CN110719919A - 嵌合抗体免疫效应细胞衔接子及其使用方法 - Google Patents

嵌合抗体免疫效应细胞衔接子及其使用方法 Download PDF

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Abstract

提供了嵌合抗体免疫细胞衔接子，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的靶细胞结合结构域和含有与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段的免疫效应细胞结合结构域。还提供了药物组合物、试剂盒和治疗方法。

Description

嵌合抗体免疫效应细胞衔接子及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月27日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/090343(其每一个的内容通过引用整体并入本文)的优先权权益。
以ASCII文本文件提交序列表
以下以ASCII文本文件提交的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：761422000441SEQLISTING.t xt，记录日期：2018年6月27日，大小：388KB)。
本申请的领域
本发明涉及嵌合抗体免疫效应细胞衔接子及其制备和使用方法。本申请还提供了可用于人疗法诸如癌症疗法的组合物和方法。
本申请的背景
免疫疗法是快速发展的癌症研究领域。抗体疗法是治疗人疾病，尤其是癌症的重要药物方法。通过高特异性，双特异性抗体可以将两种不同的抗原结合在一起，并从而具有作为治疗剂的巨大潜力。双特异性抗体已在癌症免疫疗法中广泛应用。例如，双特异性抗体已被工程化成同时与细胞毒性细胞(例如，通过T细胞上的CD3受体)和靶细胞诸如肿瘤细胞结合以进行破坏。
作为T细胞受体复合物的一部分，CD3复合物是在成熟人T细胞、胸腺细胞和一个亚组的天然杀伤细胞上表达的抗原。在人中，T细胞受体(TCR)复合物包含TCRα和β链作为中心组分。TCR复合物的辅助组分包括由γ链、δ链、两条ε链和两条ξ链组成的CD3复合物。CD3分子和ξ链的细胞内尾部含有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，其对于TCR复合物的信号转导是必需的。例如，通过与MHC呈递的特异性抗原表位结合来激活TCR复合物导致了Src家族激酶对ITAM的磷酸化，从而触发下游激酶的募集，这导致T细胞活化，包括Ca2+释放。参见，Lin和Weiss,Journal of Cell Science 114,243-244(2001)。T细胞上的CD3的分簇(例如，通过固定的抗CD3抗体)导致与由TCR的MHC动员引起的T细胞活化反应类似的T细胞活化响应，但不依赖于其对MHC表位的克隆典型特异性。
由于TCR在调节T细胞活性中的核心作用，已经尝试开发能够与TCR特异性结合的分子，其中主要集中在对人CD3抗原具有特异性的抗体的产生。尽管迄今为止开发的T细胞动员双特异性抗体具有治疗恶性疾病的巨大治疗潜力，但这些已知的双特异性分子中的大多数具有有限的用途。例如，一些是物种特异性的，而其它缺乏理想的安全性特征，或者在靶向某些癌抗原方面具有高效力。
本文所提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。
发明内容
本申请提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，包括嵌合抗体T细胞衔接子(CATE)和嵌合抗体自然杀伤细胞衔接子(CANKE)。还提供了药物组合物，以及使用所述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子治疗疾病(诸如癌症或自身免疫性疾病)的方法。
本申请的一个方面提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的单结构域抗体(sdAb)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，sdAb是骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。在一些实施方案中，sdAb是VHH片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述靶细胞是B细胞。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA sdAb。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMAsdAb中的任一种。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ IDNO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含以下任何一种：(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQID NO:58的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ IDNO:36的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列CDR2；和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQID NO:67的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自由SEQ ID NO:89-100组成的组的氨基酸序列。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb和与第二靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb。在一些实施方案中，第一sdAb经由肽接头与第二sdAb融合。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是相同的细胞。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是不同的细胞。在一些实施方案中，第一抗原和第二抗原是相同的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含两种、三种或更多种抗BCMA sdAb。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含两种、三种或更多种抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，第一sdAb和第二sdAb与相同的表位特异性结合。在一些实施方案中，第一sdAb和第二sdAb与不同的表位特异性结合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb。在一些实施方案中，第一抗原和第二抗原是不同的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含第一抗BCMA sdAb和抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38sdAb的N-末端融合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38sdAb的C-末端融合。
本申请的另一个方面提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA scFv；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗BCMA scFv包含SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102的氨基酸序列。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头与免疫效应细胞结合结构域融合。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域中的抗原结合片段为Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域中的抗原结合片段是鼠类的、骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。
在根据上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。
本申请还提供了药物组合物，其包含上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种和药学上可接受的载体。
本申请的另一方面提供了治疗个体疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的任上述药物组合物中的任一种。在一些实施方案中，所述疾病是B细胞相关病症。在一些实施方案中，所述癌症是癌症，诸如多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述疾病是自身免疫疾病，诸如全身性红斑狼疮。
还提供了上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子、分离的核酸或载体中的任一种的使用方法、包含上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子、分离的核酸或载体中的任一种的试剂盒和制品。
附图简述
图1显示293-6E细胞的示例性CATE(#001-#012和#019-#030)的表达。使用基于抗6xHis标签-HRP的ELISA测定上清液中来自细胞的的抗体表达水平。使用重组蛋白CD123-His产生标准曲线。平均而言，示例性CATE的表达水平为约1-2μg/mL。
图2A显示CATE#033的SDS-PAGE和蛋白质印迹分析。图2B显示CATE#038的SDS-PAGE和蛋白质印迹分析。CATE#031、#032、034和#037的SDS-PAGE/蛋白质印迹分析产生相似的结果。泳道M1：蛋白质标记；泳道M2：蛋白质标记；泳道1：还原条件；泳道2：非还原条件；泳道P：作为阳性对照的多标签；一抗：小鼠抗His mAb。
图3A显示共培养测定中通过示例性CATE产生的针对肿瘤细胞的剂量依赖性T细胞介导的细胞毒性。示例性CATE(在本文中也称为“CATE-L2K.07scFv”)各自包含源自L2K.07的抗CD3 scFv。
图3B显示共培养测定中通过示例性CATE的针对肿瘤细胞的剂量依赖性T细胞介导的细胞毒性。示例性CATE(在本文中也称为“CATE-OKT3 scFv”)各自包含源自OKT3的抗CD3scFv。
图4显示共培养测定中通过CATE#037和#038的针对肿瘤细胞的体外剂量依赖性T细胞介导的细胞毒性。
图5显示在与肿瘤细胞的共培养测定中原代T细胞响应于示例性CATE(#001、#007、#010、#019、#022、#025和#028)的体外IFNγ释放。
图6显示在与肿瘤细胞的共培养测定中原代T细胞响应于CATE#037和CATE#038的体外IFNγ释放。
图7显示CATE#037和CATE#038在多发性骨髓瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤功效。
图8显示用CATE#037和CATE#038处理的小鼠的存活曲线(n＝6)。
具体实施方式
本申请提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含靶细胞结合结构域和免疫效应细胞结合结构域，所述靶细胞结合结构域包含与靶细胞上的抗原特异性结合的抗原结合结构域，诸如单结构域抗体(例如，VHH)，所述免疫效应细胞结合结构域与免疫效应细胞上的抗原特异性结合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含两种或更多种各自与靶细胞上的抗原特异性结合的单结构域抗体，从而允许对一种或多种靶细胞的多价或多特异性靶向。本文提供了示例性嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其通过与BCMA和/或CD38的特异性结合靶向肿瘤细胞并通过与CD3ε的特异性结合来结合T细胞和/或NK细胞。嵌合抗体免疫效应细胞衔接子可用于治疗多种疾病，包括浆细胞病症、B细胞病症和自身免疫性疾病。
因此，本申请的一个方面提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的单结构域抗体(sdAb)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其与免疫效应细胞上的抗原特异性结合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA sdAb(诸如VHH)。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗CD38sdAb(诸如VHH)。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb和与第二靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb，和(b)免疫效应细胞结合结构域，其与免疫效应细胞上的抗原特异性结合。在一些实施方案中，第一抗原和第二抗原是相同的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb。在一些实施方案中，第一抗原和第二抗原是不同的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA sdAb和抗CD3 sdAb。
本申请的另一个方面提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA scFv；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其与免疫效应细胞上的抗原特异性结合。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。
还提供了使用本文所述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的药物组合物、试剂盒、制品以及治疗疾病(诸如癌症或自身免疫性疾病)的方法。
I.定义
除非明确指出相反，否则本发明的实践将采用病毒学、免疫学、微生物学、分子生物学的常规方法和本领域技术范围内的重组DNA技术，其中许多方法或技术出于说明目的而在下面进行描述。在文献中全面解释了此类技术。参见，例如，Current Protocols inMolecular Biology or Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,NewYork,N.Y.(2009)；Ausubel等，Short Protocols in Molecular Biology，第3版，Wiley&Sons,1995；Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版，2001)；Maniatis等Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982)；DNA Cloning:APractical Approach，第I和II卷(D.Glover，编辑)；寡核苷酸合成(N.Gait，编辑，1984)；核酸杂交(B.Hames和S.Higgins，编辑，1985)；转录和翻译(B.Hames和S.Higgins，编辑，1984)；动物细胞培养(R.Freshney，编辑，1986)；Perbal,A Practical Guide toMolecular Cloning(1984)和其它类似参考文献。
如本文中所用，术语“嵌合抗体免疫效应细胞衔接子”是指可与免疫效应细胞(诸如T细胞或NK细胞)和靶细胞(诸如肿瘤细胞)两者特异性结合的多特异性抗体(诸如双特异性抗体)。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括全长4链抗体或具有免疫球蛋白Fc区的仅有全长重链的抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体、双链抗体和单链分子)以及抗体片段(例如，Fab、F(ab')2和Fv)。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文可与“抗体”互换使用。本文设想的抗体包括单结构域抗体，诸如仅有重链的抗体。
基本的4链抗体单元是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚糖蛋白。IgM抗体由5个基本异四聚体单元和另一个称为J链的多肽组成，含有10个抗原结合位点，而IgA抗体包含2-5个与是J链组合的基本4-链单元，所述基本4-链单元可聚合形成多价聚集体(assemblage)。在IgG的情况下，4链单元一般为约150,000道尔顿。各L链通过一个共价二硫键与H链连接，同时两条H链取决于H链同种型通过一个或多个二硫键彼此连接。各H链和L链还具有规律间隔的链内二硫桥。各H链在N末端具有可变结构域(VH)，接着α和γ链各自的三个恒定结构域(CH)以及μ和ε同种型的四个CH结构域。各L链在N末端具有可变结构域(VL)，接着在其另一末端具有恒定域。将VL与VH比对并且将CL与重链的第一恒定结构域(CH1)比对。据信特定的氨基酸残基在轻链与重链可变结构域之间形成界面。VH和VL的配对一起形成单一抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见例如，Basic andClinical Immunology,第8版,Daniel P.Sties,Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(编辑),Appleton&Lange,Norwalk,Conn.,1994,第71页和第6章。来自任何脊椎动物物种的L链可基于其恒定结构域的氨基酸序列被分配至两个明显不同类型(称为κ和λ)之一。根据其重链的恒定结构域(CH)的氨基酸序列，可将免疫球蛋白分配至不同类别或同种型。存在五种类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM(分别具有称为α、δ、ε、γ和μ的重链)。基于CH序列和功能的相对较小的差异，将γ和α类别进一步划分为亚类，例如，人表达以下亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
术语“仅有重链的抗体”或“HCAb”是指包含重链，但缺少通常存在于4-链抗体中的轻链的功能性抗体。已知骆驼科动物(诸如骆驼、美洲驼或羊驼)产生HCAb。
术语“单结构域抗体”或“sdAb”是指具有三个互补决定区(CDR)的单一抗原结合多肽。单独的sdAb能够在不与相应的含CDR多肽配对的情况下与抗原结合。在一些情况下，单结构域抗体是从骆驼科动物HCAb工程改造而来的，并且它们的重链可变结构域在本文中称为“VHH”。一些VHH也可称为纳米抗体。骆驼科动物sdAb是最小的已知抗原结合抗体片段之一(参见，例如，Hamers-Casterman等，Nature 363:446-8(1993)；Greenberg等.,Nature 374:168-73(1995)；Hassanzadeh-Ghassabeh等.,Nanomedicine(Lond),8:1013-26(2013))。基本的VHH从N-末端至C-末端具有以下结构：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，并且其中FR1至FR4分别指框架区1至4，并且其中CDR1至CDR3是指互补决定区1至3。
例如，“分离的”抗体是已从其产生环境的组分(例如，天然的或重组的)鉴定、分离和/或回收的抗体。优选地，分离的多肽不与来自其产生环境的所有其它组分结合。其产生环境的污染物组分，诸如由重组转染的细胞产生的污染物组分，是通常会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质，并且可包括酶、激素和其它蛋白性质或非蛋白性质的溶质。在优选实施方案中，多肽将被纯化至：(1)如通过例如Lowry法测定的大于95重量％的抗体，以及在一些实施方案中，大于99重量％的抗体；(1)足以获得(通过使用转杯式测序仪)至少15个残基的N末端或内部氨基酸序列的程度；或(3)使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选地银染色显示的在非还原或还原条件下通过SDS-PAGE达到的均一性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常地，将通过至少一个纯化步骤制备分离的多肽或抗体。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中变异最大的部分(相对于同一类别的其它抗体)并含有抗原结合位点。来自骆驼科物种的仅有重链的抗体具有单个重链可变区，其被称为“VHH”。VHH因此是特殊类型的VH。
术语“可变的”是指可变结构域的某些区段在抗体之间序列差异很大的事实。V结构域介导抗原结合并定义特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性不是均匀分布在可变域的整个范围内。相反地，其集中于位于轻链可变结构域和重链可变结构域二者中的三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域的更加高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，其主要采取β-折叠构型，通过三个HVR连接，所述HVR形成连接β-折叠结构(在一些情况下形成β-折叠结构的一部分)的环。每条链中的HVR通过FR区紧密靠近在一起，并且与来自另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等，Sequences of Immunological Interest,第五版,NationalInstitute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
如本文中所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上均质的抗体的群体(即，构成所述群体的各个抗体是相同的，除可以以少量存在的可能的天然存在突变和/或翻译后修饰(例如，异构化、酰胺化)外)获得的抗体。单克隆抗体是针对单个抗原位点高度特异性的。与多克隆抗体制剂(其通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体)相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性以外，单克隆抗体的有利方面还在于它们由杂交瘤培养物合成或重组地合成，未被其它免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆的”表示如从基本上均质的抗体群获得的抗体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法来产生该抗体。例如，待根据本申请使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，所述技术包括例如杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein,Nature，256:495-97(1975)；Hongo等，Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等，Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring HarborLaboratory Press，第2版，1988)；Hammerling等，在：Monoclonal Antibodies and T cellHybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)中)、重组DNA方法(参见，例如，美国专利第4,816,567号)、噬菌体展示技术(参见，例如，Clackson等，Nature,352:624-628(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；以及Lee等，J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))，以及用于在具有部分或全部人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人或人样抗体的技术(参见，例如，WO 1998/24893、WO 1996/34096、WO 1996/33735、WO1991/10741；Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等，Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等，Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利第5,545,807号、第5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号和第5,661,016号；Marks等，Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等，Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等，Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)；以及Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995)。
术语“全长抗体”、“完整抗体”或“全抗体”可互换使用，是指与抗体片段相对地以其基本上完整形式存在的抗体。具体地，全长4链抗体包括具有包括Fc区的重链和轻链的那些抗体。仅有全长重链的抗体包括重链(诸如VHH)和Fc区。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可具有一种或多种效应子功能。
“抗体片段”包括完整抗体的一部分，优选为完整抗体的抗原结合区和/或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双链抗体；线性抗体(参见美国专利第5,641,870号，实施例2；Zapata等，Protein Eng.8(10):1057-1062[1995])；单链抗体分子；单结构域抗体(诸如VHH)和由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab”片段)和残留的“Fc”片段(名称反映了容易结晶的能力)。Fab片段由整个L链连同H链的可变区结构域(VH)一起和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。每个Fab片段就抗原结合而言是单价的，即，其具有单个抗原结合位点。抗体的胃蛋白酶处理产生单个大F(ab')2片段，其大致对应于具有不同抗原结合活性的两个二硫键连接的Fab片段，并且仍然能够交联抗原。Fab’片段与Fab片段相异在于在CH1结构域的羧基末端具有少数另外的残基(包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)。Fab’-SH是其中恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基具有游离巯基的Fab’在本文中的名称。F(ab’)2抗体片段最初以其间具有铰链半胱氨酸的Fab’片段对的形式产生。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区中的序列决定，该区域也被存在于某些类型的细胞上的Fc受体(FcR)识别。
“Fv”是含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由紧密、非共价缔合的一个重链可变区结构域与一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中发出六个高变环(3个环来自H链，3个环来自L链)，其为抗原结合提供氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的HVR的一半Fv)也具有识别并结合抗原的能力，虽然亲和力小于完整结合位点。
“单链Fv”(也缩写为“sFv”或“scFv”)是包含连接成单一多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽还在VH与VL结构域之间包含多肽接头，其使得sFv能够形成供抗原结合的所需结构。关于sFv的综述，参见Pluckthun in The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编辑，Springer-Verlag,New York，第269-315页(1994)。
本文所述抗体的“功能性片段”包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或抗体的Fc区(其保留或具有改进的FcR结合能力)。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
本文中的单克隆抗体明确包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与来源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源；以及此类抗体的片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可(美国专利第4,816,567号；和Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本文中的目标嵌合抗体包括
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抗体，其中该抗体的抗原结合区源自通过例如使用目标抗原免疫猕猴而产生的抗体。如本文中所用，在“嵌合抗体”的亚组中使用“人源化抗体”。
非人(例如，骆驼科动物)抗体的“人源化”形式是含有源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一些实施方案中，人源化抗体是其中来自接受者的HVR(在下文中定义的)的残基被来自具有所需特异性、亲和力和能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的HVR的残基替换的人免疫球蛋白(接受者抗体)。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(FR)残基被相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在接受者体抗体中或在供体抗体中不存在的残基。可进行这些修饰以进一步精修抗体性能，诸如结合亲和力。通常，人源化抗体将包含基本上全部至少一个，通常两个可变结构域，其中全部或基本上全部高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些高变环，并且全部或基本上全部FR区是人免疫球蛋白序列的那些FR区，尽管FR区可包括一个或多个单个FR残基取代，所述取代改善抗体性能，诸如结合亲和力、异构化、免疫原性等。FR中的这些氨基酸取代的数量通常在H链中不超过6个，在L链中不超过3个。人源化抗体任选地还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常是人免疫球蛋白的恒定区)的至少一部分。更多细节参见例如,Jones等，Nature321:522-525(1986)；Riechmann等，Nature 332:323-329(1988)；以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。另见，例如，Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；以及美国专利第6,982,321号和第7,087,409号。
如本文中所用，“人抗体”是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列和/或已使用如本文所公开的制备人抗体的任何技术制备的抗体。人抗体的此定义明确排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域中已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)产生人抗体。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.,222:581(1991)。也可用于制备人单克隆抗体的是Cole等，MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等，J.Immunol.,147(1):86-95(1991)中描述的方法。另见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001).可通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体，所述转基因动物已被修饰为响应于抗原性攻击而产生此类抗体，但其内源基因座已经丧失功能，例如，经免疫的异源小鼠(xenomice)(关于XENOMOUSETM技术，参见，例如，美国专利第6,075,181号和第6,150,584号)。关于通过人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体，另见，例如，Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
术语“高变区”、“HVR”或“HV”当在本文中使用时是指抗体可变结构域的在序列上变异度高/或形成结构上定义的环的区域。通常，单结构域抗体包含三个HVR(或CDR)：HVR1(或CDR1)、HVR2(或CDR2)和HVR3(或CDR3)。HVR3展示这三个HVR的最大多样性，并且被认为在赋予抗体以精密特异性方面发挥独特作用。参见，例如，Hamers-Casterman等，Nature363:446-448(1993)；Sheriff等，Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
术语“互补决定区”或“CDR”用于指由Kabat系统定义的高变区。参见Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)。
本文中使用且涵盖许多HVR的叙述。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性并且是最常用的(Kabatt等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。Chothia改为指结构环的位置(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR和Chothia结构环之间的折衷方案，并且得到Oxford Molecular的AbM抗体建模软件的使用。“接触”HVR基于可获得的复合物晶体结构的分析。在下面于表1中注释来自这些HVR中的每一个的残基。
表1.HVR描述
Figure BDA0002298480520000181
HVR可以包含如下的“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，按照Kabat等(同上)对可变结构域残基进行编号。
将单结构域抗体(例如VHH)的氨基酸残基按照由Kabat等(“Sequence ofproteins of immunological interest”,US Public Health Services,NIH Bethesda,Md.,Publication No.91)提供的用于VH结构域的一般编号进行编号，适用于来自骆驼科动物的VHH结构域(在Riechmann和Muyldermans的论文：J.Immunol.Methods 2000Jun.23；240(1-2):185-195中)。根据该编号，VHH的FR1包含位置1-30的氨基酸残基，VHH的CDR1包含位置31-35处的氨基酸残基，VHH的FR2包含位置36-49处的氨基酸，VHH的CDR2包含50-65处的氨基酸残基，VHH的FR3包含位置66-94处的氨基酸残基，VHH的CDR3包含位置95-102处的氨基酸残基，以及VHH的FR4包含位置103-113处的氨基酸残基。在这方面，应该注意-如本领域对于VH结构域和对于VHH结构域所熟知的-每个CDR中的氨基酸残基的总数可以变化，并且可以不对应于Kabat编号所指示的氨基酸残基的总数(即，根据Kabat编号的一个或多个位置可在实际序列可以不被占据，或者实际序列可含有比Kabat编号允许的数量更多的氨基酸残基)。
表述“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变化形式是指Kabat等(同上)中的用于抗体的汇编的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用此编号系统，实际线性氨基酸序列可以含有较少或另外的氨基酸，所述氨基酸对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或至其中的插入。例如，重链可变结构域可包括H2的残基52之后的单个氨基酸插入物(根据Kabat的残基52a)和重链FR残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列与“标准”Kabat编号的序列的同源区域处比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
除非本文另有说明，否则免疫球蛋白重链中残基的编号是如在Kabat等(同上)中的EU索引的编号。“如在Kabat中的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。
“框架”或“FR”残基是除本文定义的HVR残基外的那些可变结构域残基。
“人共有框架”或“受体人框架”是代表在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变域序列的亚组。通常，序列的亚组是如Kabat等，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中的亚组。实例包括，对于VL，亚组可以是κI、κII、κIII或κIV，如在Kabat等(同上)中。另外，对于VH，亚组可以是如Kabat等中的亚组I、亚组II或亚组III。或者，人共有框架可源自上述序列，其中基于其与供体框架的同源性(通过将供体框架序列与各种人框架序列的集合比对)来选择特定残基，诸如人框架残基。“源自”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含其相同的氨基酸序列，或者其可含有预先存在的氨基酸序列变化。在一些实施方案中，预先存在的氨基酸变化的数目为10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少、或2个或更少。
指定位置处的“氨基酸修饰”(例如Fc区的)是指指定残基的取代或缺失，或与指定残基相邻的至少一个氨基酸残基的插入。与指定残基“相邻”的插入意指在其一至两个残基内的插入。插入可在指定残基的N末端或C末端。本文中优选的氨基酸修饰是取代。
“亲和力成熟”抗体是在其一个或多个HVR中具有一个或多个改变的抗体，与不具有这些改变的亲本抗体相比，所述改变导致抗体对抗原的亲和力提高。在一些实施方案中，亲和力成熟抗体对靶抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔的亲和力。通过本领域已知的方法产生亲和力成熟抗体。例如，Marks等，Bio/Technology 10:779-783(1992)描述了通过VH-结构域与VL-结构域改组进行的亲和力成熟。HVR和/或框架残基的随机诱变由例如：Barbas等，Proc Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813(1994)；Schier等.Gene 169:147-155(1995)；Yelton等.J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等，J.Immunol.154(7):3310-9(1995)以及Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)描述。
如本文中所用，术语“特异性结合”、“特异性识别”或“对......具有特异性”是指可测量的和可再现的相互作用，诸如靶标与抗原结合蛋白之间的结合，所述相互作用在分子(包括生物分子)的异质群体存在的情况下决定靶标的存在。例如，特异性结合靶标(其可以是表位)的抗原结合蛋白是与其它靶标结合相比，以更大的亲和力、亲合力、更容易和/或以更长的持续时间结合该靶标的抗体。在一些实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗原结合蛋白与不相关靶标的结合程度少于所述抗原结合蛋白与靶标的结合的约10％。在一些实施方案中，特异性结合靶标的抗原结合蛋白具有以下解离常数(Kd)：≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM或≦0.1nM。在一些实施方案中，抗原结合蛋白特异性在不同物种的蛋白质中保守的蛋白质上的表位。在一些实施方案中，特异性结合可以包括但不要求排他性结合。
术语“特异性”是指抗原结合蛋白对抗原的特定表位的选择性识别。例如，天然抗体是单特异性的。如本文中所用，术语“多特异性”表示抗原结合蛋白具有两个或更多个抗原结合位点，其中至少两个结合不同的抗原或同一抗原的不同表位。如本文中所用，“双特异性”表示抗原结合蛋白具有两种不同的抗原结合特异性。如本文中所用，术语“单特异性”表示具有一个或多个种抗原结合位点的抗原结合蛋白，所述抗原结合位点中的每一个结合相同抗原的相同表位。
如本文中所用，术语“价”表示抗原结合蛋白中存在指定数目的结合位点。例如天然抗体或全长抗体具有两个结合位点，从而是二价的。因此，术语“三价”、“四价”、“五价”和“六价”分别表示抗原结合蛋白中存在两个结合位点、三个结合位点、四个结合位点、五个结合位点和六个结合位点。
“结合亲和力”总体上是指分子(例如，抗体或嵌合抗体免疫效应细胞衔接子)的单一结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另外指明，否则如本文中所用，“结合亲和力”是指反映结合对(例如，抗体和抗原)的成员之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力可以通常以解离常数(Kd)表示。亲和力可通过本领域已知的常用方法(包括本文所述的那些方法)来测量。低亲和力抗体通常缓慢地结合抗原并且倾向于容易解离，而高亲和力抗体通常更快地结合抗原并且倾向于更长时间地保持结合。测量结合亲和力的多种方法是本领域已知的，其中的任何方法可用于本申请的目的。下面描述用于测量结合亲和力的特定说明性和示例性实施方案。
关于肽、多肽或抗体序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”或“同源性”被定义为在比对序列并在必要时引入缺口以获取最大百分比序列同一性后，且不将任何保守取代视为序列同一性的部分时，候选序列中与特定多肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于测定百分比氨基酸序列同一性目的的比对可以以在本领域技术范围内的多种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的全长上获得最大比对所需的任何算法。
本文所述的“分离的”核酸分子是在产生它的环境中与通常与其相关的至少一种污染物核酸分子鉴定并分离的核酸分子。优选地，分离的核酸不与与其产生环境结合的所有组分结合。编码本文中的多肽和抗体的分离的核酸分子以除其中其天然存在的形式或环境外的形式存在。因此，分离的核酸分子与编码天然存在于细胞中的本文中的多肽和抗体的核酸不同。
“控制序列”是在特定宿主生物体中表达可操作地连接的编码序列所必需的DNA序列。适于原核生物的控制序列例如包括启动子，任选地操纵子序列，和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、多腺苷酸化信号和增强子。
当核酸与另一个核酸序列处于功能性关系中时，所述核酸为“可操作地连接的”。例如，如果前序列或分泌前导序列的DNA被表达为参与多肽分泌的前蛋白，则其可以可操作地连接至多肽的DNA；如果启动子或增强子影响序列的转录，则其可操作地连接至编码序列；或者如果核糖体结合位点被定位为促进翻译，则其可操作地连接至编码序列。一般来说，“可操作地连接的”意指所连接的DNA序列是连续的，并且在分泌前导序列的情况下，是连续的并且处于阅读相内。然而，增强子不必是连续的。通过在方便的限制性位点处的连接实现连接。如果此类位点不存在，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸衔接子或接头。
如本文中所用，术语“载体”是指能够使与其所连接的另一核酸扩增的核酸分子。该术语包括作为自我复制的核酸结构的载体以及整合到宿主细胞的基因组中的载体，所述载体已被引入到所述宿主细胞中。某些载体能够指导与它们可操作地连接的核酸表达。在本文中将此类载体称为“表达载体”。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，并且是指其中已引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的子代。
如本文中所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益的或所期望的临床结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或所期望的临床结果包括但不限于以下的一种或多种：缓解由疾病引起的一种或多种症状，减轻疾病的程度，稳定疾病(例如，防止或延缓疾病的恶化)，防止或延缓疾病的传播(例如，转移)，防止或延缓疾病的复发，延缓或减缓疾病的进展，改善疾病状态，提供疾病的缓解(部分或全部)，减少治疗该疾病所需的一种或多种其它药物的剂量，延缓疾病进展，提高生活质量和/或延长存活期。“治疗”还包括减少增殖性疾病的病理后果。本申请的方法设想了这些治疗方面中的任一个或多个方面。
如本文中所用，“个体”或“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，个体是人。
本文使用的术语“有效量”是指足以治疗指定病症、疾患或疾病诸如改善、缓解、减轻和/或延缓一种或多种其症状的剂(诸如嵌合抗体免疫效应细胞衔接子)或其药物组合物的量。关于癌症，有效量包括足以引起肿瘤收缩和/或降低肿瘤生长速度(诸如抑制肿瘤生长)或预防或延缓其它不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延缓发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以防止或延缓复发的量。可以在一次或多次施用中施用有效量。药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii))在一定程度上抑制、延缓、减缓，并优选地阻止癌细胞浸润到周围器官中；(vi)抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延缓肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。
如本文中所用，“延迟”癌症的发展意指延缓、妨碍、减缓、阻止、稳定和/或推迟疾病的进展。取决于疾病史和/或治疗的个体，这种延缓可以有不同的时间长度。如本领域技术人员所显而易见，充分或显著延迟实际上可涵盖预防，因为个体未发展所述疾病。“延缓”癌症发展的方法是，当与未使用该方法相比时，在给定的时间范围内减少疾病发展的概率和/或在给定的时间范围内减轻疾病的程度的方法。此类比较通常基于临床研究，使用统计学上显著的数量的个体。癌症发展可使用标准方法检测，所述方法包括但不限于计算机化轴向断层摄影(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、腹部超声、凝血测试、动脉造影或活组织检查。发展还可以指最初可能检测不到的癌症进展，包括发生、复发和发作。
术语“药物制剂”是指呈诸如允许活性成分的生物活性有效的这种形式并且不含对向其施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。此类制剂是无菌的。“无菌”制剂是无菌的或不含所有活微生物及其孢子。
应当理解，本文描述的本申请的实施方案包括“由实施方案组成”和/或“基本上由实施方案组成”。
本文中对"约"值或参数的引用包括(并且描述)指向所述值或参数本身的变化。例如，提到“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文中所用，对“非”值或参数的引用通常表示并描述“除值或参数以外”。例如，该方法不用于治疗X型癌症意味着该方法用于治疗除X以外的其它类型的癌症。
本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。
如本文中以及所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一个/种(a)”、“或(or)”和“该(the)”包括复数指代物。
II.嵌合抗体免疫效应细胞衔接子
本申请提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的靶细胞结合结构域和与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的免疫效应细胞结合结构域。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含一个或多个源自单结构域抗体(sdAb)的抗原结合结构域，诸如VHH。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含一个或多个源自四链抗体的抗原结合片段，诸如scFv。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA scFv。
因此，在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的sdAb(诸如VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域中的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞，并且嵌合抗体T细胞衔接子在本文中也称为CATE。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞，并且嵌合抗体NK细胞衔接子在本文中也称为CANKE。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含与CD3(诸如CD3ε)特异性结合的抗原结合片段。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体T细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的sdAb(诸如VHH)；和(b)T细胞结合结构域，其包含与T细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域中的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ IDNO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体NK细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的sdAb(诸如VHH)；和(b)NK细胞结合结构域，其包含与NK细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域中的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的sdAb(诸如VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含与BCMA(诸如人BCMA)特异性结合的sdAb(在本文中也称为“抗BCMA sdAb”)。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMAVHH。抗BCMA sdAb可源自任何单结构域抗体，诸如与BCMA特异性结合的仅有重链的抗体。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA scFv。在一些实施方案中，抗BCMA scFv源自C11D5.3或J22.9-xi。
B细胞成熟抗原(BCMA)，也称为CD269，是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，即TNFRSF17(Thompson等，Exp.Medicine,192(1):129-135,2000)。人BCMA几乎只在浆细胞和多发性骨髓瘤细胞中表达(参见例如Novak等，Blood,103(2):689-694,2004；Neri等，Clinical Cancer Research,73(19):5903-5909；Felix等，Mol.Oncology,9(7):1348-58,2015)。BCMA可结合B细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)(例如Mackay等，2003和Kalled等，Immunological Review,204:43-54,2005)。BCMA可以是针对多发性骨髓瘤的免疫治疗剂的合适的肿瘤抗原靶标。具有高亲和力的抗体可以阻断BCMA与其天然配体BAFF和APRIL之间的结合。
因此，在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ IDNO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ IDNO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ IDNO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA scFv；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域中的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗BCMA scFv源自C11D5.3。在一些实施方案中，抗BCMAscFv源自J22.9-xi。在一些实施方案中，抗BCMA scFv具有N-末端-VH-VL-C末端的形式。在一些实施方案中，抗BCMA scFv具有N-末端-VL-VH-C末端的形式。在一些实施方案中，抗BCMAscFv包含SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含与CD38(诸如人CD38)特异性结合的sdAb(在本文中也称为“抗CD38 sdAb”)。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗CD38VHH。抗CD38 sdAb可源自与CD38特异性结合的任何单结构域抗体，诸如仅有重链的抗体。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb是骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。
CD38是是类型II跨膜糖蛋白，其与细胞表面受体结合，调节细胞质Ca2+通量，并介导淋巴和骨髓中的信号转导(Konopleva等，JImmunol,161:4702-8,1998；Deaglio等，Blood,109:5390-8,2007)。人CD38在骨髓瘤细胞中高度且均匀地表达，并且在正常淋巴和骨髓细胞中以及在一些非造血来源的组织中以相对低的水平表达，这使其成为治疗骨髓瘤的潜在靶标(参见，例如，Lin等,Am J Clin Pathol,2004,121:482；H.M.Lokhorst等,NewEng.J.Med.,2015,373:13)。
因此，在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗CD38 sdAb(诸如抗CD38VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQID NO:60的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列CDR2；和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3；(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3；或(12)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自由SEQ IDNO:89-100组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗CD38 sdAb(诸如抗CD38 VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列CDR2；和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQID NO:39的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ IDNO:63的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3；(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3；或(12)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自由SEQ ID NO:89-100组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域是单特异性的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域是单价的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域是多特异性的，诸如二价或三价的。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域是多特异性的，诸如双特异性或三特异性的。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb(诸如VHH)和与第二靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb(诸如VHH)，和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是相同的细胞。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是不同的细胞。在一些实施方案中，第一细胞和第二细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，第一sdAb经由肽接头与第二sdAb融合。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ IDNO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb(诸如VHH)和与靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb(诸如VHH)，和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，第一抗原和第二抗原是相同的。在一些实施方案中，第一sdAb和第二sdAb与相同的表位特异性结合。在一些实施方案中，第一sdAb和第二sdAb与不同的表位特异性结合。在一些实施方案中，第一抗原和第二抗原是不同的。在一些实施方案中，第一sdAb经由肽接头与第二sdAb融合。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMAsdAb。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb识别BCMA上的不同表位。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含第一抗CD38 sdAb和第二抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，第一抗CD38 sdAb和第二抗CD38 sdAb识别CD38上的不同表位。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含第一抗BCMA sdAb和抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与抗CD38 sdAb的N-末端融合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38 sdAb的C-末端融合。
因此，在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含第一抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和第二抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb经由肽接头与第二BCMA sdAb融合。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb识别BCMA上的不同表位。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，第一抗BCMAsdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含第一抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和第二抗BCMA sdAb(诸如抗BCMAVHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段(诸如抗CD3 VHH或抗CD3scFv)。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb经由肽接头与第二BCMA sdAb融合。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb识别BCMA上的不同表位。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是抗CD3 sdAb，诸如抗CD3 VHH。在一些实施方案中，抗CD3 VHH源自60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是抗CD3 scFv。在一些实施方案中，抗CD3 scFv源自OKT3、L2K或UCHT1。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ IDNO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，第一抗BCMAsdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和抗CD 38sdAb(诸如抗CD38 VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb经由肽接头与抗CD38 sdAb融合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38 sdAb的N-末端融合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38 sdAb的C-末端融合。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ IDNO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列CDR2；和包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3；(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3；或(12)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自由SEQ ID NO:89-100组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含第BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和抗CD38 sdAb(诸如抗CD38 VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3 sdAb(诸如抗CD3 VHH)。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb经由肽接头与抗CD38 sdAb融合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38sdAb的C-末端融合。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含：(1)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(2)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含SEQ ID NO:182或183的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含SEQ ID NO:206或207的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含SEQ ID NO:106-163和184-207中任一个的氨基酸序列。在一些实施方案中，提供了包含SEQ ID NO:106-163和184-207中的任一个的氨基酸序列的多肽。
靶细胞结合结构域
本文所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子包含靶细胞结合结构域。靶细胞结合结构域包含一个或多个源自单结构域抗体或四链抗体的抗原结合片段。
1.单结构域抗体
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含一种或多种(诸如1种、2种、3种、4种或更多种)单结构域抗体。sdAb可具有相同或不同的来源，并且具有相同或不同的大小。示例性sdAb包括但不限于来自仅有重链的抗体的重链可变结构域(例如，VHH或VNAR)、天然缺乏轻链的结合分子、源自常规4链抗体的单结构域(诸如VH或者VL)、仅有重链的人源化抗体、由表达人重链区段的转基因小鼠或大鼠产生的人单结构域抗体，以及除源自抗体的那些结构域以外的工程结构域和单结构域支架。本领域已知的或本文描述的任何靶向靶细胞(诸如肿瘤细胞)上的抗原的sdAb都可用于构建本文所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。sdAb可源自任何物种，包括但不限于小鼠、大鼠、人、骆驼、美洲驼、七鳃鳗、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。本文设想的单结构域抗体还包括来自除骆驼科(Camelidae)和鲨鱼以外的物种的天然存在的单结构域抗体分子。
在一些实施方案中，sdAb源自天然存在的单结构域抗原结合分子，其被称为缺乏轻链的重链抗体(在本文中也称为“仅有重链的抗体”)。此类单结构域分子公开于例如WO94/04678和Hamers-Casterman，C.等.(1993)Nature 363:446-448中。为了清楚起见，在本文中将源自天然缺乏轻链的重链分子的可变结构域称为VHH，以将其与四链免疫球蛋白的常规VH相区别。此类VHH分子可源自在骆驼科物种(例如骆驼、美洲驼、骆马、单峰驼、羊驼以及原驼)中产生的抗体。除了骆驼科以外的其它物种也可产生天然缺乏轻链的重链分子，并且此类VHH在本申请的范围内。
来自骆驼科动物的VHH分子的大小为IgG分子的约1/10。它们是单个多肽并且可以非常稳定，能抵抗极端的pH和温度条件。此外，它们可以抵抗常规4链抗体不能抵抗的蛋白酶的作用。此外，VHH的体外表达产生高产率的适当折叠的功能性VHH。另外，在骆驼科动物中产生的抗体可以识别除可被通过使用抗体文库体外产生的或经由除骆驼科动物外的哺乳动物的免疫产生的抗体识别的那些表位以外的表位(参见，例如，WO9749805)。因此，包含一个或多个VHH结构域的多特异性或多价嵌合抗体免疫效应细胞衔接子可比包含源自常规4链抗体的抗原结合片段的多特异性或多价嵌合抗体免疫效应细胞衔接子更高效地与靶标相互作用。由于已知VHH结合到“罕见”表位诸如空腔或凹槽中，因此包含此类VHH的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的亲和力比常规多特异性多肽更适合于治疗性治疗。
在一些实施方案中，sdAb源自存在于软骨鱼中的免疫球蛋白的可变区。例如，sdAb可源自存在于鲨鱼血清中的称为新型抗原受体(NAR)的免疫球蛋白同种型。产生源自NAR(“IgNAR”)的可变区的单结构域分子的方法描述于WO 03/014161和Streltsov(2005)Protein Sci.14:2901-2909中。
在一些实施方案中，sdAb是重组的、CDR移植的、人源化的、骆驼化的、去免疫的和/或体外生成的(例如，通过噬菌体展示选择的)。在一些实施方案中，框架区的氨基酸序列可通过框架区中特定氨基酸残基的“骆驼化”来改变。骆驼化是指将来自常规4链抗体的(天然存在的)VH结构域的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基用重链抗体的VHH结构域中的一个或多个对应位置处存在的一个或多个氨基酸残基替换或取代。这可以以本身已知的方式进行，这例如基于本文中的进一步描述，对于本领域技术人员来说是显而易见的。优选地将此类“骆驼化”取代插入在形成VH-VL界面和/或存在于所述界面处的氨基酸位置处，和/或插入在如本文中定义的所谓的骆驼科标志残基处(参见例如WO 94/04678,Davies和Riechmann FEBS Letters 339:285-290,1994；Davies和Riechmann Protein Engineering9(6):531-537,1996；Riechmann J.Mol.Biol.259:957-969,1996；以及Riechmann和Muyldermans J.Immunol.Meth.231:25-38,1999)。
在一些实施方案中，sdAb是由表达人重链区段的转基因小鼠或大鼠产生的人单结构域抗体。参见，例如，US20090307787A1、美国专利第8,754,287号、US20150289489A1、US20100122358A1和WO2004049794。在一些实施方案中，sdAb是亲和力成熟的。
在一些实施方案中，针对特定抗原或靶标的天然存在的VHH结构域可获自骆驼科动物VHH序列的(天然或免疫)文库。此类方法可以包括或可以不包括利用本身已知的一种或多种筛选技术，使用所述抗原或靶标，或其至少一部分、片段、抗原决定簇或表位来筛选这样的文库。此类文库和技术例如描述于WO 99/37681、WO 01/90190、WO 03/025020和WO03/035694中。或者，可使用源自(天然或免疫)VHH文库的改进的合成或半合成文库，诸如通过如例如WO 00/43507中描述的技术(诸如随机诱变和/或CDR改组)从(天然或免疫)VHH文库获得的VHH文库。
在一些实施方案中，单结构域抗体由常规四链抗体产生。参见，例如，EP 0 368684,Ward等(Nature 1989Oct.12；341(6242):544-6),Holt等，Trends Biotechnol.,2003,21(11):484-490；WO 06/030220；和WO 06/003388。
2.抗原
靶细胞结合结构域中的每个sdAb与靶细胞上的抗原特异性结合。在一些实施方案中，抗原是细胞表面分子。可以选择单结构域抗体来识别用作与特定疾病状态相关的靶细胞上的细胞表面标志物的抗原。在一些实施方案中，抗原，诸如一种或多种靶细胞上的第一抗原和/或第二抗原是肿瘤抗原。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应细胞衔接子靶向单种肿瘤抗原。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应细胞衔接子靶向两种或更多种肿瘤抗原。在一些实施方案中，肿瘤抗原与B细胞恶性肿瘤相关。肿瘤表达许多蛋白质，所述蛋白质可作为免疫应答(特别是T细胞介导的免疫应答)的靶抗原。嵌合抗体免疫效应细胞衔接子靶向的抗原可以是单一患病细胞上的抗原或在不同细胞(每种细胞均促成疾病)上表达的抗原。嵌合抗体免疫效应细胞衔接子靶向的抗原可以直接或间接参与疾病。
肿瘤抗原是由肿瘤细胞产生的蛋白质，其可引发免疫应答，特别是T细胞介导的免疫应答。本发明的靶向抗原的选择将取决于待治疗的癌症的具体类型。示例性肿瘤抗原包括，例如，神经胶质瘤相关抗原、癌胚抗原(CEA)、β-人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白(AFP)、凝集素反应性AFP、甲状腺球蛋白、RAGE-1、MN-CAIX、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2(AS)、肠道羧基酯酶、mut hsp70-2、M-CSF、前列腺素酶、前列腺特异性抗原(PSA)、PAP、NY-ESO-1、LAGE-la、p53、prostein、PSMA、HER2/neu、存活素和端粒酶、前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1)、MAGE、ELF2M、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、ephrinB2、CD22、胰岛素生长因子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受体和间皮素。
在一些实施方案中，肿瘤抗原包含一种或多种与恶性肿瘤相关的抗原性癌症表位。恶性肿瘤表达许多可作为免疫攻击的靶抗原的蛋白质。这些分子包括但不限于组织特异性抗原诸如黑色素瘤中的MART-1、酪氨酸酶和gp100以及前列腺癌中的前列腺酸性磷酸酶(PAP)和前列腺特异性抗原(PSA)。其它靶分子属于转化相关分子的组，诸如癌基因HER2/Neu/ErbB-2。另一组靶抗原是癌胚胎抗原(onco-fetal)，诸如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen)(CEA)。在B细胞淋巴瘤中，肿瘤特异性独特型免疫球蛋白构成真正的肿瘤特异性免疫球蛋白抗原，其是个体肿瘤所特有的。B细胞分化抗原诸如CD19、CD20和CD37是B细胞淋巴瘤中靶抗原的其它候选者。
在一些实施方案中，肿瘤抗原是肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。TSA是肿瘤细胞特有的，不会发生在体内的其它细胞上。TAA相关抗原不是肿瘤细胞特有的，而是也在不能诱导针对抗原的免疫耐受状态的条件下在正常细胞上表达。肿瘤上抗原的表达可在使免疫系统能够对抗原作出响应的条件下发生。TAA可以是在胎儿发育过程中，当免疫系统未成熟并且无法应答时在正常细胞上表达的抗原，或者它们可以是正常情况下以极低水平存在于正常细胞上，但以高得多的水平在肿瘤细胞上表达的抗原。
TSA或TAA抗原的非限制性实例包括以下：分化抗原诸如MART-1/MelanA(MART-I)、gp 100(Pmel 17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2和肿瘤特异性多谱系抗原诸如MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、pl5；过表达的胚胎抗原诸如CEA；过表达的癌基因和突变的肿瘤抑制基因诸如p53、Ras、HER2/neu；由染色体易位引起的独特肿瘤抗原；诸如BCR-ABL、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR；和病毒抗原，诸如EB病毒抗原EBVA以及人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7。其它大的基于蛋白质的抗原包括TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、RAGE、NY-ESO、pl85erbB2、pl80erbB-3、c-met、nm-23HI、PSA、TAG-72、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、β-连环蛋白、CDK4、Mum-1、p 15、p 16、43-9F、5T4、791Tgp72、甲胎蛋白、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3\CA 27.29\BCAA、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\P1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS 1、SDCCAG16、TA-90\Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C相关蛋白、TAAL6、TAG72、TLP和TPS。
在一些实施方案中，抗原(诸如第一抗原和/或第二抗原)选自由以下组成的组：CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、BCMA、CS1、ROR1、GPC3、CD123、IL-13R、CD138、c-Met、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1、MAGE A3和糖脂F77。
在一些实施方案中，抗原在B细胞上表达。在一些实施方案中，抗原(诸如第一抗原和/或第二抗原)是BCMA。在一些实施方案中，抗原(诸如第一抗原和/或第二抗原)是CD38。在一些实施方案中，第一抗原是BCMA并且第二抗原是CD38。
3.示例性sdAb
适用于靶细胞结合结构域的示例性单结构域抗体的序列包括但不限于下表2中列出的单结构域抗体。
表2.示例性单结构域抗体的序列
Figure BDA0002298480520000521
Figure BDA0002298480520000531
Figure BDA0002298480520000561
Figure BDA0002298480520000571
抗BCMAsdAb
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含一种或多种抗BCMAsdAb(诸如抗BCMAVHH)。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是亲和力成熟的。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是骆驼科动物的。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是人源化的。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含受体人框架，例如，人免疫球蛋白框架或人共识框架。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb调节BCMA活性。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是拮抗剂抗体。示例性抗BCMA sdAb已经描述于例如WO2018/028647(其内容通过引用整体并入本文)中。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ IDNO:85的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQID NO:86的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含SEQ ID NO:290的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:292的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:293的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:294的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:295的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:298的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:300的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQID NO:301的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:302的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含SEQ ID NO:303的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:304的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:305的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:308的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:309的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:310的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:311的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:312的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:313的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQID NO:314的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。
在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含选自以下CDR中的至少一个、至少两个或所有三个CDR：(a)含有选自SEQ ID NO:1-11和209-235的氨基酸序列的CDR1；(b)含有选自SEQID NO:12-22和236-262的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有选自SEQ ID NO:23-33和263-289的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含三个CDR，所述CDR包含：(a)CDR1，其与选自SEQ ID NO:1-11和209-235的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列中的任一种的同一性；(b)CDR2，其与选自SEQ ID NO:12-22和236-262的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性；和(c)CDR3，其与选自SEQ ID NO:23-33和263-289的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性。在一些实施方案中，具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种的同一性的CDR相对于参照序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗BCMA sdAb保留与BCMA结合的能力。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb在本文所述的CDR中的任一个中包含1个、2个、3个或更多个氨基酸的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗BCMA sdAb保留与BCMA结合的能力。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:32的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:33的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:263的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:210的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:264的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:265的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:266的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:240的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:267的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:241的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:268的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:269的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:270的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:244的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:271的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:218的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:272的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:273的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:220的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:274的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:221的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:248的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:275的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:276的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:250的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:277的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:224的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:278的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:225的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:252的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:279的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:226的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:280的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:227的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:281的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:282的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:229的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:256的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:283的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:284的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:285的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:286的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:287的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:261的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:288的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:289的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含与选自SEQ ID NO:78-88的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性的VHH结构域。在一些实施方案中，具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种的同一性的VHH相对于参照序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗BCMA sdAb保留与BCMA结合的能力。在一些实施方案中，在选自SEQ ID NO:78-88和290-316的氨基酸序列中总共1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR以外的区域(即，在FR中)。任选地，抗BCMA sdAb包含选自SEQID NO:78-88和290-316的氨基酸序列，包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQID NO:290的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ IDNO:291的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:292的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:293的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:294的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:295的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:296的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:297的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:298的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:299的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:300的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:301的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:302的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:304的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:305的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:306的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含具有SEQ ID NO:307的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:308的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:309的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:310的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQID NO:311的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ IDNO:312的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:313的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:314的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:315的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含具有SEQ ID NO:316的氨基酸序列的VHH结构域。
在一些实施方案中，功能性表位可以通过组合丙氨酸扫描来定位。在该方法中，组合丙氨酸扫描策略可用于鉴定BCMA蛋白中与抗BCMA单结构域抗体相互作用所必需的氨基酸。在一些实施方案中，表位是构象的，并且结合至BCMA的抗BCMA单结构域抗体的晶体结构可用于鉴定表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与本文提供的任何抗BCMA单结构域抗体特异性结合相同的表位(包括基本上相同的表位)。例如，在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ IDNO:82的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:290的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ IDNO:292的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:293的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:294的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:295的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:298的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:300的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:301的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:302的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:303的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:304的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:305的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:308的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:309的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:310的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:311的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:312的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:313的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:314的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体结合相同的表位。
在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与本文所述的抗BCMA单结构域抗体中的任一种竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，可使用ELISA测定来测定竞争性结合。例如，在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ IDNO:85的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:290的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:292的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:293的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:294的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb与包含SEQ ID NO:295的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:296的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:297的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:298的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:300的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:301的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:302的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:303的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:304的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:305的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:306的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ IDNO:308的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:309的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:310的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:311的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:312的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:313的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:314的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列的抗BCMA单结构域抗体竞争性地与BCMA特异性结合。
抗CD38 sdAb
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含一种或多种抗CD38 sdAb(诸如抗CD38VHH)。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb是亲和力成熟的。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb是骆驼科动物的。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb是人源化的。在一些实施方案中，抗CD38sdAb包含受体人框架，例如，人免疫球蛋白框架或人共有框架。在一些实施方案中，抗CD38sdAb调节CD38活性。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb是拮抗剂抗体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ IDNO:96的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQID NO:97的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。在一些实施方案中，抗CD38sdAb包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的一个、两个或所有三个CDR。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自以下CDR中的至少一个、至少两个或所有三个CDR：(a)含有选自SEQ ID NO:34-45的氨基酸序列的CDR1；(b)含有选自SEQ ID NO:46-57的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有选自SEQ ID NO:58-69的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含三个CDR，所述CDR包含：(a)CDR1，其与选自SEQ ID NO:34-45的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性；(b)CDR2，其与选自SEQ ID NO:46-57的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性；和(c)CDR3，其与选自SEQID NO:58-69的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性。在一些实施方案中，具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种的同一性的CDR相对于参照序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CD38 sdAb保留与CD38结合的能力。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb在本文所述的CDR中的任一个中包含1个、2个、3个或更多个氨基酸的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CD38 sdAb保留与CD38结合的能力。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:58的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:59的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:60的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:61的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:62的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:63的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:64的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ IDNO:54的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:67的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:68的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含3个CDR，所述CDR包含：(a)含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR1；(b)含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2；和(c)含有SEQ IDNO:69的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含与选自SEQ ID NO:89-100的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％中的任一种的序列同一性的VHH结构域。在一些实施方案中，具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种的同一性的VHH相对于参照序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CD38 sdAb保留与CD38结合的能力。在一些实施方案中，在选自SEQ ID NO:89-100的氨基酸序列中总共1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在CDR以外的区域(即，在FR中)。任选地，抗CD38 sdAb包含选自SEQ ID NO:89-100的氨基酸序列，包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38sdAb包含具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VHH结构域。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含具有SEQID NO:100的氨基酸序列的VHH结构域。
在一些实施方案中，功能性表位可以通过组合丙氨酸扫描来定位。在该方法中，组合丙氨酸扫描策略可用于鉴定CD38蛋白中与抗CD38单结构域抗体相互作用所必需的氨基酸。在一些实施方案中，表位是构象的，并且结合至CD38的抗CD38单结构域抗体的晶体结构可用于鉴定表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与本文提供的抗CD38单结构域抗体中的任一种特异性结合相同的表位(包括基本上相同的表位)。例如，在一些实施方案中，抗CD38sdAb与包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体结合相同的表位。
在一些实施方案中，本申请提供了抗CD38抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与本文所述的抗CD38单结构域抗体中的任一种竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，可使用ELISA测定来测定竞争性结合。例如，在一些实施方案中，抗CD38sdAb与包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ IDNO:97的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb与包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的抗CD38单结构域抗体竞争性地与CD38特异性结合。
4.其它抗原结合片段
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含源自四链抗体的抗原结合片段，其与靶细胞上的抗原特异性结合。示例性抗原结合片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv和scFv片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv的综述，参见，例如，Pluckthün，于The Pharmacology of MonoclonalAntibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编辑，(Springer-Verlag,New York)，第269-315页(1994)中；另见WO 93/16185；以及美国专利第5,571,894号和第5,587,458号。对于包含补救受体结合表位残基并具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的讨论，参见美国专利第5,869,046号。在一些实施方案中，抗体片段不包含Fc区。
双链抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，所述抗体片段可以是二价的或双特异性的。参见，例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等，Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。还在Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)中描述了三链抗体和四链抗体。
可通过各种技术来产生抗体片段，所述技术包括但不限于如本文所描述的完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生。
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA scFv。抗BCMA scFv可源自任何已知的抗BCMA四链抗体，包括但不限于C11D5.3和J22.9-xi。在一些实施方案中，抗BCMA包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列，或其与SEQ ID NO:101具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。在一些实施方案中，抗BCMA包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，或其与SEQ ID NO:102具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。在一些实施方案中，CATE包含含有源自60E11或117G03的抗CD3VHH的免疫效应细胞结合结构域。在一些实施方案中，CATE包含SEQ ID NO:204或205的氨基酸序。在一些实施方案中，CATE在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
5.多价靶细胞结合结构域
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域具有两个或更多个(诸如约2个、3个、4个、5个、6个或更多个中的任一种)抗原结合片段诸如单结构域抗体。在一些实施方案中，多价靶细胞结合结构域靶向单种抗原，并且包含针对单种抗原的两种或更多种抗原结合片段。在一些实施方案中，多价靶细胞结合结构域靶向不止一种抗原，并且包含针对至少一种抗原的两种或更多种抗原结合片段。对相同抗原具有特异性的抗原结合片段可与抗原的相同表位结合或与抗原的不同表位结合。对相同抗原具有特异性的抗原结合片段可包含相同或不同的单结构域抗体。
包含本文描述的多价靶细胞结合结构域的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子可以特别适合于通过不同抗原结合位点的协同结合靶向多聚体抗原，或用于增强对抗原的结合亲和力或亲合力。本文所述的单结构域抗体中的任一种以及其他抗原结合片段(例如，scFv)诸如抗BCMA或抗CD38抗体，可用于提供多价靶细胞结合结构域。
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含多个抗BCMA scFv。在一些实施方案中，多个抗BCMA sdAb经由肽键或肽接头彼此融合。在一些实施方案中，每个肽接头长度不超过约50个(诸如不超过约35个、25个、20个、15个、10个或5个中的任一种)氨基酸。
6.多特异性靶细胞结合结构域
在一些实施方案中，靶细胞结合结构域可与两种或更多种(诸如约2种、3种、4种、5种、6种或更多种中的一任一种)不同的抗原特异性结合。在一些实施方案中，多特异性靶细胞结合结构域对于每种抗原具有一种抗原结合片段。在一些实施方案中，多特异性靶细胞结合结构域对于至少一种抗原具有超过两种抗原结合片段。每种抗原结合片段可包含单结构域抗体。
取决于待靶向的所需抗原，可对靶细胞结合结构域进行工程化以包括对所需抗原具有特异性的合适的单结构域抗体。本文所述的抗BCMA或抗CD38抗体中的任一种或多种可用于本申请的嵌合抗体免疫效应物衔接子中的靶细胞结合结构域。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域包含抗BCMA sdAb和抗CD38 sdAb。抗原结合片段(诸如sdAb)可以以任何合适的顺序排列。例如，第一sdAb与第二sdAb的N末端或C末端融合。可以将合适的肽接头置于不同的sdAb之间以避免sdAb之间的空间位阻。
免疫效应细胞结合结构域
本文所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子包含免疫效应细胞结合结构域。免疫效应细胞结合结构域包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。免疫效应细胞包括但不限于T细胞和NK细胞。
在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域与CD3(诸如人CD3)特异性结合。“CD3”在本领域中被称为具有六链的多蛋白质复合物(参见，Abbas和Lichtman,2003；Janeway等，第172和178页,1999)。在哺乳动物中，复合物包含CD3γ链、CD3δ链、两条CD3ε链和CD3ζ链的同二聚体。如本文所用的CD3可以来自各种动物物种，包括人、灵长类动物、小鼠、大鼠或其它哺乳动物。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含与单个CD3链诸如CD3γ链、CD3δ链或CD3ε链特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗原结合片段与由两个或更多个单个CD3链形成的复合物(例如，不止一个CD3ε链的复合物、CD3γ链和CD3ε链的复合物、CD3δ链和CD3ε链的的复合物)特异性结合。在一些实施方案中，抗原结合片段与CD3ε链特异性结合。
靶向CD3的抗原结合片段可具有任何合适的抗原结合片段，包括但不限于Fab、scFv和sdAb(例如，VHH)。在一些实施方案中，抗原结合片段是鼠类的、骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。可基于本领域任何已知的CD3抗体(包括但不限于SP34小鼠单克隆抗体)设计抗原结合片段(参见，例如，Pressano,S.The EMBO J.4:337-344,1985；Alarcon,B.EMBO J.10:903-912,1991；Salmeron A.等，J.Immunol.147:3047-52,1991；Yoshino N.等，Exp.Anim 49:97-110,2000；Conrad M L.等，Cytometry 71A:925-33,2007；和Yang等，J.Immunol.137:1097-1100:1986)、Cris-7单克隆抗体(Reinherz,E.L.等(编辑),Leukocyte typing II,Springer Verlag,New York,(1986))、BC3单克隆抗体(Anasetti等，(1990)J.Exp.Med.172:1691)、OKT3(Ortho multicenter Transplant Study Group(1985)N.Engl.J.Med.313:337)及其衍生物诸如OKT3 ala-ala(Herold等(2003)J.Clin.Invest.11:409)、维西珠单抗(Carpenter等(2002)Blood 99:2712)、145-2C11单克隆抗体(Hirsch等(1988)J.Immunol.140:3766)、UCHT-1(Beverley,P C和Callard,R.E.(1981)Eur.J.Immunol.11:329-334)、WO2016180982中描述的抗CD3 sdAb(诸如60E11和117G03)以及WO2004/106380、WO2004/106381、WO2010/037838、WO2008/119567、WO2007/042261、WO2010/0150918中描述的CD3结合分子；所述参考文资料中的每一篇中的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是源自OKT3、L2K或UCHT的scFv。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是源自60E11或117G03的VHH。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自与OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03结合成同表位的抗体。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自同OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03竞争性地与CD3特异性结合的抗体。示例性抗CD3抗原结合片段的序列示于下表3中。
表3.示例性抗CD3抗体的序列
Figure BDA0002298480520000851
在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体；和/或VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的scFv，或其与SEQ ID NO:103具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。
在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自L2K。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体；和/或VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的scFv，或其与SEQ ID NO:104具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。
在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自UCHT。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体；和/或VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的scFv，或其与SEQ ID NO:105具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。
在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是sdAb，诸如VHH。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自60E11。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQID NO:319的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列的VHH，或其与SEQ ID NO:182具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。
在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3，或其包含最多约5个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列的VHH，或其与SEQ ID NO:183具有至少约80％(诸如至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一种)序列同一性的变体。
肽接头
靶细胞结合结构域和免疫效应细胞结合结构域可以经由肽接头彼此融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域和免疫效应细胞结合结构域可以彼此直接融合而无需任何肽接头。
在一些实施方案中，多特异性或多价靶细胞结合结构域中的各种抗原结合片段(诸如sdAb)经由一个或多个肽接头彼此融合。在一些实施方案中，抗原结合片段(诸如sdAb)彼此直接融合而无需任何肽接头。连接不同抗原结合片段(诸如sdAb)的肽接头可以相同或不同。
嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的每个肽接头可具有相同或不同的长度和/或序列，这取决于抗原结合片段(诸如sdAb)和/或各种结构域的结构和/或功能特征。可以独立地选择和优化每个肽接头。嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中使用的一个或多个肽接头的长度、柔性程度和/或其它性质可对性质(包括但不限于对一种或多种特定抗原或表位的亲和力、特异性或亲合力)具有一定影响。例如，可以选择较长的肽接头以确保两个相邻的结构域不在空间上相互干扰。例如，在包含针对多聚体抗原的sdAb的多价或多特异性靶细胞结合结构域中，肽接头的长度和柔性优选使得其允许每个抗原结合片段(诸如sdAb)与多聚体的每一个亚基上的抗原决定簇结合。
在一些实施方案中，肽接头包含柔性残基(诸如甘氨酸和丝氨酸)，使得相邻的结构域相对于彼此自由移动。例如，(GGGGS)3接头(SEQ ID NO:74)可以是靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域之间的合适的肽接头。在一些实施方案中，肽接头长度不超过约50个(诸如不超过约35个、25个、20个、15个、10个或5个中的任一种)氨基酸。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头与免疫效应细胞结合结构域融合。
肽接头可具有任何合适的长度。在一些实施方案中，肽接头的长度为至少约1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸、11个氨基酸、12个氨基酸、13个氨基酸、14个氨基酸、15个氨基酸、16个氨基酸、17个氨基酸、18个氨基酸、19个氨基酸、20个氨基酸、25个氨基酸、30个氨基酸、35个氨基酸、40个氨基酸、50个氨基酸、75个氨基酸、100个氨基酸或更多个氨基酸中的任一种。在一些实施方案中，肽接头的长度为至少约100个氨基酸、75个氨基酸、50个氨基酸、40个氨基酸、35个氨基酸、30个氨基酸、25个氨基酸、20个氨基酸、19个氨基酸、18个氨基酸、17个氨基酸、16个氨基酸、15个氨基酸、14个氨基酸、13个氨基酸、12个氨基酸、11个氨基酸、10个氨基酸、9个氨基酸、8个氨基酸、7个氨基酸、6个氨基酸、5个氨基酸中的任一种。在一些实施方案中，肽接头的长度为约1个氨基酸至约10个氨基酸、约1个氨基酸至约20个氨基酸、约1个氨基酸至约30个氨基酸、约5个氨基酸至约15个氨基酸、约10个氨基酸至约25个氨基酸、约5个氨基酸至约30个氨基酸、约10个氨基酸至约30个氨基酸长、约30个氨基酸至约50个氨基酸、约50个氨基酸至约100个氨基酸或约1个氨基酸至约100个氨基酸。
肽接头可具有天然存在的序列或非天然存在的序列。例如，源自仅有重链的抗体的铰链区的序列可用作接头。参见，例如，WO 1996/34103。在一些实施方案中，肽接头是柔性接头。示例性柔性接头包括甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括，例如，(GS)n，(GSGGS)n，(GGGS)n和(GGGGS)n，其中n为至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其它柔性接头。在一些实施方案中，肽接头包含氨基酸序列GGGGS(SEQ ID NO:72)、(GGGGS)2(SEQ ID NO:73)、(GGGGS)3(SEQ ID NO:74)、(GGGS)2(SEQ IDNO:75)、(GGGS)4(SEQ ID NO:76)或GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO:77)。
信号肽
本申请的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子可以在多肽的N末端处包含信号肽(也称为信号序列)。通常，信号肽是将多肽靶向细胞中所需位点的肽序列。在一些实施方案中，信号肽将嵌合抗体免疫效应细胞衔接子靶向细胞的分泌途径并且将允许嵌合抗体免疫效应细胞衔接子分泌到细胞培养基中。信号肽包括天然存在的蛋白质的信号序列或合成的非天然存在的信号序列。在一些实施方案中，信号肽源自人白蛋白信号肽(例如，MKWVTFISLLFLFSSAYS，SEQ ID NO:70)。在一些实施方案中，信号肽源自人天青素分泌信号(例如，MTRLTVLALLAGLLASSRA,SEQ ID NO:71)。
示例性嵌合抗体免疫效应物衔接子
提供了示例性嵌合抗体免疫效应物衔接子。
在一些实施方案中，提供了嵌合抗体免疫效应物衔接子，其包含至少一种抗BCMAVHH和抗CD3 scFv。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗BCMAVHH结构域和L2K.07scFv(“BCMA-L2K.07CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含选自由SEQ ID NO:106-116组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:152、154、189、194、198、202的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗BCMA VHH和OKT3scFv(“BCMA-OKT3 CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含选自由SEQ ID NO:117-127组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:153、155、188、193、197或201的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗BCMA VHH结构域和UCHT1 scFv(“BCMA-UCHT1 CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ IDNO:190、195、199或203的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ IDNO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗BCMA VHH和抗CD3 VHH。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗BCMA VHH结构域和60E11 VHH(“BCMA-60E11 CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:186、191或196的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗BCMA VHH结构域和117G03 VHH(“BCMA-117G03 CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ IDNO:185的氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗BCMA VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:187、192或200的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗CD38 VHH和抗CD3 scFv。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗CD38 VHH和L2K.07scFv(“CD38-L2K.07CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗CD38 VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含选自由SEQ IDNO:128-139组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗CD38 VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:156或158的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ IDNO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗CD38 VHH和OKT3scFv(“CD38-OKT3 CATE”)。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含单个抗CD38 VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含选自由SEQ ID NO:140-151组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含两个、三个或更多个抗CD38 VHH结构域。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含SEQ ID NO:157或159的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQ ID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗CD38 VHH和UCHT1 scFv(“CD38-UCHT1 CATE”)。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含至少一种抗CD38 VHH和抗CD3 VHH。
在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含抗BCMA VHH、抗CD38 VHH和抗CD3抗原结合片段(“BCMA*CD38-CD3 CATE”)。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb(诸如VHH)。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，嵌合抗体免疫效应物衔接子包含选自SEQ ID NO:160-163和206-207的氨基酸序列。在一些实施方案中，CATE还在N或C末端处包含His标签(例如，SEQID NO:208)。在一些实施方案中，CATE在N末端处包含信号肽(例如，SEQ ID NO:70或71)。
序列变体
在某些实施方案中，涵盖了本文提供的嵌合抗体免疫效应物衔接子的氨基酸序列变体。例如，可能期望改善sdAb或抗原结合片段中的任一种的结合亲和力和/或其它生物学性质。抗原结合片段的氨基酸序列变体可通过将适当的修饰引入编码抗原结合片段的核酸序列中，或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗原结合片段体的氨基酸序列内的残基的缺失、插入和/或取代。可以进行删除、插入和取代的任何组合以得到最终的构建体，只要最终的构建体拥有所需的特征，例如，抗原结合和免疫效应细胞活化。
在一些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的嵌合抗体免疫效应物衔接子。用于取代性诱变的目标位点包括HVR和FR。在表4中在“优选的取代”的标题下显示了保守取代。在表4在“示例性取代”的标题下提供了更多实质性变化，并且如下文关于氨基酸侧链类别进一步描述的。
表4.氨基酸取代
Figure BDA0002298480520000931
根据常见侧链性质，可对氨基酸进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要将这些类别之一的成员替换为另一个类别的成员。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体或其片段(例如，人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常，被选择用于进一步研究的一种或多种所得变体相对于亲本抗体将在某些生物性质(例如，增强的亲和力、降低的免疫原性)上具有改进(例如，改善)，和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物性质。示例性取代变体是亲和力成熟抗体，其可以方便地例如使用本领域已知的基于噬菌体展示的亲和力成熟产生。简言之，对一个或多个HVR残基进行突变并在噬菌体上展示变体抗体，并筛选其特定的生物活性(例如结合亲和力)。
可以在HVR中进行改变(例如，取代)，例如以改善抗原结合亲和力。可以在HVR“热点”(即，由在体细胞成熟过程中经历高频突变的密码子编码的残基)(参见，例如，Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或SDR(a-CDR)中进行此类改变，其中测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并选择二级文库进行的亲和力成熟已描述于例如Hoogenboom等Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等，编辑，HumanPress,Totowa,NJ,(2001))中。在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向诱变)中的任一种将多样性引入被选择用于成熟的可变基因中。然后生成二级文库。然后，筛选文库以鉴定具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR引导方法，其中使几个HVR残基(例如，一次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定。特别地通常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在一些实施方案中，取代、插入或缺失可发生在一个或多个HVR内，只要此类改变基本上不降低抗体或其抗原结合片段结合抗原的能力即可。例如，可在HVR中进行基本上不减小结合亲和力的保守改变(例如，本文提供的保守取代)。此类改变可处于HVR“热点”或SDR以外。在以上提供的变体VHH序列的一些实施方案中，各HVR未被改变或含有不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
用于鉴定可以被靶向以供诱变的抗体的残基或区域的有用方法称为“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所述。在该方法中，鉴定残基或靶残基的组(例如，带电荷的残基诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)替换，以确定是否影响抗体与抗原的相互作用。可以在对初始取代显示出功能灵敏性的氨基酸位置处引入另外的取代。可选地或另外地，抗原-抗体复合物的晶体结构用于鉴定抗体与抗原之间的接触点。可以靶向此类接触残基和邻近残基，或将它们作为取代的候选物消除。可以筛选变体以确定它们是否含有所需的性质。
氨基酸序列插入包括长度在一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的范围内的氨基和/或羧基末端融合物，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括N-末端甲硫氨酰基残基。嵌合抗体免疫效应物衔接子的其它插入变体包括嵌合抗体免疫效应物衔接子的N-或C-末端与酶(例如，对于ADEPT)或延长嵌合抗体免疫效应物衔接子的血清半衰期的多肽的融合。可将肽标签，诸如Hisx6标签，添加到嵌合抗体免疫效应物衔接子(例如，在C-末端处)以促进其纯化和检测。
III.制备方法
可使用本领域已知的用于抗体的重组制备的任何方法制备或如本文所述制备嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。
编码嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的核酸分子
提供了包含编码嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的一条或多条链的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中，其中嵌合抗体免疫效应细胞衔接子包含单个多肽，提供包含编码与免疫细胞结合结构域融合的靶细胞结合结构域的多核苷酸的核酸分子。
在一些实施方案中，编码嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的多核苷酸包含编码前导序列的核苷酸序列，所述前导序列在翻译时位于嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的N末端。前导序列可以是天然重链或轻链前导序列，或可以是另一种异源前导序列。
可使用本领域常规重组DNA技术构建核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是适合在选定的宿主细胞中表达的表达载体。
提供了包含编码嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的多核苷酸的载体。此类载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、逆转录病毒载体等。
在一些实施方案中，选择被优化以用于在CHO细胞或CHO衍生的细胞或其它哺乳动物细胞中表达多肽的载体。例如，在RunningDeer等，Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)中描述了示例性的此类载体。
宿主细胞
在各种实施方案中，嵌合抗体免疫效应细胞衔接子可以在原核细胞(诸如细菌细胞)或真核细胞(诸如真菌细胞(诸如酵母)、植物细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞)中表达。这种表达可以例如根据本领域已知的方法进行。可用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞，包括COS 7细胞；293细胞，包括293-6E细胞；CHO细胞，包括CHO-S、DG44、Lec13 CHO细胞和FUT8 CHO细胞；PER.细胞(Crucell)；和NSO细胞。在一些实施方案中，可在酵母中表达嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。参见，例如，美国公开号US2006/0270045A1。在一些实施方案中，基于其对嵌合抗体免疫效应细胞衔接子进行所需翻译后修饰的能力来选择特定的真核宿主细胞。
将一种或多种核酸引入所需宿主细胞可通过任何方法完成，所述方法包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。例如在Sambrook等，Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第3版Cold Spring HarborLaboratory Press(2001)中描述了非限制性示例性方法。可根据任何合适的方法，在所需宿主细胞中瞬时地或稳定地转染核酸。
本申请还提供了包含本文所述的任何多核苷酸或载体的宿主细胞。在一些实施方案中，本申请提供了包含嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的宿主细胞。任何能够过表达异源DNA的宿主细胞均可用于分离编码目标抗体、多肽或蛋白质的基因的目的。哺乳动物宿主细胞的非限制性实例包括但不限于COS细胞、HeLa细胞和CHO细胞。另见PCT公布第WO 87/04462号。合适的非哺乳动物宿主细胞包括原核生物(诸如大肠杆菌或枯草芽孢杆菌(B.subtillis))和酵母(诸如酿酒酵母(S.cerevisae)、裂殖酵母(S.pombe)；或乳酸克鲁维酵母(K.lactis))。
嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的纯化
嵌合抗体免疫效应细胞衔接子可通过任何合适的方法纯化。此类方法包括但不限于使用亲和基质或疏水相互作用色谱。疏水相互作用色谱，例如丁基或苯基柱，可适用于纯化一些嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。离子交换色谱(例如，阴离子交换色谱和/或阳离子交换色谱)也可适用于纯化一些嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。混合模式色谱(例如，反相/阴离子交换、反相/阳离子交换、亲水相互作用/阴离子交换、亲水相互作用/阳离子交换等)也可适用于纯化嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。许多纯化多肽的方法是本领域已知的。
嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的无细胞产生
在一些实施方案中，在无细胞系统中产生嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。例如，在Sitaraman等，Methods Mol.Biol.498:229-44(2009)；Spirin,Trends Biotechnol.22:538-45(2004)；Endo等，Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)中描述了非限制性示例性无细胞系统。
IV.药物组合物
本申请还提供了药物组合物，其包含本文所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种和药学上可接受的载体。药物组合物可通过将具有所需纯度程度的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(Remington'sPharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编辑(1980))混合呈冻干制剂或水溶液形式来制备。
在所用剂量和浓度下，可接受的载体、赋形剂或稳定剂对接受者无毒，并且包括缓冲剂、抗氧化剂(包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、偏亚硫酸氢钠)；防腐剂、等渗剂、稳定剂、金属络合物(例如Zn-蛋白质复合物)；螯合剂诸如EDTA和/或非离子表面活性剂。
缓冲剂用于将pH控制在优化治疗效果的范围内，特别是在稳定性依赖于pH的情况下。缓冲剂优选以约50mM至约250mM的浓度存在。适用于本发明的缓冲剂包括有机酸和无机酸及其盐。例如，柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、乙酸盐。另外，缓冲液可包含组氨酸和三甲胺盐诸如Tris。
添加防腐剂以阻止微生物生长，并且通常以0.2％-1.0％(w/v)的范围存在。适用于本发明的防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；卤化苄烷铵(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、苄索氯铵；硫柳汞、苯酚、丁醇或苯甲醇；诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的对羟基苯甲酸烷基酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇，3-戊醇和间甲酚。
存在张度剂(有时称为“稳定剂”)以调节或维持组合物中液体的张力。当与大的带电荷的生物分子诸如蛋白质和抗体一起使用时，它们通常被称为“稳定剂”，因为它们可与氨基酸侧链的带电荷的基团相互作用，从而减少分子间和分子内相互作用的可能性。考虑到其它成分的相对量，张度剂可以以0.1重量％至25重量％，优选1重量％至5重量％的任何量存在。优选张度剂包括多元糖醇，优选三元糖醇或更高元糖醇，诸如甘油、赤藓醇、阿糖醇、木糖醇、山梨糖醇或甘露醇。
另外的赋形剂包括可以作为以下的一种或多种的试剂：(1)填充剂，(2)溶解度增强剂，(3)稳定剂和(4)防止变性或粘附到容器壁上的试剂。此类赋形剂包括：多元糖醇(上面列举的)；氨基酸诸如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇诸如蔗糖、乳糖、拉克替醇、海藻糖、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖蛋白(myoinisitose)、肌醇、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环多醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫还原剂，诸如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸钠、硫代甘油、α-一硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白质诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其它免疫球蛋白；亲水性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如，木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖)；二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖诸如棉子糖；以及多糖诸如糊精或葡聚糖。
存在非离子表面活性剂或去垢剂(也称为“润湿剂”)以帮助溶解治疗剂以及保护治疗性蛋白质免受搅动诱导的聚集，这也允许制剂暴露于剪切表面应力而不会引起活性治疗性蛋白质或抗体的变性。非离子表面活性剂以约0.05mg/ml至约1.0mg/ml，优选约0.07mg/ml至约0.2mg/ml的范围存在。
合适的非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(184、188等)、多元醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单醚(
Figure BDA0002298480520001003
-20、
Figure BDA0002298480520001004
-80等)、聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。可使用的阴离子去垢剂包括十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。阳离子去垢剂包括苯扎氯铵或苄索氯铵。
为了使药物组合物用于体内施用，它们必须是无菌的。可通过无菌过滤膜过滤使药物组合物无菌。通常将本文中的药物组合物置于具有无菌入口的容器中，例如具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
施用途径根据已知和可接受的方法，诸如通过单次或多次推注或以合适的方式(例如，通过皮下、静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、病灶内或关节内途径注射或输注、局部施用、吸入或通过持续释放或延长释放方式)进行的长时间输注。
可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有拮抗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形制品(例如膜或微胶囊)的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚体、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球))以及聚-D-(-)-3-羟丁酸。
本文所述的药物组合物还可含有超过一种所治疗的特定适应症所必需的活性成分，优选活性互补且彼此没有不利影响的那些活性成分。可选地或另外地，组合物可包含细胞毒剂、化学治疗剂、细胞因子、免疫抑制剂或生长抑制剂。此类分子适当地以对预期的目的有效的量组合存在。
还可将活性成分包埋在例如通过凝聚技术或界面聚合作用制备的微胶囊(例如，分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或粗乳液中的羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙酸甲酯)微胶囊)中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第18版中。
V.治疗方法
本申请还提供了治疗个体疾病(诸如癌症或自身免疫性疾病)的方法，其包括向个体施用有效量的本文所述的药物组合物或嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种。在一些实施方案中，所述疾病是B细胞相关病症。在一些实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，疾病是自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)疾病(诸如B细胞相关病症)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的sdAb(诸如VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，所述靶细胞是肿瘤细胞或B细胞。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
本文描述的方法适用于治疗各种B细胞相关病症，包括但不限于浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小而未裂细胞的淋巴瘤(small non-cleaved cell lymphomas)、地方性伯基特淋巴瘤、散发性伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节性单核细胞样B细胞淋巴瘤(nodal monocytoid B cell lymphoma)、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、不确定的恶变潜能的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿病、移植后淋巴增生性疾病、免疫调节病症、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、恰加斯1病、格雷夫斯病、韦格纳肉芽肿病、结节性多发性动脉炎、斯耶格伦氏综合征、寻常型天疱疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性小血管炎、古德帕斯彻氏病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血以及快速进展性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关淀粉样变性或未定性的单克隆丙种球蛋白病。在一些实施方案中，浆细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮。
本文描述的方法适用于治疗各种癌症，包括实体癌和液体癌。示例性癌症包括但不限于浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小而未裂细胞的淋巴瘤、地方性伯基特淋巴瘤、散发性伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节性单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺B细胞血管中心性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤、在一些实施方案中，该方法适用于特定分期的癌症，诸如早期、晚期和/或转移性癌症。在一些实施方案中，该方法在辅助情况或新辅助情况中用作第一疗法、第二疗法、第三疗法，或与本领域已知的其它类型的癌症疗法(诸如化学疗法、手术、辐照、基因疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植、靶向疗法、冷冻疗法、超声疗法、光动力疗法、射频消融等)的联合疗法。在一些实施方案中，该方法用于治疗浆细胞病症，诸如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤或浆细胞白血病。在一些实施方案中，该方法用于治疗浆细胞病症，诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
因此，在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(多发性骨髓瘤)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
因此，在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗CD38sdAb(诸如抗CD38 VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQID NO:60的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列CDR2；和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3；(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3；或(12)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自由SEQ IDNO:89-100组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含第一抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和第二抗BCMA sdAb(诸如抗BCMAVHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段(诸如抗CD3 VHH或抗CD3scFv)。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb经由肽接头与第二BCMA sdAb融合。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb识别BCMA上的不同表位。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是抗CD3 sdAb，诸如抗CD3 VHH。在一些实施方案中，抗CD3 VHH源自60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是抗CD3 scFv。在一些实施方案中，抗CD3 scFv源自OKT3、L2K或UCHT1。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ IDNO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，第一抗BCMAsdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb(诸如VHH)和与第二靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb(诸如VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是相同的细胞。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是不同的细胞。在一些实施方案中，第一细胞和第二细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，第一sdAb经由肽接头与第二sdAb融合。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ IDNO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。在一些实施方案中，第一sdAb是抗BCMA sdAb，第二sdAb是抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，第一sdAb和第二sdAb是抗BCMA sdAb。
在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和抗CD38 sdAb(诸如抗CD38 VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3 sdAb(诸如抗CD3 VHH)。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb经由肽接头与抗CD38 sdAb融合。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb与抗CD38sdAb的C-末端融合。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含：(1)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(2)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含SEQ ID NO:182或183的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMAsdAb包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含SEQ ID NO:206或207的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
本文所述的方法还适用于治疗各种自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、恰加斯1病、格雷夫斯病、韦格纳肉芽肿病、结节性多发性动脉炎、斯耶格伦氏综合征、寻常型天疱疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性小血管炎、古德帕斯彻氏病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血以及快速进展性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关淀粉样变性或未定性的单克隆丙种球蛋白病。在一些实施方案中，该方法用于治疗全身性红斑狼疮(SLE)或多发性硬化(MS)。
因此，在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMAsdAb(诸如抗BCMA VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中所列的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
因此，在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)自身免疫性疾病(诸如全身性红斑狼疮)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含抗CD38 sdAb(诸如抗CD38 VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列CDR2；和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:51的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ IDNO:40的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3；(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3；或(12)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD38 sdAb包含选自由SEQ ID NO:89-100组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如全身性红斑狼疮)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb(诸如VHH)和与第二靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb(诸如VHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是相同的细胞。在一些实施方案中，第一靶细胞和第二靶细胞是不同的细胞。在一些实施方案中，第一细胞和第二细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，第一sdAb经由肽接头与第二sdAb融合。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞的抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。在一些实施方案中，免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ IDNO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ IDNO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。在一些实施方案中，第一sdAb是抗BCMA sdAb，第二sdAb是抗CD38 sdAb。在一些实施方案中，第一sdAb和第二sdAb是抗BCMA sdAb。
在一些实施方案中，提供了治疗个体(诸如人个体)癌症(诸如全身性红斑狼疮)的方法，其包括向所述个体施用有效量的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：(a)靶细胞结合结构域，其包含第一抗BCMA sdAb(诸如抗BCMA VHH)和第二抗BCMA sdAb(诸如抗BCMAVHH)；和(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含抗CD3抗原结合片段(诸如抗CD3 VHH或抗CD3scFv)。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb经由肽接头与第二BCMA sdAb融合。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb识别BCMA上的不同表位。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是抗CD3 sdAb，诸如抗CD3VHH。在一些实施方案中，抗CD3 VHH源自60E11或117G03。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段是抗CD3 scFv。在一些实施方案中，抗CD3 scFv源自OKT3、L2K或UCHT1。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:165的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ IDNO:167的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:171的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:180的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1；含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1；含有SEQID NO:321的氨基酸序列的CDR2；和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗BCMA sdAb是表2中列出的抗BCMA sdAb中的任一种。在一些实施方案中，第一抗BCMA sdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含以下的任一种：(1)包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；(8)包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2；和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中，第一抗BCMAsdAb和/或第二抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域与免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。在一些实施方案中，靶细胞结合结构域经由肽接头(诸如包含选自由SEQ ID NO:72-77组成的组的氨基酸序列的肽接头)与免疫效应细胞结合结构域融合。
药物组合物的施用可以以任何方便的方式进行，包括注射、摄取、输血、植入或移植。可经动脉、皮下、皮内、瘤内、结节内、髓内、肌内、静脉内或腹膜内向患者施用组合物。在一些实施方案中，全身性施用药物组合物。在一些实施方案中，通过输注(诸如静脉内输注)向个体施用药物组合物。用于免疫疗法的输注技术是本领域已知的(参见，例如，Rosenberg等，New Eng.J.of Med.319:1676(1988))。在一些实施方案中，通过皮内或皮下注射向个体施用药物组合物。在一些实施方案中，通过静脉内注射施用组合物。在一些实施方案中，将组合物直接注射到肿瘤或淋巴结中。在一些实施方案中，将药物组合物局部施用于肿瘤部位，诸如直接施用到肿瘤细胞中，或施用于具有肿瘤细胞的组织。
本发明的药物组合物的剂量和所需药物浓度可根据设想的特定用途而变化。确定合适的剂量或施用途径完全在普通技术人员的技能范围内。动物实验为确定用于人疗法的有效剂量提供了可靠的指导。可以遵照由Mordenti,J.和Chappell,W.在Toxicokineticsand New Drug Development,Yacobi等，编辑，Pergamon Press,New York 1989，第42-46页中的“The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics”中奠定的原则进行有效剂量的种间类推(Interspecies scaling)。在本申请的范围内，不同的制剂对于不同的治疗和不同的病症是有效的，并且旨在治疗特定器官或组织的施用可能需要以不同于针对另一种器官或组织的方式的方式递送。
在一些实施方案中，取决于施用途径，以每日约10ng/kg至约100mg/kg的个体体重(例如1mg/kg/日至10mg/kg/日)的剂量施用药物组合物或嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。在一些实施方案中，单次施用药物组合物。在一些实施方案中，多次(诸如2次、3次、4次、5次、6次或更多次中的任一种)施用药物组合物。在一些实施方案中，以每周一次至每年一次的频率施用药物组合物。在一些实施方案中，给药之间的间隔为约1周至约一年。通过监测患者的疾病征兆并相应地调整治疗，医学领域的技术人员可以容易地确定特定患者的最佳剂量和治疗方案。
在一些实施方案中，通过一次或多次单独施用或通过连续输注施用来施用药物组合物或嵌合抗体免疫效应细胞衔接子。对于历经若干天或更长时间的重复施用，取决于病状，治疗持续直到出现所需疾病症状抑制。然而，其它剂量方案可以是有用的。可通过常规技术和测定来容易地监测该疗法的进程。
VI.套件和制品
还提供了包含上述嵌合抗体免疫效应细胞衔接子中的任一种的套件、单位剂量和制品。在一些实施方案中，提供套件，其含有本文所述的药物组合物中的任一种，并且优选提供其使用说明。
本申请的套件处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶子、罐、软包装(例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。套件可以任选地提供另外的组分，诸如缓冲剂和解释性信息。因此，本申请还提供了制品，其包括小瓶(诸如密封小瓶)、瓶子、罐、柔性包装等。
所述制品包含容器和位于容器上或与容器相随的标签或包装插页。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可由各种材料诸如玻璃或塑料形成。通常，容器容纳对治疗如本文所述的疾病或病症(诸如癌症或自身免疫性疾病)有效的组合物，并且可具有无菌入口(例如容器可以是具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。标签或包装插页指示使用组合物来治疗个体的特定疾患。标签或包装插页还包含用于向个体施用组合物的说明书。标签可以指示用于复原和/或使用的指导。容纳药物组合物的容器可以是多用途小瓶，其允许重复施用(例如2-6次施用)的复原的制剂。包装插页是指惯常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或涉及使用此类治疗产品的警告的信息。可选地或另外地，所述制品还可包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲液，诸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和葡萄糖溶液。其还可包括就商业和用户立场而言可期望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
套件或制品可包括多个单位剂量的药物组合物和使用说明，并且以足以在药房(例如医院药房和从事复方的药房)中存储和使用的量包装。
实施例
以下实施例和示例性实施方案旨在纯粹是本发明的示例，并因此不应被认为是以任何方式限制本发明。以说明而非限制的方式提供以下实施例和详细描述。
实施例1.嵌合抗体免疫细胞衔接子的制备
本实施例描述了使用来自先前鉴定的抗-BCMA、抗-CD38和抗-CD3抗体的抗原结合片段设计并制备示例性嵌合抗体T细胞衔接子(CATE)。示例性CATE在本文中分别称为BCMACATE、CD38 CATE和BCMA*CD38 CATE。
1.单结构域抗体的产生
将获自美洲驼并被克隆为噬菌体文库的单结构域抗体或VHH库用于选择。例如，在PCT/CN2017/072723中描述了sdAb产生的方法。简言之，为了开发对指定抗原具有高结合亲和力的单结构域抗体，免疫美洲驼并构建噬菌体展示文库以鉴定VHH引导序列。将不同的克隆随机挑拣，并根据重链互补决定区3(CDR3)(在抗原结合中起主要作用的区域)的序列进行分类。通过对特定特征进行文库筛选，获得了几种具有优异特性的抗BCMA sdAb和抗CD38sdAb。通过基因测序获得了抗BCMA sdAb和抗CD38 sdAb的重链可变结构域的核苷酸序列。选择一些sdAb来设计示例性CATE。
2.示例性嵌合抗体T细胞衔接子的设计
设计示例性CATE分子，每个CATE分子包含靶向人抗原BCMA和/或CD38的靶细胞结合结构域，和靶向CD3ε的T细胞结合结构域。
本领域已知的任何方法可用于制备针对给定抗原的抗体，其包含免疫球蛋白轻和/或重链可变区。可基于全长抗体设计各种形式的抗原结合片段。例如，单结构域抗体的抗原结合片段可以是单条重链可变结构域(VHH)，其可在没有轻链帮助的情况下具有对抗原的高亲和力。基于四链抗体的合适的抗原结合片段包括scFv和Fab。
在该实施例中，示例性CATE分子#001-#012和#019-#030被设计为具有免疫效应细胞结合结构域，所述结合结构域包含源自已知抗CD3抗体、OKT3、L2K和UCHT1的抗CD3 scFv。对抗CD3抗体的VH和VL进行基因编辑，以制备相应的scFv，其与靶细胞结合结构域融合，所述靶细胞结合结构域包含抗BCMAVHH(CATE#001-009)、两个抗BCMA VHH(CATE#010-012)、抗CD38 VHH(CATE#028-030)，并且抗BCMA VHH与抗CD38 VHH(CATE#025-027)融合以提供基于sdAb的CATE。另外，制备包含源自抗BCMA抗体J22.9-xi(PDB数据库：4ZFO；CATE#022-024)或C11D5.3(参见，WO2010104949；CATE#019-021)的抗BCMA scFv的基于BCMA scFv的CATE。
设计示例性CATE分子#031-038以具有包含抗CD3 VHH的免疫效应细胞结合结构域，所述抗CD3 VHH源自抗CD3单结构域抗体60E11(也称为T0170060E11；SEQ ID NO:182)或117G03(也称为T0170117G03；SEQ ID NO:183)。先前已在WO2016180982中描述了抗CD3单结构域抗体。设计CATE#031和CATE#032以具有包含单个BCMA VHH的单价靶细胞结合结构域。设计CATE#035和CATE#036以具有包含单个源自J22.9-xi的BCMA scFv的单价靶细胞结合结构域。设计CATE#033和CATE#034以具有包含两个不同的抗BCMA VHH的二价靶细胞结合结构域。设计CATE#037和CATE#038以具有包含抗BCMA VHH和CD38 VHH的双特异性靶细胞结合结构域。
3.编码CATE的载体体
对于CATE#001-#012和#019-#030，基于哺乳动物蛋白表达载体pTT5(NRCBiotechnology Research Institute)设计携带三种不同的抗CD3 scFv核苷酸序列的三种CATE骨架质粒。这三种CATE骨架质粒分别命名为pTT5-LIB-BB1、pTT5-LIB-BB2和pTT5-LIB-BB3。如下制备CATE骨架载体。
pTT5-LIB-BB1载体的构建：将编码在C末端处具有6xHis标签(SEQ ID NO:208)的抗CD3 scFv(来自克隆L2K.07(Drugbank登录号DB09052))的核苷酸序列经密码子优化以在人和CHO细胞系统中表达。化学合成经密码子优化的核苷酸序列，并使用本领域中的已知分子克隆技术将其经由XbaI和HindIII克隆位点亚克隆至pTT5载体中。
pTT5-LIB-BB2载体的构建：将编码在C末端处具有6xHis标签(SEQ ID NO:208)的抗CD3 scFv(来自克隆mOKT3(PDB登录号1SY6))的核苷酸序列经密码子优化以在人和CHO细胞系统中表达。化学合成经密码子优化的核苷酸序列，并使用本领域中的已知分子克隆技术将其经由XbaI和HindIII克隆位点亚克隆至pTT5载体中。
pTT5-LIB-BB3载体的构建：将编码在C末端处具有6xHis标签(SEQ ID NO:208)的抗CD3 scFv(来自克隆mUCHT1(PDB登录号1XIW))的核苷酸序列经密码子优化以在人和CHO细胞系统中更好地表达。化学合成经密码子优化的核苷酸序列，并使用本领域中的已知分子克隆技术将其经由XbaI和HindIII克隆位点亚克隆至pTT5载体中。
选择两种不同的信号肽，人白蛋白分泌信号肽(例如，SEQ ID NO:70)和人天青素分泌信号(例如，SEQ ID NO:71)。参见，Biotechnol Bioeng.2013年4月；110(4):1164-73。
为了构建CATE表达质粒，将编码信号肽、至少一种抗BCMAVHH和/或抗CD38 VHH和肽接头的核苷酸依次融合在一起。将核苷酸序列经密码子优化以在人和CHO细胞系统中表达。化学合成在5'末端具有Kozak序列的经密码子优化的核苷酸序列，并使用本领域中的已知分子克隆技术将其经由EcoRI和XbaI限制性内切核酸酶位点亚克隆至每个CATE骨架载体(pTT5-LIB-BB1、pTT5-LIB-BB2和pTT5-LIB-BB3)中。CATE#001-#012和#019-#030示于下表5中。
表5.示例性CATE构建体(#001-#012和#019-#030)
Figure BDA0002298480520001221
Figure BDA0002298480520001231
Figure BDA0002298480520001241
对于CATE#031-CATE#038，合成携带编码甘氨酸-丝氨酸接头(GGGGS)3(SEQ IDNO:74)的核苷酸序列的载体(连接靶细胞结合结构域与抗CD3单结构域抗体(VHH))，并将其亚克隆至哺乳动物蛋白质表达载体pcDNA3.4(Thermo Fisher Scientific)中。人白蛋白分泌信号肽(SEQ ID NO:70)被包含用于蛋白质分泌，如"Optimized signal peptides forthe development of high expressing CHO cell lines(BiotechnolBioeng.2013年4月；110(4):1164-73)中所提及的。将多组氨酸标签(6xHis标签，SEQ ID NO:208)置于每个CATE分子的C'末端。使用常规分子生物学技术对即刻转染的质粒进行大量制备。CATE#031-CATE#038示于下表6中。
表6.示例性CATE构建体(#031-038)
实施例2.示例性CATE在哺乳动物宿主细胞中的表达和纯化
我们建立了细胞系以表达示例性CATE。
简言之，将编码示例性CATE#001-#012和#019-#030的质粒分别瞬时转染至293-6E细胞中。简言之，将3x105个293-6E细胞接种至12孔板中。将2μg的每种即刻转染的CATE质粒以预先优化的比例与聚醚酰亚胺(PEI)混合，然后充分混合并在室温下孵育5分钟。然后将转染混合物滴加到293-6E细胞中并轻轻混合。之后，将细胞在37℃和5％CO2的细胞孵育箱中孵育过夜。
第二天，用新鲜freestyle培养基更新含有转染细胞的孔，然后使转染的细胞在细胞孵育箱中再生长4天。在最后一天，收集来自孔的上清液并以500g在4℃下离心10分钟。然后将上清液等分并在-80℃下储存。将pMAX-GFP质粒(Lonza)用作利用相同转染方案的对照以监测每个平板上的转染效率。使用ATTUNETMNxt流式细胞仪(Thermo fisher Scientific)分析每种转染中GFP的表达水平。每个对照孔中的GFP表达水平超过95％，表明转染成功。
使用基于抗6xHis标签-HRP的ELISA测定293-6E细胞的上清液中的示例性CATE#001-#012和#019-#030的表达水平。图1显示示例性CATE#001-#012和#019-#030的表达水平，所述表达水平平均为约1-2μg/mL。
通过瞬时转染Expi293F悬浮细胞获得CATE#031-038抗体。简言之，制备Expi293F悬浮细胞并将其接种到聚碳酸酯锥形瓶中。将100μg的即刻转染的CATE质粒和EXPIFECTAMINETM 293转染试剂盒(Thermo Fisher Scientific#A14351)分别与Opti-MEM I还原血清培养基(Thermo Fisher Scientific#31985070)预混合，并在室温下孵育5分钟。然后将两种混合物轻轻混合在一起并在室温下孵育25分钟。然后将转染混合物滴加到Expi293F细胞中并轻轻混合。之后，将细胞在37℃和8％CO2的细胞孵育箱中于摇床上以100rpm孵育过夜。转染后16-18小时，500μLEXPIFECTAMINETM293转染增强剂1和5mLEXPIFECTAMINETM 293转染增强剂2(来自EXPIFECTAMINETM293转染试剂盒(Thermo FisherScientific#A14351))加入每个烧瓶中。转染后每1-2天监测细胞活力。在转染后第4-5天，收获每个孔的上清液。将上清液在4℃，4500rpm下离心25分钟，然后在0.22μm过滤器上过滤以耗尽细胞和碎片。然后处理从细胞培养物上清液获得的蛋白质，以使用一步纯化，通过HITRAPTMMabSelectSuRe(GE#11-0034-93或11-0034-095)在AKTA Pure 25上进行靶抗体纯化。将最终的蛋白质重新悬浮于储存缓冲液(1×PBS，pH7.2)中，经由0.22μm过滤器灭菌，并无菌等分并于-80℃下储存。蛋白质浓度通过Bradford蛋白质测定法以BSA作为标准物(Thermo Fisher，目录号23236)来进行测定。通过对在非还原条件下考马斯蓝染色的SDS-PAGE凝胶进行光密度分析来估计蛋白质纯度。使用LAL内毒素测定试剂盒(GenScript，目录号L00350)评价内毒素水平。
如表7和图2A-2B中所示，使用如上所述的方法成功表达CATE蛋白#031-038。
表7.CATE#031-038的重组表达
Figure BDA0002298480520001261
实施例3.示例性CATE对多发性骨髓瘤细胞的体外细胞毒性
1.原代人T细胞的制备
通过单采血液成分术从健康供体收集白细胞，并将细胞浓度在R10培养基中调节至5×106个细胞/ml。然后将白细胞与0.9％NaCl溶液以1:1(v/v)的比例混合。将3mL淋巴细胞分离液培养基添加到15mL离心管中，并将6ml稀释的淋巴细胞混合物缓慢地分层在淋巴细胞分离液培养基的顶部。将淋巴细胞混合物在20℃下以800g离心30分钟而不破裂。然后用200μL移液管收集淋巴细胞血沉棕黄层。将收获的级分用0.9％NaCl或R10稀释至少6倍以减小溶液的密度。然后将收获的级分在20℃下以250g离心10分钟。完全吸出上清液，并加入10mL R10以重悬细胞沉淀。将混合物在20℃下以250g进一步离心10分钟。再次吸出上清液。向细胞沉淀中加入2mL 37℃预温热的R10和100IU/mL IL-2，并将细胞沉淀轻轻地重新悬浮。在台盼蓝染色后测定细胞数。获得的PBMC样品准备好用于以后的实验。
按照制造商的方案，使用Miltenyi Pan T细胞分离试剂盒(目录号130-096-535)从PBMC中纯化人T细胞。简言之，首先测定细胞数，并将细胞悬浮液以300g离心10分钟。然后将上清液完全吸出，并将细胞沉淀以每10个总细胞重悬于40μL缓冲液中。每10个总细胞加入10μL的全T细胞生物素-抗体(Pan T Cell Biotin-Antibody)混合物，并将其充分混合并在冰箱(2～8℃)中孵育约5分钟。然后每10个细胞加入30μL缓冲液。每10个细胞加入20μL的全T细胞微珠(Pan T Cell MicroBead)混合物。将细胞悬浮液混合物充分混合并在冰箱中(2～8℃)再孵育10分钟。磁力分离最少需要500μL。对于磁力分离，将LS柱置于合适的MACSTM分离器的磁场中。通过用3ml缓冲液冲洗来制备柱。然后将细胞悬浮液施加到柱上，并收集含有未标记细胞的流过物，其代表富集的T细胞级分。通过用3ml缓冲液洗涤柱并收集通过的未标记细胞来收集另外的T细胞。这些未标记的细胞再次代表富集的T细胞，并将其与来自先前步骤的流过物合并。然后将汇集的富集的T细胞离心并重悬于补充有100IU/mL IL-2的R10中。
随后按照制造商的方案用人T细胞活化/扩增试剂盒(Miltenyi#130-091-441)将制备的T细胞预活化48-96小时，其中将抗CD3/CD28 MACSITM珠粒以1:2的珠粒对细胞的比例添加到T细胞中。
2.体外T细胞介导的细胞毒性测定
通过将萤火虫荧光素酶基因转导至RPMI8226宿主细胞中来开发人多发性骨髓瘤细胞系RPMI8226.Luc。对单独培养的或与预刺激的T细胞共培养的RPMI8226.Luc细胞进行体外T细胞介导的细胞毒性测定。
为了评估T细胞介导的示例性CATE对肿瘤细胞的细胞毒性，按照制造商的方案制备ONE-GLOTM发光荧光素酶测定试剂(Promega#E6110)并将其加入到细胞样品(即，单独的RPMI8226.Luc，或RPMI8226.Luc+预刺激的T细胞)中。测定每个孔中剩余的荧光素酶活性。由于萤光素酶仅在RPMI8226.Luc细胞中表达，因此每个孔中剩余的萤光素酶活性与孔中活的RPMI8226.Luc细胞(即，靶细胞)的数量直接相关。在预先刺激的T细胞(即，效应细胞)不存在的情况下，通过向靶细胞添加培养基获得最大萤光素酶活性。通过在细胞毒性测定开始时以1％的终浓度添加Triton X-100以裂解所有靶细胞来测定最小萤光素酶活性。使用下式计算特异性细胞毒性：特异性细胞毒性％＝100％*(1-(RLU样品-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))。使用GraphPad Prism，利用非线性回归“log(抑制剂)对比响应-可变斜率(四个参数)”分析和呈现数据。
对于CATE#001-012和#019-030，首先使用如上所述的体外T细胞介导的细胞毒性测定进行初步筛选。以1:5或1:50的稀释因子用测定培养基(RPMI1640+10％FBS)稀释含有各示例性CATE的上清液，并将其与2000RPMI8226.Luc细胞在384孔规格的微孔板中一起孵育。将预刺激的T细胞以5:1的效应物对靶细胞的比例加入到各孔中，以起始T细胞介导的CATE对RPMI8226.Luc细胞的细胞毒性。将来自pMax-GFP转染的293-6E细胞的Freestyle培养基用作阴性对照。在细胞培养孵育箱中孵育过夜后，向每个孔中加入ONE-GLOTM萤光素酶测定系统试剂，并测量剩余的萤光素酶活性以评估剩余的活肿瘤细胞的数量。从初步筛选来看，挑拣几种具有高体外T细胞介导的细胞毒性的CATE用于进一步的实验。
测定每种选择的CATE的剂量依赖性T细胞介导的细胞毒性曲线。用测定培养基(RPMI1640+10％FBS)稀释含有各选择的CATE的上清液，并将其与2000RPMI8226.Luc细胞在384孔规格的微孔板中一起孵育。在组1中，将预刺激的T细胞以5:1的效应物对靶细胞的比例加入到各孔中，以起始T细胞介导的CATE对RPMI8226.Luc细胞的细胞毒性。在组2中，将测定培养基(RPMI1640+10％FBS)代替预刺激的T细胞加入到含有示例性CATE和RPMI8226.Luc细胞的每个孔中，以测定CATE对RPMI8226.Luc细胞的非T细胞依赖性细胞毒性。过夜孵育后，将测定板以300g短暂离心1分钟，然后收集每个孔中的10μL上清液以检测分泌的IFNγ的水平。将共培养测定中的剩余细胞与ONE-GLOTM萤光素酶测定系统试剂一起添加，并测量剩余的萤光素酶活性以评估剩余的活肿瘤细胞的数量。
图3A显示基于L2K.07衍生的抗CD3 scFv(CATE-L2K.07scFv)的CATE的剂量依赖性T细胞介导的细胞毒性。图3B显示基于OKT3衍生的抗CD3 scFv(CATE-OKT3 scFv)的CATE的剂量依赖性T细胞介导的细胞毒性。示例性CATE的EC50值列于下表8中。较低的EC50值对应于由CATE产生的较高T细胞介导的细胞毒性。结果表明包含靶向BCMA和/或CD38的VHH结构域的CATE具有强效的T细胞介导的对多发性骨髓瘤细胞的细胞毒性作用。另外，包含抗BCMAVHH结构域的CATE与包含抗BCMA scFv结构域的CATE相比具有较高的T细胞介导的对多发性骨髓瘤细胞的细胞毒性作用。
表8.示例性CATE的EC50值
Figure BDA0002298480520001291
Figure BDA0002298480520001301
在原代T细胞存在或不存在的情况下，将CATE#037、CATE#038、抗BCMA抗体(无抗CD3结构域)或抗CD3抗体(无抗BCMA结构域)以10μg/mL的终浓度与RPMI8226.Luc细胞共培养过夜。共培养测定的效应细胞对靶细胞的比例为5:1。用从10000ng/mL开始递减的10倍连续稀释物进行CATE分子的测定。如上所述将ONE-GLOTM萤光素酶测定用于来评估细胞毒性。
如图4和表9所示，CATE#037和CATE#038以剂量依赖性方式高效介导对RPMI8226.Luc细胞的原代T细胞依赖性细胞毒性。对于CATE#037，EC50值为7.706ng/mL，并且对于CATE#038，EC50值为3.944ng/mL。在原代T细胞不存在的情况下，CATE蛋白不能以剂量依赖性方式引发对RPMI8226.Luc细胞的细胞毒性。此外，仅具有抗BCMA(无抗CD3结构域)或仅具有抗CD3(无抗BCMA结构域)的蛋白质不能以剂量依赖性方式引发对RPMI8226.Luc细胞的细胞毒性作用。结果表明，CATE#037和CATE#038能够以剂量依赖性和抗原依赖性方式促进对靶肿瘤细胞的T细胞依赖性细胞毒性。
表9.CATE#037-038的最佳拟合细胞毒性值
Figure BDA0002298480520001302
Figure BDA0002298480520001311
*ND，无剂量依赖性靶细胞裂解
3.体外IFN-γ释放测定
根据上述共培养测定，在组2中，将10μL的来自每个孔的上清液转移到小体积圆底白壁384孔板中，以按照手册使用HTRF试剂盒(Cisbio，目录号62IFNPEB)测定每种共培养物中的分泌的IFNγ水平。图5显示由与示例性CATE#001、#007、#010、#019、#022、#025和#028共培养的T细胞响应于所述CATE而释放的IFN-γ水平。IFNγ释放是T细胞活化的标志。数据显示包含抗BCMA VHH的CATE相较于包含抗BCMA scFv的CATE触发较高水平的IFNγ从与RPMI8226.Luc细胞共孵育的T细胞释放。
如上所述，在原代T细胞存在或不存在的情况下，将CATE#037、CATE#038、抗BCMA抗体或抗CD3抗体以10μg/mL的终浓度与RPMI8226.Luc细胞共培养过夜。孵育后，将测定板短暂离心1分钟(300g)，然后将每个孔中10μL的上清液转移至小体积圆底白壁384孔板中以按照试剂盒的手册，通过HTRF试剂盒(Cisbio,62IFNPEB)检测分泌的IFNγ水平。
如图6所示，共培养测定中由CATE#037或CATE#038引发的IFNγ释放取决于原代T细胞的存在。即使在原代T细胞存在的情况下，由单独的抗BCMA抗体(无抗CD3结构域)和单独的抗CD3抗体(无抗BCMA结构域)引发的干扰素IFNγ释放水平亦显著低于CATE#037和CATE#038处理的细胞的那些。这些结果证明CATE#037和#038能够以抗原依赖性方式促进针对靶肿瘤细胞的T细胞依赖性IFNγ释放。
实施例7.CATE的体内功效
在具有RPMI8226.Luc异种移植物的全身性多发性骨髓瘤小鼠模型中评估CATE#037和CATE#038的体内抗肿瘤功效。如上所述制备RPMI8226.Luc细胞。细胞活力通过台盼蓝拒染法测定为≥95％。在肿瘤植入当天，将细胞以107个细胞/mL的浓度悬浮于冰上的HBSS-/-(4℃)中。
在该研究中使用NOD-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/Nju,(缩写：NCG)小鼠。通过对NOD/Nju小鼠中的Prkdc和Il2rg基因座进行连续CRISPR/Cas9编辑，产生与NOD/Nju小鼠同类系的小鼠来创建该小鼠模型。NOD/Nju小鼠携带Sirpa(SIRPα)基因中的突变，其允许移植外来造血干细胞。Prkdc敲除产生缺乏适当的T细胞和B细胞形成的SCID样表型。Il2rg基因的敲除进一步加剧了SCID样表型，同时另外导致NK细胞的产生减少。该“三重免疫缺陷”小鼠品系具有比常用的免疫缺陷型小鼠品系(包括SCID和裸鼠)更多的免疫受损。
Prkdc和Il2rg是SCID(严重联合免疫缺陷)基因家族的一部分，其影响T细胞、B细胞和NK细胞的成熟和形成，在较低程度上影响树突细胞。破坏编码DNA依赖性蛋白激酶酶的催化亚基的Prkdc基因，减少了在成熟T细胞和B细胞中扩增抗体多样性所必需的V(D)J重组。破坏Il2rg(其编码存在于IL-2和多种IL受体(IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)中的共同γ亚基)防止未成熟的淋巴细胞(T细胞、B细胞和NK细胞)和其它白细胞达到成熟，因为需要受体来结合并诱导细胞因子介导的信号传导。NCG小鼠品系类似于能够容纳异种移植细胞、组织和人免疫系统组分，从而使得能够研究肿瘤生物学和免疫肿瘤学、传染病、移植物抗宿主病(GvHD)、血细胞生成和组织移植的其它三重免疫缺陷模型。
在进行本研究之前，涉及动物护理和使用的程序由机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查并批准，以确保符合实验动物护理评估与认证协会(AAALAC)的规定。根据GenScript的SOP在受控设施中适当地维持和处理动物。
将雌性NCG小鼠(5-6周龄)笼养1周，然后通过尾部i.v.注射以4x 106个细胞/动物的剂量植入RPMI8226.Luc细胞。在肿瘤细胞植入后9天，使用生物发光成像(BLI)对小鼠成像以评价肿瘤植入。将小鼠随机分成几组，每组6只小鼠，并在第0天(即，CATE处理的当天)如表10中所示接受单剂量处理(i.v.)。
表10.动物分组
Figure BDA0002298480520001331
在肿瘤接种后，每天检查动物的发病率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长对正常行为(诸如活动性、食物和水的消耗量、体重增加/减少、眼/毛发垫和任何其它异常体征)的任何影响。记录死亡率和可观察到的临床体征。每周测量动物的体重两次。通过每14天使用生物发光成像(BLI)测量肿瘤生长。还监测了动物的存活率。
如图7和图8中所示，在T细胞存在的情况下用CATE#037和CATE#038处理的小鼠显示出比在T细胞不存在的情况下用CATE#037和CATE#038处理的小鼠或仅用T细胞处理的小鼠显著更高的存活率。这些结果证明CATE#037和CATE#038在具有RPMI8226.Luc异种移植物的全身性多发性骨髓瘤小鼠模型中的体内功效。
序列表
<110> 南京传奇生物科技有限公司(NANJING LEGEND BIOTECH CO., LTD.)
<120> 嵌合抗体免疫效应细胞衔接子及其使用方法
<130> 76142-20004.41
<140> 尚未指定的
<141> 同时随同提交
<150> PCT/CN2017/090343
<151> 2017-06-27
<160> 322
<170> FastSEQ，用于Windows 4.0版
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Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37936 VHH CDR3
<400> 28
Ala Ser Pro Glu Asp Trp Tyr Thr Asp Trp Ile Asp Trp Ser Ile Tyr
1 5 10 15
Arg
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 29
Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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1 5 10
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<211> 11
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<220>
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Ser Gly Arg Ile Phe Ser Ile Asn Ala Met Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ser Gly Ser Ile Phe Lys Val Phe Arg Val Phe Ala Met Ser
1 5 10
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<220>
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Thr Gly Lys Val Phe Ser Ile Tyr Asp Met Gly
1 5 10
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<211> 11
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ser Gly Arg Ala Tyr Ala Thr Met Ala
1 5
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<211> 11
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<220>
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<211> 11
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<220>
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Ser Gln Gly Ile Phe Thr Ile Asn Ala Met Gly
1 5 10
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<211> 11
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ala
1 5 10
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<211> 11
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 44
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1 5 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 45
Ser Gly Arg Thr Tyr Ala Met Gly
1 5
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<220>
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Arg Ile Ser Asp Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
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<220>
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Thr Ile Ser Thr Asp Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Lys Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ser Ile Ser Ser Gly Glu Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Glu Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Gly Ile Val Pro Ser Gly Arg Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37330 VHH CDR2
<400> 52
His Leu Arg Val Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 53
Glu Ile Ser Ser Gly Gly Met Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 54
Glu Val Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37340 VHH CDR2
<400> 55
Ser Ile Ser Thr Ser Gly Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 16
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Thr Ile Thr Arg Arg Gly Arg Thr Asn Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Thr Ile Ser Gly Ala Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ile Leu Gly Leu Pro Thr
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37336 VHH CDR3
<400> 59
Lys Glu Pro Arg Val Leu Met Ala Tyr Leu Arg Asn Leu Gly Asp Phe
1 5 10 15
Gly Ser
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37699 VHH CDR3
<400> 60
Leu Asn Phe Pro Pro Tyr Val Tyr
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37331 VHH CDR3
<400> 61
Ala Asp His Thr Phe Thr Gly Asp Phe
1 5
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37717 VHH CDR3
<400> 62
Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr
1 5
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37719 VHH CDR3
<400> 63
Ala Asp Thr Phe Pro Leu Pro Thr
1 5
<210> 64
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37330 VHH CDR3
<400> 64
Gly Pro Tyr Gly Ile Leu Ala Ala Ala Arg Val Ser Asn Pro Gly Asn
1 5 10 15
Tyr Asp Tyr
<210> 65
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37334 VHH CDR3
<400> 65
Ala Pro Glu Arg Gly Ser Ile Trp Tyr Ser Arg Tyr Glu Tyr Lys Tyr
1 5 10 15
<210> 66
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37730 VHH CDR3
<400> 66
Val Ser Gly Trp His Val Phe Val Gly Asp Arg Ile Val
1 5 10
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37340 VHH CDR3
<400> 67
Ala Arg Thr Trp Tyr Leu Arg Thr Ser Leu Gln Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37731 VHH CDR3
<400> 68
Ala Glu Val Gln Leu Asp Ile Trp Ala Ser Ala Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 69
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD38 38A37326 VHH CDR3
<400> 69
Ala Gly Lys Trp Phe Pro Ala Ala Asn Glu Tyr
1 5 10
<210> 70
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 信号肽
<400> 70
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser
<210> 71
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 信号肽
<400> 71
Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser
1 5 10 15
Ser Arg Ala
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 72
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 73
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 74
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 75
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 76
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 76
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 77
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 77
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 78
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37346 VHH
<400> 78
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ile Cys Ile Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ile Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 79
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37348 VHH
<400> 79
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Gln Pro Arg Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Lys Ala Ser Met Asn Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met
65 70 75 80
Val Phe Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ser Thr Tyr Gly Cys Phe Asp Ala
100 105 110
Gln Ile Ile Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 80
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37917 VHH
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp
85 90 95
Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 81
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37355 VHH
<400> 81
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Gly Ile Phe Val Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Gly Leu Gly Arg Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Val Tyr Val Thr Leu Leu Gly Gly Val Asn Arg Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37915 VHH
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Ala Ile Met Trp Asn Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Gln Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 83
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37936 VHH
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Ala
20 25 30
Val Ile Val Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Phe Ile Lys Pro Ser Asp Gly Thr Ile Tyr Tyr Ile Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Ile Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Lys Ser Leu Glu Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Pro Glu Asp Trp Tyr Thr Asp Trp Ile Asp Trp Ser Ile
100 105 110
Tyr Arg Trp Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 84
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37953 VHH
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Gln Ser Thr Tyr Thr Val Asn Ser Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Ala Ile Met Trp Asn Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Gln Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 85
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37965 VHH
<400> 85
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ala Thr Leu Thr Asn Asp
20 25 30
His Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asp Trp Ser Gly Arg Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Pro Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Leu Arg Ala Trp Ile Ser Tyr Asp Asn Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37972 VHH
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn
20 25 30
Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Trp Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys
85 90 95
Ala Asp Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA 269A37353 VHH
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Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val
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Ala Val Ile Gly Trp Arg Asp Ile Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Arg Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
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Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
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35 40 45
Ala Gly Ile Ala Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Arg Ile Ser Asp Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val
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65 70 75 80
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Ser Gln Ser Val Asp Ser Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser
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Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys
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Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser
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<400> 203
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Trp Arg Asp Ile Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Thr Cys Thr Ala Ser Gly Arg Ala Phe Ser Thr Tyr Phe Met Ala Trp
145 150 155 160
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly Ile Ala
165 170 175
Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Arg Gly
210 215 220
Ile Glu Val Glu Glu Phe Gly Ala Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Leu Ser Leu
260 265 270
Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr
275 280 285
Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
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Thr Val Phe Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala
325 330 335
Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile
340 345 350
Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys
355 360 365
Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Lys
370 375 380
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn
385 390 395 400
Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr
405 410 415
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420 425 430
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 204
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1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Arg
130 135 140
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145 150 155 160
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Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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260 265 270
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asp Ile Tyr Lys Ser
275 280 285
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Val Ala Val Ile Gly Ser Arg Gly Asn Asn Arg Gly Arg Thr Asn Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Thr Gly
325 330 335
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Arg Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Leu Tyr Tyr Asp Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Arg
130 135 140
Phe Met Thr Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala
145 150 155 160
Ser Gln Ser Val Asp Ser Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg
165 170 175
Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Phe Ser Ala Ser Leu Arg Phe Ser Gly
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Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
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Thr Ile Ser Asn Leu Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln
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Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
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Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Pro Val Gln Ala Gly
260 265 270
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Tyr Arg Gly
275 280 285
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
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Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
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Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu
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Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln
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Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
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Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu Gln Met Ile Ser Leu Lys
195 200 205
Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser
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Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
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Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asp Ile Tyr Lys
275 280 285
Ser Phe Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp
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Leu Val Ala Val Ile Gly Ser Arg Gly Asn Asn Arg Gly Arg Thr Asn
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Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Thr
325 330 335
Gly Asn Thr Val Tyr Leu Leu Met Asn Lys Leu Arg Pro Glu Asp Thr
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Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Glu Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ile Cys Ile Ser Arg Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
180 185 190
Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu Gln Met Ile Ser Leu Lys
195 200 205
Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser
210 215 220
Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Pro Val Gln Ala
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Tyr Arg
275 280 285
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Phe Val Ala Ala Ile Val Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Glu Asp
305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Asp Ile Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
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<220>
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<400> 248
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
1 5 10 15
Asn Ser Leu Lys Pro
20
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<211> 17
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<220>
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1 5 10 15
Gly
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Ala Ile Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Ala Ile Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Pro Val Lys
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Gly
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Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Ser Ala Asp Tyr
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Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr
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Thr Ala Ser Cys His Leu Phe Gly Leu Gly Ser Gly Ala Phe Val Ser
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<220>
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Ser Lys Asp Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr
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Lys Asn Gly Gly Pro Val Asp Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr
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Glu Arg Lys Ser Val Met Ala Ile Pro Pro Asp Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Tyr Arg Lys Tyr Leu Met Ser Ile Leu Pro Asp Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B110 VHH CDR3
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Asn Arg Asn Ser Gln Arg Val Ile Ala Ala Leu Ser Trp Ile Gly Met
1 5 10 15
Asn Tyr
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Arg Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Arg Arg Ile Asp Ala Thr Asp Phe Asp Ser
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<211> 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Arg Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser
1 5 10
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<211> 12
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B131 VHH CDR3
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Pro Leu Trp Tyr Gly Ser Pro Thr Leu Ile Asp Tyr
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B135 VHH CDR3
<400> 287
Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B136 VHH CDR3
<400> 288
Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 289
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B139 VHH CDR3
<400> 289
Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr
1 5 10
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B005 VHH AA
<400> 290
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Thr Val Ser Ile Asn
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Val Ser Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Val Thr Arg Asp Gly Arg Lys Ser Cys Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Asn Ala Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys Gly
85 90 95
Ala Asp Gly Trp Gly Ala Thr Thr Leu Asp Tyr Thr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 118
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B023 VHH AA
<400> 291
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val Ala Ser Ile
35 40 45
Thr Trp Asp Gly Arg Ser Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp
85 90 95
Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 292
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Glu Ala Pro Gly Ser Gly Asn Ser Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Pro Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Glu Arg Leu Asp Gly Ser Gly Tyr Gly Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 293
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B028 VHH AA
<400> 293
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn
20 25 30
Thr Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val
35 40 45
Thr Ser Ile Thr Cys Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Asn Gly Arg Phe Pro Ile Asn Arg Asn Asn Ala Glu Asn Leu Val Val
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Tyr Arg Lys Ser Ile Met Ser Ile Gln Pro Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 294
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B030 VHH AA
<400> 294
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Ala Ile Met Trp Asn Asp Gly Leu Thr Tyr Leu Gln Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 295
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B038 VHH AA
<400> 295
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg
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Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 296
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn
20 25 30
Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Trp Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys
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Ala Asp Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 297
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B059 VHH AA
<400> 297
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ile Asn
20 25 30
Thr Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 298
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B060 VHH AA
<400> 298
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn
20 25 30
Thr Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val
35 40 45
Thr Ser Ile Thr Cys Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Pro Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Gly Tyr Val Cys
85 90 95
Ala Asp Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Ser Ala Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr His Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 299
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B069 VHH AA
<400> 299
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asp Thr Ser Gly Gln Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Tyr Arg Gly Gly Thr Trp Tyr Gly Met Ala Asn Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 300
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B074 VHH AA
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Thr Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Thr Thr Trp Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys
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Ala Asp Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 301
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B076 VHH AA
<400> 301
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Asp Ile
35 40 45
Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
50 55 60
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser
65 70 75 80
Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys
85 90 95
Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 302
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B079 VHH AA
<400> 302
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Val Ala
20 25 30
Ala Ile Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
35 40 45
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu
50 55 60
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
65 70 75 80
Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln
85 90 95
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
100
<210> 303
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B083 VHH AA
<400> 303
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn
20 25 30
Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Trp Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Ala Ser Cys His Leu Phe Gly Leu Gly Ser Gly Ala Phe
100 105 110
Val Ser Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 304
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B085 VHH AA
<400> 304
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe His Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Ser
85 90 95
Lys Asp Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 305
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B093 VHH AA
<400> 305
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Lys
85 90 95
Asn Gly Gly Pro Val Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 306
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B094 VHH AA
<400> 306
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Ala Ile Met Trp Asn Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Gln Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B104 VHH AA
<400> 307
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Trp Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Thr Ala Ile
35 40 45
Asn Leu Ser Pro Thr Leu Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Pro Ile Ser Arg Asn Asn Ala Gln Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Glu
85 90 95
Arg Lys Ser Val Met Ala Ile Pro Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 308
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B109 VHH AA
<400> 308
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Gly Phe Arg Arg Val Pro Arg Asp Glu Arg Glu Phe Val Ala Ser Ile
35 40 45
Thr Leu Ile Pro Thr Phe Pro Tyr Tyr Ala Tyr Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Ala Leu Phe Arg Asp Asn Pro Asn Asn Thr Val Ile Leu Leu Met
65 70 75 80
Ile Ser Leu Lys Pro Glu Asp Pro Asp Leu Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr
85 90 95
Arg Lys Tyr Leu Met Ser Ile Leu Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Gly Thr Val Ser Ser
115
<210> 309
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B110 VHH AA
<400> 309
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Asn
85 90 95
Arg Asn Ser Gln Arg Val Ile Ala Ala Leu Ser Trp Ile Gly Met Asn
100 105 110
Tyr Trp Gly Glu Trp Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 310
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B113 VHH AA
<400> 310
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Arg Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg
85 90 95
Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 311
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B126 VHH AA
<400> 311
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val Ala Val Ile
35 40 45
Gly Trp Arg Asp Ile Asn Ala Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg
85 90 95
Arg Ile Asp Ala Thr Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 312
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B129 VHH AA
<400> 312
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Asn His
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Trp Arg Asp Ile Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Arg Ile Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 313
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B131 VHH AA
<400> 313
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Ser Ser Asn Tyr
20 25 30
Ile Leu Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Gly Lys Ser Gly Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Arg
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Gly Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Asn Arg Pro Leu Trp Tyr Gly Ser Pro Thr Leu Ile Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 314
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B135 VHH AA
<400> 314
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp
85 90 95
Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 315
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B136 VHH AA
<400> 315
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
35 40 45
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Pro Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp
85 90 95
Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 316
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 269B139 VHH AA
<400> 316
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Val Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser Ile Arg Pro Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 317
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 60E11 VHH CDR1
<400> 317
Ser Phe Asp Met Gly
1 5
<210> 318
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 60E11 VHH CDR2
<400> 318
Val Ile Gly Ser Arg Gly Asn Asn Arg Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Gly
20
<210> 319
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 60E11 VHH CDR3
<400> 319
Ala Pro Leu Val Ala Gly Arg Pro
1 5
<210> 320
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 117G03 VHH CDR1
<400> 320
Gly Tyr Ser Met Gly
1 5
<210> 321
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 117G03 VHH CDR2
<400> 321
Ala Ile Val Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Glu Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 117G03 VHH CDR3
<400> 322
Lys Ile Arg Pro Tyr Ile Phe Lys Ile Ala Gly Gln Tyr Asp Tyr
1 5 10 15

Claims (45)

1.一种嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：
(a)靶细胞结合结构域，其包含与靶细胞上的抗原特异性结合的单结构域抗体(sdAb)；和
(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述sdAb是骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。
3.如权利要求1或权利要求2所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述sdAb是VHH片段。
4.如权利要求1-3中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞是肿瘤细胞。
5.如权利要求1-4中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞是B细胞。
6.如权利要求1-5中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域包含抗BCMA sdAb。
7.如权利要求6所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗BCMA sdAb包含以下的任一种：
(1)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR3；
(2)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3；
(3)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDR3；
(4)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR3；
(5)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR3；
(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3；
(7)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR3；
(8)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR3；
(9)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR3；
(10)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3；或
(11)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CDR3。
8.如权利要求6所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗BCMA sdAb包含选自由SEQ ID NO:78-88和290-316组成的组的氨基酸序列。
9.如权利要求1-5中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域包含抗CD38 sdAb。
10.如权利要求9所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗CD38 sdAb包含以下的任一种：
(1)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3；
(2)包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR3；
(3)包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3；
(4)包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR3；
(5)包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3；
(6)包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR3；
(7)包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3；
(8)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR3；
(9)包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3；
(10)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3；或
(11)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3。
11.如权利要求10所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗CD38 sdAb包含选自由SEQ ID NO:89-100组成的组的氨基酸序列。
12.如权利要求1-11中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域包含与第一靶细胞上的第一抗原特异性结合的第一sdAb和与第二靶细胞上的第二抗原特异性结合的第二sdAb。
13.如权利要求12所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一sdAb经由肽接头与所述第二sdAb融合。
14.如权利要求12或权利要求13所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一靶细胞和所述第二靶细胞是相同的细胞。
15.如权利要求12或权利要求13所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一靶细胞和所述第二靶细胞是不同的细胞。
16.如权利要求12-15中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一抗原和所述第二抗原是相同的。
17.如权利要求16所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一sdAb和所述第二sdAb与同一表位特异性结合。
18.如权利要求16所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一sdAb和所述第二sdAb与不同的表位特异性结合。
19.如权利要求17或18所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域包含第一抗BCMA sdAb和第二抗BCMA sdAb。
20.如权利要求12-15中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述第一抗原和所述第二抗原是不同的。
21.如权利要求20所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域包含抗BCMA sdAb和抗CD38 sdAb。
22.如权利要求21所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗BCMA sdAb与所述抗CD38 sdAb的N末端融合。
23.如权利要求21所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗BCMA sdAb与所述抗CD38 sdAb的C末端融合。
24.一种嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其包含：
(a)靶细胞结合结构域，其包含抗BCMA scFv；和
(b)免疫效应细胞结合结构域，其包含与免疫效应细胞上的抗原特异性结合的抗原结合片段。
25.如权利要求24所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗BCMA scFv包含SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102的氨基酸序列。
26.如权利要求1-25中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域与所述免疫效应细胞结合结构域的N末端融合。
27.如权利要求1-25中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域与所述免疫效应细胞结合结构域的C末端融合。
28.如权利要求1-27中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述靶细胞结合结构域经由肽接头与所述免疫效应细胞结合结构域融合。
29.如权利要求1-28中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述免疫效应细胞是T细胞。
30.如权利要求1-28中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述免疫效应细胞是NK细胞。
31.如权利要求1-30中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述免疫效应细胞结合结构域中的所述抗原结合片段是Fab、scFv或sdAb。
32.如权利要求1-31中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述免疫效应细胞结合结构域中的所述抗原结合片段是鼠类的、骆驼科动物的、嵌合的、人的或人源化的。
33.如权利要求1-32中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述免疫效应细胞结合结构域包含抗CD3抗原结合片段。
34.如权利要求33所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗CD3抗原结合片段源自OKT3、L2K、UCHT1、60E11或117G03。
35.如权利要求34所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，其中所述抗CD3抗原结合片段包含以下的任一种：(1)VH，其包含含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ IDNO:165的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的CDR3；(2)VH，其包含含有SEQ ID NO:170的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:171的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:172的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:173的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的CDR3；(3)VH，其包含含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:177的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:178的氨基酸序列的CDR3；和VL，其包含含有SEQ ID NO:179的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ IDNO:180的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:181的氨基酸序列的CDR3；(4)VHH，其包含含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的CDR3；或(5)VHH，其包含含有SEQ ID NO:320的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:321的氨基酸序列的CDR2，和含有SEQ ID NO:322的氨基酸序列的CDR3。
36.如权利要求35所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子，所述抗CD3抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:103-105和182-183组成的组的氨基酸序列。
37.一种分离的核酸，其包含编码如权利要求1-36中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子的核酸序列。
38.一种载体，其包含如权利要求37所述的分离的核酸。
39.一种药物合物，其包含如权利要求1-36中任一项所述的嵌合抗体免疫效应细胞衔接子和药学上可接受的载体。
40.一种治疗个体疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如权利要求39所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病是B细胞相关病症。
42.如权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述疾病是癌症。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
44.如权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述疾病是全身性红斑狼疮。
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