CN110776452A - 一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，将脂肪族胺在铜催化下通过1,5‑位的氢迁移与二硫化物反应，实现了脂肪族胺的位点选择性硫化和sp3碳氢键的直接氨化。本发明制备方法简单，反应条件温和，应用范围广，原子利用率高，符合绿色化学的要求，为吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的合成提供了一种直接的方法，同时也为构建药物支架提供了一种新思路。

Description

一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法。
背景技术
含氮杂环结构化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，其合成一直备受关注。含氮杂环结构如四氢吡咯、哌啶等是天然产物大分子中的常见骨架，同时表现出很高的生物活性。吡咯烷衍生物作为一种重要的医药中间体可直接用于许多药物的合成，因此科学家发展了许多合成方来合成这类化合物。但是，传统的合成方法由于反应条件苛刻，底物适用性不好使得吡咯烷和哌啶类衍生物的应用和发展受到很大的挑战。
通过自由基策略活化惰性碳氢键可以高效实现碳氢键的选择性胺化，以达到合成含氮杂环的目的。这一领域的发展最早可以追溯到HLF反应(Hofmann,A.W.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1885,18,5.
Figure BDA0002287143540000011
K.；Freytag,C.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1909,42,3427.)。随后有Suárez,
Figure BDA0002287143540000012
和Nagib等科学家分别利用化学计量的碘、催化量碘和三碘化物对传统的HLF反应进行改进。近期，
Figure BDA0002287143540000013
课题组报道了铜催化的通过N-F键活化的脂肪族胺的环化反应，来合成吡咯或哌啶(D.Bafaluy,J.M.
Figure BDA0002287143540000014
I.Funes-Ardoiz,S.Herold,A.J.de Aguirre,H,Zhang,F.Maseras,T.Belderrain,P.J.Pérez andK.
Figure BDA0002287143540000015
Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,DOI:10.1002/anie.201902716)。但是，该反应以甲苯做溶剂，在100℃下反应24h，条件苛刻。因此，目前如何以高效简洁的方式合成吡咯烷衍生物和哌啶类衍生物的反应仍然是一项艰巨而又挑战的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、反应条件温和且高效的制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法。
针对上述目的，本发明所采用的技术方案为：将式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与式Ⅱ二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质加入有机溶剂中，在波长为390～780nm的可见光照射下40～80℃反应，得到式Ⅲ-1所示吡咯烷衍生物或Ⅲ-2所示哌啶衍生物。
Figure BDA0002287143540000021
上述R1、R2、R3、R5各自独立的选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C3烷基取代苯基、C1～C3烷氧基取代苯基、萘基、酯基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中任意一种；R4代表苄氧基、C1～C6烷氧基、酯基、硅氧基中任意一种；R代表苯基、单卤代苯基、多卤代苯基、硝基取代苯基、萘基、苄基中任意一种；Ts代表对甲苯磺酰基。
上述制备方法中，所述铜催化剂为三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、碘化亚铜中任意一种。
上述制备方法中，所述含氮配体为5-硝基-1,10-菲啰啉、1,10-菲啰啉、联吡啶、4,7-二甲基-1,10-菲啰啉中任意一种。
上述制备方法中，所述无机碱为磷酸二氢钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中任意一种。
上述制备方法中，所述金属单质为锌粉、铟粉、锰粉、铈粉中任意一种。
上述制备方法中，优选所述式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质的摩尔比为1:(1.0～1.5):(0.05～0.15):(0.05～0.15):(1.0～1.5):(1.5～2.0)。
上述制备方法中，所述有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种。
本发明的有益效果如下：
本发明通过末端基团的控制将直链脂肪族胺在光驱动和铜催化下通过1,5-位的氢迁移与二硫化物反应，实现了脂肪族胺的位点选择性硫化和sp3碳氢键的直接氨化，达到一步实现吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的目的。本发明制备方法简单，反应条件温和，大大降低了生产成本，减小了能耗，应用范围广，原子利用率高，符合绿色化学的要求，为吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的合成提供了一种直接的方法，同时也为构建药物支架提供了一种新思路。
附图说明
图1是实施例1制备的2-(苯硫基)-1-对甲苯磺基吡咯烷的核磁氢谱图。
图2是实施例1制备的2-(苯硫基)-1-对甲苯磺基吡咯烷的核磁碳谱图。
图3是实施例3制备的4-异丁基-2-苯硫基-1-对甲苯磺基哌啶的核磁氢谱图。
图4是实施例3制备的4-异丁基-2-苯硫基-1-对甲苯磺基哌啶的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。
实施例1
Figure BDA0002287143540000031
将0.038g(0.1mmol)式I-1-1化合物、0.026g(0.12mmol)式Ⅱ-1-1所示二苯基二硫化物、0.0018g(0.01mmol)乙酰丙酮铜、0.0026g(0.01mmol)1,10-菲啰啉、0.0199g(0.14mmol)磷酸氢二钠、0.0196g(0.17mmol)铟粉加入到0.6mL 1,2-二氯乙烷中，在50W×2蓝光灯照射下40℃反应9h。反应停止后粗产品用层析硅胶柱分离，用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体积比为15:1:0.5的混合溶剂进行淋洗，得到无色油状液体，即式Ⅲ-1-1所示2-(苯硫基)-1-对甲苯磺基吡咯烷，产率80％。该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),7.30(ddd,J＝16.2,11.6,6.4Hz,5H),5.38(d,J＝6.2Hz,1H),3.32–3.39(m,2H),2.42(s,3H),1.90–2.00(m,3H),1.75–1.81(m,1H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.53,136.14,134.14,133.38,129.58,128.99,128.10,127.60,68.98,47.79,34.12,23.55,21.52.
HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+C17H19NNaO2S2,理论值356.0749；实测值356.0758.
IR(KBr,cm-1):ν3710,3553,3475,3412,1747,1616,663。
其中，核磁氢谱和碳谱分别如图1和图2所示。由上可知，该产物结构正确，为目标产物。
实施例2
Figure BDA0002287143540000041
本实施例中，用等摩尔式I-1-2化合物替换实施例1中的式I-1-1化合物，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状液体，即式Ⅲ-1-2所示2-苯硫基-1-对甲苯磺基吡咯烷，产率84％。
实施例3
Figure BDA0002287143540000042
本实施例中，用等摩尔式I-2-1化合物替换实施例1中的式I-1-1化合物，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状液体，即式Ⅲ-2-1所示4-异丁基-2-苯硫基-1-对甲苯磺基哌啶，产率78％。该产物的结构确认数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(dd,J＝6.5,1.8Hz,2H),7.27–7.31(m,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.78(s,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,1H),3.21–3.30(m,1H),2.39(s,3H),1.91–2.01(m,2H),1.64(d,J＝13.3Hz,1H),1.54–1.61(m,1H),1.45(td,J＝12.7,4.5Hz,1H),1.05–1.12(m,1H),1.01(dq,J＝13.0,6.6Hz,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.16,136.99,133.62,133.46,129.40,129.04,127.80,127.58,65.02,45.61,41.32,38.12,31.66,28.09,24.44,22.77,22.55,21.49.
HRMS–ESI(m/z):[M+Na]+C22H29NNaO2S2,理论值426.1532；实测值426.1530.
IR(KBr,cm-1):ν3552,3480,3414,3234,1617,1158,614.
其中，核磁氢谱和碳谱分别如图3和图4所示。由上可知，该产物结构正确，为目标产物。
上述实施例中的催化剂乙酰丙酮铜也可用等摩尔的三氟甲磺酸铜、六氟乙酰丙酮铜或碘化亚铜替换，1,10-菲啰啉也可用等摩尔的5-硝基-1,10-菲啰啉、联吡啶或4,7-二甲基-1,10-菲啰啉替换，磷酸氢二钠也可用等摩尔的磷酸二氢钠、磷酸钾或碳酸氢钠替换，铟粉也可用等摩尔的锌粉、锰粉或铈粉替换，均可得到相应的目标产物，且产率基本接近。
以实施例2的反应为例，本发明方法的反应机理如下：
Figure BDA0002287143540000051
首先，乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)和1,10-菲啰啉(1,10-phen)发生配体交换原位生成Cu(I)催化剂1，然后和原料A生成物质2，物质2还原得到以N为中心的自由基中间体3，通过1,5-氢迁移过程生成Cu(II)4和以C为自由基中心的中间体5，Cu(II)4氧化物质5得到碳正离子6，然后失去质子得到环化产物7，最后苄氧基(OBn)离去生成亚胺中间体8，二苯基二硫在光照和铟粉的作用下生成PhS-，进攻亚胺中间体8得到最终产物B。

Claims (7)

1.一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：将式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与式Ⅱ二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质加入有机溶剂中，在波长为390～780nm的可见光照射下40～80℃反应，得到式Ⅲ-1所示吡咯烷衍生物或Ⅲ-2所示哌啶衍生物；
上述R1、R2、R3、R5各自独立的选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C3烷基取代苯基、C1～C3烷氧基取代苯基、萘基、酯基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中任意一种；R4代表苄氧基、C1～C6烷氧基、酯基、硅氧基中任意一种；R代表苯基、单卤代苯基、多卤代苯基、硝基取代苯基、萘基、苄基中任意一种；Ts代表对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述铜催化剂为三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、碘化亚铜中任意一种。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述含氮配体为5-硝基-1,10-菲啰啉、1,10-菲啰啉、联吡啶、4,7-二甲基-1,10-菲啰啉中任意一种。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述无机碱为磷酸二氢钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中任意一种。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述金属单质为锌粉、铟粉、锰粉、铈粉中任意一种。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述式Ⅰ-1化合物或式Ⅰ-2化合物与二硫化物、铜催化剂、含氮配体、无机碱、金属单质的摩尔比为1:(1.0～1.5):(0.05～0.15):(0.05～0.15):(1.0～1.5):(1.5～2.0)。
7.根据权利要求1所述的所述的一锅法制备吡咯烷衍生物和哌啶衍生物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种。
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