CN110776457A - 含三氟甲基吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及农药杀菌剂领域，公开了一种含三氟甲基吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂，该含三氟甲基吡啶酰胺化合物具有式(1)所示的结构，本发明通过引入含三氟甲基吡啶结构和二苯醚片段，设计出了具有广泛活性的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物，该含三氟甲基吡啶酰胺类化合物能够作为全新的琥珀酸脱氢酶抑制剂或杀菌剂。

Description

含三氟甲基吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用以及杀 菌剂

技术领域

本发明涉及农药杀菌剂领域，具体地，涉及一种含三氟甲基吡啶酰胺类化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂。

背景技术

琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂因其高效、广谱的杀菌活性和环境友好的特点，近年来已经成为最有发展前景的一类杀菌剂，受到世界各大农药公司关注。

目前商品化的可作为琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的类别主要有：吡唑酰胺类、吡嗪酰胺类、苯甲酰胺类、甲呋酰胺、氧硫杂环己二烯酰胺类、噻唑酰胺类、吡啶酰胺类。2003年，巴斯夫公司上市推出了第一个广谱性的琥珀酸脱氢酶抑制剂-啶酰菌胺，其对几乎所有类型的真菌病害都有活性，对防治白粉病、灰霉病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，迅速成为上亿美元的产品，其酸部分为2-氯吡啶。

CN1226244A中公开了N-碳酰苯胺作为除草剂和杀虫剂的用途，具体公开了在根肿菌、卵孢真菌、壶菌、接合菌亚纲、子囊菌、担子菌纲和半知菌纲中的应用，但未具体公开含三氟甲基吡啶酰胺类化合物具有明显的琥珀酸脱氢酶抑制活性以及对大豆锈病、玉米锈病、小麦白粉病、瓜类白粉病、水稻纹枯病、小麦纹枯病、草莓灰霉病、花生白绢病、棉花立枯病、小麦赤霉病、小麦全蚀病和黄瓜靶斑病均具有一定的抑制活性。

众所周知，吡啶环具有非常广泛的生物活性，在除草、杀菌、杀虫等方面具有非常成功的例子。往往同样的吡啶环取代不同的基团，就有完全不同的生物活性。因此利用吡啶环的生物活性设计合成全新的吡啶化合物作为全新的琥珀酸脱氢酶抑制剂成为一种行之有效的方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供了一种具有广谱抑菌和杀菌活性的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物。

本发明的目的之二是提供了一种能够作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物。

本发明的目的之三是提供了一种能够作为杀菌剂的主要活性成分的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物。

本发明的发明人在研究中发现，当本申请的式(1)所示化合物的吡啶环上N的邻位为三氟甲基，且限定式(1)所示化合物的二苯醚结构中“自由”苯环上醚键结构的对位为三氟甲基以及邻位为卤素或卤素取代的烷基时，具有明显的琥珀酸脱氢酶抑制活性以及对大豆锈病、玉米锈病、小麦白粉病、瓜类白粉病、水稻纹枯病、小麦纹枯病、草莓灰霉病、花生白绢病、棉花立枯病、小麦赤霉病、小麦全蚀病和黄瓜靶斑病均具有一定的抑制活性。特别地，本发明提供的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物对小麦白粉病、大豆锈病、玉米锈病、水稻纹枯病和黄瓜白粉病的防效比啶酰菌胺和Pyraziflumid(NNF-0721)防效更高，并且在极低浓度下对植物真菌病的防效比啶酰菌胺和Pyraziflumid(NNF-0721)等现有技术的化合物具有明显更好的效果。

为了实现上述目的，第一方面，本发明提供一种含三氟甲基吡啶酰胺类化合物该化合物具有式(1)所示的结构：

其中，R₁₁选自卤素、由1-9个卤素取代的C_1-4的烷基。

第二方面，本发明提供一种制备本发明含三氟甲基吡啶酰胺类化合物的方法，该方法包括：将式(2-1)所示化合物与式(2-2)所示化合物进行接触反应，

其中，R₁₁选自卤素、由1-9个卤素取代的C_1-4的烷基。

第三方面，本发明提供一种本发明的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物能够作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用。

第四方面，本发明提供一种本发明的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物在抗植物真菌病害中的应用。

第五方面，本发明提供一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括本发明前述的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物中的至少一种。

本发明提供的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物对琥珀酸脱氢酶以及大豆锈病、玉米锈病、小麦白粉病、瓜类白粉病、水稻纹枯病、小麦纹枯病、草莓灰霉病、花生白绢病、棉花立枯病、小麦赤霉病、小麦全蚀病和黄瓜靶斑病均具有一定的抑制活性。本发明提供的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物对小麦白粉病、大豆锈病、玉米锈病、水稻纹枯病和黄瓜白粉病的防效比对比化合物啶酰菌胺和对比化合物Pyraziflumid(NNF-0721)的防效更高，其中，啶酰菌胺和Pyraziflumid(NNF-0721)的结构如下：

同时，本发明提供的制备吡啶胺类化合物的方法所涉及的原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单。

并且，本发明通过具体实例中的数据证实了本发明的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物且具有良好的杀菌活性。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明的第一方面提供了一种本发明的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物，该化合物具有式(1)所示的结构：

其中，R₁₁选自卤素、由1-9个卤素取代的C_1-4的烷基。

在本发明中，“由1-9个卤素取代的C_1-4的烷基”表示碳原子数为1-4的烷基，且烷基上的1-9个H原子由卤素取代，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基上的1-9个H原子由卤素取代。

本发明的卤素包括氟、氯、溴和碘。

优选情况下，本发明中，在式(1)所示的结构中，R₁₁选自氟、氯、溴、碘、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-C(CF₃)₃。

优选情况下，所述式(1)所示化合物的结构为以下中的至少一种：

本发明中，本领域技术人员能够根据式(1)所示化合物的具体结构，结合有机化学领域内的常规合成方法获得本发明的式(1)所示化合物。

本发明中，为了实现获得更高产率的目标化合物的目的，本发明提供了一种优选的具体实施方式制备前述式(1)所示化合物，具体地，如本发明的第二方面所述，提供了一种制备含三氟甲基吡啶酰胺类化合物的方法，将式(2-1)所示化合物与式(2-2)所示化合物进行接触反应，

其中，R₁₁的定义与本发明前述关于化合物中的定义对应相同。

根据本发明，优选所述接触反应包括在催化剂和第一有机溶剂存在的条件下进行。

优选情况下，所述接触反应的条件包括：式(2-1)所示化合物、催化剂和式(2-2)所示化合物的用量摩尔比为1：(1.25-5)：(0.6-1.5)，更优选为1：(1.25-2.5)：(0.8-1.2)。

优选地，将式(2-1)所示化合物与式(2-2)所示化合物进行接触反应的条件包括：温度为0-100℃，更优选为20-50℃；时间为1-48h，更优选为1-18h。

本发明中，所述催化剂的实例优选包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中的至少一种，更优选为两种催化剂的组合。例如，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺组合时，所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(0.5-2)。

本发明中，所述第一有机溶剂实例包括二氯甲烷，对所述第一有机溶剂的用量没有具体限定，只要能满足反应要求即可。

本发明中，对所述式(2-1)所示化合物和所述式(2-2)所示化合物的来源没有特别的限定，例如可以通过商购获得，也可以根据取代基选择本领域常规的合成方法设计合成。

根据本发明，优选地情况下，所述式(2-2)所示化合物是一种中间体，所述方法还包括由以下步骤制备式(2-2)所示化合物：

在第二有机溶剂和碱性化合物存在下，将式(2-3)所示化合物与邻氨基苯酚进行第一接触，得到式(2-2)所示化合物，

其中，R₁₁的定义与本发明前述关于化合物中的定义对应相同。

根据本发明，优选情况下，在所述第一接触中，式(2-3)所示化合物、碱性化合物和邻氨基苯酚的用量摩尔比为1：(1-5)：(1-4)，更优选为1：(1-2)：(1-2)；

优选情况下，所述第一接触的条件包括：温度为30-150℃，更优选为60-100℃，时间为1-24h，更优选为1-10h。

本发明中，所述碱性化合物的实例优选包括无水碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种。

本发明中，所述第二有机溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种，对所述第二有机溶剂的具体用量没有限定，只要能够满足反应条件即可。

本发明中，所述式(1)所示化合物的制备方法如上述所述，具体为以下反应式：

反应式(一)

本发明的第三方面提供了本发明的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物能够作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用。

本发明的第四方面，本发明提供一种本发明的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物在抗植物真菌病害中的应用。

本发明中，所述植物真菌包括炭疽病、叶斑病、锈病、白粉病、纹枯病、叶枯病、灰霉病、白绢病、立枯病、赤霉病、全蚀病和靶斑病中的至少一种。

本发明中，所述植物真菌病的植物的实例包括大豆、玉米、小麦、瓜类、水稻、小麦、草莓、花生、棉花，所述植物的真菌病的实例包括大豆锈病、玉米锈病、小麦白粉病、瓜类白粉病、水稻纹枯病、小麦纹枯病、草莓灰霉病、花生白绢病、棉花立枯病、小麦赤霉病、小麦全蚀病和黄瓜靶斑病均具有一定的抑制活性，其中所述瓜类白粉病包括例如黄瓜白粉病等。

本发明的第五方面提供了一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括本发明前述的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物中的至少一种。

根据本发明，在所述杀菌剂中，所述杀菌剂中的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物的含量优选为1-99.9重量％，更优选为5-95重量％。

本发明中，所述杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。

本发明中，所述辅料可以为本领域内常规使用的各种辅料，例如可以为表面活性剂、溶剂等。

以下将通过实例对本发明进行详细描述。

以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均来自商购，纯度为化学纯。

制备例1：用于制备中间体式(2-2)所示的化合物

将3mmol的式(2-3)所示化合物、3.6mmol的2-氨基苯酚和4.5mmol碳酸钾加到50mL圆底烧瓶中，再加入20mL的N,N-二甲基甲酰胺，升温至100℃，TLC监测原料反应完毕后停止反应，加入50mL乙酸乙酯，分别用50mL饱和食盐水洗两次后加无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得中间体(2-2)所示的化合物，式(2-2)所示化合物的结构如表1所示。

表1

化合物	取代基情况
		I1	R<sub>11</sub>为CF<sub>3</sub>
I2	R<sub>11</sub>为Cl
		I3	R<sub>11</sub>为Br
I4	R<sub>11</sub>为I

实施例1：用于制备式(1)所示的化合物

在100mL圆底烧瓶中分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15mmol)、N,N-二异丙基乙胺(15mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入2-(三氟甲基)烟酸(12mmol)，室温搅拌2h后，将制备例1中得到的式(2-2)所示化合物(10mmol)加入到上述溶液，TLC监测原料反应，室温下反应4h后停止反应，体系用50mL饱和食盐水洗2次，有机相用水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得黄色固体目标化合物，(目标产物的收率为一步反应的收率)。

具体地，目标化合物的结构和表征数据如下：

化合物I1：

黄色固体，收率55％.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.48(s,1H),8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(dd,J＝15.8,8.1Hz,2H),7.90–7.80(m,2H),7.43–7.33(m,2H),7.19(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C₂₁H₁₁F₉N₂O₂[M+Na]⁺:517.05690；实测值517.05846。

化合物I2：

白色固体，收率65％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.45(s,1H),8.82(d,J＝4.5Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.91(m,2H),7.80(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.38–7.25(m,2H),7.10(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C₂₀H₁₁ClF₆N₂O₂[M+H]⁺:461.0486；实测值461.0458。

化合物I3：

白色固体，收率70％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.80(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.31(pd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.08(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H).

化合物I4：

白色固体，收率73％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.42(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.36–7.22(m,2H),7.02(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C₂₀H₁₁F₆IN₂O₂[M+H]⁺:552.9842；实测值552.9848。

对比化合物3、4和5的制备

(1)将20mmol的式(3-1)所示化合物、24mmol的2-氨基苯酚和24mmol碳酸钾加到50mL圆底烧瓶中，再加入20mL的N,N-二甲基甲酰胺，升温至100℃，TLC监测原料反应完毕后停止反应，加入100mL乙酸乙酯，分别用100mL饱和食盐水洗两次后加无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得中间体(3-2)所示的化合物；

(2)在100mL圆底烧瓶中分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15mmol)、N,N-二异丙基乙胺(15mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入式(3-3)所示化合物(12mmol)，室温搅拌2h后，步骤(1)中得到的式(3-2)所示化合物(10mmol)加入到上述溶液，TLC监测原料反应，室温下反应4h后停止反应，体系用50mL饱和食盐水洗2次，有机相用水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得固体对比化合物，如式(3-4)所示；

其中，对比化合物3、4、5由式(3-2)和式(3-3)所示化合物通过酰胺键连接，结构如式(3-4)所示，

对比化合物3中的R₂₁为H，R₃₁为CHF₂；

对比化合物4中的R₂₁为H，R₃₁为CF₃；

对比化合物5中的R₂₁为CF₃，R₃₁为CHF₂。

具体地，对比化合物3、4、5的结构如下：

对比化合物3：

对比化合物4：

对比化合物5：

对比化合物6、7、8、9的制备

(1)在100mL圆底烧瓶中加入5mmol的2-氟硝基苯，6mmol取代的苯酚式(4-1)所示化合物和7.5mmol的碳酸钾，再加入20mL N,N-二甲基甲酰胺后升温至100℃。TLC监测原料反应完全后停止反应，加入50mL乙酸乙酯后用30mL的2M NaOH洗两次，再用50mL饱和食盐水洗1次，减压旋除去溶剂后得式(4-2)所示化合物；

(2)在100mL圆底烧瓶中加入3mmol式(4-2)所示化合物和3.6mmol氯化铵，再加入50mL乙醇和5mL水，加热至回流后加入还原铁粉(9mmol)，TLC监测原料反应完毕后停止反应，硅藻土过滤后，滤液旋去大部分溶剂后加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得中间体式(4-3)所示化合物；

(3)在100mL圆底烧瓶中分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15mmol)、N,N-二异丙基乙胺(15mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，搅拌均匀，再加入式(4-4)所示化合物(12mmol)，室温搅拌2h后，将步骤2)中得到的中间体式(4-3)所示化合物(10mmol)加入到上述溶液，TLC监测原料反应，室温下反应4h后停止反应，体系用50mL饱和食盐水洗2次，有机相用水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得固体对比化合物；

式(4-1)具有以下结构：

式(4-2)具有以下结构：

中间体式(4-3)具有以下结构：

式(4-4)具有以下结构：

对比化合物6、7、8、9的结构如下：

对比化合物6：

对比化合物7：

对比化合物8：

对比化合物9：

测试例1：用于测定目标化合物、对比化合物对琥珀酸脱氢酶的抑制活性。

本测试例中使用的酶为琥珀酸脱氢酶，从猪心中分离制得。

测试方法为：总体积1.8mL，体系中含100mM的Na₂HPO₄-NaH₂PO₄缓冲液(pH为7.4)、0.3mM的EDTA、20mM的琥珀酸钠、53M的DCIP(2,6-二氯靛酚钠)，2nM的琥珀酸脱氢酶。23℃恒温水浴及600rpm磁力搅拌。在波长为600nm处监测底物DCIP光吸收的降低，采集线性范围内的实验点，即控制底物消耗不超过5％的实验点。DCIP的摩尔消光系数为21mM^-1cm^-1。计算在反应时间内DCIP的还原产量并拟合线性斜率，再扣掉基线斜率即为反应的初速度，然后拟合(通过Sigma Plot software 9.0)得到IC₅₀，结果如表2所示。

表2

测试例2：活体杀菌活性测试

小麦白粉病：测试和调查方法参照康卓、顾宝根编写的《农药生物活性测试标准操作规范》杀菌剂卷中的SOP-SC-1116小麦白粉病盆栽法；

玉米锈病：测试和调查方法参照康卓、顾宝根编写的《农药生物活性测试标准操作规范》杀菌剂卷中的SOP-SC-1119玉米锈病盆栽法；

大豆锈病：测试和调查方法参照康卓、顾宝根编写的《农药生物活性测试标准操作规范》杀菌剂卷中的SOP-SC-1120大豆锈病盆栽法；

黄瓜白粉病：测试和调查方法参照康卓、顾宝根编写的《农药生物活性测试标准操作规范》杀菌剂卷中的SOP-SC-1101黄瓜白粉病盆栽法。

其中，本发明定义防效为超过80％表示为A级，防效为70-80％表示为B级，防效为低于70％表示为C级，结果列于表3中。

表3

从表2的数据可以看出，本发明提供的化合物对琥珀酸脱氢酶的抑制活性较高。

而且，从表3中的结果还可以看出，本发明提供的化合物对小麦白粉病、大豆锈病、玉米锈病和黄瓜白粉病的防效效果比商品化的药剂比啶酰菌胺和Pyraziflumid的效果更好。

特别地，本发明提供的化合物I1在极低浓度下对植物真菌病具有明显比现有技术的化合物更好的防效。

进一步地，从上述结果中还可以看出，本发明提供的化合物在抗菌方面具有明显的广谱性优势。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种含三氟甲基吡啶酰胺类化合物，该化合物具有式(1)所示的结构：

其中，R₁₁选自卤素、由1-9个卤素取代的C_1-4的烷基。

2.根据权利要求1所述化合物，其中，在式(1)所示的结构中，R₁₁选自氟、氯、溴、碘、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-C(CF₃)₃；优选地，

所述式(1)所示化合物的结构为以下中的至少一种：

3.一种制备权利要求1或2所述含三氟甲基吡啶酰胺类化合物的方法，该方法包括：将式(2-1)所示化合物与式(2-2)所示化合物进行接触反应，

其中，R₁₁的定义与权利要求1或2中的定义对应相同。

4.根据权利要求3所述方法，其中，将式(2-1)所示化合物与式(2-2)所示化合物进行接触反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为1-48h。

5.权利要求1或2所述含三氟甲基吡啶酰胺类化合物作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用。

6.权利要求1或2所述含三氟甲基吡啶酰胺类化合物在抗植物真菌病害中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述植物真菌包括炭疽病、叶斑病、锈病、白粉病、纹枯病、叶枯病、灰霉病、白绢病、立枯病、赤霉病、全蚀病和靶斑病中的至少一种。

8.一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括权利要求1或2所述含三氟甲基吡啶酰胺类化合物的至少一种。

9.根据权利要求8所述的杀菌剂，其中，所述杀菌剂中的含三氟甲基吡啶酰胺类化合物的含量为1-99.9重量％。

10.根据权利要求9所述的杀菌剂，其中，该杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。