.1mm的直径到等于进气管的横截面直径的直径(例如0.5mm，1mm，1.5mm，2mm，2.5mm，3mm，3.5mm，4mm，4.5mm，5mm，5.5mm，6mm，6.5mm等)的范围内，孔的数量范围可以从1到例如用以填充层流元件区域的孔的数量(例如30、60、90、100、150等)。层流元件可以安装在本文所述的颗粒输送装置的气流入口侧。
在某些实施方式中，可能需要使用具有不同尺寸的孔的层流元件，或使用可调节的孔径，以适应肺部以及年轻人与老年人、小孩与大人以及各种肺病状态的相关吸气流速之间的差异。例如，如果患者可以调节孔径(也许有一个可旋转开槽环)，则可以提供一种方法来读取孔径孔设置并锁定该位置，以避免无意间改变孔径孔的尺寸，进而改变流量测量。尽管压力感测是用于流量测量的准确方法，但其他实施例也可以使用例如热线材或热敏电阻型的流速测量方法，这些方法例如但不限于通过移动叶片(涡轮流量计技术)或通过使用弹簧加载板以与流速成比例的速率散发热量。
如本文所述的本公开的另一方面，提供了干粉输送装置的配置和方法，以通过依靠它们的高惯性力和动量来从气雾剂羽流中过滤并排除较大的颗粒或颗粒聚集体(具有大于约5μm的MMAD)，从而增加所产生的颗粒羽流的可吸入剂量(在本文中称为“惯性过滤”)。在产生具有大于5μm的MMAD的液滴颗粒的情况下，它们的增加的惯性质量可以提供一种通过沉积到液滴输送装置的吸嘴上而将这些较大颗粒从气流中排除的手段。本公开的药品输送装置的这种惯性过滤效果进一步增加了由该装置提供的可呼吸剂量，从而在使用期间提供了向气道期望区域的改善型靶向药物输送。
不受理论的限制，颗粒的初始动量大到足以被从装置中冒出的羽流所携带。当气流在其路径中围绕一个对象流动时改变方向时，悬浮颗粒由于其惯性而趋向于沿其原始方向移动。然而，具有大于5μm的MMAD的颗粒通常具有足够大的动量以(由于其惯性质量)沉积在吸管的侧壁上，而不是被偏转并带入气流中。
惯性质量是对象对在施加力时的加速度的阻力的量度。其通过向对象施加力并测量该力产生的加速度来确定。当受到相同的力作用时，具有小惯性质量的对象将比具有大惯性质量的对象加速更多。
为了确定液滴颗粒的惯性质量，将F牛顿的力施加到一个对象上，并以m/s2为单位测量该加速度。惯性质量m是每加速度的力，单位为千克。惯性力，顾名思义是由于液滴的动量而产生的力。通常在动量方程中用(ρv)v表示。因此，流体越稠，速度越高，其动量(惯性)就越大。
Figure BDA0002339642090000211
Figure BDA0002339642090000212
图5A-5B图示了由本公开的示例性干粉输送装置提供的惯性过滤器，用于从气雾剂羽流中过滤并排除较大颗粒和聚集体。随着颗粒从干粉分散机构中冒出来并在吸入肺气道之前用穿过层流元件的气流(3)吹拂，液滴的喷雾方向(4、5)发生90度改变。大于5μm(6)的较大颗粒和聚集体经由惯性过滤器沉积在吸管的侧壁上。
在某些实施例中，在惯性过滤器的作用下或在惯性过滤器的作用发生改变的情况下，可允许较大颗粒和聚集体通过干粉输送装置。例如，可以增加进入的气流速度(例如，通过使用本文所述的微型风扇)，从而可以将较大液滴颗粒带入肺气道。作为替代，可以改变(增加或减小)吸管的出口角度，以允许在吸嘴的侧壁上沉积大小不同的颗粒和聚集体。举例来说，参考图5A-5B，如果吹管的角度发生改变，则较大或较小颗粒将在碰撞或不碰撞吹管的侧壁的情况下沉积或通过吹管。图5A图示了具有标准90度转弯的实施例，而图5B图示了大于90度转弯的实施例。图5B的实施例将允许直径稍大的颗粒通过而不会碰撞吸嘴的侧壁。
在本公开的另一方面，在某些实施例中，干粉输送装置提供各种自动化监测和诊断功能。举例来说，如上所述，装置致动可以通过自动的受试者呼吸致动来提供。此外，在某些实施例中，该装置可以提供自动喷雾验证，以确保该装置已经产生了适当的颗粒并提供给受试者适当的剂量。在这方面，颗粒输送装置可以设置有一个或多个传感器以促进这种功能。
在本公开的另一方面，颗粒输送装置可以与诸如机械呼吸机或便携式连续气道正压通气(CPAP)机之类的呼吸辅助装置结合使用或与之集成在一起，以提供治疗剂与呼吸辅助气流的并行施用。
例如，具有气管内(ET)管的机械呼吸机用于阻止分泌物进入失去知觉患者的肺部和/或帮助患者呼吸。ET管用可充气气囊密封在喉头正下方的气管内部。然而，使用机械呼吸机导致的常见不良副作用包括呼吸机辅助性肺炎(VAP)，这种情况发生在大约1/3的上呼吸机持续48小时或更长时间的患者中。结果，VAP与高发病率(20％至30％)相关联并且增加了医疗保健系统的成本(Fernando等人，Nebulized antibiotics for ventilation-associated pneumonia:a systematic review and metaanalysis.Critical Care 19:150 2015)。
通常认为通过肺途径的妥布霉素给药优于用于治疗VAP的静脉内给药，其中雾化器通常用于通过产生连续的颗粒羽流进入呼吸机气流来输送抗生素。吸入抗生素与口服或静脉内施用抗生素相比的主要好处是，能够将更高浓度的抗生素直接输送到肺部。然而，连续产生雾化器气雾会提供不精确的剂量，其无法在吸气和呼气周期之间进行验证。
这样，参考图6，提供了本公开的实施例，其中干粉输送装置1902与呼吸机1900(例如GE Carescape R860)成一直线设置。干粉输送装置1902产生如本文所述的颗粒羽流，其包括诸如妥布霉素之类的治疗剂，其进入气管内气管1904的患者端附近的呼吸机气雾。图6提供了与呼吸机1900一起操作的独立装置1902的示例。呼吸机1900提供吸入空气羽流1900A，并去除在单独的管中的呼出空气羽流1900B，所述单独的管汇合到靠近患者的单个气管内导管1904，以最小化吸入气和呼出气与静止容量的混合。干粉输送装置1902可以设置在气管内导管1904的患者端附近，以便使可能粘附到管侧壁上的颗粒的损失最小化。气管内导管1904的患者端被设置在患者的喉咙中，并用气囊保持在导管的端部附近的适当位置(未示出)上。
干粉输送装置的致动在吸入周期开始时启动。干粉输送装置可以由电池供电并由自启动呼吸致动且连接到作为呼吸机的一部分的电子装置。可以将该系统配置成使得可以在呼吸机或装置内设置剂量频率和持续时间。同样，羽流产生定时和持续时间可以由装置确定，也可以由呼吸机启动。例如，该装置可以编程为每连续十次呼吸或者可能每分钟分配半秒。干粉输送装置可以以独立的方式操作，或者通过直接电连接或经由蓝牙或类似的无线协议将分配定时和流速传达给呼吸机。
本公开的另一方面提供了这样一种系统，该系统也可以与常规便携式CPAP机一起使用以输送治疗剂，例如，在夜间过程中的连续或定期给药是有价值的情况下。在另一个实施例中，本公开的干粉输送装置可以与便携式CPAP机结合使用，以预防和治疗睡眠期间的心脏事件。
典型地，CPAP机在睡眠时使用面罩向患者提供正气压。干粉输送装置与CPAP机结合使用可为连续施用治疗剂(例如抗生素、强心药等)提供有效方法，以用于疾病、失调或不适(例如肺炎、房颤、心肌梗塞或期望连续或定期夜间输送药物的任何疾病、失调或不适)的门诊治疗。
在睡眠呼吸暂停(SA)中，有几段时间没有呼吸，并伴有血氧水平下降。毫不奇怪，心脏衰竭或“心脏病发作”与睡眠呼吸暂停相关联。这种关联被认为是由于与低氧水平有关的心脏压力以及由于身体需要增加血压和心脏的心输出量而增加的心脏压力。此外，老年人和超重成年人的睡眠呼吸暂停风险增加。因此，患有SA的人群比普通人群具有更高的心脏病发作风险，因为SA会使心脏承受压力，并且与SA相关的危险因素与心脏病发作的危险因素非常相似。
《新英格兰杂志》于2016年发表了一项为期4年的研究，其研究了CPAP对2700名患有睡眠呼吸暂停的男性的影响，发现CPAP显着降低了打鼾和白天的嗜睡程度，并改善了健康相关的生活质量和情绪(R.Doug McEvoy等人，CPAP for Prevention ofCardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea,N.ENGL.J.MED.375；10nejm.orgSeptember 8,2016)。然而，使用CPAP并不能显着减少心脏事件的数量。文章指出：“阻塞性睡眠呼吸暂停是心血管疾病患者的常见病，影响这类患者的40％至60％。”
通过使用适当的药物可以减轻许多此类心脏事件。例如，β受体阻滞剂(如美托洛尔)可充分减轻房颤和心肌梗塞的影响，以防止此类发作中的死亡。
在本公开的某些方面，解决了通过感测事件的出现并经由肺部输送来施用减轻药品以减轻使用CPAP装置的人群中不良心脏事件的需求。具体地，可以通过常规可用的手段来检测心脏事件，以检测和评估心脏状况。这些装置包括心率监测器(例如通过横跨胸口的松紧带固定在适当位置的电传感器或放在耳垂、手指或手腕处的光学监测器)、自动血压袖带或手指或耳朵上的血氧饱和度监测器)。当监测器检测到不利状况时，通过CPAP管或面罩，由本公开的颗粒输送装置施用特定剂量的适当药品，使得药品被吸入并经由向肺部深吸而携带到血羽中。通过生成尺寸小于5微米的颗粒并在吸入周期开始时进行颗粒输送来优化肺部给药。
参考图7，其图示了使用系统2000的示意图和示例，该系统2000包括本公开的干粉输送装置2002和CPAP机2004，以辅助睡眠期间的心脏事件。在本文描述的本公开的某些方面中，示出戴着CPAP面罩2006睡觉的患者，CPAP机2004将加压空气输送到面罩2006。通过光学测量手指、脚趾、耳垂或手腕(未示出)处的心跳来监测心脏状况。干粉输送装置2002可以与管2008成一直线地设置在CPAP机2004和CPAP面罩2006之间，或者替代地可以设置在CPAP面罩2006的气流入口处(未示出)。通过在从CPAP机2004到CPAP面罩2006的管道2008中进行气流测量来监视呼吸。可以通过测量增加少量的气流限制的筛网两侧的压力来测量气流的速度和方向。通常，会有连续的正向气流，这会增加在吸气时的流速。控制器如通过CPAP供给管中的气流所检测到的那样，检测到异常的心脏状况(例如房颤增加)并在吸入周期开始时触发抗心律不齐药品的颗粒生成。如果需要的话，可以将信息记录并存储在患者的智能手机2010中，并且如果检测到心脏事件(例如，经由蓝牙或其他无线通信方法发送了心脏事件)，则可以发出各种警报。此外，可以经由智能手机应用程序监视患者的状况和药品分配，从而为患者及其医疗提供者提供患者状况的准确记录。
通常与睡眠呼吸暂停、使用机械呼吸机或CPAP机相关联的其他疾病也可以受益于这样一种系统：该系统非侵入性地监测患者状况并经由本公开的颗粒输送装置提供适当的改善药物的肺部给药。例如，患有糖尿病的人群经常担心，由于胰岛素过量引起的低血糖会导致意识丧失。在这种情况下，可以检测到异常低的心率、呼吸或血压，并经由颗粒向肺系施用糖或胰岛素。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请均被具体且单独地指出通过引用并入。
尽管已经参考示例性实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物代替其元件。另外，在不脱离本公开的实质范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或材料适应本教导。因此，本发明不限于作为预期用于实现本发明的最佳方式而公开的特定实施例，而是本发明将包括落入所附权利要求书范围内的所有实施例。

Claims (10)

1.一种呼吸致动式干粉输送装置，用于将作为颗粒羽流的干粉输送到受试者的肺系，该装置包括：
壳体，其包括位于壳体的气流出口侧的吸嘴以及层流元件；
药筒，其设置在壳体内或可去除地附接至壳体，用于容纳一定量的粉末；
粉末分散机构，该粉末分散机构包括能量源，该能量源被配置成从容纳在药筒中的粉末产生并分散颗粒羽流；
至少一个压差传感器，其位于壳体内；
所述至少一个差压传感器配置成在感测到壳体内的预定压力变化时激活粉末分散机构的能量源，从而产生颗粒羽流；
所述层流元件位于壳体的气流入口侧，其中所述壳体、层流元件和吸嘴被配置成便于层流气流穿过所述粉末分散机构的出口侧，并在使用期间提供通过所述壳体的足够层流气流；
所述粉末分散机构被配置成产生颗粒羽流，其中至少约70％的颗粒具有小于约6微米的平均粒径，使得在可呼吸范围内的质量占至少约70％的所产生颗粒在使用期间被输送到受试者的肺系。
2.根据权利要求1所述的干粉输送装置，其中所述能量源包括压缩气体源。
3.根据权利要求2所述的干粉输送装置，其中所述压缩气体源是CO2压缩气体源。
4.根据权利要求1所述的干粉输送装置，其中所述药筒被配置成可旋转盘，其包括一个或多个单位剂量贮存器，其被配置成用于容纳一个单位剂量的粉末。
5.根据权利要求1所述的液滴输送装置，还包括无线通信模块。
6.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述装置还包括一个或多个传感器，所述传感器选自红外发射器、光电检测器、附加压力传感器及其组合。
7.一种用于产生在可呼吸范围内的作为颗粒羽流的粉末并将其输送到受试者的肺系的方法，该方法包括：
(a)经由权利要求1所述的呼吸致动式干粉输送装置产生颗粒羽流，其中至少约70％的颗粒具有小于约6微米的平均粒径；并且
(b)将颗粒羽流输送到受试者的肺系，使得在使用期间，将在可呼吸范围内的质量占至少约70％的所产生颗粒输送到受试者的肺系。
8.根据权利要求7所述的方法，其中输送所述颗粒羽流来用于治疗肺部疾病、失调或不适。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肺部疾病、失调或不适是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺结核、慢性支气管炎或肺炎。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述粉末包括COPD药物、哮喘药物、抗生素或其组合。
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