CN110746487B - 短胜肽、及其组合物用于治疗/预防糖尿病及与之相关疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明所揭胜肽具有改善高血糖所造成的细胞坏死、细胞凋亡或/及细胞肥大的能力，并且，能够恢复因糖尿病所引发的胰岛细胞的增生能力，因此，通过投予一有效量的本发明所揭胜肽至一罹患糖尿病或高血糖症的患者，能够有效地达到治疗糖尿病或其并发症的功效，其中，糖尿病并发症包含有糖尿病心脏病、糖尿病血管病变、糖尿病肝脏病变、糖尿病肾病、胰岛坏死等。
Description
技术领域
本发明有关于胜肽的用途，特别指一种短胜肽、及其组合物用于治疗/预防糖尿病及与之相关疾病的用途。
背景技术
糖尿病为一种代谢性疾病，会使患者的血糖长期处于高于标准值的状态。而糖尿病除了会使患者持续处于高血糖的状态外，更会使身体各部位或各器官受到高血糖的影响而病变，例如视网膜病变、肾脏病、伤口难以愈合、心血管疾病等。
糖尿病性心肌病为一种发生于糖尿病患者的心脏疾病，会造成糖尿病病患的死亡率增加。糖尿病性心肌病的成因及心脏病变状况不同于其他心脏病，如高血压心脏病或冠状动脉硬化心脏病。一般来说，糖尿病性心肌病包含一系列相互影响的病征，如氧化压力、心肌细胞肥大、凋亡和纤维化，而该些病征会造成严重的后果，例如心力衰竭、心律失常。
目前对于糖尿病的治疗与预防，除了改善生活及饮食习惯外，仅能通过药物调控血糖，而对于已经发生并发症的糖尿病病患来说，也为针对症状提供适当疗法。但，长期服用该些治疗糖尿病或其并发症的药物会对于患者健康产生副作用外，也无法有效地达到治疗或改善糖尿病及其并发症的效果。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种短胜肽、及其组合物用于治疗/预防糖尿病及与之相关疾病的用途，其达到有效地治疗糖尿病及其并发症的功效，并且不会产生传统药物所造成的副作用。
本发明的另一目的在于提供一种短胜肽、及其组合物用于治疗/预防糖尿病及与之相关疾病的用途，其能够治疗受损的胰岛细胞，使其恢复分泌胰岛素及胰高血糖素的能力，达到治疗糖尿病的功效。
缘是，为能达成上述目的，在本发明的一实施例中揭露一种胜肽，其氨基酸序列包含有SEQ ID No.2所示序列或是与其至少90％相同的同源序列。
其中，该胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2。
而上述胜肽能够作为一组合物的活性成份而被制备为一胜肽组合物，举例来说，该胜肽组合物为一食品、一营养补充品或一药品。
在本发明的另一实施例中，该胜肽组合物中更包含有另一胜肽，其氨基酸序列为SEQ ID No.1。
由于本发明所揭胜肽在高血糖环境下，具有调控脂质代谢，以及调控细胞凋亡、细胞肥大、细胞存活路径中相关蛋白质表现的能力，并且，能够使受损的胰岛细胞恢复增生，因此，本发明所揭胜肽能够用于作为一医药组合物的活性成份，而该医药组合物的用途为治疗或/及预防糖尿病、高血糖病症及糖尿病并发症，其中，该糖尿病并发症包含有糖尿病心脏病、糖尿病血管病变、糖尿病肝脏病变、糖尿病肾病、胰岛坏死等。
附图说明
图1为以HPLC分析IF胜肽的结果。
图2为以HPLC分析DF胜肽的结果
图3A为经IF胜肽处理的各组细胞以DAPI染色后的结果。
图3B为经DF胜肽处理的各组细胞以DAPI染色后的结果。
图4A为以西方墨点法观察经IF胜肽处理的各组细胞中与心肌细胞肥大相关的蛋白质的表现（一）。
图4B为以西方墨点法观察经DF胜肽处理的各组细胞中与心肌细胞肥大相关的蛋白质的表现（一）。
图5A为以西方墨点法观察经IF胜肽处理的各组细胞中与心肌细胞肥大相关的蛋白质的表现（二）。
图5B为以西方墨点法观察经DF胜肽处理的各组细胞中与心肌细胞肥大相关的蛋白质的表现（二）。
图6A为经IF胜肽处理的各组细胞以TUNEL法观察的结果。
图6B为量化图6A中各组中TUNEL阳性表现的细胞数量的结果。
图7A为经DF胜肽处理的各组细胞以TUNEL法观察的结果。
图7B为量化图7A中各组中TUNEL阳性表现的细胞数量的结果。
图8A为以西方墨点法观察经IF胜肽处理的各组细胞中与促进细胞凋亡相关蛋白质的表现。
图8B为以西方墨点法观察经DF胜肽处理的各组细胞中与促进细胞凋亡相关蛋白质的表现。
图9A为以西方墨点法观察经IF胜肽处理的各组细胞中与心肌细胞存活相关蛋白质的表现（一）。
图9B为以西方墨点法观察经DF胜肽处理的各组细胞中与与心肌细胞存活相关蛋白质的表现（一）。
图10A为以西方墨点法观察经IF胜肽处理的各组细胞中与心肌细胞存活相关蛋白质的表现（二）。
图10B为以西方墨点法观察经DF胜肽处理的各组细胞中与与心肌细胞存活相关蛋白质的表现（二）。
图11A为各组小鼠经不同处理前两周的摄食量的测量结果。
图11B为各组小鼠经不同处理后四周的摄食量的测量结果。
图12为各组小鼠进行葡萄糖耐受性试验的结果。
图13A为各组小鼠血液中总三酸甘油脂的测量结果。
图13B为各组小鼠血液中总胆固醇的测量结果。
图13C为各组小鼠血液中胰岛素的测量结果。
图13D为各组小鼠血液中醣化血色素的测量结果。
图14为各组小鼠各部位组织切片染色的结果。
图15A为各组小鼠胰岛β细胞经免疫组织染色的结果。
图15B为各组小鼠表现胰高血糖素的细胞经免疫组织染色的结果。
图16为各组小鼠胰岛细胞经免疫荧光染色的结果。
具体实施方式
本发明揭露一胜肽，其氨基酸序列包含有SEQ ID No.1所示序列，具体来说，该胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1、SEQ ID No.2，或是包含SEQ ID No.2的序列。
由于本发明所揭胜肽具有改善高血糖所造成的细胞坏死、细胞凋亡或/及细胞肥大的能力，并且，能够恢复因糖尿病所引发的胰岛细胞的增生能力，因此，通过投予一有效量的本发明所揭胜肽至一罹患糖尿病或高血糖症的患者，能够有效地达到治疗糖尿病或其并发症的功效，其中，糖尿病并发症包含有糖尿病心脏病、糖尿病血管病变、糖尿病肝脏病变、糖尿病肾病、胰岛坏死等。
本发明所揭胜肽可作为一医药组合物搭配一药学上或一食品上能够接受的载体，被制备成为一组合物。换言之，该胜肽为该组合物中的活性成份，而该胜肽的氨基酸序列包含有SEQID No.2所示序列，具体来说，该胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2。
更进一步来说，该组合物更包含有另一胜肽，其氨基酸序列为SEQ ID No.1。
而本发明所揭胜肽能够以本发明所属技术领域的通常方法制备而得，例如生物体中萃取或水解而分离，也可以胜肽化学合成方式、或是以重组微生物、转基因动物作为产制平台而制备，并且，在发明所属技术领域技术人员可理解，在不影响本发明所揭胜肽的正常生理作用的情况下，可在氨基酸序列的5’端或3’端额外增加用以修饰的其他胜肽片段，达到提升本发明所揭胜肽的稳定性或特性，也能达成本发明的功效。
本发明所揭IF胜肽，指氨基酸序列为SEQ ID No.1的胜肽，其说明如下表一所示。
本发明所揭DF胜肽，该指氨基酸序列为SEQ ID No.2的胜肽，其说明如下表二所示。
以下，为能证实本发明所揭技术特征的功效，将兹举若干实施例并搭配图式作更进一步说明如后。
实施例中的动物试验按照IACUC-10518方案进行，并经中国台湾体育大学机构动物照护及使用委员会（IACUC）批准。
实施例一：制备短胜肽
以化学合成方式制备本发明所揭IF胜肽及DF胜肽，并且，以HPLC法确认IF胜肽及DF胜肽的纯度，结果如图1及图2所示，显示通过化学合成方法制得的胜肽具有高纯度。
实施例二：细胞培养
自美国典型培养物保藏中心购入H9c2细胞（ATCC，CRL-1446）（Rockville，MD）。H9c2细胞培养于添加有2mM谷氨酰胺、10％牛血清（Cosmic Calf Serum）、100U/mL盘尼西林及链霉素、1mM丙酮酸钠的DMEM培养基（DMEM），培养条件为：37℃下、潮湿空气（5％二氧化碳）。
实施例三：细胞实验
将H9c2细胞分为若干组，包含有：
控制组，以正常葡萄糖（22mM）的培养基进行培养；
高糖组：以含高糖（33mM）的培养基进行培养；
低剂量IF胜肽组：以含高糖（33mM）及5μg的IF胜肽的培养基进行培养；
高剂量IF胜肽组：以含高糖（33mM）及10μg的IF胜肽的培养基进行培养；
低剂量DF胜肽组：以含高糖（33mM）及5μg的IF胜肽的培养基进行培养；
高剂量DF胜肽组：以含高糖（33mM）及10μg的IF胜肽的培养基进行培养。
各组细胞分别以其条件培养24小时后，进行后续分析。
实施例四：细胞型态分析
将实施例三中的各组细胞固定，并以DAPI染剂染色后，再以荧光显微镜与UV光显微镜分别在波长495nm及520nm观察，结果如图3所示。
由图3A及图3B的结果显示，相较于控制组，高糖组的H9c2细胞表面积增加及肌动蛋白丝增长，显示高糖培养会诱导细胞肥大；而通过投予IF胜肽或DF胜肽，能够使细胞在高糖培养的环境下仍不会过度肥大，也即能够抑制细胞肥大，并且，随着投予剂量的增加，抑制细胞肥大的效果越佳。
由上述结果可知，本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能抑制心肌细胞在高糖环境下发生肥大的型态变化，而能够达到预防或治疗与高血糖相关心脏病的功效。
实施例五：分析与心肌细胞肥大相关蛋白质表现
以西方墨点法分析实施例三中各组细胞内与心肌细胞肥大相关的蛋白质的表现，包含有NFATC3、ANP、BNP、JNK、P38，结果如图4及图5所示。
由图4及图5的结果可知，在高糖环境下，细胞内的NFATC3、JNK、P38的表现量明显增加，由于NFATC3会增加进核作用，会诱使心肌细胞肥大，并且，JNK及P38会参与诱导心肌细胞肥大路径的重要因子，因此可知高糖环境下确实会诱导与心肌细胞肥大相关的蛋白质表现，使心肌细胞肥大。
而当在高糖环境下同时投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽时，不仅会抑制细胞内的NFATC3表现量，同时也会抑制ANP、BNP及磷酸化P38的表现，并且，抑制上述蛋白质表现的效果会随着投予胜肽的剂量增加而提升。由此显示，通过投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能够降低心肌细胞被高糖诱导肥大的情形发生，而能够有效达到预防或治疗高血糖相关心脏病的功效。
实施例五：分析与心肌细胞凋亡相关蛋白质表现
以TUNEL法及DAPI染色法观察实施例三中各组细胞，并且量化TUNEL阳性表现的细胞数量，结果如图6及图7所示。更进一步地，以西方墨点法分析各组细胞中与心肌细胞凋亡相关的蛋白质的表现，包含Bid、活化的细胞凋亡酶9（cleaved Caspase 9）及活化的细胞凋亡酶3（cleavedcaspase 3），结果如图8所示。
由图6及图7的结果可知，在高糖环境下会使H9c2细胞发生细胞凋亡的现象，而在高糖环境下投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能抑制细胞凋亡的现象，显示本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能够避免心肌细胞死亡。
再者，由图8的结果可知，促进细胞凋亡相关蛋白质：Bid、活化的细胞凋亡酶9及活化的细胞凋亡酶3的表现量会被高糖环境诱导增加，显示高糖环境会使细胞发生细胞凋亡，而相较于此，在高糖环境下投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能够降低促进细胞凋亡相关蛋白质表现，并且，能够随着投予剂量的增加而使降低幅度加大。
由上述结果可知，在高糖环境下，本发明所揭胜肽能够抑制与心肌细胞凋亡相关蛋白质表现，进而能够达到治疗或预防与高血糖相关心脏病的功效。
实施例六：分析与心肌细胞存活相关蛋白质表现
以西方墨点法分析实施例三中各组细胞中与心肌细胞存活相关的蛋白质的表现，包含有PI3k、Akt、Bclxl、Bcl2，结果如图9及图10所示。
由图9及图10的结果可知，高糖培养会抑制细胞内如PI3k、Akt等的促细胞存活的蛋白质活化，并且，同时会抑制与抗细胞凋亡相关蛋白质的表现，如Bclxl、Bcl2；而同时投予高糖及本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能够活化细胞内PI3k、Akt的表现，并且，提高Bclxl、Bcl2的表现。
由上述结果可知，本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能够在高糖环境下，避免细胞走向凋亡，而能维持存活的状态，是以，通过投予本发明所揭IF胜肽或DF胜肽能够有效地治疗或预防高血糖相关心脏疾病。
实施例七：动物试验
取若干6周龄雄性ICR小鼠，饲养在24±2℃、55±10％湿度、光周期为12小时的环境下。经适应饲养一周后，将小鼠随机分为6组，各组8只，其中：
对照组：正常小鼠，未投予任何药物；
疾病组：以STZ诱导，得到糖尿病模式小鼠，未投予任何药物；
药物治疗组：以STZ诱导形成糖尿病模式小鼠，并投予阿卡波糖，剂量为20mg / kg/天；
DF胜肽低剂量组：以STZ诱导形成糖尿病模式小鼠，并投予DF胜肽，剂量为25mg/kg/天；
DF胜肽高剂量组：以STZ诱导形成糖尿病模式小鼠，并投予DF胜肽，剂量为50mg/kg/天。
而实验时间共6周，前2周先以STZ诱导2周，后4周依照各组饲养及治疗条件进行饲养。
分别测量各组小鼠在前2周及后4周的摄食量，结果如图11所示。由此结果显示各组小鼠的饮食不受到不同治疗条件而有所影响。
实施例八：葡萄糖耐受性试验
取实施例七中试验结束的各组小鼠，进行葡萄糖耐受性试验，并在试验后15、30、60、120分钟时检测各组小鼠的血糖，结果如图12所示。
由图12的结果可知，STZ诱导的小鼠无法调控血糖，而经STZ诱导的小鼠在投予DF胜肽后，能够调控血糖；并且，比较药物治疗组、DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组的结果，显示本发明所揭DF胜肽在个体内调控血糖的效果与药物相近。
实施例九：脂质代谢检测的结果
检测实施例七中试验结束的各组小鼠血液中总胆固醇、总甘油、胰岛素及醣化血色素的含量，结果如图13所示。
由图13的结果可知，糖尿病小鼠血液中总胆固醇、总甘油及醣化血色素高于正常小鼠，并且，其胰岛素含量明显低于正常小鼠，显示糖尿病小鼠的代谢处于不正常的状态；而当糖尿病小鼠被投予DF胜肽后，其血液中总胆固醇、总甘油及醣化血色素明显降低，并且胰岛素的含量被明显提升。更进一步地，将DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组分别与对照组及药物治疗组相比，可知投予DF胜肽能够调控糖尿病小鼠的脂质及糖份代谢，使之血液中代谢相关数值恢复至与正常小鼠相近，并且，DF胜肽的调控脂质与糖份代谢的能力较市售糖尿病药物佳。
实施例十：组织切片染色结果
牺牲实施例七中试验结束的各组小鼠，并取其肝脏、肾脏、心脏、肺脏、脂肪组织、胰脏，再进行组织切片及H&E染色，结果如图14所示。
由图14的结果可知，糖尿病小鼠的心脏、肾脏、胰脏被破坏，具体来说，由各组小鼠肺组织切片显示，对照组小鼠具有正常的肺泡和细支气管，但疾病组小鼠的肺部组织切片有淋巴细胞浸润的现象。
由各组小鼠的肺脏切片可知，疾病组小鼠之肾脏具有肾小球系膜扩张、肾小球基质空泡化的现象。而相较于疾病组小鼠，DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组小鼠心脏、肾脏、胰脏等组织型态戏箱 用DF和APPH治疗4周后，病理形态学改变得到有效改善。
比对对照组的肝脏组织切片，在疾病组小鼠的肝脏组织切片中可发现正常结构肝细胞减少，并且有肝坏死、细胞核凋亡、细胞浸润、水肿及中央静脉充血等现象；而DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组小鼠的肝脏型态相较于糖尿病小鼠具有明显改善。
再者，由各组小鼠心脏组织切片图可知，糖尿病小鼠的心肌细胞明显肥大，并且心脏组织中具有较多的间质空间，而DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组中，其心脏细胞的结构型态明显优于糖尿病小鼠，并且比药物治疗组佳。
由各组小鼠胰腺组织切片显示，对照组小鼠的胰腺表现为圆形区域，并且，其细胞排列为由毛细血管分开的不规则、具有分支及吻合线的型态，此为胰腺组织正常的型态。而在疾病组小鼠的胰腺组织切片中可发现，胰岛正逐渐退行，并且，特别是胰岛中心，其大小和数量为明显减少。就药物治疗组小鼠的胰腺切片图来看，显示投予药物无法改善STZ诱导的糖尿病模式对于胰岛或胰腺细胞的破坏。相较于疾病组小鼠，DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组小鼠的胰腺恢复具有略成圆形区域的型态。
由上述结果可知，糖尿病会造成个体许多器官或组织受损，而投予本发明所揭胜肽至罹患糖尿病或与其相关疾病的个体，能够避免细胞凋亡或坏死，维持细胞维持正常结构，并且，能够使细胞结构恢复至类似于正常细胞结构。换言之，本发明所揭胜肽能够达到治疗或预防糖尿病及与其相关病症，如肾脏病、心脏病、肝脏坏死等的功效，并且具有恢复胰岛细胞的功效。
实施例十一：免疫组织染色的结果
通过免疫组织染色法观察实施例七中各组小鼠分泌胰岛素的β细胞及表现胰高血糖素的细胞群，结果如图15所示。
由图15的结果显示，对照组小鼠在β细胞的细胞质中有显示为深棕色的胰岛素分泌；而在疾病组小鼠的免疫组织切片中，其能够分泌胰岛素的β细胞的数量显著减少；在药物治疗组小鼠中，其分泌胰岛素的β细胞的数量未明显增加；而相较于疾病组或药物治疗组，DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组小鼠无论是分泌胰岛素的β细胞，或是分泌胰高血糖素的细胞群，其数量皆明显增加。
由上述结果可知，本发明所揭胜肽不仅能够避免胰岛β细胞及分泌胰高血糖素的细胞群受损，并且对于已经受损的胰岛β细胞及分泌胰高血糖素的细胞群，具有治疗的功效。
实施例十二：免疫荧光染色的结果
以免疫荧光染色法观察实施例七中各组小鼠胰岛细胞中与细胞增生相关的生物标帜物：PCNA的表现，结果如图16所示。
由图16的结果可知，疾病组小鼠的胰岛细胞未表现PCNA，药物治疗组小鼠的胰岛细胞中表现PCNA者十分少。相较于疾病组或药物治疗组，DF胜肽低剂量组及DF胜肽高剂量组小鼠的胰岛细胞中明显有PCNA的表现（箭头处），并且，随着剂量增加，PCNA的表现数量越多。
由此结果显示，糖尿病确实会造成胰岛细胞死亡、无法增生，而通过投予本发明所揭胜肽能够有效保护胰岛细胞持续被破坏，并且能够恢复胰岛细胞的增生能力，达到治疗糖尿病及其相关疾病的功效。
SEQUENCE LISTING
<110> 东海大学
<120> 短胜肽、及其组合物用于治疗/预防糖尿病及与之相关疾病的用途
<130>
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1
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1
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<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 2
Asp-Ile-Lys-Thr-Asn-Lys-Pro-Val-Ile-Phe
1 5
Claims (5)
1. 一种胜肽组合物在制备胰岛细胞修复剂中的用途，其特征在于，该胜肽组合物包含有两胜肽，其中一胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.2所示序列，并另一胜肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1所示序列。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该胰岛细胞修复剂为对因胰岛受损所引起的糖尿病及其并发症进行胰岛细胞修复。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，该糖尿病并发症选自由糖尿病心脏病、糖尿病血管病变、糖尿病肝脏病变、糖尿病肾病所组成之群。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该胰岛细胞修复剂用于抑制NFATC3、ANP、BNP、Bid的表现。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该胰岛细胞修复剂用于增加胰岛细胞中PCNA的表现。
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| TW107125276A TWI680139B (zh) | 2018-07-21 | 2018-07-21 | 短胜肽、及其組合物用於治療/預防糖尿病及與之相關疾病之用途 |
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Publications (2)
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