CN110709415A - 重组robo2蛋白、组合物、方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供设计用于结合SLIT配体且防止SLIT配体结合于ROBO2细胞表面受体的重组环形交叉受体2(ROBO2)蛋白。本发明还提供使用此类重组ROBO2蛋白的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2017年6月2日提交的美国临时申请号62/514,242和于2018年4月26日提交的美国临时申请号62/663,082的权益，它们通过引用完全结合在本文中。
达成联合研究声明的各方
本发明由以下列出的联合研究协议的各方完成或代表以下列出的联合研究协议的各方的利益完成。联合研究协议在本发明完成之日或之前生效，并且本发明作为在所述联合研究协议范围内进行的活动的结果而完成。达成联合研究协议的各方是BOSTONMEDICAL CENTER CORP.和PFIZER INC.。
序列表
本申请包含序列表，所述序列表已经以ASCII形式以电子方式提交并且通过引用完全结合在本文中。所述ASCII版本于2018年5月3日生成，命名为PCFC-0043-WO1_SL.txt并且大小为54,754字节。
背景技术
慢性肾病(CKD)为世界范围内的公众健康问题，其通常会导致末期肾衰竭。在美国有大约人口的13％或约2700万人且全世界有超过5亿人受到CKD的影响。由于糖尿病和肥胖症持续流行，因此预测CKD在总人口内的发病率会继续增加。在美国有约50万名(全世界有约700万名)CKD患者将发展为末期肾病(ESRD)且需要进行透析或肾脏移植才会存活。ESRD的患病率和死亡率较高，且美国每年的开销为至少400亿美元。蛋白尿(亦即尿液中存在过量的血清蛋白——通常界定为尿液白蛋白量>30毫克/天)为患有和未患有糖尿病的患者中的CKD的早期生物标记、风险因子以及替代结果。在CKD早期期间进行降低蛋白尿量的治疗可减缓ESRD的进展。然而，当前并不存在可用于患有蛋白尿的CKD患者的肾足细胞特异性抗蛋白尿治疗。
足细胞为特定上皮细胞，其延长初级突起(primary process)及次级突起(secondary process)以覆盖肾小球基底膜的外表面。来自邻近足细胞的富含肌动蛋白的穿插次级突起(亦即足突(foot process))形成过滤狭缝，其通过形成蛋白质渗透的最终屏障的半多孔狭缝隔膜来桥连。蛋白尿为糖尿病性及非糖尿病性肾病中的足细胞损伤的临床特征。愈来愈多的公布研究证实，足细胞的分子组分中的遗传性、先天性或后天性异常均会导致蛋白尿。尽管足细胞狭缝隔膜蛋白(诸如肾病蛋白(nephrin)及足突蛋白(podocin))的基因突变与蛋白尿肾病的遗传形式相关，但日益明确的是，组成狭缝隔膜且与狭缝隔膜缔合的蛋白质并不仅仅为简单的结构性屏障。因此，有大量证据表明这些蛋白质会形成可影响足细胞足突结构的平衡信号传导网络且经由与肌动蛋白细胞骨架相互作用而起作用。
环形交叉(ROBO)受体
环形交叉受体2(Roundabout Receptor 2；ROBO2，亦称作环形交叉指导受体2或环形交叉同源物2)为Slit指导配体(SLIT)蛋白配体的受体。ROBO2在肾脏中的肾小球足细胞的基底表面处表达，且Slit指导配体2(SLIT2)存在于肾脏肾小球中。SLIT2结合后，ROBO2与肾小球过滤屏障中的肾病蛋白形成复合物且充当抑制经肾病蛋白诱导的肌动蛋白聚合的负调控剂。ROBO2的缺失会增加足细胞中的肌动蛋白聚合且缓解无肾病蛋白的小鼠中所见的异常足细胞结构表型。在小鼠中，ROBO2的缺失亦会增加足细胞对肾小球基底膜的黏着。这些数据连同具有ROBO2染色体易位的患者不具有蛋白尿的观测结果一起表明，阻断SLIT2-ROBO2信号传导路径可增加经肾病蛋白诱导的肌动蛋白聚合以减少蛋白尿。阻断ROBO2信号传导亦可通过上调经肾病蛋白诱导的肌动蛋白聚合来恢复蛋白尿疾病中的肾小球过滤屏障。
SLIT1、SLIT2及SLIT3。SLIT为与细胞外基质相关的分泌蛋白。所有SLIT的蛋白质序列均显示高度保守性且具有相同结构：N端信号肽；四个串联的富含亮氨酸重复结构域(LRR)，其称为D1-D4；六个表皮生长因子(EGF)样结构域；层粘连蛋白G样结构域；另外一个(无脊椎动物)或三个(脊椎动物)EGF样结构域及C端半胱氨酸结结构域。SLIT配体可经裂解而产生具有未知功能的短C端片段(SLIT-C产物)及呈活性且介导与ROBO的结合的长N端片段(SLIT-N产物)。本文所述的SLIT配体以及裂解产物(例如SLIT-N、SLIT2-D2)可用于测定ROBO2活性。
脊椎动物中的四个ROBO受体已得到表征：ROBO1/Dutt1；ROBO2；ROBO3/Rig-1及ROBO4/Magic Roundabout。ROBO1、ROBO2及ROBO3共享一个共有的细胞外结构域(ECD)结构，其会让人想起细胞黏附分子。这一区域含有五个免疫球蛋白样(Ig样)结构域(Ig1、Ig2、Ig3、Ig4及Ig5)，之后为三个3型纤连蛋白(FN3)重复序列(图1A)。此外，如图1A中所示，ROBO2在其细胞内结构域中具有四个细胞质保守(CC)序列。
全长人类ROBO2前体的序列显示为SEQ ID NO:24。21氨基酸的ROBO2前导序列(SEQID NO:17；根据SEQ ID NO:24中所示的编号的残基1至21)在蛋白质生产期间裂解以产生成熟ROBO2(图1A)。根据SEQ ID NO:24中所示的编号的残基22至859形成细胞外结构域，SEQID NO:24中所示的残基860至880形成跨膜结构域，且SEQ ID NO:24中所示的残基881至1378形成细胞质结构域(图1A)。
ROBO2的五个Ig样结构域(Ig1、Ig2、Ig3、Ig4及Ig5)的例示性序列显示于表23中。ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)、Ig1-Ig2结构域间接头(SEQ ID NO:10)及Ig2-Ig3结构域间接头(SEQ ID NO:12)亦公开于表23中。
SLIT的D2 LRR结构域以及ROBO的Ig1及Ig2结构域在进化上为保守的且参与结合。ROBO的Ig1及Ig2结构域在一起亦称作SLIT结合结构域。研究显示，尽管ROBO2的两个免疫球蛋白样(Ig样)结构域1及2(Ig1及Ig2)均与SLIT相互作用；但第一Ig样结构域(Ig1)为SLIT的主要结合位点。此外，先前研究表明，与去除第三及第四免疫球蛋白样结构域(Ig3及Ig4)相比，去除三个III型纤连蛋白(FNIII)重复序列对SLIT与ROBO的结合具有更加不利的作用(参见例如Liu等人,2004,Molecular Cellular Neuroanatomy 39:256-261)。
ROBO-SLIT结合后，Rho GTP酶及其调节因子(GAP及GEF)参与下游信号传导路径。在SLIT存在下，SLIT-ROBO Rho GTP酶活化蛋白1(srGAP1)结合于ROBO的CC3结构域且使RhoA及Cdc42失活。除其他结果之外，这些效应蛋白能够调节排斥作用、细胞骨架动态变化的控制及细胞极性。在SLIT存在下，Vilse/CrossGAP亦可结合于ROBO的CC2结构域且抑制Rac1及Cdc42。Rac1亦通过经由结合于ROBO的CC2-3结构域的衔接子蛋白Dreadlock(Dock)募集GEF蛋白Son of sevenless(Sos)来活化。这会活化Rac1及p21活化激酶(Pak)的下游靶标，其亦结合于ROBO CC2-3结构域。ROBO的这些下游信号传导搭配物控制排斥作用及细胞骨架动态变化。酪氨酸激酶阿贝尔森(Abelson；Abl)亦可结合ROBO CC3结构域且经由CC1结构域的磷酸化拮抗ROBO信号传导，且调节细胞黏附。Abl的底物Enabled(Ena)亦结合ROBOCC1及CC2结构域。所有这些下游ROBO-SLIT分子均可用于测定ROBO2活性，且可用于测定本文所公开的新颖重组ROBO2蛋白的任何中和作用。
在肾脏中，ROBO2与肾病蛋白经由衔接子蛋白Nck形成复合物。与促进肌动蛋白聚合的肾病蛋白的作用相反，SLIT-ROBO2信号传导抑制经肾病蛋白诱导的肌动蛋白聚合。因此，ROBO2细胞内结构域与Nck的结合可用于测定ROBO2活性。
对于患有多种肾小球疾病(包括局部区段性肾小球硬化(Focal SegmentalGlomerular Sclerosis))的患者，当前并没有可用的疗法来保留肾功能或以其他方式治疗该疾病。此外，当前并不存在可用于患有蛋白尿的CKD患者的治疗。因此，需要研发一种调节ROBO2-SLIT信号传导，由此保留或调节足细胞功能且减少蛋白尿或以其他方式治疗或预防与ROBO2-SLIT结合及信号传导相关或通过ROBO2-SLIT结合及信号传导介导的肾病的疗法。
发明内容
本发明提供结合于SLIT配体的重组ROBO2蛋白以及其用途及相关联方法。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效物。此类等效物意欲由以下实施方案(E)涵盖。
E1.一种重组环形交叉受体2(ROBO2)蛋白，其包含根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203，且其进一步包含免疫球蛋白重链恒定结构域。
E2.一种重组环形交叉受体2(ROBO2)蛋白，其基本上由根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203及免疫球蛋白重链恒定结构域组成。
E3.一种重组环形交叉受体2(ROBO2)蛋白，其包含(i)SLIT结合部分；及(ii)半衰期延长部分，其中该SLIT结合部分包含ROBO2细胞外结构域的部分。
E4.E3的重组ROBO2蛋白，其中该ROBO2细胞外结构域的部分包含ROBO2的前两个免疫球蛋白样(Ig1及Ig2)结构域及由序列SEQ ID NO:12组成的C端序列。
E5.E3的重组ROBO2蛋白，其中该ROBO2细胞外结构域的部分基本上由以下组成：ROBO2前免疫球蛋白样1(Ig1)序列(SRLRQEDFP(SEQ ID NO:8))、第一免疫球蛋白样结构域(Ig1)、第一与第二免疫球蛋白样结构域之间的结构域间接头(Ig1-Ig2结构域间接头；VALLR(SEQ ID NO:10))、第二免疫球蛋白样结构域(Ig2)及第二与第三免疫球蛋白样结构域之间的结构域间接头(Ig2-Ig3结构域间接头；VFER(SEQ ID NO:12))。
E6.E3至E5中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该ROBO2细胞外结构域的部分基本上由根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203组成。
E7.E3至E6中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该半衰期延长部分包含免疫球蛋白结构域。
E8.E1、E2或E7中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该免疫球蛋白结构域为IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc结构域。
E9.E8的重组ROBO2蛋白，其中该Fc结构域为人类IgG1的Fc结构域。
E10.E9的重组ROBO2蛋白，其中该Fc结构域经修饰以消除效应功能。
E11.E10的重组ROBO2蛋白，其中该Fc结构域为人类IgG1的Fc结构域，且其中该人类IgG1 Fc结构域包含选自由以下组成的组的至少一种突变：在氨基酸残基编号234处由丙氨酸取代亮氨酸(L234A)、在氨基酸残基编号235处由丙氨酸取代亮氨酸(L235A)及在氨基酸残基编号237处由丙氨酸取代甘氨酸(G237A)，所有残基编号均根据如Kabat中所示的Eu编号。
E12.E9至E11的重组ROBO2蛋白，其中该人类IgG1 Fc结构域不包含根据Kabat中所示的Eu编号的残基编号447处的赖氨酸。
E13.E11至E12中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该Fc结构域包含根据SEQ IDNO:1的编号的氨基酸残基210至440。
E14.E11至E12中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该Fc结构域由根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基210至440组成。
E15.E1、E2或E7中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203与免疫球蛋白结构域邻接。
E16.E1、E2或E7中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203经由接头连接至该免疫球蛋白结构域。
E17.E16的重组ROBO2蛋白，其中该接头为包含约1至30个氨基酸残基的肽基接头。
E18.E17的重组ROBO2蛋白，其中该肽基接头系选自由以下组成的组：
a)富含甘氨酸的肽；
b)包含甘氨酸及丝氨酸的肽；
c)具有序列(Gly-Gly-Ser)n的肽，其中n为1、2、3、4、5或6(SEQ ID NO:22)；以及
d)具有序列(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n的肽，其中n为1、2、3、4、5或6(SEQ ID NO:23)。
E19.E18的重组ROBO2蛋白，其中该肽基接头为(Gly-Gly-Ser)2(SEQ ID NO:15)。
E20.一种重组ROBO2-Fc蛋白，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
E21.一种重组ROBO2-Fc蛋白，其由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成。
E22.一种重组ROBO2-Fc蛋白，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
E23.E1至E22中的任一者的重组ROBO2蛋白，其包含由保藏在ATCC且ATCC保藏编号为PTA-124008的质粒的插入物编码的氨基酸序列。
E24.E4或E5中的任一者的重组ROBO2-Fc蛋白，其中ROBO2的Ig1包含以下突变中的至少一者：S17T及R73Y，各自根据SEQ ID NO:1编号。
E25.一种重组ROBO2-Fc蛋白，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
E26.E25的重组ROBO2-Fc蛋白，其中该蛋白不包含位于根据SEQ ID NO:19的编号的氨基酸残基编号441处的C端赖氨酸。
E27.E1至E26中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该ROBO2为人类ROBO2。
E28.E1至E27中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白以以下或小于以下的结合亲和力(KD)结合SLIT2：约10nM、约5nM、约2nM、约1nM、约900pM、约800pM、约700pM、约600pM、约500pM、约400pM、约300pM、约250pM、约200pM、约150pM、约100pM、约50pM、约40pM、约30pM、约25pM、约20pM、约15pM、约10pM、约5pM或约1pM。
E29.E1至E27中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白结合SLIT2的KD是ROBO1结合SLIT2的KD值的至少约1/2、约1/4、约1/6、约1/8、约1/10、约1/20、约1/40、约1/60、约1/80、约1/100、约1/120、约1/140、约1/160。
E30.E1至E29中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白结合SLIT2的KD是ROBO1-Fc蛋白结合SLIT2的KD值的至少约1/2、约1/4、约1/6、约1/8、约1/10、约1/20、约1/40、约1/60、约1/80、约1/100、约1/120、约1/140、约1/160。
E31.E28至E30中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中KD通过表面等离子体共振(SPR)测量。
E32.E31的重组ROBO2蛋白，其中该KD使用Biacore T200仪器测量。
E33.E28至E30中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该KD通过生物层干涉术(BLI)测量。
E34.E33的重组ROBO2蛋白，其中该KD使用ForteBio Octet仪器测量。
E35.E1至E34中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白抑制SLIT配体与ROBO2的结合。
E36.E1至E34中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白抑制ROBO2依赖性SLITx-N活性。
E37.E1至E36中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白抑制SLIT配体与ROBO2的结合且抑制ROBO2依赖性SLIT-N活性。
E38.E1至E37中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该ROBO2依赖性SLITx-N活性系选自由以下组成的组：肌动蛋白聚合、足细胞黏着以及神经元细胞迁移的抑制。
E39.E1至E38中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白的半数最大抑制浓度(IC50)不超过约15nM、约13nM、约11nM、约9nM、约7nM、约6nM、约5nM、约4nM、约3nM、约2nM、约1nM。
E40.E39的重组ROBO2蛋白，其中该IC50通过均相时间分辨荧光(HTRF)测定针对对ROBO2与SLIT2结合的抑制作用而测得。
E41.E1至E40中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该蛋白的半数最大IC50不超过约75nM、约65nM、约55nM、约45nM、约35nM、约25nM、约15nM、约5nM。
E42.E41的重组ROBO2蛋白，其中该IC50通过测量经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制来测定。
E43.E28至E42中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中该SLIT2为人类SLIT2。
E44.E1至E43中的任一者的重组ROBO2蛋白，其中所述重组ROBO2蛋白中的两者缔合而形成同型二聚体。
E45.一种分离的核酸分子，其编码E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白。
E46.E45的分离的核酸分子，其包含SEQ ID NO:21的核酸序列。
E47.E45的分离的核酸分子，其由SEQ ID NO:21的核酸序列组成。
E48.一种分离的核酸，其包含保藏在ATCC且ATCC保藏编号为PTA-124008的质粒的插入物的核酸序列。
E49.一种重组ROBO2蛋白，其包含由SEQ ID NO:21的序列编码的氨基酸序列。
E50.一种重组ROBO2蛋白，其包含由与SEQ ID NO:21的序列至少85％、90％、95％或99％相同的序列编码的氨基酸序列。
E51.一种重组ROBO2蛋白，其包含由能够在高严格的条件下杂交至SEQ ID NO:21的序列的序列编码的氨基酸序列。
E52.一种载体，其包含E45至E48中的任一者的核酸分子。
E53.一种宿主细胞，其包含E45至E48中的任一者的核酸分子。
E54.一种宿主细胞，其包含E52的载体。
E55.E53或E54的宿主细胞，其中该细胞为哺乳动物细胞。
E56.E53或E54的宿主细胞，其中该宿主细胞为CHO细胞、HEK-293细胞或Sp2.0细胞。
E57.一种制造重组ROBO2蛋白的方法，其包括在表达重组ROBO2蛋白的条件下培养E53至E56中的任一者的宿主细胞。
E58.E57的方法，其进一步包括分离该重组ROBO2蛋白。
E59.一种药物组合物，其包含E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白及药学上可接受的载剂或赋形剂。
E60.一种降低ROBO2的生物活性的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物。
E61.E60的方法，其中该ROBO2的生物活性选自由以下组成的组：结合于至少一个SLIT配体，肌动蛋白聚合，足细胞黏着，抑制经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制，ROBO2与srGAP1的结合及ROBO2与Nck的结合。
E62.一种治疗肾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物。
E63.一种保留足细胞功能的方法，其包括使该足细胞与E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物接触。
E64.一种调节足细胞功能的方法，其包括使该足细胞与E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物接触。
E65.一种治疗肾小球疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物。
E66.一种治疗局部区段性肾小球硬化(FSGS)的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物。
E67.一种治疗肾病变的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物。
E68.E67的方法，其中该肾病变为IgA肾病变。
E69.E60至E68中的任一者的方法，其中该受试者为人类。
E70.E60至E69中的任一者的方法，其中静脉内施用该重组ROBO2蛋白或药物组合物。
E71.E60至E69中的任一者的方法，其中皮下施用该重组ROBO2蛋白或药物组合物。
E72.E60至E71中的任一者的方法，其中约一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每月两次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次或每四个月一次施用重组ROBO2蛋白或药物组合物。
E73.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其用作药剂。
E74.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其供用于降低细胞中的ROBO2的活性。
E75.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其供用于降低受试者中的ROBO2的活性。
E76.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其供用于保留受试者中的足细胞功能。
E77.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其供用于调节受试者中的足细胞功能。
E78.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其供用于治疗受试者中的肾小球疾病。
E79.E78的重组ROBO2蛋白，其中该肾小球疾病为FSGS。
E80.E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物，其供用于治疗受试者中的肾病变。
E81.E80的重组ROBO2蛋白，其中所述肾病变是IgA肾病变。
E82.一种E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物的用途，其用于制备用于降低细胞中的ROBO2的活性的药物。
E83.一种E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物的用途，其用于制备用于降低受试者中的ROBO2的活性的药物。
E84.一种E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物的用途，其用于制备用于保留受试者中的足细胞功能的药物。
E85.一种E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物的用途，其用于制备用于调节受试者中的足细胞功能的药物。
E86.一种E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗受试者中的肾小球疾病的药物。
E87.一种E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗受试者中的肾病变的药物。
E88.一种试剂盒，其包含容器；在所述容器中的组合物，所述组合物包含E1至E44中的任一者的重组ROBO2蛋白或E59的药物组合物；及含有用于施用治疗有效量的重组ROBO2蛋白或药物组合物以治疗有需要的患者的说明的药品说明书。
附图说明
图1A为显示人类ROBO2的结构域的图示。21-氨基酸ROBO2前导序列(SEQ ID NO:17；根据SEQ ID NO:24中所示的编号的残基1至21)在蛋白质生产期间裂解以产生成熟ROBO2。根据SEQ ID NO:24中所示的编号的残基22至859形成细胞外结构域，根据SEQ IDNO:24的编号的残基860至880形成跨膜结构域，且根据SEQ ID NO:24的编号的残基881至1378形成细胞质结构域。亦显示ROBO2前Ig1序列(pre-Ig1序列，SEQ ID NO:8)、Ig1-Ig2结构域间接头(SEQ ID NO:10)及Ig2-Ig3结构域间接头(SEQ ID NO:12)。
图1B为显示本文所述的例示性重组ROBO2-Fc融合蛋白的图示：本文所述的ROBO2-Fc.1.0(仅含有Ig1结构域，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基31至127)；ROBO2-Fc.1.1(含有Ig1结构域及Ig1-Ig2结构域间接头，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基31至132)；ROBO2-Fc.2.0(含有Ig1结构域、Ig1-Ig2结构域间接头及Ig2结构域，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基31至220)；ROBO2-Fc.2.1(含有Ig1结构域、Ig1-Ig2结构域间接头、Ig2结构域及Ig2-Ig3结构域间接头，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基31至224)；ROBO2-Fc.2.2(含有前Ig1序列、Ig1结构域、Ig1-Ig2结构域间接头、Ig2结构域及Ig2-Ig3结构域间接头，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基22至224)；ROBO2-Fc.3.0(含有Ig1结构域、Ig1-Ig2结构域间接头、Ig2结构域、Ig2-Ig3结构域间接头、Ig3结构域，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基31至309)；及ROBO2-Fc.4.0(含有Ig1结构域、Ig1-Ig2结构域间接头、Ig2结构域、Ig2-Ig3结构域间接头、Ig3结构域、Ig3-Ig4结构域间接头及Ig4，亦即根据SEQ ID NO:24的编号的氨基酸残基31至409)。
图2显示ROBO2-Fc 2.2氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。残基以N端开始依序编号。Ig1及Ig2结构域以大写显示，而Fc结构域则以小写字母显示。前Ig1序列(SEQ ID NO:8)及Ig2及Ig3结构域间接头(SEQ ID NO:12)以粗体及斜体显示，而Ig1-Ig2结构域间接头(SEQ IDNO:10)则以斜体显示。经预测的链内及链间二硫键以连接线示出。单一多肽链显示为在Fc铰链区中具有二硫键，其可与包含Fc的第二多肽链二聚。典型N连接糖基化共同序列位点用圆圈标记(亦即NXS/T，其中聚糖附接至天冬酰胺残基且其中X可为除脯氨酸外的任何氨基酸，且第三氨基酸为丝氨酸或苏氨酸任一者)，且位于A228、A229及A231处的剔除Fc效应功能的点突变以粗体示出。6个氨基酸的Gly-Ser接头序列在方框框出的区域中示出。
图3展示ROBO2-Fc 2.1(SEQ ID NO:2)结合于SLIT2而ROBO2-Fc 1.1(SEQ ID NO:4)及ROBO2-Fc 2.0(SEQ ID NO:3)并未结合。利用Octet Red，以10μg/ml将ROBO2-Fc蛋白上样至抗人类结晶片段(AHFc)传感器上且与100nM SLIT2一起孵育7分钟，且随后将传感器单独移动至缓冲液持续640秒。ROBO2-Fc 4.0(SEQ ID NO:7)作为结合的阳性对照包括在内。在ROBO2的Ig2结构域之后添加序列VFER(SEQ ID NO:12)以形成ROBO2-Fc 2.1(SEQ ID NO:2)对于生成结合SLIT2的ROBO2-Fc融合蛋白是必不可少的。
图4A至图4C展示ROBO2-Fc 2.2(SEQ ID NO:1)以高亲和力结合于SLIT2。使用表面等离子体共振(SPR)来测量KD值。ROBO2-Fc 2.2与人类/食蟹猴SLIT2-D2(ROBO2结合结构域，100％相同)的KD为0.293nM(图4A)。ROBO2-Fc 2.2与人类SLIT2-N(N端片段)的KD为0.279nM(图4B)，且ROBO2-Fc 2.2与大鼠SLIT2-N的KD为0.543nM(图4C)。
图5展示ROBO2-Fc 2.2(SEQ ID NO:1)以具有9nM的EC50的高亲和力结合于过度表达于人胎肾(HEK293)细胞上的人类SLIT2-N。将用Alexa Fluor 647(AF647)标记的ROBO2-Fc 2.2的12点、2倍稀释液系列与表达SLIT2-N的HEK293细胞或对照HEK293细胞一起孵育。数据表示为SLIT2-N HEK293细胞上的ROBO2-Fc 2.2 AF647的几何平均荧光强度(Geo MFI)减去对照HEK293细胞上的ROBO2-Fc 2.2 AF647的几何平均荧光强度。
图6A至图6B展示通过均相时间分辨荧光(HTRF)所测定的ROBO2-Fc 2.2(SEQ IDNO:1)剂量依赖性抑制SLIT2-N与细胞表面ROBO2的结合。将ROBO-Fc 2.2(黑色正方形)或同种型对照抗体(黑色圆形)的11点、4倍剂量滴定液添加至人类SLIT2-N(图6A)或大鼠SLIT2-N(图6B)人类ROBO2 HTRF分析。ROBO2-Fc 2.2为人类SLIT2-N:人类ROBO2(IC50为7nM)及大鼠SLIT2-N:人类ROBO2(IC50为4nM)结合的强效中和剂。
图7描绘利用ROBO2-Fc 2.2剂量依赖性抑制经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制。在1nM SLIT2-N及一定剂量范围的ROBO2-Fc 2.2存在下过夜培养室下区(SVZ)神经元组织细胞外植体。ROBO2-Fc 2.2能够以剂量依赖性方式以51nM的IC50恢复神经元细胞迁移。
图8展示利用例示性预防性给药方案用ROBO2-Fc 2.2在大鼠被动型海曼肾炎(Passive Heymann Nephritis)模型中进行处理来抑制蛋白尿。自第0天诱导模型之前一天开始，每三天用指定剂量的ROBO2-Fc 2.2或不相关的同种型对照单克隆抗体(对照)皮下处理指定群组中的每一群组中的十二只动物。Y轴显示尿液白蛋白与肌酐的比率(mg/mg)，其作为蛋白质漏泄至尿液中的量度，其指示足细胞受损。用对抗大鼠肾脏刷状缘而产生的绵羊抗血清(抗Fx1a，基底膜及足细胞)注射刘易斯大鼠(Lewis rat)。大鼠对结合大鼠足细胞的绵羊血清产生免疫反应。当足细胞受损及消失时，蛋白尿增加。通过重复测量ANOVA统计学分析，与对照抗体治疗相比，呈25mg/kg的最高剂量的ROBO2-Fc 2.2进行的处理最大限度地减少蛋白尿(45％)，伴随低于0.001的p值。伴随低于0.001的p值，剂量作用在统计学上也是显著的。
图9展示利用例示性治疗性给药方案用ROBO2-Fc 2.2在大鼠被动型海曼肾炎模型中进行处理来抑制蛋白尿。利用以下给药方案每三天用指定剂量的ROBO2-Fc 2.2或不相关的对照单克隆抗体(对照)皮下处理指定群组中的每一群组中的十二只动物：在第0天施用对照抗体(圆形)且在第0天(正方形)、第6天(三角形)或第9天(倒三角形)施用ROBO2-Fc2.2。Y轴显示尿液白蛋白与肌酐的比率(mg/mg)，其作为蛋白质漏泄至尿液中的量度，其指示足细胞受损。用对抗大鼠肾脏刷状缘而产生的绵羊抗血清(抗Fx1a，基底膜及足细胞)注射刘易斯大鼠。大鼠对结合大鼠足细胞的绵羊血清产生免疫反应。当足细胞受损及消失时，蛋白尿增加。通过针对各ROBO2-Fc 2.2处理组的重复测量ANOVA统计学分析，与对照抗体治疗相比，在第0天、第6天及第9天施加的ROBO2-Fc 2.2处理将蛋白尿减少至类似范围，最大限度地减少至(40％)，且伴随低于0.001的p值。
图10A至图10B展示用ROBO2-Fc 2.2进行的处理会在被动型海曼肾炎模型中减少对足细胞亚结构的损伤。自第0天诱导模型的前一天开始，每三天用呈25mg/kg的指定剂量的ROBO2-Fc 2.2或不相关的对照单克隆抗体皮下处理指定群组中的每一群组中的十二只动物以达成100％目标覆盖率。之后在第16天处死动物，使用透射电子显微镜对选定的肾脏样本进行数字成像。在不重复的情况下，以5000×及10,000×放大倍数对200×放大倍数下所见的前三个肾小球的三个毛细血管环进行成像。ImageJ软件(1.47v版；NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD,USA)用于手动追踪及测量高放大倍数的透射电子显微镜术影像上的相邻足突的宽度以及每单位长度的肾小球基底膜(GBM)的狭缝隔膜的密度。经由3个独立实验分析样本。经ROBO2-Fc 2.2处理的动物的足细胞足突明显短于经对照抗体处理的动物(图10A)，且经ROBO2-Fc 2.2处理的动物中的狭缝隔膜的密度明显较高(图10B；通过双尾T检验，p值低于0.01)，表明其消失较少且保护不受肾小球损伤影响。
图11展示ROBO2-Fc S17T/R73Y以具有2.5nM的EC50的高亲和力结合于过度表达于人胎肾(HEK293)细胞上的人类SLIT2-N。将用alexa fluor 647(AF647)标记的ROBO2-FcS17T/R73Y的12点、2倍稀释液系列与表达SLIT2-N的HEK293细胞或对照HEK293细胞一起孵育。数据显示为SLIT2-N HEK293细胞上的ROBO2-Fc S17T/R73Y AF647的几何平均荧光强度(Geo MFI)减去对照HEK293细胞上的ROBO2-Fc S17T/R73Y AF647的几何平均荧光强度。
图12展示通过均相时间分辨荧光(HTRF)所测定的ROBO2-Fc S17T/R73Y剂量依赖性抑制SLIT2-N与细胞表面ROBO2的结合。将ROBO2-Fc S17T/R73Y(黑色正方形)或同种型对照抗体(黑色圆形)的11点、4倍剂量滴定液添加至人类SLIT2-N人类ROBO2 HTRF分析。ROBO2-Fc S17T/R73Y为以1.4nM的IC50的人类SLIT2-N:人类ROBO2结合的强效中和剂。
图13描绘利用ROBO2-Fc S17T/R73Y剂量依赖性抑制经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制。在1nM SLIT2-N及滴定量的ROBO2-Fc S17T/R73Y存在下过夜培养室下区(SVZ)神经元组织细胞外植体。ROBO2-Fc S17T/R73Y能够以剂量依赖性方式以11.5nM的IC50恢复神经元细胞迁移。
图14显示描绘ROBO2-His构建体的晶体结构的图式，该构建体由ROBO2前Ig1序列(SRLRQEDFP；SEQ ID NO:8)、Ig1结构域、Ig2结构域及ROBO2 Ig2-Ig3结构域间接头(VFER；SEQ ID NO:12)以及C端处的6x组氨酸标记(His6)(SEQ ID NO:25)组成。ROBO2-His的晶体结构显示Asp7、Phe8及Pro9实质上参与对于ROBO2 Ig1结构域的结构完整性至关重要的相互作用。
图15显示描绘ROBO2-His构建体的晶体结构的图式。ROBO2-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)的晶体结构显示ROBO2 Ig2-Ig3结构域间接头、缬氨酸200-苯丙氨酸201-谷氨酸202-精氨酸203(SEQ ID NO:12)会有效地稳定ROBO2的Ig2结构域的C端区中的结构性折叠。
图16显示与SLIT2复合的ROBO2 S17T/R73Y的第一免疫球蛋白样结构域(Ig1)的晶体结构。
具体实施方式
1.概述
本发明涵盖能够结合SLIT配体(例如SLIT2配体)的新颖重组ROBO2蛋白，由此抑制SLIT与ROBO2的相互作用，且因此抑制SLIT2-ROBO2信号传导路径。先前研究显示，尽管ROBO2的两个免疫球蛋白样(Ig样)结构域1及2(Ig1及Ig2)均与SLIT配体相互作用；但第一Ig样结构域(Ig1)为SLIT的主要结合位点。此外，先前研究表明，与去除第三及第四免疫球蛋白样结构域(Ig3及Ig4)相比，去除三个III型纤连蛋白(FNIII)重复序列对SLIT配体与ROBO的结合具有更大的不利作用。亦即与缺失Ig3及Ig4相比，FNIII缺失会引起ROBO与SLIT配体的结合减少更多。
出人意料地，现在首次显示，仅包含前两个免疫球蛋白样结构域(Ig1及Ig2)以及Ig2-Ig3结构域间接头、VFER(SEQ ID NO:12)且不含三个III型纤连蛋白(FNIII)重复序列的构建体，即ROBO2-Fc 2.1(SEQ ID NO:2；图1B)结合SLIT2(图3)。但相比之下，缺少三个III型纤连蛋白(FNIII)重复序列但由以下组成的重组ROBO2蛋白并不结合SLIT2(图3)：
(i)ROBO2的Ig1结构域(ROBO2-Fc 1.1；SEQ ID NO:4，图1B)，
(ii)ROBO2的Ig1及Ig2结构域(ROBO2-Fc 2.0；SEQ ID NO:3，图1B)，或
(iii)ROBO2的Ig1、Ig2及Ig3结构域(ROBO2-Fc 3.0；SEQ ID NO:6，图1B)。
因此，需要将VFER(SEQ ID NO:12)添加至Ig1-Ig2结构域的C端以形成在不存在FNIII重复序列下具有与SLIT2的稳定结合模式的ROBO2-Fc构建体(ROBO2-Fc 2.1；SEQ IDNO:2)。此ROBO2-Fc 2.1构建体不仅缺少第三、第四及第五免疫球蛋白样结构域(Ig3、Ig4及Ig5)亦不含三个III型纤连蛋白(FNIII)重复序列。出人意料地，发现结合或不结合SLIT2的差别在于存在四个氨基酸VFER序列(SEQ ID NO:12)。
上文所述的重组ROBO2蛋白构建体中无一者含有ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)。出人意料地发现，本文所公开及例示的这些重组ROBO2蛋白的产量可通过包括ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)显著提高。与缺乏这一序列的构建体相比，添加该序列会使蛋白质产量增加约25倍，同时保持结合于SLIT2的高亲和力(图3至图4A至图4C)。如图14中所示，此ROBO2前Ig1序列将ROBO2的Ig1结构域的两个β片层桥连在一起，且相信使N端区的结构性折叠稳定。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，前Ig1序列呈现促成新颖蛋白质的增加的表达。
2.定义
在一些方面中，本文提供能够结合SLIT且包含免疫球蛋白结构域的重组ROBO2蛋白。
术语“重组蛋白”指通过重组DNA技术产生的多肽，其中一般而言，编码多肽的DNA插入至适合的表达载体中，继而引入至宿主细胞中以产生重组蛋白。如本文所用，“蛋白质”指包含氨基酸且由本领域技术人员公认为蛋白质的任何组合物。术语“蛋白质”、“肽”及“多肽”在本文中互换地使用。氨基酸可通过其全称(例如丙氨酸)或通过公认的单字母(例如A)或三个字母(例如Ala)缩写来提及。
如本文所用，“免疫球蛋白结构域”为源自免疫球蛋白的多肽。在一些实施方案中，免疫球蛋白结构域包含免疫球蛋白重链或其部分。在一些实施方案中，重链的部分为可结晶片段(Fc)或其部分。如本文所用，Fc片段包含重链铰链区及免疫球蛋白的重链的CH2及CH3结构域。重链(或其部分)可源自已知重链同种型中的任一者：IgG(γ)、IgM(μ)、IgD(δ)、IgE(ε)或IgA(α)。此外，重链(或其部分)可源自已知重链同种型或亚型中的任一者：IgG1(γ1)、IgG2(γ2)、IgG3(γ3)、IgG4(γ4)、IgA1(α1)、IgA2(α2)。在一些实施方案中，免疫球蛋白结构域包含免疫球蛋白的不间断天然(亦即野生型)序列。在一些实施方案中，免疫球蛋白Fc结构域包含变体Fc区。
就本发明中所论述的所有重链恒定区氨基酸位置而言，编号是根据Eu索引而定，该Eu索引首次描述于Edelman等人，1969,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 63(1):78-85中,其描述骨髓瘤蛋白质Eu(第一个经测序的人类IgG1)的氨基酸序列。Edelman等人的Eu索引亦阐述于Kabat等人,1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,United States Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda中。因此，“如Kabat中所示的EU索引”或“Kabat的EU索引”是指基于Edelman等人在Kabat 1991中所阐述的人类IgG1 Eu抗体的残基编号系统。
“天然序列Fc区”包含与自然界中存在的Fc区的氨基酸序列一致的氨基酸序列。“变体Fc区”包含与天然序列Fc区的氨基酸序列相差至少一个氨基酸修饰的氨基酸序列。优选地，与天然序列Fc区相比，变体Fc区具有至少一个氨基酸取代，例如与天然序列Fc区相比，具有约一个至约十个氨基酸取代，且优选约一个至约五个氨基酸取代。本文中的变体Fc区将优选与天然序列Fc区具有至少约80％氨基酸序列一致性，且更优选与其具有至少约90％氨基酸序列一致性，更优选至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％且最优选与其具有至少约99％氨基酸序列一致性。
如本文所用，“接头”为使两个分离实体(例如重组ROBO2-Fc蛋白的细胞外结构域及免疫球蛋白结构域)彼此结合的分子或分子群，且接头可在两个实体之间提供间隔及挠性以使得其能够达成其例如特异性结合其同源配体(例如SLIT配体)的构象。蛋白接头为尤其优选的，且可使用本领域中熟知的标准重组DNA技术将其表达为重组蛋白的组分。
术语“IC50”或“半数最大抑制浓度”指抑制50％的ROBO2-SLIT信号传导途径，例如ROBO2-SLIT2信号传导路径所需的重组ROBO2蛋白的浓度。IC50为抑制50％的ROBO2-SLIT生物过程，诸如ROBO2与SLIT配体之间的结合、细胞内信号传导分子(诸如srGAP1或Nck)与ROBO2的细胞内结构域的结合和/或ROBO2-SLIT信号传导的下游活性(诸如肌动蛋白聚合、足细胞黏着和/或经SLITx-N介导的神经元细胞迁移的抑制)需要多少重组ROBO2蛋白的量度。较低IC50指示较强效作用，因为较少量重组ROBO2蛋白介导较强效的抑制作用。
如本文所用，术语“SLITx”一般指SLIT配体。同样，术语“SLITx-N”及“SLITx-C”一般分别指SLIT配体的N端及C端片段。SLIT配体可为哺乳动物SLIT配体，有效人类SLIT配体。在一些实施方案中，SLIT配体选自由以下组成的组：SLIT1配体、SLIT2配体及SLIT3配体。SLIT配体可为SLIT2配体，优选人类SLIT2配体。
如本文所用，“受试者”为动物、优选哺乳动物、更优选非人类灵长类动物且最优选为人类。术语“受试者”、“个体”及“患者”在本文中互换地使用。在所有实施方案中，人类核酸及人类多肽为优选的。据信本文其他处所述的使用人类、大鼠及食蟹猴分子获得的结果会预测出可使用其他同源序列获得的结果。
如本文所用，“治疗”为用于获得有利或所期望的临床结果的途径。出于本发明的目的，有利或所期望的临床结果包括(但不限于)以下中的一或多者：减少蛋白尿(亦即相较于没有药物施用时的尿液中的蛋白水平，降低尿液中的蛋白量)、减少水肿和/或恢复血液白蛋白水平。术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。若在病状的临床表现之前施用，则治疗视为是预防性的。治疗性治疗包括例如改善或降低疾病的严重程度或缩短疾病时长。
术语“治疗有效量”指有效“治疗”受试者中的疾病或病症的本发明的治疗剂的量。举例而言，治疗有效量可为缓解疾病之一或多种症状的量或保持疾病缓解所需的量。在局部区段性肾小球硬化(FSGS)的情况下，治疗有效量指具有以下作用中的至少一者的量：减少蛋白尿(亦即相较于没有药物施用时的尿液中的蛋白水平，降低尿液中的蛋白量)、减少水肿和/或恢复血液白蛋白水平。
当关联可测量数值变量使用时，“约”或“大约”指变量的指定值及在指定值的实验误差内(例如平均在95％置信区间内)或在指定值±10％内(二者中更高的那个)的变量的所有值。数值范围包括界定该范围的数字。
结合亲和力
“结合亲和力”一般指一个结合搭配物(例如本文所公开的重组ROBO2蛋白)的接触残基与其结合搭配物(例如SLIT配体)的接触残基之间的非共价相互作用总和的强度。除非另外指明，否则如本文所用，“结合亲和力”指反映结合对或结合搭配物(例如重组ROBO2蛋白和SLIT2配体)的成员之间的1:1相互作用的结合亲和力。
在最详细的层面上，ROBO2与SLIT配体之间的相互作用的结合亲和力可由界定ROBO2/SLIT相互作用中所存在的原子接触的空间坐标以及关于其对结合热动力学的相对贡献的信息来界定。在一个层面上，接触残基可通过界定ROBO2与SLIT之间的原子接触的空间坐标来表征。在一个方面中，接触残基可由特定标准来界定，例如ROBO2蛋白氨基酸残基中的原子与SLIT蛋白氨基酸残基中的原子之间的距离(例如ROBO2氨基酸残基的重原子至SLIT的氨基酸残基的重原子的等于或小于约(诸如本文实施例中所用的
)的距离)。在另一方面中，接触残基可表征为参与与同源结合搭配物的氢键相互作用或与也通过氢键键合于结合搭配物的水分子的氢键相互作用(亦即水介导的氢键合)。在另一方面中，接触残基可表征为与结合搭配物的残基形成盐桥。在又一方面中，接触残基可表征为归因于与结合搭配物的接触残基相互作用而在内埋表面积(BSA)发生非零变化的残基。在不太详细的层面上，结合亲和力可经由功能，例如通过与其他蛋白质竞争结合来表征。
低亲和力重组蛋白一般缓慢结合其配体且往往会容易解离，而高亲和力重组蛋白一般较快结合其配体且往往会保持结合较长时间。本领域中已知多种测量结合亲和力的方法，其中任一者可用于本发明的目的。用于测量结合亲和力的特定说明性及例示性实施方案描述于下文中。
结合亲和力可表示为KD值，其指特定重组ROBO2蛋白-SLIT配体相互作用的解离速率。KD为解离速率(rate of dissociation)(亦称为“解离率(off-rate)(koff)”)与缔合速率(association rate)(或“缔合率(on-rate)(kon)”)的比率。因此，KD等于koff/kon且表示为摩尔浓度(M)，且KD愈小，结合的亲和力愈强。KD值可使用本领域中公认的方法测定。用于测量KD的一种例示性方法为表面等离子体共振(SPR)，其为本领域中熟知的方法(例如Nguyen等人，Sensors(Basel).2015 May 5；15(5):10481-510)。KD值可通过SPR使用生物传感器系统，诸如
系统来测量。BIAcore动力学分析包含分析抗原与在表面上具有固定分子(例如包含表位结合结构域的分子)的芯片的结合及解离。本领域中用于测定蛋白质的KD的另一熟知方法通过使用生物层干涉术(例如Shah等人，J Vis Exp.2014；(84):51383)进行。KD值可使用
技术(Octet QKe系统，ForteBio)来测量。备选地或另外，亦可使用
(Kinetic Exclusion Assay)测定，其购自SapidyneInstruments(Boise,Id.)。本领域中已知用于测定两个结合搭配物之间的结合亲和力的任何方法均涵盖在本文中。
3.重组ROBO2蛋白
在一些方面中，本发明提供重组ROBO2蛋白。在一些实施方案中，本文所公开的重组ROBO2蛋白结合SLIT配体(尤其SLIT2配体)，由此防止SLIT与细胞ROBO2受体结合，且因此称作SLIT中和配体陷阱(SLIT neutralizing ligand trap)。出人意料地，如实施例中所示，包含前两个免疫球蛋白样结构域(Ig1及Ig2)、lg1-lg2结构域间接头以及Ig2-Ig3结构域间接头VFER(SEQ ID NO:12)且不含三个III型纤连蛋白(FNIII)重复序列的构建体ROBO2-Fc 2.1(SEQ ID NO:2；图1B)结合SLIT2(图3)。晶体结构研究亦显示，包括ROBO2Ig2-Ig3结构域间接头VFER(V200-F201-E202-R203；SEQ ID NO:12)会有效地稳定ROBO2的第二Ig结构域的C端区中的结构性折叠(structural fold)(图15)，且显著增加重组ROBO2蛋白的表达量。
在一些方面中，本发明提供包含SLIT结合部分及半衰期延长部分的重组多肽。“SLIT结合部分”赋予重组ROBO2蛋白结合SLIT的能力。在一些实施方案中，SLIT结合部分包含ROBO2细胞外结构域的部分。在一些实施方案中，ROBO2细胞外结构域的部分包含至少两个免疫球蛋白样(Ig样)结构域及由VFER(SEQ ID NO:12)组成的C端序列。在一些实施方案中，至少两个Ig样结构域选自由Ig1、Ig2、Ig3、Ig4及Ig5组成的组。在一些实施方案中，至少两个Ig样结构域选自由以下组成的组：序列SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13及SEQ ID NO:14。在一些实施方案中，ROBO2细胞外结构域的部分包含ROBO2之前两个Ig样结构域(Ig1及Ig2)。在一些实施方案中，ROBO2细胞外结构域的部分包含SEQ ID NO:9和/或SEQ ID NO:11。
蛋白质生产研究亦测定出本文所公开及例示的重组ROBO2蛋白的产量可通过包括ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)显著提高。添加此序列会使经瞬时和/或稳定转染的哺乳动物细胞中的蛋白质产量增加约25倍，同时保留结合于SLIT的高亲和力(图3至图5)。
因此，在一些实施方案中，ROBO2细胞外结构域的部分进一步包含ROBO2前Ig1序列。在一些实施方案中，ROBO2前Ig1序列包含SEQ ID NO:8。
在一些实施方案中，ROBO2细胞外结构域的部分包含ROBO2前Ig1序列、Ig1、Ig1-Ig2结构域间接头、Ig2及Ig2-Ig3结构域间接头。ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)、Ig1(SEQID NO:9)、Ig1-Ig2结构域间接头(SEQ ID NO:10)、Ig2(SEQ ID NO:11)及Ig2-Ig3结构域间接头(SEQ ID NO:12)的例示性序列显示于表23中且亦示于图2中。本发明并不限于本文所公开的序列。来自其他ROBO2同源物、同种型、变体或片段的对应残基可根据本领域中已知的序列比对或结构比对来鉴别。举例而言，比对可人工或通过使用熟知的序列比对程序，诸如ClustalW2或“BLAST 2 Sequences”使用默认参数来进行。
在一些实施方案中，ROBO2细胞外结构域的部分包含根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白包含与根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203共有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％一致性的ROBO2细胞外结构域的部分。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白包含由根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基1至203组成的细胞外结构域。
在一些方面中，ROBO2为人类ROBO2。在一些方面中，ROBO2为大鼠ROBO2。在一些方面中，ROBO2为小鼠ROBO2。在一些方面中，ROBO2为灵长类动物ROBO2。在一些方面中，ROBO2为猿ROBO2。在一些方面中，ROBO2为猴ROBO2。在一些方面中，所述ROBO2为食蟹猴ROBO2。
除了SLIT结合部分之外，新颖的重组ROBO2蛋白包含半衰期延长部分。与不具有半衰期延长部分的相同ROBO2蛋白相比，“半衰期延长部分”延长重组ROBO2蛋白的活体内血清半衰期。半衰期延伸部分的实例包括(但不限于)聚组氨酸、Glu-Glu、谷胱甘肽S转移酶(GST)、硫氧还蛋白、蛋白A、蛋白G、免疫球蛋白结构域、麦芽糖结合蛋白(MBP)、人类血清白蛋白(HSA)或聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，半衰期延长部分包含免疫球蛋白结构域。在一些实施方案中，免疫球蛋白结构域包含Fc结构域。在一些实施方案中，Fc结构域源自已知重链同种型中的任一者：IgG(γ)、IgM(μ)、IgD(δ)、IgE(ε)或IgA(α)。在一些实施方案中，Fc结构域源自已知重链同种型或亚型中的任一者：IgG1(γ1)、IgG2(γ2)、IgG3(γ3)、IgG4(γ4)、IgA1(α1)、IgA2(α2)。在一些实施方案中，Fc结构域为人类IgG1的Fc结构域。
在一些实施方案中，Fc结构域包含Fc结构域不间断天然序列(亦即野生型序列)。在一些实施方案中，免疫球蛋白Fc结构域包含产生改变的生物活性的变体Fc结构域。举例而言，可将至少一个点突变或缺失引入至Fc结构域中以降低或消除效应子活性(例如WO2005/063815)和/或增加重组蛋白产生期间的同质性。在一些实施方案中，Fc结构域为人类IgG1的Fc结构域且包含以下剔除效应子的取代中之一或多者：L234A、L235A及G237A(Eu编号)或相对于SEQ ID NO:1的编号的L228A、L229A及G231A。在一些实施方案中，Fc结构域不包含位于人类IgG1的C端位置处的赖氨酸(亦即利用Eu编号的K447)。不存在赖氨酸可增加重组蛋白产生期间的同质性。在一些实施方案中，Fc结构域包含位于C端位置处的赖氨酸(K447，Eu编号)。
在一些实施方案中，重组ROBO2多肽包含一个、两个、三个或四个链内二硫键，其可位于ROBO2细胞外结构域中或Fc结构域中。在一些实施方案中，重组ROBO2多肽包含四个链内二硫键，其中两者位于ROBO2细胞外结构域中且两者位于Fc结构域中。在一些实施方案中，位于ROBO2细胞外结构域中的链内二硫键在Cys31与Cys89之间，及在Cys133与Cys182之间，所有均根据SEQ ID NO:1的编号。在一些实施方案中，位于Fc结构域中的链内二硫键在Cys255与Cys315之间，及在Cys361与Cys419之间，所有均根据SEQ ID NO:1的编号。
在一些实施方案中，重组ROBO2多肽中的两者共价(例如通过二硫键、多肽键或交联剂)缔合或非共价缔合以制造同型二聚蛋白。在一些实施方案中，两个重组ROBO2多肽通过至少一个且更优选两个链间二硫键经由优选位于各多肽的免疫球蛋白Fc区中的半胱氨酸残基共价缔合以形成同型二聚体。在一些实施方案中，两个链间二硫键在Cys220与Cys223之间。在一些实施方案中，低于90％、低于80％、低于70％、低于60％、低于50％、低于40％、低于30％、低于20％、低于10％、低于8％、低于5％、低于4％、低于2％、低于1％的重组ROBO2多肽缔合而形成同型二聚体。
在一些实施方案中，重组ROBO2多肽与另一多肽共价(例如通过二硫键、多肽键或交联剂)缔合或非共价缔合以生成异二聚蛋白。在一些实施方案中，异二聚蛋白为双特异性或多特异性的。在一些实施方案中，另一多肽包含免疫球蛋白结构域。在一些实施方案中，多肽通过至少一个且更优选两个链间二硫键经由优选位于各多肽的免疫球蛋白Fc区中的半胱氨酸残基共价缔合以形成异二聚体。在一些实施方案中，两个链间二硫键在重组ROBO2多肽的Cys220与Cys223之间。在一些实施方案中，异二聚蛋白包含两种不同的重组ROBO2多肽。
在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白的Fc结构域包含根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基210至440。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白包含与根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基210至440共有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氨基酸序列一致性的Fc结构域。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白包含由根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基210至440组成的Fc结构域。
在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白的细胞外结构域与免疫球蛋白结构域邻接。亦即ROBO2蛋白的细胞外结构域的最末C端氨基酸残基通过肽基键与免疫球蛋白结构域最前面的N端氨基酸残基共价连接。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白的细胞外结构域经由接头与免疫球蛋白结构域连接。在一些实施方案中，接头为肽基接头。在一些实施方案中，肽基接头包含约1至30个氨基酸残基。在一些实施方案中，肽基接头选自由以下组成的组：富含甘氨酸的肽；包含甘氨酸及丝氨酸的肽；具有序列[Gly-Gly-Ser]n的肽，其中n为1、2、3、4、5或6(SEQ ID NO:22)；及具有序列[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n的肽，其中n为1、2、3、4、5或6(SEQ ID NO:23)。在一些实施方案中，肽基接头为Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser(SEQ ID NO:15)。富含甘氨酸的肽接头包含其中至少25％残基为甘氨酸的肽接头。富含甘氨酸的肽接头在本领域中为熟知的(例如Chichili等人Protein Sci.2013 Feb；22(2):153-167)。
在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含SEQ ID NO:1的序列。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白由SEQ ID NO:1的序列组成。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少96％一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少97％一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少98％一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％一致性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，相对于SEQ ID NO:1的序列进行不超过10、不超过9、不超过8、不超过7、不超过6、不超过5、不超过4、不超过3、不超过2或不超过1个取代。在一些实施方案中，相对于SEQ ID NO:1的序列进行不超过5个取代。在一些实施方案中，相对于SEQ ID NO:1的序列进行不超过4个取代。在一些实施方案中，相对于SEQ ID NO:1的序列进行不超过3个取代。在一些实施方案中，相对于SEQ ID NO:1的序列进行不超过2个取代。在一些实施方案中，相对于SEQ ID NO:1的序列进行不超过1个取代。在一些实施方案中，与包含SEQ IDNO:1的序列的蛋白的KD相比，取代不会改变KD超过1000倍、超过100倍或10倍。在某些实施方案中，取代为根据表1的保守取代。
表1：氨基酸取代
在一些实施方案中，表4至15中所列的ROBO2氨基酸残基(E6、D7、F8、P9、V200、F201、E202、R203，各自相对于SEQ ID NO:1编号)中之一或多者未经取代。在一些实施方案中，表4至15中所列的氨基酸残基(E6、D7、F8、P9、V200、F201、E202、R203，其相对于SEQ IDNO:1编号)中无一者经取代。根据晶体结构研究(参见实施例5)，表4至15中所公开的ROBO2氨基酸残基为相信对于支持SLIT结合结构域的结构完整性至关重要的氨基酸残基。这些位置处的氨基酸取代可潜在影响SLIT结合。因此，在这些位置处不进行取代可为合乎需要的。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白包含与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸残基1至203共有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％一致性的ROBO2细胞外结构域的部分，且进一步包含一或多个残基E6、D7、F8、P9、V200、F201、E202及R203(根据SEQ ID NO:1的序列编号)。
在一些方面中，相对于SEQ ID NO:1的序列可引入一个或多个点突变以增加重组ROBO2蛋白对SLIT配体(例如SLIT2)的亲和力。如实施例中所示，可通过相对于SEQ ID NO:1的序列引入点突变S17T及R73Y而使对SLIT2的结合亲和力增加约10倍(图11至13)。因此，在一些方面中，本发明提供一种相对于SEQ ID NO:1的序列具有以下突变中的一者或多者的重组ROBO2蛋白：S17T及R73Y。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白包含SEQ ID NO:19中所示的序列。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白由SEQ ID NO:19中所示的序列组成。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白不包含位于根据SEQ ID NO:19的编号的氨基酸残基441处的C端赖氨酸。在某些实施方案中，本发明的重组ROBO2蛋白具有的KD不超过约1×10-6M，诸如不超过约1×10-7M、不超过约9×10-8M、不超过约8×10-8M、不超过约7×10-8M、不超过约6×10- 8M、不超过约5×10-8M、不超过约4×10-8M、不超过约3×10-8M、不超过约2×10-8M、不超过约1×10-8M、不超过约9×10-9M、不超过约8×10-9M、不超过约7×10-9M、不超过约6×10-9M、不超过约5×10-9M、不超过约4×10-9M、不超过约3×10-9M、不超过约2×10-9M、不超过约1×10- 9M、不超过约9×10-10M、不超过约8×10-10M、不超过约7×10-10M、不超过约6×10-10M、不超过约5×10-10M、不超过约4×10-10M、不超过约3×10-10M、不超过约2×10-10M、不超过约1×10- 10M、不超过约9×10-11M、不超过约8×10-11M、不超过约7×10-11M、不超过约6×10-11M、不超过约5×10-11M、不超过约4×10-11M、不超过约3×10-11M、不超过约2×10-11M、不超过约1×10- 11M、不超过约9×10-12M、不超过约8×10-12M、不超过约7×10-12M、不超过约6×10-12M、不超过约5×10-12M、不超过约4×10-12M、不超过约3×10-12M、不超过约2×10-12M、不超过约1×10- 12M、不超过约9×10-13M、不超过约8×10-13M、不超过约7×10-13M、不超过约6×10-13M、不超过约5×10-13M、不超过约4×10-13M、不超过约3×10-13M、不超过约2×10-13M、不超过约1×10- 13M。
在某些实施方案中，本发明的重组ROBO2蛋白具有的KD在约1×10-7M至约1×10- 14M、约9×10-8M至约1×10-14M、约8×10-8M至约1×10-14M、约7×10-8M至约1×10-14M、约6×10-8M至约1×10-14M、约5×10-8M至约1×10-14M、约4×10-8M至约1×10-14M、约3×10-8M至约1×10-14M、约2×10-8M至约1×10-14M、约1×10-8M至约1×10-14M、约9×10-9M至约1×10-14M、约8×10-9M至约1×10-14M、约7×10-9M至约1×10-14M、约6×10-9M至约1×10-14M、约5×10-9M至约1×10-14M、约4×10-9M至约1×10-14M、约3×10-9M至约1×10-14M、约2×10-9M至约1×10- 14M、约1×10-9M至约1×10-14M、约1×10-7M至约1×10-13M、约9×10-8M至约1×10-13M、约8×10-8M至约1×10-13M、约7×10-8M至约1×10-13M、约6×10-8M至约1×10-13M、约5×10-8M至约1×10-13M、约4×10-8M至约1×10-13M、约3×10-8M至约1×10-13M、约2×10-8M至约1×10-13M、约1×10-8M至约1×10-13M、约9×10-9M至约1×10-13M、约8×10-9M至约1×10-13M、约7×10-9M至约1×10-13M、约6×10-9M至约1×10-13M、约5×10-9M至约1×10-13M、约4×10-9M至约1×10- 13M、约3×10-9M至约1×10-13M、约2×10-9M至约1×10-13M或约1×10-9M至约1×10-13M范围内。
在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以以下的KD或小于以下的KD结合SLIT2：约10nM、约5nM、约2nM、约1nM、约900pM、约800pM、约700pM、约600pM、约500pM、约400pM、约300pM、约250pM、约200pM、约150pM、约100pM、约50pM、约40pM、约30pM、约25pM、约20pM、约15pM、约10pM、约5pM或约1pM。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以约600pM的KD结合SLIT2。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以约500pM的KD结合SLIT2。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以约400pM的KD结合SLIT2。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以约300pM的KD结合SLIT2。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以约250pM的KD结合SLIT2。在一些实施方案中，重组ROBO2蛋白以约200pM的KD结合SLIT2。
一般而言，重组ROBO2-Fc蛋白应以高亲和力结合于SLIT配体(例如SLIT2)以便有效地阻断ROBO2的活性。重组ROBO2-Fc蛋白的结合亲和力(KD)在低纳摩尔及皮摩尔范围内，诸如约1×10-8M或小于1×10-8M为合乎需要的。
在一些实施方案中，重组ROBO-Fc蛋白结合SLIT2的KD是ROBO1结合SLIT2的KD值的至少约1/2、约1/4、约1/6、约1/8、约1/10、约1/20、约1/40、约1/60、约1/80、约1/100、约1/120、约1/140、约1/160。在一些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白结合SLIT2的KD是ROBO1-Fc蛋白结合SLIT2的KD值的至少约1/2、约1/4、约1/6、约1/8、约1/10、约1/20、约1/40、约1/60、约1/80、约1/100、约1/120、约1/140、约1/160。
生物活性分析
在某些实施方案中，本文所公开的重组ROBO2-Fc蛋白会降低ROBO2-SLIT信号传导的至少一种生物活性。此类活性包括(但不限于)ROBO2与SLIT配体之间的结合、细胞内信号传导分子(诸如srGAP1或Nck)与ROBO2的细胞内结构域的结合和/或ROBO2-SLIT信号传导的下游活性，诸如肌动蛋白聚合、足细胞黏着和/或经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制以及本领域中已知的其他ROBO2-SLIT活性。可通过本领域中熟知的多种分析来测定重组ROBO2-Fc蛋白是否降低ROBO2的活性。举例而言，本领域中已知的分析可用于确定重组ROBO2-Fc蛋白是否：(a)抑制SLIT与ROBO2结合；(b)减少srGAP1与ROBO2的结合；(c)减少Nck与ROBO2的结合；(d)抑制ROBO2依赖性SLIT2-N活性；(e)抑制肌动蛋白聚合；(f)抑制足细胞黏着；和/或(g)抑制经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制。
在某些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白抑制SLIT配体与ROBO2结合(例如可通过测定重组ROBO2-Fc蛋白及ROBO2与SLIT2之间的竞争性结合来加以测定)。举例而言，一种分析可对(i)重组ROBO2-Fc蛋白存在下的ROBO2与SLIT的结合与(ii)不存在重组ROBO2-Fc蛋白下的ROBO2与SLIT的结合进行比较。与不存在测试重组ROBO2-Fc蛋白下的ROBO2与SLIT的结合相比，在重组ROBO2-Fc蛋白存在下，ROBO2与SLIT的结合可减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。不存在重组ROBO2-Fc蛋白下的SLIT与ROBO2的预期结合可设定为100％。
在某些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白抑制SLIT与ROBO2结合，半数最大抑制浓度(IC50)不超过约1×10-7M、不超过约1×10-8M、不超过约1×10-9M、不超过约1×10-10M、不超过约1×10-11M、不超过约1×10-12M、不超过约1×10-13M、不超过约1×10-14M、不超过约1×10- 15M、约1×10-7M至约5×10-14M、约1×10-7M至约1×10-14M、约1×10-7M至约5×10-13M、约1×10-7M至约1×10-13M、约1×10-7M至约5×10-12M或约1×10-7M至约1×10-12M。在一些实施方案中，通过均相时间分辨荧光(HTRF)测定所测量，重组ROBO2-Fc蛋白抑制ROBO2与SLIT2结合的半数最大抑制浓度(IC50)不超过15nM、约13nM、约11nM、约9nM、约7nM、约6nM、约5nM、约4nM、约3nM、约2nM、约1nM。可使用SLIT或ROBO2的片段，诸如SLIT-N及ROBO2的Ig结构域1或ROBO2的Ig结构域1及Ig结构域2来测定IC50。
亦可通过测量ROBO2依赖性SLIT-N活性水平(诸如肌动蛋白聚合、足细胞黏着和/或经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制)来测定重组ROBO2-Fc蛋白的抑制活性。举例而言，分析可对(i)ROBO2、SLIT及重组ROBO2-Fc蛋白存在下的神经元细胞迁移与(ii)ROBO2、SLIT存在下但不存在重组ROBO2-Fc蛋白下的神经元细胞迁移进行比较。与不存在重组ROBO2-Fc蛋白下的神经元细胞迁移相比，在重组ROBO2-Fc蛋白存在下，神经元细胞迁移可增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。不存在重组ROBO2-Fc蛋白下的基线神经元细胞迁移可设定为0％。
在某些实施方案中，重组ROBO2-Fc蛋白抑制ROBO2依赖性SLIT-N活性，诸如肌动蛋白聚合、足细胞黏着和/或经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制，半数最大抑制浓度(IC50)不超过约1×10-7M、不超过约1×10-8M、不超过约1×10-9M、不超过约1×10-10M、不超过约1×10-11M、不超过约1×10-12M、不超过约1×10-13M、不超过约1×10-14M、不超过约1×10- 15M、约1×10-7M至约5×10-14M、约1×10-7M至约1×10-14M、约1×10-7M至约5×10-13M、约1×10-7M至约1×10-13M、约1×10-7M至约5×10-12M或约1×10-7M至约1×10-12M。在某些实施方案中，约1×10-10M至约1×10-13M的IC50为优选的。在某些实施方案中，约5×10-11M至约5×10- 12M的IC50为优选的。在一些实施方案中，通过测量经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制所测定，重组ROBO-Fc蛋白的半数最大抑制浓度(IC50)不超过约75nM、约65nM、约55nM、约45nM、约35nM、约25nM、约15nM、约5nM。
在某些实施方案中，使用其他生物活性测定进一步测定本发明的重组ROBO-Fc蛋白的特征，例如以便评估其效能、药理学活性及作为治疗剂的潜在功效。此类分析为本领域中已知的且视重组蛋白的预期用途而定。实施例包括例如毒性测定、免疫原性测定、稳定性测定、抗药物抗体测定和/或PK/PD剖析。
核酸及制备重组ROBO2蛋白的方法
本发明亦提供编码本发明的重组ROBO2蛋白的聚核苷酸。本发明亦提供制备本文所述的聚核苷酸中的任一者的方法。聚核苷酸可通过本领域中已知的程序制备及表达。
在一个方面中，本发明提供聚核苷酸或包含编码重组ROBO2蛋白的聚核苷酸的组合物，该重组ROBO2蛋白包含ROBO2细胞外结构域(ECD)的部分且进一步包含免疫球蛋白结构域，其中该细胞外结构域包含：至少两个免疫球蛋白样(Ig样)结构域；及由SEQ ID NO:12的序列组成的C端序列。
在一个方面中，本发明提供聚核苷酸或包含编码重组ROBO2蛋白的聚核苷酸的组合物，该重组ROBO2蛋白包含根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203且进一步包含免疫球蛋白结构域。
在一些实施方案中，本发明提供聚核苷酸或包含编码以下重组ROBO2蛋白中的任一者的聚核苷酸的组合物：ROBO2-Fc 2.2(SEQ ID NO:1)、ROBO2-Fc 2.1(SEQ ID NO:2)、ROBO2-Fc 2.0(SEQ ID NO:3)、ROBO2-Fc 1.1(SEQ ID NO:4)、ROBO2-Fc 1.0(SEQ ID NO:5)、ROBO2-Fc 3.0(SEQ ID NO:6)、ROBO2-Fc 4.0(SEQ ID NO:7)及ROBO2-Fc S17T R73Y(SEQ ID NO:19)。在一些实施方案中，本发明提供聚核苷酸或包含编码ROBO2-Fc2.2(SEQID NO:1)的聚核苷酸的组合物。在一些实施方案中，本发明提供聚核苷酸或包含编码ROBO2-Fc 2.1(SEQ ID NO:2)的聚核苷酸的组合物。在一些实施方案中，本发明提供聚核苷酸或包含编码ROBO2-Fc 2.0(SEQ ID NO:3)的聚核苷酸的组合物。
本发明亦提供聚核苷酸或包含其的组合物，其中该聚核苷酸包含保藏在ATCC，ATCC保藏编号为PTA-124008的质粒的DNA插入物的序列。
在另一方面中，本发明提供编码重组ROBO2-Fc蛋白的聚核苷酸及其变体，其中此类变体聚核苷酸与本文所公开的任何核酸共有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少87％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性，该核酸诸如(但不限于)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:19的核酸及保藏在ATCC，ATCC保藏编号为PTA-124008的质粒的插入物的核酸序列的核酸。在一些实施方案中，此类变体聚核苷酸与本文所公开的任何核酸共有至少95％序列一致性,该核酸诸如(但不限于)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:19的核酸的核酸。在一些实施方案中，此类变体聚核苷酸与本文所公开的任何核酸共有至少96％序列一致性，该核酸诸如(但不限于)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:19的核酸的核酸。在一些实施方案中，此类变体聚核苷酸与本文所公开的任何核酸共有至少97％序列一致性，该核酸诸如(但不限于)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQID NO:7及SEQ ID NO:19的核酸的核酸。在一些实施方案中，此类变体聚核苷酸与本文所公开的任何核酸共有至少98％序列一致性，该核酸诸如(但不限于)包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:19的核酸的核酸。在一些实施方案中，此类变体聚核苷酸与本文所公开的任何核酸共有至少99％序列一致性，该核酸诸如(但不限于)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:19的核酸的核酸。
在另一个方面中，本发明包括包含SEQ ID NO:21中所示的核酸序列的聚核苷酸及其变体。在一些实施方案中，本发明包括包含SEQ ID NO:21中所示的核酸序列且进一步包含编码SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的核酸序列的聚核苷酸及其变体。在一些实施方案中，编码SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的核酸序列为SEQ ID NO:21中所示的核酸序列的N端。
在一个实施方案中，ROBO2的细胞外结构域及免疫球蛋白Fc结构域由单独的聚核苷酸编码。备选地，ROBO2的细胞外结构域及免疫球蛋白Fc结构域两者均由单一聚核苷酸编码。
本发明亦涵盖与任何此类序列互补的聚核苷酸。聚核苷酸可为单链(编码或反义)或双链的，且可为DNA(重组的、cDNA或合成的)或RNA分子。RNA分子包括hnRNA分子，其含有内含子且以一对一方式对应于DNA分子；及mRNA分子，其不含内含子。额外编码或非编码序列可(但不必须)存在于本发明的聚核苷酸内，且聚核苷酸可(但不必须)连接于其他分子和/或载体材料。
聚核苷酸可包含天然序列(亦即野生型序列)或可包含此类序列的非天然序列(亦即变体)。聚核苷酸变体含有一或多个取代、添加、缺失和/或插入以使得所编码的多肽的SLIT结合能力相对于天然分子不会降低。对于所编码的多肽的SLIT结合活性的影响可通常如本文所述测定。在一些实施方案中，变体展现出与编码包含ROBO2的天然(野生型)序列及Fc结构域的重组ROBO2-Fc蛋白的聚核苷酸序列具有至少约70％一致性，在一些实施方案中，至少约80％一致性，在一些实施方案中，至少约90％一致性，且在一些实施方案中，至少约95％一致性。
在一些实施方案中，变体编码包含在根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203中具有至少20、至少19个、至少18个、至少17个、至少16个、至少15个、至少14个、至少13个、至少12个、至少11个、至少10个、至少9个、至少8个、至少7个、至少6个、至少5个、至少4个、至少3个、至少2个、或至少1个氨基酸取代的氨基酸残基的重组ROBO2蛋白。在一些实施方案中，变体编码包含在根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203中具有至少5个氨基酸取代的氨基酸残基的重组ROBO2蛋白。在一些实施方案中，变体编码包含在根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203中具有至少4个氨基酸取代的氨基酸残基的重组ROBO2蛋白。在一些实施方案中，变体编码包含在根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203中具有至少3个氨基酸取代的氨基酸残基的重组ROBO2蛋白。在一些实施方案中，变体编码包含在根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203中具有至少2个氨基酸取代的氨基酸残基的重组ROBO2蛋白。在一些实施方案中，变体编码包含在根据SEQ ID NO:1中所示的编号的氨基酸残基1至203中具有至少1个氨基酸取代的氨基酸残基的重组ROBO2蛋白。这些量并不意谓为限制性的，且所述百分比之间的增量特定地设想为本发明的部分。
在如下文所述的最大对应比对时，若两个序列中的核苷酸或氨基酸序列相同，则两个聚核苷酸或多肽序列称为“相同”。两个序列之间的比较通常通过在比较窗比较序列以鉴别且比较具有序列相似性的局部区域来进行。如本文所用的“比较窗”指至少约20个连续位置，通常50至约450个或100至约300个连续位置的区段，其中在两个序列经最佳比对之后，序列可与相同数目的连续位置的参考序列相比较。
用于比较的最佳序列比对可使用生物信息软件的
套件中的
程序(DNASTAR公司,Madison,WI)使用默认参数来进行。此程序体现以下参考文献中所述的数种比对方案：Dayhoff,M.O.,1978,A model of evolutionary changein proteins-Matrices for detecting distant relationships.于Dayhoff,M.O.(编)Atlas of Protein Sequence and Structure,National Biomedical ResearchFoundation,Washington DC第5卷,增刊3,第345至358页；Hein J.,1990,UnifiedApproach to Alignment and Phylogenes第626至645页Methods in Enzymology第183卷,Academic Press,Inc.,San Diego,CA；Higgins,D.G.及Sharp,P.M.,1989,CABIOS 5:151-153；Myers,E.W.及Muller W.,1988,CABIOS 4:11-17；Robinson,E.D.,1971,Comb.Theor.11:105；Santou,N.,Nes,M.,1987,Mol.Biol.Evol.4:406-425；Sneath,P.H.A.及Sokal,R.R.,1973,Numerical Taxonomy the Principles and Practice of NumericalTaxonomy,Freeman Press,San Francisco,CA；Wilbur,W.J.及Lipman,D.J.,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:726-730。
在一些实施方案中，“序列一致性的百分比”通过在至少20个位置的比较窗比较两个最佳比对序列来测定，其中比较窗中的聚核苷酸或多肽序列的部分与参考序列(其不包含添加或缺失)相比，可包含20％或小于20％，通常5％至15％或10％至12％的添加或缺失(亦即缺口)，以实现两个序列的最佳比对。百分比通过以下计算：测定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以得到匹配位置数，将匹配位置数除以参考序列的总位置数(亦即窗大小)且将结果乘以100以得到序列一致性的百分比。
变体亦可或者备选地实质上与天然基因或其部分或互补序列同源。此类聚核苷酸变体能够在适度严格条件下杂交至编码包含ROBO2的天然(野生型)序列及Fc结构域的重组ROBO2-Fc蛋白的天然存在的DNA序列(或互补序列)。
适合的“适度严格条件”包括在5×SSC、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH 8.0)的溶液中预洗涤；在50℃至65℃下，5×SSC，杂交过夜；之后在65℃下用含有0.1％SDS的2×、0.5×及0.2×SSC中的每一者洗涤两次，持续20分钟。
如本文所用，“高度严格条件”或“高严格性条件”为以下条件：(1)采用低离子强度及高温进行洗涤，例如在50℃下，0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基硫酸钠；(2)在42℃下，在杂交期间采用变性剂，诸如甲酰胺，例如50％(v/v)甲酰胺，及0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯啶酮/50mM磷酸钠缓冲剂(pH 6.5)以及750mM氯化钠、75mM柠檬酸钠；或(3)在42℃下，采用50％甲酰胺、5×SSC(0.75M NaCl，0.075M柠檬酸钠)、50mM磷酸钠(pH 6.8)、0.1％焦磷酸钠、5×Denhardt's溶液(Denhardt's solution)、经声波处理的鲑鱼精子DNA(50μg/mL)、0.1％SDS及10％硫酸葡聚糖，且在42℃下在0.2×SSC(氯化钠/柠檬酸钠)且在55℃下在50％甲酰胺中洗涤，之后在55℃下进行由含有EDTA的0.1×SSC组成的高严格性洗涤。本领域技术人员将认识到如何视需要调节温度、离子强度等以适应诸如探针长度及其类似物的因素。
本领域的普通技术人员应了解，由于遗传密码的简并性，存在编码包含如本文所述的氨基酸序列的ROBO2-Fc多肽的多种核苷酸序列。这些聚核苷酸中的一些与任何天然基因的核苷酸序列携带最小同源性。尽管如此，本发明尤其预期因密码子使用差异而改变的聚核苷酸。此外，包含本文所提供的聚核苷酸序列的基因的等位基因在本发明范畴内。等位基因为由于核苷酸的一或多个突变(诸如缺失、添加和/或取代)而变化的内源基因。所得mRNA及蛋白质可(但不必)具有变化的结构或功能。等位基因可使用标准技术(诸如杂交、扩增和/或数据库序列比较)来鉴别。
本发明亦包括经密码子优化的聚核苷酸，其中核酸序列已经优化而使在特定细胞中的表达最大化。一般而言，密码子优化是指一种修饰核酸序列以增强在相关宿主细胞中的表达同时维持天然氨基酸序列的方法，这通过用宿主细胞之基因中的较常或最常用的密码子替代天然序列中的至少一个密码子(例如约或超过约1、2、3、4、5、10、15、20、25、50个或大于50个密码子)实现。不同物种展现出对特定氨基酸的特定密码子的特别偏好。密码子偏好(生物体之间在密码子使用方面的差异)通常与信使RNA(mRNA)的翻译效率相关，相信其反过来尤其与待翻译的密码子的特性及特定转移RNA(tRNA)分子的可获得性相关。所选tRNA在细胞中占优势一般为肽合成中最常使用的密码子的反映。因此，可基于密码子优化调整基因以在既定生物体中进行最佳基因表达。可易于得到密码子使用表，且这些表可以多种方式适用(例如Nakamura,Y.等人“Codon usage tabulated from the internationalDNA sequence databases:status for the year 2000”Nucl.Acids Res.28:292(2000))。亦可用针对优化用于在特定宿主细胞中表达的特定序列的密码子的计算机算法，诸如亦可用Gene Forge(Aptagen；Jacobus,Pa.)。在一些实施方案中，编码重组ROBO2-Fc蛋白的序列中的一个或多个密码子(例如1、2、3、4、5、10、15、20、25、50个或大于50个或所有密码子)对应于特定氨基酸的最常用密码子。
因此，在一个方面中，相较于来自另外相同细胞中的例如编码ROBO2-Fc 2.2的核酸的野生型核酸序列(SEQ ID NO:21)的重组ROBO2蛋白的表达，经修饰的核酸序列提供可检测到地较高的重组ROBO2蛋白在细胞中的表达量。此可被称作“表达优化”或“增强表达”核酸，或简称为“经修饰的核酸”。
如在本文中可互换地指代，“优化”或“经密码子优化”是指编码序列已相对于野生型编码序列(例如人类ROBO2和/或人类Fc结构域的编码序列)经优化以增加编码序列的表达，例如通过最小化罕见密码子的使用、降低CpG二核苷酸的数目、移除隐蔽剪接供体或受体位点、移除Kozak序列、移除核糖体进入位点及类似者。
修饰的实例包括消除一或多个顺式作用基序及引入一或多个Kozak序列。在一个实施方案中，消除一或多个顺式作用基序且引入一或多个Kozak序列。
可经消除的顺式作用基序的实例包括：内部TATA盒；chi位点；核糖体进入位点；ARE、INS和/或CRS序列组件；重复序列和/或RNA二级结构；(隐蔽)剪接供体和/或接受体位点、分支点；及Sall。
在一个实施方案中，相对于野生型ROBO2和/或本发明的新颖ROBO2蛋白的人类IgG1 Fc结构域基因序列提高GC含量(例如存在于核酸序列中的G及C核苷酸的数目)。GC含量优选比野生型基因(例如SEQ ID NO:21)高至少5％、更优选至少6％、又更优选地至少7％、甚至更优选至少8％、更优选至少9％、甚至更优选至少10％、又更优选至少12％、甚至更优选至少14％、又更优选至少15％、更优选至少17％、甚至更优选至少20％、甚至更优选至少30％、又更优选至少40％、更优选至少50％、甚至更优选至少60％且最优选至少70％。
在另一实施方案中，GC含量以G(鸟嘌呤)及C(胞嘧啶)核苷酸在序列中的百分比表示。亦即，编码ROBO2-Fc 2.2的野生型核酸(SEQ ID NO:21)的GC含量要低于编码ROBO2-Fc2.2的经密码子优化的核酸序列的GC含量。
在一个实施方案中，本发明的经修饰核酸的GC含量要大于包含SEQ ID NO:21的核酸序列的编码ROBO2-Fc 2.2的野生型核酸的GC含量。本领域技术人员应理解，在知晓核酸密码的简并性的情况下，与编码蛋白的核酸序列无关，自其表达的ROBO2-Fc 2.2的氨基酸序列优选地为SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
已知，CpG二核苷酸的甲基化在真核细胞的基因表达的调节中起重要作用。特定言之，真核细胞中的CpG二核苷酸的甲基化基本上用于经由干扰转录机制来沉默基因表达。因此，归因于通过CpG基序的甲基化诱发的基因沉默，具有减少数目的CpG二核苷酸的本发明的核酸及载体将提供较高且长效的转基因表达量。
可使用见于例如http://www.bioinformatics.org/sms2/cpg_islands.html.的可公开获得的软件来鉴别潜在CpG岛。CpG岛软件可使用由Gardiner-Garden及Frommer,1987,J.Mol.Biol.196(2):261-282描述的方法以及本领域中熟知的用于鉴别潜在CpG岛的多种其他方法来报告潜在CpG岛区域。可以使用沿着序列以1个碱基对(bp)的间隔移动的200个bp窗口进行计算。将CpG岛定义为序列范围，其中Obs/Exp值大于0.6且GC含量大于50％。可以如下计算窗口中的CpG二聚体的期望数目：窗口中的‘C’的数目乘以窗口中的‘G’的数目，除以窗口长度。因此，存在于核酸序列中的潜在CpG岛可易于通过将争议中序列输入至由软件提供的窗口中来判定(通过“将原始序列或一或多个FASTA序列黏贴至以下文字区域中。输入限制为100000个字符”的指令指示)。CpG岛往往发现于脊椎动物基因的5'区域中，因此，此程序可用于突出显示基因组序列中的潜在基因。
本发明的聚核苷酸可使用化学合成、重组方法或PCR获得。化学合成聚核苷酸的方法在本领域中熟知且无需在本文中详细描述。本领域技术人员可使用本文所提供的序列及商用DNA合成器以产生所需DNA序列。
为使用重组方法制备聚核苷酸，包含所需序列的聚核苷酸可插入适合载体中，且继而载体可引入适合宿主细胞中进行复制及扩增，如本文中进一步论述。聚核苷酸可通过本领域中已知的任何方法插入宿主细胞中。细胞通过利用直接吸收、内吞作用、转染、F-配对(F-mating)或电穿孔将外源性聚核苷酸引入来转化。一旦引入，外源性聚核苷酸可作为非整合载体(诸如质粒)维持在细胞内或整合至宿主细胞基因组中。如此扩增的聚核苷酸可通过本领域中熟知的方法与宿主细胞分离。参见例如Sambrook等人,1989。
备选地，PCR允许DNA序列复制。PCR技术在本领域中为熟知的且描述于美国专利第4,683,195号、第4,800,159号、第4,754,065号及第4,683,202号以及PCR：The PolymeraseChain Reaction,Mullis等人编,Birkauswer Press,Boston,1994中。
RNA可通过使用适当载体中的经分离的DNA且将其插入适合宿主细胞内获得。当细胞复制且DNA转录成RNA时，可随后使用本领域技术人员熟知的方法分离RNA，例如，如Sambrook等人,1989中所阐述。
适合的克隆载体可根据标准技术构建，或可选自大量在本领域中可供使用的克隆载体。虽然所选克隆载体可根据意欲使用的宿主细胞变化，但适合的克隆载体通常具有自我复制能力，可具有特定限制核酸内切酶的单一标靶，和/或可载有可用于选择含有载体的克隆的标记物的基因。适合实例包括质粒及细菌病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript(例如pBS SK+)及其衍生物、mp18、mp19、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌体DNA及穿梭载体，诸如pSA3及pAT28。这些及许多其他克隆载体可购自诸如BioRad、Strategene及Invitrogen的商业供货商。
进一步提供表达载体。表达载体通常为含有根据本发明的聚核苷酸的可复制聚核苷酸构建体。暗示表达载体作为附加体或作为染色体DNA的整合部分在宿主细胞中必须适可复制的。适合的表达载体包括(但不限于)质粒、病毒载体(包括腺病毒、腺相关病毒、反转录病毒)、黏粒及PCT公开第WO 87/04462号中所公开的表达载体。载体组分可一般包括(但不限于)以下一或多者：信号序列；复制起点；一或多种标记物基因；适合的转录控制元件(诸如启动子、增强子及终止子)。对于表达(亦即翻译)，亦通常需要一或多种翻译控制元件，诸如核糖体结合位点、翻译启始位点及终止密码子。
在一些实施方案中，载体包含SEQ ID NO:21中所示的核酸分子。在一些实施方案中，载体包含SEQ ID NO:21中所示的核酸分子及编码SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，编码SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列的核酸序列为SEQ ID NO:21中所示的核酸序列的N端。
含有相关聚核苷酸的载体和/或聚核苷酸本身可通过多种合适方法中的任一者引入宿主细胞中，包括电穿孔、使用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、DEAE-葡聚糖或其他物质的转染；微弹轰击(microprojectile bombardment)；脂质体转染；及感染(例如在载体为诸如痘苗病毒的感染物的情况下)。引入载体或聚核苷酸的选择将常常视宿主细胞的特征而定。
例示性宿主细胞包括大肠杆菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞、猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞。优选的宿主细胞包括CHO细胞、人类胎肾(HEK)293细胞或Sp2.0细胞以及本领域中熟知的其他多种细胞。
宿主细胞可在允许表达经编码的重组ROBO2蛋白的条件下培养。在一些实施方案中，经编码的重组ROBO2-Fc蛋白包含SEQ ID NO:17中所示的ROBO2前导序列或SEQ ID NO:18中所示的Ig前导序列。在一些实施方案中，ROBO2前导序列(SEQ ID NO:17)在蛋白质生产期间裂解以产生成熟ROBO2-Fc。在一些实施方案中，Ig前导序列(SEQ ID NO:18)在蛋白质生产期间裂解以产生成熟ROBO2-Fc，例如ROBO2-Fc 2.2。
4.调配物及用途
本发明的重组ROBO2蛋白可调配成药物组合物。药物组合物可进一步包含呈冷冻干燥调配物或水溶液形式的药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稳定剂(Remington:TheScience and practice of Pharmacy第20版,2000,Lippincott Williams and Wilkins,编者K.E.Hoover)。如本文所用，“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的赋形剂”包括当与活性成分合并时允许所述活性成分保留生物活性且不与受试者的免疫系统反应的任何物质。实例包括(但不限于)标准药物载剂中的任一者，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(诸如油/水乳液)及各种类型的湿润剂。对于气雾剂或肠胃外施用的优选稀释剂为磷酸盐缓冲盐水(PBS)或生理盐水(0.9％)。包含此类载剂的组合物通过熟知的常规方法调配(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,A.Gennaro,编,Mack PublishingCo.,Easton,PA,1990；及Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Mack Publishing,2000)。
可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在各剂量及浓度下对接受者无毒性，且可包含缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，其包括抗坏血酸及甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六羟季铵、氯化苯甲烃铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；及间甲苯酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯啶酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本文中将进一步描述药学上可接受的赋形剂。
诊断用途
本发明的重组ROBO2蛋白可用于各种治疗或诊断目的。举例而言，本发明的重组ROBO2蛋白可用作亲和纯化剂(例如用于SLIT配体，诸如SLIT2的活体外纯化)，用作诊断剂(例如用于检测SLIT配体(例如特定细胞、组织或血清中的SLIT2)的表达)。SLIT配体，诸如SLIT2的例示性诊断测定可包含例如使由患者获得的样本与本发明的重组ROBO2蛋白接触，其中用可检测的标记或报道分子标记重组ROBO2蛋白。
本发明涵盖本文所公开的重组ROBO2蛋白作为诊断成像方法的用途，该方法用于观测样本、细胞、组织或患者中的SLIT配体，诸如SLIT2。举例而言，重组ROBO2蛋白可与成像剂结合使得可检测到重组ROBO2蛋白的存在，由此检测SLIT配体，诸如SLIT2的存在。
治疗用途
本发明的重组ROBO2蛋白的例示性治疗性用途包括治疗肾病，诸如肾小球疾病、局部区段性肾小球病(FSGS)。本发明的重组ROBO2蛋白亦可用于预防性治疗中(例如向尚未展现疾病症状但易患肾病，诸如肾小球疾病、FSGS的受试者施用)。
在另一方面中，本发明包括由与不存在疾病、病症或病状下的尿液中的蛋白水平相比，增加的尿液中的蛋白水平介导或与其相关的任何病症、疾病或病状的治疗。此类疾病、病症或病状包括(但不限于)狼疮性肾炎、IgA肾病变、膜性肾病变(MN)、微小病变肾病(minimal change disease；MCD)、纤维化(诸如肝纤维化)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、蛋白尿、白蛋白尿、肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、肾病综合征、病灶性肾小球硬化、急性肾衰竭、急性小管间质性肾炎、肾盂肾炎、肾移植排斥及逆流性肾病变。
对于治疗性应用，可通过常规技术，诸如静脉内(历经一定时段以快速注射形式或通过连续输注)、肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、局部或通过吸入向哺乳动物(尤其人类)施用本发明的重组ROBO2蛋白。本发明的重组ROBO2蛋白亦可以适合方式通过肿瘤内、肿瘤周围、病变内或病变周围途径施用。
因此，在一个方面中，本发明提供一种降低ROBO2的活性的方法，其包括向有需要的受试者(例如人类)施用治疗有效量的本发明的重组ROBO2蛋白。
在另一方面中，本发明提供一种保留或调节足细胞功能的方法，其包括向有需要的受试者(例如人类)施用治疗有效量的本发明的重组ROBO2蛋白。
在某些实施方案中，受试者罹患或易患肾病。在某些实施方案中，肾病为肾小球疾病。在某些实施方案中，肾病为FSGS。
在某些实施方案中，个体罹患或易患肾病变。
在另一方面中，本发明提供一种供用于本文所公开的治疗方法中的本发明的重组ROBO2蛋白。举例而言，本发明提供一种供用于降低细胞中的ROBO2的活性、降低受试者中的ROBO2的活性、保留受试者中的足细胞功能、调节受试者中的足细胞功能、治疗受试者中的肾小球疾病及治疗受试者中的肾病变的本发明的重组ROBO2蛋白。
在另一方面中，本发明提供本发明的重组ROBO2蛋白的用途，其用于制备用于降低细胞中的ROBO2的活性、降低受试者中的ROBO2的活性、保留受试者中的足细胞功能、调节受试者中的足细胞功能、治疗受试者中的肾小球疾病及治疗受试者中的肾病变的药物。
给药及施用
在某些实施方案中，皮下施用本发明的重组ROBO2蛋白。在某些实施方案中，静脉内施用本发明的重组ROBO2蛋白。
可以可随肾病的严重程度而变化的频率向有需要的受试者施用药物组合物。在预防性疗法的情况下，频率可视受试者对肾病的易感性或倾向性而变化。在一些实施方案中，以单一剂量形式皮下或静脉内施用药物组合物。在一些实施方案中，以多剂量形式皮下或静脉内施用药物组合物。
可以快速注射或通过连续输注形式向有需要的患者施用组合物。举例而言，可以每公斤体重0.0025至200mg(即mg/kg)、0.025至0.25mg/kg、0.010至0.10mg/kg或0.10至0.50mg/kg的量快速施用重组ROBO2蛋白。对于连续输注而言，可以每分钟每公斤体重0.001至200mg(即mg/kg/min)、0.0125至1.25mg/kg/min、0.010至0.75mg/kg/min、0.010至1.0mg/kg/min或0.10至0.50mg/kg/min施用重组ROBO2蛋白持续1至24小时、1至12小时、2至12小时、6至12小时、2至8小时或1至2小时的时段。
对于施用重组ROBO2蛋白，剂量可为约1mg/kg至约10mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、约3mg/kg至约10mg/kg、约4mg/kg至约10mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约2mg/kg至约20mg/kg、约3mg/kg至约20mg/kg、约4mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg或大于1mg/kg、约2mg/kg或大于2mg/kg、约3mg/kg或大于3mg/kg、约4mg/kg或大于4mg/kg、约5mg/kg或大于5mg/kg、约6mg/kg或大于6mg/kg、约7mg/kg或大于7mg/kg、约8mg/kg或大于8mg/kg、约9mg/kg或大于9mg/kg、约10mg/kg或大于10mg/kg、约11mg/kg或大于11mg/kg、约12mg/kg或大于12mg/kg、约13mg/kg或大于13mg/kg、约14mg/kg或大于14mg/kg、约15mg/kg或大于15mg/kg、约16mg/kg或大于16mg/kg、约17mg/kg或大于17mg/kg、约19mg/kg或大于19mg/kg或约20mg/kg或大于20mg/kg。施用频率将视病状的严重程度而定。频率可在每周3次至每两周或三周一次范围内。
另外，可经由皮下注射向患者施用组合物。举例而言，可一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每月两次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次经由皮下或静脉内注射向患者施用1至200mg的剂量的重组ROBO2蛋白。
在某些实施方案中，人类中的重组ROBO2蛋白的半衰期为约24小时、约2天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约5天至约40天、约5天至约35天、约5天至约30天、约5天至约25天、约10天至约40天、约10天至约35天、约10天至约30天、约10天至约25天、约15天至约40天、约15天至约35天、约15天至约30天或约15天至约25天。
在某些实施方案中，每2至6周以以下剂量皮下或静脉内施用药物组合物：约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.5mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1.5mg/kg至约10mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约8mg/kg、约0.5mg/kg至约8mg/kg、约1mg/kg至约8mg/kg、约1.5mg/kg至约8mg/kg、约2mg/kg至约8mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约1.5mg/kg至约5mg/kg、约2mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg、约1.0mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约3.5mg/kg、约4.0mg/kg、约4.5mg/kg、约5.0mg/kg、约5.5mg/kg、约6.0mg/kg、约6.5mg/kg、约7.0mg/kg、约7.5mg/kg、约8.0mg/kg、约8.5mg/kg、约9.0mg/kg、约9.5mg/kg或约10.0mg/kg。
在某些实施方案中，每2至6周以约3.0mg/kg的剂量皮下或静脉内施用药物组合物。在某些实施方案中，每2至6周以约2.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量皮下或静脉内施用药物组合物。
在一些实施方案中，每周或每2周以以下剂量皮下或静脉内施用药物组合物：约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg。
在一个例示性实施方案中，每周或每2周皮下施用药物组合物。在某些实施方案中，每周以约2mg/kg的剂量皮下施用药物组合物。在某些实施方案中，每周以约150mg的剂量皮下施用药物组合物。
在某些实施方案中，每2至6周以约10.0mg/kg的剂量静脉内或皮下施用药物组合物。在某些实施方案中，每2至6周以约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量皮下或静脉内施用药物组合物。
在一个例示性实施方案中，每月静脉内施用药物组合物。
本发明的重组ROBO2蛋白可用作单一疗法或与其他疗法组合以治疗例如肾病。用于治疗肾病的其他疗法在本领域中为熟知的且并未在本文中列出。
5.试剂盒
本发明亦提供包含本发明的重组ROBO2蛋白及使用说明书的试剂盒或制品。因此，在一些实施方案中，本发明提供一种试剂盒或制品，其包含容器；容器中的组合物，所述组合物包含重组ROBO2蛋白；及含有用于施用治疗有效量的重组ROBO2蛋白以治疗有需要的患者的说明的药品说明书。
在某些实施方案中，试剂盒可含有具有干燥蛋白质的第一容器及具有水性调配物的第二容器。在某些实施方案中，包括含有单室及多室预填注射器(例如液体注射器及冷冻干燥物注射器)的试剂盒。
与使用本发明的重组ROBO2蛋白有关的说明书一般包括关于预期治疗的给药、给药时程及施用途径的信息。容器可为单位剂量、散装(例如多剂量封装)或亚单位剂量。本发明的试剂盒中供应的说明书典型地作为标签或药品说明书(例如试剂盒中包括的纸片)上的书面说明书，但亦提供机器可读说明书(例如磁盘或光盘上载有的说明书)。
本发明的试剂盒呈适合的封装形式。适合的封装包括(但不限于)小瓶、瓶子、罐、柔性封装(例如密封聚酯薄膜或塑料袋)及其类似物。亦涵盖用于与特定装置，诸如吸入器、经鼻施用装置(例如雾化器)或输注装置(诸如小型泵)组合的封装。试剂盒可具有无菌进入孔(例如容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。容器亦可具有无菌进入孔(例如容器可为静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。容器可进一步包含第二药学活性剂。
试剂盒可视情况提供诸如缓冲剂的额外组分及说明性信息。通常，试剂盒包含容器及在容器上或与容器相联的标签或药品说明书。
6.生物保藏
本发明的代表性材料于2017年2月23日保藏于美国弗吉尼亚州20110-2209马纳萨斯10801大学大街的美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)。ATCC保藏编号为PTA-124008的质粒ROBO2-Fc 2.2包含编码SEQ ID NO:1的DNA插入物。按照国际承认用于专利程序的微生物保藏的布达佩斯条约(Budapest Treaty on theInternational Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose ofPatent Procedure)(布达佩斯条约(Budapest Treaty))及其下条例的规定进行保藏。此保证自保藏之日起维持30年的保藏物的活力培养。保藏将由ATCC在布达佩斯条约的条款下提供，且受制于Pfizer公司与ATCC之间的协议，其保证在相关美国专利发布后或在任何美国或外国专利申请案对公众公布后(不分先后)，公众可永久且无限制地利用保藏培养物的子代，且保证由美国专利及商标局委员根据35 U.S.C.第122节及依据其的专有规则(包括特定参考886 OG638的37 C.F.R.第1.14节)经授权所确定者可利用子代。
本申请案的申请人Pfizer公司已同意，若在适合条件下培养时，处于保藏的材料的培养物死亡或丢失或破坏，则将通知以立即用另一相同材料置换该材料。保藏材料的可供使用性不解释为许可在违反由任何政府部门根据其专利法律授予权利的情况下实践本发明。
实施例
本文描述了例示性方法及物质，但类似或等效于本文所述的方法及物质的方法及物质亦可用于实施或测试本发明。该材料、方法及实施例仅具说明性且不希望具限制性。
实施例1.ROBO2-Fc 2.2的产生
经由多种ROBO2-Fc融合蛋白的设计选择ROBO2-Fc 2.2
为了选择最佳ROBO2-Fc配体陷阱，产生由经由甘氨酸-丝氨酸(GS)接头与IgG1 Fc结构域融合的不同长度的ROBO2细胞外结构域组成的多种蛋白质。研究显示，对于ROBO1及ROBO2受体，其Ig1结构域足以结合于SLIT配体的D2富含亮氨酸重复(LRR)结构域。ROBO2含有5个Ig结构域(Ig1至Ig5)。选择标准首先聚焦于产生具有可结合SLIT2的极小ROBO2序列的ROBO2-Fc融合蛋白，且随后聚焦于针对HEK 293细胞中的重组蛋白表达而优化分子。一开始，产生应用多肽序列表达的4个DNA构建体，该构建体由下述组成：Ig1结构域(ROBO2-Fc1.0；SEQ ID NO:5)；Ig1及Ig2结构域(ROBO2-Fc 2.0；SEQ ID NO:3)；Ig1、Ig2及Ig3结构域(ROBO2-Fc 3.0；SEQ ID NO:6)以及Ig1、Ig2、Ig3及Ig4结构域(ROBO2-Fc 4.0；SEQ ID NO:7)，其经由GS接头与人类IgG1的Fc部分融合(表23)。构建体的表达由Ig前导序列(SEQ IDNO:18)驱动。ROBO2-Fc 1.0、ROBO2-Fc 2.0及ROBO2-Fc 3.0蛋白并未结合SLIT2。ROBO2-Fc4.0结合SLIT2。为了将Fc融合的ROBO2部分减至最少，生成了更多蛋白质，其包括具有Ig1结构域和包含在C端处的Ig1-Ig2结构域间接头(SEQ ID NO:10)的形式(ROBO2-Fc 1.1；SEQID NO:4)。另一构建体涉及包括Ig1及Ig2结构域以及Ig2-Ig3结构域间接头(VFER(SEQ IDNO:12))(ROBO2-Fc 2.1；SEQ ID NO:2)。在Ig1-Ig2结构域的C端处添加VFER(SEQ ID NO:12)以形成ROBO2-Fc 2.1蛋白，使得能够稳定结合于SLIT2(图3)。ROBO2-Fc 1.1并未结合SLIT2。利用Octet Red，以10μg/ml将ROBO2-Fc蛋白上样至抗人类Fc(AHC)传感器上且与100nM SLIT2一起孵育7分钟，且随后将传感器单独移动至缓冲液持续640秒。ROBO2-Fc 4.0作为结合的阳性对照包括在内。
ROBO2-Fc 2.1在HEK 293细胞中的重组蛋白表达极差(3μg/ml)。为了增加表达，添加ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)且将ROBO2前导序列(SEQ ID NO:17)亦包括至ROBO2-Fc2.1表达构建体以形成ROBO2-Fc 2.2表达构建体。ROBO2前导序列(SEQ ID NO:17)在蛋白质生产期间裂解以产生成熟ROBO2-Fc 2.2。与另外相同宿主细胞中的未编码前Ig1序列SRLRQEDFP(SEQ ID NO:8)的另外其他表达构建体的表达相比，添加ROBO2前Ig1序列(SEQID NO:8)使蛋白表达增加超过25倍。经增加的表达并没有影响ROBO2-Fc 2.2的生物活性，其仍以高亲和力结合SLIT2(图3-图4A-图4C)。
实施例2.ROBO2-Fc 2.2结合及中和活性的表征
在多种测定中针对SLIT2-N结合、SLIT2-N结合的中和及抑制SLITx-N功能活性筛选ROBO2-Fc 2.2。以两种方式测定结合于SLIT2的ROBO2-Fc 2.2：第一，通过表面等离子体共振(SPR)；及第二，使用基于细胞的流式细胞测量术测定，以检测结合于经细胞表达的人类SLIT2-N的ROBO2-Fc 2.2。
SPR分析
人类SLIT2与食蟹猴SLIT2共有高水平同源性；总同源性为99％且在含有ROBO2结合位点的SLIT2的富含亮氨酸重复结构域2(D2)处同源性为100％。与食蟹猴相似，人类及大鼠SLIT2共有高度的同源性和总体序列一致性且在D2结合结构域中呈97％。ROBO2-Fc 2.2与含有D2区的人类及大鼠SLIT2的N端片段(SLIT2-N)及人类及食蟹猴的特定SLIT2 D2域(100％一致性)的结合通过SPR测定。对于动力学滴定实验的各循环(图4A至图4C)，通过附接至C1芯片的抗人类Fc(AHFc)非共价捕获ROBO2-Fc 2.2分子，该AHFc结合于ROBO2-Fc 2.2的人类IgG1 Fc区。随后将所捕获的ROBO2-Fc 2.2暴露于不同浓度的SLIT2配体以监测缔合及解离动力学。将ROBO2-Fc 2.2稀释至2nM。使用HBS-EP作为稀释剂。将人类/食蟹猴SLIT2-D2、人类SLIT2-N及大鼠SLIT2-N在HBS-EPB中自其储备液浓度稀释至2nM。使用HBS-EPB作为稀释剂进行SLIT2配体的8点、2倍稀释系列，范围在2nM至15.6pM范围内。捕获ROBO2-Fc 2.2直至读取到10至15RU等值，且随后暴露于滴定量的特异性SLIT2分析物(亦即人类/食蟹猴SLIT2-D2、人类SLIT2-N或大鼠SLIT2-N)。追踪所指定的SLIT2配体的缔合120秒且监测解离180秒。使用动力学速率常数的简单的1:1相互作用模型测定表观结合亲和力。结合于人类/食蟹猴SLIT2-D2(ROBO2结合结构域，100％一致性)的ROBO2-Fc 2.2的KD测定为0.293nM(图4A)。结合于人类SLIT2-N(N端片段)的ROBO2-Fc 2.2的KD测定为0.279nM(图4B)，且最后，结合于大鼠SLIT2-N的ROBO2-Fc 2.2的KD测定为0.543nM(图4C)。
流式细胞测量术测定
根据制造商说明书使ROBO2-Fc 2.2与Alexa Fluor(AF)647缀合。在准备染色中，将过度表达人类SLIT2-N的人胎肾(HEK293)再悬浮于含有5％胎牛血清的缓冲液中。为了染色具有ROBO2-Fc 2.2-AF647的细胞，制备2×储备液且在荧光活化细胞分选(FACS)缓冲液中制得11至12点、2倍稀释液系列。将细胞及相关ROBO2-Fc 2.2-AF647稀释液合并于96孔u形底板中且在4℃下孵育45分钟。孵育之后，每孔添加150μL FACS缓冲液以洗涤细胞。洗涤之后，将细胞再悬浮于缓冲液中以用于在Fortessa流式细胞仪获取数据。数据使用FlowJo软件分析且表示为表达SLIT2-N的HEK293细胞的几何平均荧光强度(Geo MFI)减去对照HEK293细胞的Geo MFI。ROBO2-Fc 2.2以剂量依赖型方式以具有9nM的EC50的高亲和力结合于过度表达于HEK293细胞上的人类SLIT2-N(图5)。
均相时间分辨荧光(HTRF)测定
ROBO2-Fc可能通过充当配体陷阱来抑制SLIT配体(诸如SLIT2)与细胞ROBO2受体的结合。使用ROBO2-SLITx-N HTRF染料标记测定来测定ROBO2-Fc 2.2中和结合于人类ROBO2的SLIT配体的能力。在此分析中，在滴定量的ROBO2-Fc 2.2存在下，将表达经铽(Tb)标记(供体)、经SNAP标记(
New England Biolabs；亦参见Keppler等人,2003,Nat.Biotechnol.21:86)的人类ROBO2的HEK293细胞与5nM来自不同物种的经d2标记(接受体)的SLITx-N(根据制造商说明书使用Cisbio d2染料标记试剂盒制备)一起孵育1小时。孵育之后，在Envision多标记板读取器上测量665nm及620nm处的荧光。HTRF比率计算如下：665nm处的荧光/620nm处的荧光×10,000。最大信号定义为在不存在ROBO2-Fc 2.2下，经Tb标记的ROBO2细胞与经d2标记的SLIT2-N的HTRF比率，最小信号定义为仅表达经Tb标记的ROBO2的HEK293细胞的HTRF比率。在测定中使用来自若干物种，包括人类、食蟹猴、兔、大鼠及小鼠的3种不同SLIT配体(SLIT1-N、SLIT2-N及SLIT3-N)的中和。使用最高浓度为4000nM的11点、4倍稀释液系列来测定各SLITx-N的IC50。计算3个独立实验中的IC50的几何平均值且对所评估的所有配体进行汇总(表2)。
表2.SLITx-N:人类ROBO2 HTRF测定关于ROBO-Fc 2.2抑制作用的结果的汇总表
CI＝置信区间；Geo Mean＝几何平均值；HTRF＝均相时间分辨荧光；
IC50＝50％活性下的抑制浓度；n＝测定数；ROBO2＝环形交叉指导受体2；SLIT＝Slit指导配体；x＝1、2或3。
通过HTFR测定，ROBO2-Fc 2.2剂量依赖性抑制来自不同物种的SLIT配体与人类ROBO2的结合。在HTRF测定中针对一组人类、食蟹猴、兔、大鼠或小鼠SLIT配体使用ROBO-Fc2.2的11点、4倍剂量滴定液测定IC50。ROBO2-Fc 2.2为人类、食蟹猴、兔及大鼠SLIT1-N与人类ROBO2结合的强效中和剂，IC50在低至5.9nM(人类)至高至9.8nM(兔)的范围内；ROBO2-Fc2.2亦展现出剂量依赖性抑制SLIT2-N与人类ROBO2的结合，IC50在3.9nM(人类)至5.7nM(兔)范围内。ROBO2-Fc 2.2为SLIT3-N与人类ROBO2结合的强效中和剂，IC50在3.6nM(食蟹猴)至10.2nM(兔)范围内。最后，ROBO2-Fc 2.2为人类SLIT2-N:人类ROBO2(图6A)及大鼠SLIT2-N:人类ROBO2(图6B)结合的强效中和剂，IC50分别为7nM或4nM。
神经元细胞迁移测定
最后一项选择筛选为ROBO2依赖性SLIT2-N活性的功能中和。SLIT2-ROBO2相互作用为发育过程中轴突迁移的主要调控因子。已知SLIT2对室下区神经元化学排斥且这一活性为ROBO2依赖性的。分离来自大鼠室下区(SVZ)的神经元组织外植体且包埋于胶原蛋白基质中。在SLIT2-N存在下，抑制神经元细胞迁移(SVZ测定)；在1nM SLIT2-N存在下在存在或不存在滴定量的ROBO2-Fc 2.2下孵育组织外植体。孵育之后，用4％多聚甲醛固定细胞且用Hoechst 33342染色。在具有10×高NA物镜的Operetta高内涵成像仪(Operetta HighContent Imager)(Perkin Elmer)上获得宽场荧光图像。每孔取用九个视野，重叠率为5％，以捕获孔整个中心区域。获得各场的Z形堆栈，其由各层之间的距离为1μm的6个层组成，以捕获组织外植体的全部深度。在Volocity软件(Perkin Elmer)中进行分析。各孔中的所有视野均拼接在一起。通过Hoechst 33342染色检测中心处组织外植体的区域及组织外植体外部的各核。对独立核进行计数且以μm为单位对各核中心与最近的组织外植体边缘的距离进行测量。将孔中的核的平均迁移距离乘以核计数以获得各孔的总迁移距离。ROBO2-Fc2.2能够以剂量依赖性方式以51nM的IC50恢复神经元细胞迁移(图7)。这些结果表明，ROBO2-Fc2.2不仅可抑制SLIT2与ROBO2结合，且亦对SVZ神经元的ROBO2依赖性SLIT2化学排斥活性具有强效剂量依赖性中和作用。
实施例3.新颖ROBO2蛋白的活体内作用
被动型海曼肾炎为影响肾小球足细胞的肾毒性损伤的大鼠模型，其导致蛋白尿增加。这一模型用于测定ROBO2-Fc 2.2减少蛋白尿的功效。用ROBO2-Fc 2.2处理大鼠不仅会减少蛋白尿且亦保护足细胞足突架构。如图8及图9中所示，经ROBO2-Fc 2.2的预防性或治疗性给药方案处理大鼠会减少蛋白尿的量。用对抗大鼠肾脏刷状缘而产生的绵羊抗血清(抗Fx1a(Probetex公司)，基底膜及足细胞)注射刘易斯大鼠。大鼠对绵羊血清产生免疫反应。补体活化引起足细胞消失且在平稳阶段之后的第3天及第12天之间蛋白尿会增加。这一机理与膜性肾病变中所见的机理极为相似，在该膜性肾病变中，抗足细胞蛋白PLA2R的自体抗体(在70％的情况下)在补体参与之后引起足细胞消失及肾病水平蛋白尿。在施用一定剂量范围的绵羊抗血清之前24小时对大鼠进行预处理以覆盖大约50％、90％及99％(1mg/kg、5mg/kg及25mg/kg)肾小球ROBO2且其后每72小时进行预处理(预防性给药方案)。对于治疗性给药方案，在第6天或第9天(施用绵羊抗血清之后5或8天)施用ROBO2-Fc 2.2，施用绵羊抗血清之前24小时给定的剂量亦包括于研究中。当以预防性方式开始治疗(图8)时，蛋白尿的最大减少率为45％，且重复测量ANOVA统计学分析确认剂量反应，伴随低于.001的p值。通过针对各ROBO2-Fc 2.2处理组的重复测量ANOVA统计学分析，与对照抗体治疗相比，在第0天、第6天及第9天施用的ROBO2-Fc 2.2处理将蛋白尿减少至类似范围(图9)，最大限度地减少至40％，且伴随低于.001的p值。如通过互补IHC评分所测定，肾脏中的免疫复合体沉积并未减少，其表明反应归因于足细胞保护作用。
为了进一步提供调节足细胞功能及结构的可信度，如下文所述进行足细胞亚结构的电子显微图的定量分析。
收集、取样及切片
获得通过浸没(4％甲醛/1％戊二醛)固定的全断面样本肾(每只动物一个肾脏)、修整以仅包括皮质，且将各肾脏的五种样本包埋于环氧树脂中。分割各肾脏的第一包埋样本。若其含有三个肾小球，则将样本切成薄片且使其成像。若此第一样本不含肾小球，则对来自肾脏的其他包埋样本进行依序切片且以类似方式评估以找到具有三个肾小球的样本。
观测及成像
使用透射电子显微镜(Hitachi H-7100)及数字CCD相机系统(AdvancedMicroscopy Techniques,Danvers,MA)使所选肾脏样本数字成像。在不重复的情况下，以5,000×及10,000×放大倍数对200×放大倍数下所见的前三个肾小球的三个毛细血管环进行成像。此产生每个肾脏的18个数字图像(亦即每个肾脏样本三个肾小球×每个肾小球三个区域×2个放大倍数)。为了允许以盲法方式进行评估，仅用研究编号、动物编号、样本编号及放大倍数标识各图像。
足细胞足突宽度及狭缝隔膜密度测量
ImageJ软件(1.47v版；National Institutes of Health,Bethesda,MD,USA)用于手动追踪及测量高放大倍数的透射电子显微镜术图像上的邻近于每单位长度的肾小球基底膜(GBM)的足突的宽度。简言之，在每组六只大鼠及来自各大鼠的九张5000×TEM图像中进行测量。通过绘制平行于GBM的线而自狭缝隔膜的一端至另一端测量足细胞足突宽度。针对图像的所有足突重复进行此测量。随后根据比例尺调整这些结果且计算各图像的调和平均值。
狭缝隔膜密度：通过对狭缝隔膜数进行计数且除以跨越这些狭缝隔膜的区域的总GBM长度来计算狭缝隔膜密度。简言之，在每组六只大鼠及来自各大鼠的九张5000×TEM影像中进行测量。通过使狭缝隔膜数除以GBM长度来计算密度。若多于一个GBM区域可见或归因于足突的非可视性，GBM为断开的，则重复以上程序且使用此等测量结果的平均值来计算狭缝隔膜密度。经由多个毛细血管环计算穿插足突的狭缝隔膜之间的距离，测定足突宽度平均值。消失的足细胞的足突宽度将大于正常的未消失的足细胞的足突宽度。
如图10A中所示，经25mg/kg剂量下的ROBO2-Fc 2.2处理的动物的足突宽度要明显比经对照抗体处理的动物短。这些数据表明蛋白尿减少归因于足细胞亚结构的变化。另外，如图10B中所示，ROBO2-Fc 2.2处理增加狭缝隔膜的密度(通过双尾T测试，p值低于0.01)，表明其消失较少且保护不受肾小球损伤影响。
这些结果表明，ROBO2-Fc 2.2在抑制肾小球疾病的两种标志方面为有效的：蛋白尿及弥漫性足细胞消失。因此，这些结果支持使用ROBO2-Fc 2.2作为治疗肾小球疾病(诸如(但不限于)局部区段性肾小球硬化(FSGS))的潜在疗法。
ROBO2-Fc 2.2的主要药理学特性概述于表3中。
表3.ROBO2-Fc 2.2的主要药理学特性的汇总
活体外药理学研究表明ROBO2-Fc 2.2以相同高亲和力结合于人类SLIT2-N及相同人类及食蟹猴SLIT2-D2结构域。ROBO2-Fc 2.2亦以高亲和力结合于大鼠SLIT2-N。ROBO2-Fc2.2以剂量依赖型方式结合表达人类SLIT2-N的细胞。另外，在基于细胞的结合HTRF分析中，ROBO2-Fc 2.2有力地抑制大鼠及人类SLIT2-N结合于人类ROBO2。亦使用蛋白尿肾小球疾病的大鼠模型进行活体内机理、药理学及功效研究。以预防性或治疗性给药方案形式施用ROBO2-Fc 2.2会引起PHN模型中的蛋白尿在统计学上显著减少。这些结果支持使用ROBO2-Fc 2.2治疗肾小球疾病，诸如局部区段性肾小球硬化(FSGS)。
实施例4.ROBO2-Fc S17T/R73Y结合及中和活性的表征
流式细胞测量术测定
根据制造商说明书使ROBO2-Fc S17T/R73Y与Alexa Fluor(AF)647缀合。在准备染色中，将过度表达人类SLIT2-N的细胞再悬浮于含有5％胎牛血清的缓冲液中。为了用ROBO2-Fc S17T/R73Y-AF647染色细胞，制备2×储备液且在FACS缓冲液中制得11至12点、2倍稀释液系列。将细胞及相关ROBO2-Fc S17T/R73Y-AF647稀释液合并于96孔u形底板中且置放在4℃下持续45分钟。孵育之后，每孔添加150μL FACS缓冲液以洗涤细胞。洗涤之后，将细胞再悬浮于缓冲液中以用于在Fortessa流式细胞仪获取数据。数据使用FlowJo软件分析且表示为表达SLIT2-N的HEK293细胞的几何平均荧光强度(Geo MFI)-对照HEK293细胞的Geo MFI。ROBO2-Fc S17T/R73Y以具有2.5nM的EC50的高亲和力结合于过度表达于人胎肾(HEK293)细胞上的人类SLIT2-N(图11)。
均相时间分辨荧光(HTRF)测定
使用ROBO2-SLIT2-N均相时间分辨荧光(HTRF)测定来测定ROBO2-Fc S17T/R73Y阻断SLIT2-N与经细胞表达的ROBO2的相互作用的能力。在此分析中，在滴定量的ROBO2-FcS17T/R73Y存在下，根据制造商说明书(Cisbio HTRF d2标记试剂盒62D2DPEA及铽穴状合物标记试剂盒62TBSPEA)将表达经铽(Tb)标记(供体)、经SNAP标记的ROBO2的HEK293细胞与5nM经d2标记(接受体)的人类SLIT2-N一起孵育持续1小时。孵育之后，在Envision多标记板读取器上测量665nm及620nm处的荧光。HTRF比率计算如下：665nm处的荧光/620nm处的荧光×10,000。最大信号定义为在不存在ROBO2-Fc S17T R73Y下，经Tb标记的ROBO2细胞与经d2标记的SLIT2-N的HTRF比率，最小信号定义为仅表达经Tb标记的ROBO2的HEK293细胞的HTRF比率。ROBO2-Fc S17T R73Y为以1.4nM的IC50结合的人类SLIT2-N:人类ROBO2的强效中和剂(图12)。
神经元细胞迁移测定
与ROBO2-Fc 2.2的做法一样，评估ROBO2-Fc S17T/R73Y以剂量依赖型方式逆转经SLIT2-N介导的神经元细胞迁移的抑制的能力。分离来自大鼠室下区(SVZ)的神经元组织外植体且包埋于胶原蛋白基质中。在SLIT2-N存在下，抑制神经元细胞迁移(SVZ测定)；在1nMSLIT2-N存在下在存在或不存在滴定量的ROBO2-Fc S17T R73Y下孵育组织外植体。孵育之后，用4％多聚甲醛固定细胞且用Hoechst 33342染色。在具有10×高NA物镜的Operetta高内涵成像仪(Perkin Elmer)上获得宽场荧光图像。每孔取用九个视野，重叠率为5％，以捕获孔整个中心区域。获得各场的Z形堆栈，其由各层之间的距离为1μm的6个层组成，以捕获组织外植体的全部深度。使用Volocity软件(Perkin Elmer)进行分析。各孔中的所有视野均拼接在一起。通过Hoechst 33342染色检测中心处组织外植体的区域及组织外植体外部的各核。对独立核进行计数且以μm为单位对各核中心与最近的组织外植体边缘的距离进行测量。将孔中的核的平均迁移距离乘以核计数以获得各孔的总迁移距离。ROBO2-Fc S17T/R73Y能够以剂量依赖性方式以11.5nM的IC50恢复神经元细胞迁移(图13)。
这些结果表明，与ROBO2-Fc 2.2一样，ROBO2-Fc S17T/R73Y不仅可抑制SLIT2与ROBO2结合，且亦对SVZ神经元的ROBO2依赖性SLIT2化学排斥活性具有强效剂量依赖性中和功能作用。因此，这些数据表明与ROBO2-Fc 2.2一样，ROBO2-Fc S17T/R73Y可为可适用于治疗涉及ROBO2-SLIT相互作用的肾小球疾病，诸如局部区段性肾小球硬化(FSGS)的潜在疗法。
实施例5.ROBO2-FC 2.2的结构分析
材料制备、结晶、数据收集及结构测定：
ROBO2-His构建体的表达及纯化
将由ROBO2前Ig1序列(SEQ ID NO:8)、Ig1结构域、Ig2结构域及ROBO2 Ig2-Ig3结构域间接头(SEQ ID NO:12)以及C端处的6x组氨酸标记(SEQ ID NO:25)组成的ROBO2构建体(ROBO2-His6(如SEQ ID NO:25公开的“His6”))表达于HEK293细胞中。用咪唑梯度洗脱液经由Ni Excel柱纯化构建体。经由尺寸排阻层析使用HiLoad 26/200Superdex 200(GEHealthcare)将构建体进一步纯化至同质性。
结晶化
在以下条件下获得ROBO2-His的晶体：100mM柠檬酸钠pH4.5、12％PEG8000，其产生绕射至
的晶体。
数据收集
对晶体进行短暂低温保护，且在先进光子来源(Advanced Photon Source；APS)下远程进行同步加速器数据收集。使用软件AutoPROC(Global Phasing有限公司)处理图像图框。数据属于空间群P21，其中单位晶格如下：
α＝γ＝90°,β＝114.92，每个不对称单元具有两个人类ROBO2复本(Ig1+Ig2)。
结构测定及精化
分子置换使用ROBO1的同源性模型(Ig1+Ig2，PDB码：2V9Q)搜寻所产生的各组分的有说服力的解决方案。使用软件autoBUSTER(Global Phasing有限公司)进行精化，且
下的最终R/Rfree因子分别为0.2119及0.2425，且键的RMSD为
角度的RMSD为1.19°。
结构结果及分析：
经由ROBO2前Ig1序列增强表达
在实施例1中，已展现出包括野生型ROBO2前Ig1序列SRLRQEDFP(SEQ ID NO:8)会显著改良ROBO2-Fc 2.2的表达量。自ROBO2-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)显而易见，Asp7(D7)、Phe8(F8)及Pro9(P9)实质上参与对于ROBO2第一Ig结构域的结构完整性至关重要的相互作用(图14)。Asp7与Tyr94形成氢键，而Phe8与Arg36及Asn93形成双键(表4至表5；邻近残基之间的距离在
或小于
的距离内)。此外，Asp7(D7)、Phe8(F8)及Pro9(P9)亦涉及与邻近残基的大面积范德华(van der Waals)接触，使得其超过50％的表面积内埋(表6至表9)。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，这些数据表明，ROBO2前Ig1序列将ROBO2的第一Ig结构域的两个β片桥连在一起且由此使N端区的结构性折叠明显稳定。出人意料地，这些数据表明，相较于缺乏前Ig1序列的ROBO2-Fc构建体的表达，结构性折叠的稳定会介导经适当折叠的ROBO2-Fc 2.2的增加的表达。
表4：涉及ROBO2的N端残基的氢键(复本1)
表5：涉及ROBO2的N端残基的氢键(复本2)
表6：针对ROBO2的N端残基的最小距离相互作用表(复本1)
表7：针对ROBO2的N端残基的最小距离相互作用表(复本2)
经由ROBO2 Ig2-Ig3结构域间接头增强表达：
包括ROBO2 Ig2-Ig3结构域间接头V200-F201-E202-R203(VFER；SEQ ID NO:12)显著增加ROBO2-Fc 2.2的表达量。Val200为ROBO2的Ig2结构域中的最后一个β链的一部分。V200经由大面积的范德华接触经邻近残基深入包围(表10至表11)；因此，其85％的表面积内埋(表12至表13)。除了Val200之外，Phe201-Glu202-Arg203亦实质上参与区域内的氢键合及范德华相互作用(表10至表11、表14至表15)。总体而言，这些数据表明，这些四个氨基酸残基有效地使ROBO2 Ig2结构域C端区中的结构性折叠稳定(图15)。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，这些数据表明，相较于缺乏Ig2-Ig3结构域间接头的ROBO2-Fc构建体经降低的表达，结构性折叠的稳定会增加经适当折叠的ROBO2-Fc 2.2的表达。
表10：针对ROBO2的C端残基的最小距离相互作用表(复本1)
表11：针对ROBO2的C端残基的最小距离相互作用表(复本2)
表14：涉及ROBO2的C端残基的氢键(复本1)
表15：涉及ROBO2的C端残基的氢键(复本2)
实施例6.ROBO2-Fc S17T/R73Y的结构分析
材料制备、结晶、数据收集及结构测定：
表达
人类ROBO2 S17T/R73Y-His6构建体(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)由以下组成：具有2个点突变(S17T及R73Y)的人类ROBO2 Ig1结构域，之后为C端His x 6标记(SEQ IDNO:25)。人类SLIT2构建体由以下组成：SLIT2的D2结构域(271-479)，之后为C端His6标记(SEQ ID NO:25)。这些构建体分开表达于HEK293细胞中且转染后120小时收集条件培养基。
ROBO2 S17T/R73Y-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)及SLIT2 D2结构域的纯化
使用镍琼脂糖凝胶HP(Nickel Sepharose HP)(GE Healthcare)及一定梯度的咪唑自条件培养基纯化人类ROBO2 S17T/R73Y-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)。合并峰级分且稀释至20mM NaCl，调整至pH 6.0且上样至具有HiTrap强磺丙基(SP)的串联置放的HiTrap Q琼脂糖凝胶速流(Q Sepharose Fast Flow；Q FF)柱上。高效能(HP)柱。彻底洗涤之后，移除Q FF柱且将一定梯度的NaCl施加至SP HP柱。基于糖基化程度收集级分且用TBS透析。
使用镍琼脂糖凝胶HP(GE Healthcare)自条件培养基捕获人类SLIT2 D2结构域且用一定梯度的咪唑纯化。收集峰级分且在含有50mM Tris HCl pH 7.5、1000mM NaCl的缓冲液下经由Superdex 200尺寸排阻层析进一步纯化。收集含SLIT2 D2的级分且调整至500mMNaCl。
ROBO2 S17T/R73Y-His及SLIT2 D2结构域的复合物形成
归因于SLIT2与凝胶过滤柱的树脂之间的出人意料的相互作用，ROBO2 S17T/R73Y-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)与SLIT2的复合物无法经由尺寸排阻层析获得。备选地，以1:1摩尔比将经纯化的ROBO2 S17T/R73Y-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)与SLIT2 D2结构域混合且加以浓缩以进行结晶尝试。
结晶化
在以下条件下获得与SLIT2 D2域复合的ROBO2 S17T/R73Y-His6(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)的晶体：100mM柠檬酸钠pH 5.5、15％PEG6000。其产生衍射至
的晶体。
数据收集
对晶体进行短暂低温保护，且在先进光子来源(APS)下远程进行同步加速器数据收集。使用软件AutoPROC(Global Phasing有限公司)处理图像图框。数据属于空间群P212121，其中单位晶胞如下：
α＝β＝γ＝90°，每个不对称单元具有一个复合物复本。
结构测定及精化
分子置换搜寻使用ROBO1 Ig1结构域及SLIT2 D2结构域的同源性模型(PDB码：2V9T)产生各组分的有说服力的解决方案。使用软件autoBUSTER(Global Phasing有限公司)进行精化，且下的最终R/Rfree因子分别为0.1848及0.2354，且键的RMSD为
角度的RMSD为1.10°。
结构结果及分析
ROBO2 S17T/R73Y-His6-SLIT2(如SEQ ID NO:25所公开的“His6”)的晶体结构与ROBO1-SLIT2的晶体结构充分对齐，且ROBO-SLIT界面在ROBO2与ROBO1之间高度保守。因此，可公开获得的ROBO1-SLIT2结构可用作ROBO2-SLIT2的替代物以供结构性对比来探测S17T及R73Y的影响。
ROBO2的Ser17(S17)经由氢键与SLIT2的Arg287相互作用(图16)。与突变无关，与精氨酸的氢键为保守的；然而，Thr17提供与Arg287的额外范德华接触，且因此产生优于野生型Ser17的稍有力的优势。
ROBO2的R73Y与SLIT2的Tyr404相互作用(图16)。由两个酪氨酸残基的π-π堆栈所引起的范德华相互作用明显要优于酪氨酸与挠性精氨酸侧链之间的相互作用。此通过内埋表面积的百分比(对于Tyr73为42％，与对于Arg73为22％；表16至表19)为显而易见的。ROBO2 S17T/R73Y中Arg至Tyr的突变有可能为亲和力相较于包含S17及R73的野生型ROBO2增加的主要促成者。
此外，S17T及R73Y位于ROBO2-SLIT2界面的相对端处(图16)。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，稳定这些位置处的相互作用有可能帮助ROBO2较好地与SLIT2‘黏附’，且因此增加两种蛋白的总体结合亲和力。
表16：ROBO2中主要突变的相互作用表
表17：ROBO1中对应野生型残基的相互作用表
实施例7：ROBO2-Fc 2.2的翻译后修饰
LC/MS-肽定位
通过肽定位实现ROBO2-Fc 2.2的翻译后修饰分析。简言之，还原、烷基化且用赖氨酸特异性蛋白酶赖胺酰基内肽酶(Lys-C)消化ROBO2-Fc 2.2。通过具有在214nm处的UV检测的反相高效液相层析(RP-HPLC)分析Lys-C蛋白水解肽。
通过联机电喷雾电离质谱(RP-HPLC/ESI MS或LC/MS)鉴别针对ROBO2-Fc 2.2的肽图中的所有主峰及次峰。所观测到的各峰的质量与来自ROBO2-Fc 2.2的期望Lys-C蛋白水解肽相一致。这些LC/MS-肽定位结果表明，ROBO2-Fc 2.2含有正确的氨基酸序列，如由cDNA序列所预测。LC/MS分析表明，肽K6(检测呈K4K5K6形式)中存在N连接寡糖，该肽含有用于N连接糖基化的N102 AS共同序列。K4K5K6糖肽中所鉴别的主要寡糖结构包括含有两个半乳糖残基及一个末端N-乙酰神经氨酸残基(G2F+1NeuAc)或两个末端N-乙酰神经氨酸残基(G2F+2NeuAc)的双触角复合型结构。观测到含有两个末端半乳糖残基(G2F)的少量K4K5K6糖肽。观测到其他少量种类，其呈现三触角及四触角复合型结构，其中经核心取代的岩藻糖含有多至四个末端N-乙酰神经氨酸残基。
LC/MS分析亦表明，肽K19(观测到呈K18K19形式)中存在N连接寡糖，该肽含有用于N连接糖基化的N291ST共同序列。K18K19上所鉴别的主要寡糖结构包括含有零(G0F)或1(G1F)个末端半乳糖残基的脱唾液酸双触角复合型结构。观测到少量K18K19，其具有含有两个半乳糖残基(G2F)的脱唾液酸双触角复合型结构。检测到少量及微量含有截短N-聚糖及含有多至两个末端N-乙酰神经氨酸残基的复合N-聚糖的糖肽K18K19。
表20：LC/MS-N连接糖基化
实施例8：安全性药理学研究
每周以50毫克/公斤/剂的剂量通过静脉内(IV)注射施用ROBO2-Fc 2.2一次，持续6周(共计6个剂量)，以遥测雄性猴以评估心血管(CV)终点。观测到心跳速率(HR)与活动的统计学上显著差异。然而，这些差异程度较小，本质上具有偶发性且不会随时间推移持续；因此，不认为其与ROBO2-Fc 2.2相关。在整个研究中在任何时间，每周以50毫克/公斤/剂IV施用ROBO2-Fc 2.2持续6周并未产生与ROBO2-Fc 2.2相关的血压(BP)、HR或活动变化。在第1天、第22天及第36天C最大值分别为1060μg/mL、1030μg/mL及1070μg/mL。
在经遥测的雄性及雌性食蟹猴中的重复剂量探究性毒性研究(ETS)中，测定每周一次IV施用50毫克/公斤/剂量的ROBO2-Fc 2.2持续29天(总计5个剂量)对心电图(ECG)及血压(BP)参数及活动的影响。不存在对经由第9天收集的CV测量结果的ROBO2-Fc 2.2相关作用。在第29天，组合的性别的C最大为497μg/mL。
将ECG及HR测量并入至处于20、100或300毫克/公斤/剂(IV)或300毫克/公斤/剂(皮下；SC)的剂量下的雄性及雌性食蟹猴中的符合良好实验室操作(Good LaboratoryPractice；GLP)的3个月重复剂量毒性研究中。在此研究中，在多至9210μg/mL的平均组合性别C最大下，不存在对ECG或HR的ROBO2-Fc 2.2相关影响。此外，不存在将暗示任何呼吸道或中枢神经系统影响的ROBO2-Fc 2.2相关临床观测结果。
此外，在大鼠中的3个月毒性研究中测定神经功能终点。在多至425毫克/公斤/剂(IV)下或在425毫克/公斤/剂(SC)下，不存在对运动活性或功能观测组合(functionalobservational battery)的ROBO2-Fc 2.2相关影响(平均组合性别C最大为多至7610μg/mL)。
实施例9：动物中的药物动力学及产物代谢
分析方法
I.大鼠及猴血清中ROBO2-Fc 2.2定量
在Meso Scale Discovery
测定平台(15-1611，15-1609)上在威斯塔韩(Wistar Han)大鼠及食蟹猴血清中针对ROBO2-Fc 2.2的定量验证电化学发光(ECL)测定。在这些分析中，在涂布有经生物素标记的抗ROBO2-Fc抗体捕捉试剂的经链霉抗生物素蛋白包被的MSD板上孵育含有ROBO2-Fc 2.2的样本。用钌化小鼠(ruthenylated mouse)抗人类IgG Fc抗体检测经结合的ROBO2-Fc 2.2。通过添加MSD读取缓冲液以产生使用MSD板读取器读取的ECL信号来达成最终检测。所得ECL信号与ROBO2-Fc 2.2的浓度成正比。根据使用加权因子为1/y的4PL逻辑(自动估算)模型拟合标准曲线通过内插法测定样本浓度。100％血清中的定量范围为50至1280ng/mL，最小所需稀释因子(MRD)为20x。
II.大鼠及猴血清中抗ROBO2-Fc 2.2抗体的检测
使用
测定平台在威斯塔韩大鼠及食蟹猴血清中验证ECL测定以检测存在抗药品抗体(ADA)。在这些分析中，将经生物素及钌标记的ROBO2-Fc 2.2与研究样本、阳性对照(威斯塔韩或食蟹猴血清中的抗ROBO2-Fc 2.2抗体)或阴性对照(所收集的威斯塔韩或食蟹猴血清)共孵育。样本中存在的针对ROBO2-Fc 2.2的抗体必须结合ROBO2-Fc 2.2经生物素及钌标记的两种形式以在这些分析中进行检测。使用经链霉抗生物素蛋白包被的MSD板捕获经结合的ADA。使用三丙胺以产生ECL信号来达成最终检测，该信号使用MSD板读取器来测量且以相对光单位(RLU)报告。
使用分层策略针对ADA测试研究样本。首先在筛选测定中以1:50的最小所需稀释度测试样本。产生小于分析截点的RLU的样本报告为阴性(<1.70，最小所需稀释因子50的log10)。在全稀释液系列中再分析产生等于或高于分析截点的RLU的样本以证实阳性结果且测定抗体效价。抗体效价定义为将产生等于分析截点RLU的RLU的样本的稀释度倒数，且报告效价的对数(以10为底)。
基于第1天给药之前收集的样本及给药后样本结果的比较得出关于ADA诱导的结论。若给药前样本针对ADA测试为阴性的，且对应给药后样本测试为阳性的，则将动物视为对于针对ROBO2-Fc 2.2的ADA反应的诱导为阳性的。若给药前及给药后样本两者针对ADA测试为阳性的，则仅当给药后样本效价相加为至少0.48(log 3，连续稀释因子)或高于给药前样本的效价时，才将动物视为对于ADA反应的诱导为阳性的。
结果
I.药物动力学
A.单剂量药物动力学
在10mg/kg的单一IV剂量之后在刘易斯大鼠(n＝3)及食蟹猴(n＝2)中测定ROBO2-Fc 2.2的血清PK。ROBO2-Fc 2.2在大鼠中展现出1.5mL/h/kg的清除率(CL)，在猴中展现出0.89mL/h/kg的CL，且在大鼠中展现出0.19L/kg的稳态分布体积(Vss)，在猴中展现出0.09L/kg的Vss，使得大鼠与猴中的终末半衰期(t1/2)分别为大约5天与8天。向大鼠SC施用10mg/kg ROBO2-Fc 2.2之后，所估算的生物利用率为56％。
B.重复剂量药物动力学(毒物动态学；TK)
大鼠毒物动态学
在每3天一次向雄性及雌性威斯塔韩大鼠(n＝6/性别/剂量组)IV施用25、125或425毫克/公斤/剂且SC施用425毫克/公斤/剂之后，进行TK及ADA评估作为具有6周恢复期的3个月GLP关键毒性研究的一部分。
在第1天给药之前收集及分析的样本或自媒剂对照组收集及分析的样本中不存在可定量浓度的ROBO2-Fc 2.2。直至第88天(所收集的最后样本)且直至恢复期的最后一天(第135天)在给药ROBO2-Fc 2.2的组中观测到可定量浓度的ROBO2-Fc 2.2。
在任何剂量组中在全身暴露量(如通过最大浓度[C最大]及时间0至72小时的浓度曲线下面积(AUC)[AUC72]所测定)方面没有明显性别相关差异。自第1天至第88天，平均全身暴露量以适当剂量比例方式随剂量增加而增加。在第1天及第88天SC给药之后的ROBO2-Fc2.2全身生物利用率分别为24.4％及25.4％。对于IV及SC组，累积比(AUC，第88天/第1天)为<2.0(表21)。
25、125及425mg/kg IV组中的对ROBO2-Fc 2.2的ADA诱导的发生率分别为0.0％(0/12只动物)、0.0％(0/12只动物)及0.0％(0/12只动物)，且在425mg/kg SC组中为41.7％(5/12只动物)。相较于ADA阴性动物，血清ROBO2-Fc 2.2浓度在ADA阳性动物中为相似的。然而，应注意，样本中所存在的ROBO2-Fc 2.2的循环量可能会干扰ADA的检测。
食蟹猴毒物动态学
在每周一次向雄性及雌性食蟹猴(n＝3或5/性别/剂量组)IV施用20、100或300毫克/公斤/剂且SC施用300毫克/公斤/剂之后，进行TK及ADA评估作为具有6周恢复期的3个月GLP关键毒性研究的一部分。
在第1天给药之前收集及分析的样本或自媒剂对照组收集及分析的样本中不存在可定量浓度的ROBO2-Fc 2.2。直至第78天(所收集的最后样本)且直至恢复期的最后一天(第127天或第128天)在给药ROBO2-Fc 2.2的组中观测到可定量浓度的ROBO2-Fc 2.2。
在任何剂量组中在全身暴露量(如通过C最大及AUC168所测定)方面没有明显性别相关差异。自第1天至第78天，平均全身暴露量以适当剂量比例方式随剂量增加而增加。在第1天及第78天SC给药之后的ROBO2-Fc 2.2全身生物利用率(300mg/kg IV及SC剂量)分别为53.7％及77.0％。对于IV组，累积比(AUC，第78天/第1天)为＜2.0，且对于SC组，累积比为2.1(表21)。
20、100及300mg/kg IV组中的针对ROBO2-Fc 2.2的ADA诱导的发生率分别为0％(0/6只动物)、0％(0/6只动物)及20％(2/10只动物)，且在300mg/kg SC组中为33％(2/6只动物)。相较于ADA阴性动物，血清ROBO2-Fc 2.2浓度在ADA阳性动物中为相似的。然而，应注意，样本中所存在的ROBO2-Fc 2.2的循环量可能会干扰ADA的检测。
II.分布
单一IV剂量之后，大鼠(0.19L/kg)及猴(0.09L/kg)中的ROBO2-Fc 2.2的Vss较低，其与含有Fc的蛋白质在细胞外流体中的有限分布相一致。
III.药物动力学-药效学及人类PK预测
基于PK/PD建模(并入经预测的人类PK、经测量的ROBO2及SLIT2血清及肾脏浓度数据)，预测2mg/kg(150mg)的经估算的每周一次的人类SC剂量会在肾脏中保持C最小靶标覆盖率>90％。预计每毫升血清约11μg的人类有效浓度(C有效)在肾脏中提供>90％的靶标覆盖率。与每周一次的2mg/kg(150mg)的人类SC剂量相关的预计人类稳态C最大及AUCtau分别为18.2μg/mL及2610μg·h/mL。
通过基于异速生长指数(allometric exponent)按比例调整食蟹猴静脉内PK数据来得出ROBO2-Fc 2.2的人类PK的预测结果。在人类中，预测ROBO2-Fc 2.2会展现0.5mL/h/kg的清除率及90mL/kg的稳态分布体积，提供大约14天的终末半衰期。人类SC生物利用率经预测为60％。
在初始临床研究中，暴露限值将设定成2930μg/mL的C最大及74500μg·h/mL的AUC，其测定为与在预计人类有效剂量(150mg SC每周一次)下的分别为161×及29×预计人类有效暴露的暴露边限相关。这一暴露限值基于从大鼠中的3个月GLP毒性研究没有鉴别到观测到的不良作用水平(NOAEL)。
尽管在每周分别以10毫克/公斤/剂SC或50或200毫克/公斤/剂IV施用ROBO2-Fc2.2一次后，在大鼠或食蟹猴ETS中在3个月GLP毒性研究中未出现对血清细胞介素水平的ROBO2-Fc 2.2相关影响，但在8名人类供体中有1名及12只猴中有1只中活体外观测到TNF-α和/或IL-6增加。尽管活体外发现的可译性不会很好理解，但将在研究的单次递增剂量期中实施经由IV输注缓慢施用ROBO2-Fc 2.2(在第一小时内，给予所给定的总剂量的一小部分，之后经由第二小时施用剩余剂量)的措施以允许暂停/结束给药、密切监测生命征象、临床症状及测定细胞介素水平。
实施例10：毒理学
在持续时间为多至3个月(13周)的探索性(非符合良好实验室操作[GLP])及关键(符合GLP)毒性研究中通过IV及SC注射向大鼠及食蟹猴施用ROBO2-Fc 2.2。给药3个月之后未观测到不良作用水平(NOAEL)为：
(i)大鼠中的125毫克/公斤/剂IV(2930μg/mL的C最大及74,500μg·h/mL的AUC72)及425毫克/公斤/剂SC(842μg/mL的C最大及50,500μg·h/mL的AUC72)，及
(ii)猴中的300毫克/公斤/剂IV(9210μg/mL的C最大及427,000μg·h/mL的AUC168)及SC(2340μg/mL的C最大及328,000μg·h/mL的AUC168)。
I.重复剂量毒性
在大鼠及食蟹猴中用ROBO2-Fc 2.2进行探索性及关键重复剂量毒性研究。
A.大鼠研究
(i)探索性毒性研究(ETS)
在雄性大鼠中的探索性毒性研究(ETS)中，以200毫克/公斤/剂IV或10、50或200毫克/公斤/剂SC每3天施用ROBO2-Fc 2.2一次持续14天(总计5个剂量)且在所有剂量下均耐受。不存在ROBO2-Fc 2.2相关临床症状且体重或食物消耗量参数没有变化。
ROBO2-Fc 2.2相关影响包括在≥10毫克/公斤/剂SC下，在SC注射部位处出现轻微至中度SC血管周发炎；在≥10毫克/公斤/剂SC及IV下，不与微观关联相关的较高绝对胸腺重量(1.21×至1.44×对照)及相对胸腺重量(针对器官与体重比，1.17×至1.39×对照，且针对器官与大脑重量比，1.22×至1.46×对照)；在200毫克/公斤/剂SC及IV下，较高尿液肌酐(1.70×至1.83×对照)及较低尿量(分别为0.52×及0.55×对照)；在200毫克/公斤/剂SC及200毫克/公斤/剂IV下，较高平均尿液比重(1.011×及1.012×对照)；及在200毫克/公斤/剂IV下，较高平均血清胆固醇(1.38×对照)。临床化学及器官重量结果不与任何微观结果相关。
(ii)重复剂量毒性研究
在关键重复剂量大鼠毒性研究中，每3天以25、125或425毫克/公斤/剂IV或425毫克/公斤/剂SC向大鼠施用ROBO2-Fc 2.2一次持续3个月(总计31个剂量)，之后为6周恢复期(对照及425毫克/公斤/剂IV)。亦评估ROBO2-Fc 2.2的神经功能作用。ROBO2-Fc 2.2相关临床症状包括给药期期间在425毫克/公斤/剂SC下4/10只雄性大鼠中出现的皮肤病变(背侧、胸部、颅骨或注射部位)。这些变化不视为不利的，因为发生率仅略高于对照组(2/15雄性)，且变化在给药期中仅偶尔出现且不存在于以多至425毫克/公斤/剂IV施用ROBO2-Fc 2.2的动物中。不存在ROBO2-Fc 2.2相关的体重、食物消耗量、眼科学、神经功能或宏观结果。
在雄性中，≥125毫克/公斤/剂IV下的肾脏结果由微小肾小球病变组成。在雌性中，亦观测到微小肾小球病变，但仅在425毫克/公斤/剂IV下，且其伴有轻微至轻度管状的嗜碱性球增多症及透明管状管型以及较高尿蛋白(100mg/dL)。雌性中的肾小球病变、管状嗜碱性球增多症及透明管状管型的形态学结果为不利的，因为组合连同并非不利的较高尿蛋白一起指示肾功能受损。在雄性中，肾小球病变并非不利的，因为结果在分布上要少得多，在不存在管状嗜碱性球增多症及透明管型下出现且不与较高尿蛋白相关。肾小球病变的特征在于通过光显微术观测到肾脏皮质中的肾小球中的颗粒嗜酸性物质聚集且通过透射电子显微镜术观测到肾小球毛细血管环周围足细胞足突融合。在恢复期结束时，肾小球病变在雄性中完全恢复，在雌性中部分恢复且为不利的。在雌性中亦完全恢复管状嗜碱性球增多症、透明管状管型及尿蛋白。在425毫克/公斤/剂IV下的雄性组中，且在≥25毫克/公斤/剂IV及425毫克/公斤/剂SC的雌性组中看到较高血清总蛋白(1.09×至1.18×)及血清白蛋白(1.10×至1.20×)。尽管尿蛋白较高，但在425毫克/公斤/剂IV的雌性组中会观测到此。
另外的ROBO2-Fc 2.2相关微观结果出现在施用425毫克/公斤/剂SC的动物中，且由以下组成：相较于对照(轻微至轻度)注射部位的出血及发炎的发生率和/或严重程度(中度)增加，及引流淋巴结中的微小淋巴增生的发生率增加。SC注射部位处增加的出血及发炎并非不利的，因为其仅比同时进行的对照略微严重且并不与超出期望的由于注射程序的明显组织损伤相关。引流淋巴结中增加的微小淋巴增生的发生率为不利的，因为其在形态上与对照相似且有可能展现对ROBO2-Fc 2.2和/或给药程序的微小免疫反应。在不再施用注射后，预期这些结果将恢复。
在≥125毫克/公斤/剂IV及425毫克/公斤/剂SC下的雌性组中，给药期结尾处出现的ROBO2-Fc 2.2相关的较高肝脏重量并非不利的，且由较高平均绝对及相对身体及大脑重量(相较于对照，1.11×至1.17×)组成。这些较高肝脏重量并非不利的，这是因为不存在相关宏观及微观结果且不存在指示组织损伤的肝酶变化。较高肝脏重量完全恢复。
另外的临床病理学凝血及临床化学参数变化并非不利的且由以下组成：≥125毫克/公斤/剂IV下的雄性及雌性组中的较高血纤维蛋白原(1.21×至1.48×)；≥125毫克/公斤/剂IV下的雄性组及≥25毫克/公斤/剂IV及425毫克/公斤/剂SC下的雌性组中的较高胆固醇(1.37×至2.52×)及甘油三酯(1.58×至3.11×)及425毫克/公斤/剂IV下的雌性组中的较高球蛋白(1.16×)及较高钙(1.09×)。雄性及雌性组中的血纤维蛋白原、胆固醇、甘油三酯、总蛋白、血清白蛋白及球蛋白完全恢复，但425毫克/公斤/剂IV下的雌性组中的钙(恢复时，1.04×对照组)仅部分恢复。基于施用ROBO2-Fc 2.2的组与对照组之间的差异程度较小且不存在相关宏观及微观结果，这些临床病理学变化并非不利的。
施用ROBO2-Fc 2.2 3个月之后，大鼠中的毒物动态学的汇总结果可见于表22中。每三天以25、125或425毫克/公斤/剂IV或以425毫克/公斤/剂SC向大鼠施用ROBO2-Fc 2.2一次持续3个月(总计31个剂量)之后，125毫克/公斤/剂IV及425毫克/公斤/剂SC鉴别为NOAEL。
B.猴研究
(i)探索性毒性研究(ETS)
在雄性及雌性食蟹猴中的ETS中，每周以50或200毫克/公斤/剂IV或10毫克/公斤/剂SC施用ROBO2-Fc 2.2一次持续29天(总计5个剂量)。在50毫克/公斤/剂IV组中的经遥测术植入的动物中评估心血管作用。在第30天(最后一次投药之后的那一天)对所选动物进行尸体解剖。将来自50毫克/公斤/剂IV组的两只猴保留至第71天以测定耐受性及毒物动态学。施用ROBO2-Fc 2.2在所有剂量下均耐受。不存在对存活期、临床症状、体重、食物消耗量、心血管测量、活体内细胞介素测定、血液学及凝血参数的ROBO2-Fc 2.2相关影响及宏观及微观结果。ROBO2-Fc 2.2相关影响包括50毫克/公斤/剂IV下的两只雌性(1.26×至1.51×基线)中及200毫克/公斤/剂IV雄性及雌性动物(分别为1.59×与1.55×基线)中天冬氨酸氨基转移酶少量增加；及50毫克/公斤/剂IV下的相同雌性(1.29×至2.05×基线)及200毫克/公斤/剂IV(1.29×基线)中丙氨酸氨基转移酶少量增加。这些酶增加不与这些动物的肝脏中的ROBO2-Fc 2.2相关微观变化相关。
(ii)重复剂量毒性研究
在关键重复剂量食蟹猴毒性研究中，每周以20、100或300毫克/公斤/剂IV或300毫克/公斤/剂SC施用ROBO2-Fc 2.2一次持续3个月(总计13个剂量)，之后为6周恢复期(对照及300毫克/公斤/剂IV)。此研究中所评估的任何终点中均不存在不利ROBO2-Fc 2.2相关结果。不存在ROBO2-Fc 2.2相关临床症状、体重、食物消耗量、心电图/心跳速率、血液学、凝血、尿分析、眼科学、器官重量或宏观结果。ROBO2-Fc 2.2相关临床化学变化包括300毫克/公斤/剂IV或SC下的胆固醇增加(1.25×至1.61×基线)；≥20毫克/公斤/剂IV或300毫克/公斤/剂SC下的甘油三酯增加(1.58×至4.59×基线)；及≥100毫克/公斤/剂IV或300毫克/公斤/剂SC下的球蛋白降低(0.83×至0.87×基线)。所有临床化学变化并非不利的，其归因于其变化程度较小且缺少相关组织变化。恢复期之后，除300毫克/公斤/剂IV雄性中保持的增加的甘油三酯外，临床化学变化均完全恢复(2.78×至6.79×基线)；可定量浓度的ROBO2-Fc 2.2存在至恢复期的第128天/第127天。
在施用300毫克/公斤/剂SC的动物的引流(左腋)及腋(右腋)淋巴结中观测到淋巴滤泡的细胞含量增加。此结果的特征在于最低限度地至轻度地增加具有显著生发中心形成的淋巴滤泡的大小及数目且与针对抗原刺激的反应相一致。归因于其严重程度极小至轻度，此结果并非为不利的。在不再施用注射后，预期此结果将恢复。相比之下，以多至300毫克/公斤/剂IV的剂量施用ROBO2-Fc 2.2的动物中不存在ROBO2-Fc 2.2相关微观结果。
施用ROBO2-Fc 2.2 3个月之后，食蟹猴中的毒物动态学的汇总结果可见于表22中。每周以20、100或300毫克/公斤/剂IV或以300毫克/公斤/剂SC向猴施用ROBO2-Fc 2.2一次持续3个月(总计13个剂量)之后，300毫克/公斤/剂IV及300毫克/公斤/剂SC鉴别为NOAEL。
II.局部耐受性
在探索性及关键大鼠及食蟹猴重复剂量毒性研究中用显微镜评估IV及SC注射部位。大鼠的IV注射部位处不存在ROBO2-Fc 2.2相关结果。ROBO2-Fc 2.2相关结果仅出现大鼠的SC注入部位处。在大鼠ETS中，≥10毫克/公斤/剂SC下的轻微至中度皮下血管周发炎归因于注射的物理外伤且不视为不利的。在关键大鼠研究中，增加的出血的严重程度(中度)被视为不利的，因为其仅比共存的对照略微严重且并不与超出期望的由于注射程序的明显组织损伤相关。亦在关键大鼠研究中，在给药期期间ROBO2-Fc 2.2相关表皮病变(背侧、胸部、颅骨或注射部位)出现在425毫克/公斤/剂SC下的雄性中。这些变化不视为不利的，因为发生率仅略微高于对照组且在给药期中偶然出现。
食蟹猴的IV注射部位处不存在ROBO2-Fc 2.2相关结果。多至200毫克/公斤/剂IV的剂量下的ETS中的大多数动物、包括对照中的IV注射部位处所存在的不同严重性的出血和/或嗜中性发炎并不视为与ROBO2-Fc 2.2相关，且在多至300毫克/公斤/剂IV剂量下的关键食蟹猴研究中不存在ROBO2-Fc 2.2相关IV注射部位结果。猴的SC注射部位处不存在ROBO2-Fc 2.2相关结果。
III.细胞介素释放测定
在使用人类全血样本的活体外细胞介素释放测定(CRA)中，ROBO2-Fc 2.2在来自所测试的8名人类供体中有1名的全血样本中引起产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及介白素-6(IL-6)。与ROBO2-Fc 2.2一起孵育的人类全血样本中未观测到ROBO2-Fc 2.2相关干扰素-γ(IFN-γ)释放。
在使用开始给药之前收集的食蟹猴全血样本的活体外CRA中，ROBO2-Fc 2.2在来自所测试的12只食蟹猴中有1只的全血样本中引起产生IL-6，同时并未观测到ROBO2-Fc2.2相关TNF-α或IFN-γ释放。
另外，自每周以10毫克/公斤/剂SC或50或200毫克/公斤/剂IV施用ROBO2-Fc 2.2一次后的ETS中的食蟹猴收集血液样本以便表征细胞介素浓度的变化。TNF-α、IL-6或IFN-γ的血清浓度中不存在ROBO2-Fc 2.2相关变化。
IV.C1q及FcγR结合测定
在补体蛋白1q(C1q)结合ELISA中活体外评估ROBO2-Fc 2.2以测试其引起补体依赖性细胞毒性(CDC)的潜力，且在可结晶片段γ受体(FcγR)结合测定中活体外评估ROBO2-Fc 2.2以测试其针对抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性的潜力。ROBO2-Fc 2.2并未结合于达至测试浓度之C1q且因此视为具有低诱导CDC潜力。ROBO2-Fc 2.2与所测试的所有FcγR的结合与伴随测定对照抗体看到的结合相似或比其要少，且比根据阳性对照抗体的数据要少。这些数据表明，ROBO2-Fc 2.2具有较低的引起ADCC活性的潜力。
V.结果与药物动力学的关系
在所测试的剂量范围内，在向大鼠及食蟹猴重复IV及SC给药之后，ROBO2-Fc 2.2暴露量(如通过C最大及AUC测定)以适当剂量比例方式随剂量增加而增加。在暴露量方面未观测到明显性别相关差异。利用这些关键反应计算的与关键反应及暴露边限相关的ROBO2-Fc2.2的阈值浓度可见于表22中。
表22：与关键反应相关的ROBO2-Fc 2.2的浓度
表22：与关键反应相关的ROBO2-Fc 2.2的浓度(续)
a.AUC及C最大值指示平均血清浓度。接近结束时获得报告值。
b.通过使动物毒性研究中的C最大及AUC最后一次的值除以在每周一次的2mg/kg[150mg]SC的预计有效人类剂量下的18.2μg/mL的预计人类C最大及AUCtau＝2610μg·h/mL来计算暴露边限。
总体而言，这些数据表明ROBO2-Fc 2.2为针对各种疾病、病症及病状的潜在人类疗法。
因此本发明已得到广泛公开且参考上述代表性实施方案说明。本领域技术人员将认识到在不背离本发明的精神及范畴下可进行各种修改。所有公开、专利申请及授权的专利以引用的方式并入本文中，其引用的程度如每个个别的公开、专利申请或授权的专利经特定及个别地指示以全文引用的方式并入本文中。在以引用的方式并入的正文中所含的定义若与在本发明中的定义矛盾，则将其排除在外。
应了解，本发明为清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的某些特征亦可以组合形式提供于单一实施方案中。相反，为简洁起见而在单一实施方案的上下文中所描述的本发明的各种特征亦可分开地或以任何适合的子组合形式提供。
尤其预期关于本发明的一个实施方案所述的任何限制可应用于本发明的任何其他实施方案。此外，本发明的任何组合物可用于本发明的任何方法，且本发明的任何方法可用于产生或利用本发明的任何组合物。具体地，应了解单独或与一或多个其他权利要求和/或说明书的多个方面组合的在权利要求书中所述的本发明的任何方面可与权利要求书和/或说明书和/或序列表和/或附图中别处陈述的本发明的其他方面组合。
在本文中发现的特定实施例不在本发明的范畴的程度上，该特定实施例可明确不主张。
尽管本发明支持涉及仅替代及“和/或”的定义，但除非明确指示为仅替代或替代相互排斥，否则“或”一词在权利要求中的使用用于意谓“和/或”。除非另外清楚指示，否则如本说明书中所用，“一(a/an)”可意谓一或多个。如权利要求书中所用，当与词语“包含”结合使用时，词语“一(a/an)”可意谓一个或多于一个。如本文中所用，“另一”可意谓至少第二个或多于两个。除非本文中另外定义，否则结合本发明使用的科学与技术术语应具有由本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另外需要，否则单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。当参照本发明在本文中使用时，词语“包含(comprises/comprising)及词语“具有/包括”用于指明存在所陈述特征、整数、步骤或组分但并不排除存在或附加一或多种其他特征、整数、步骤、组分或其群。
虽然已参考不同申请、方法及组合物描述了所公开的教导，但应了解，在不背离本文中的教导及下文所主张的本发明下可进行不同变化及修改。提供实施例以更好地说明本发明的教导，且并不意欲限制本文中所呈现的教导的范畴。虽然已根据这些示例性实施方案描述本发明的教导，但在不进行过度实验下可对这些示例性实施方案进行大量变化及修改。所有此类变化及修改皆在本教导的范畴内。
当本发明的方面或实施方案根据马库什群组(Markush group)或其他替代群组进行描述时，本发明不仅涵盖整体列出的全部群组，而且涵盖独立群组的各成员及主群组的所有可能亚组，且亦涵盖缺乏一或多个群组成员的主群组。本发明亦设想明确排除所主张的发明中的任何群组成员中之一或多者。
本文中所引用的全部参考文献(包括专利、专利申请、论文、教科书及类似者)及其中引用的参考文献至其尚未引用的程度，在此以全文引用的方式并入本文中。在所并入文献及类似材料中之一或多者(包括(但不限于)定义的术语、术语用法、所描述的技术等)与本申请案不同或抵触的情况下，以本申请案为准。
描述及实施例详述本发明的某些特定实施方案，且描述本发明人预期的最优选模式。然而应了解，无论文中呈现的前述内容如何详细，本发明仍可以许多方式实践，且本发明应根据随附的权利要求书及其任何等效物来解释。
表23：序列
表24序列ID指配
X＝不是构建体的部分的组分。
SEQUENCE LISTING
<110> PFIZER INC.
BOSTON MEDICAL CENTER CORPORATION
<120> 重组ROBO2蛋白、组合物、方法及其用途
<130> PCFC-0043-WO1
<140>
<141>
<150> 62/663,082
<151> 2018-04-26
<150> 62/514,242
<151> 2017-06-02
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<400> 1
Ser Arg Leu Arg Gln Glu Asp Phe Pro Pro Arg Ile Val Glu His Pro
1 5 10 15
Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys
20 25 30
Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu
35 40 45
Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro Arg Ser His Arg Met Leu Leu
50 55 60
Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg Ile Val His Gly Arg Arg Ser
65 70 75 80
Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly
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Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu Glu Val Ala Leu Leu Arg Asp
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Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg Gly His Pro Glu Pro Thr Ile
130 135 140
Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile Asp Asp Lys Glu Glu Arg Ile
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Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile Ser Asn Thr Arg Lys Ser Asp
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Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Val Phe Glu Arg Gly Gly Ser Gly Gly
195 200 205
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210 215 220
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
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<212> PRT
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多肽"
<400> 2
Pro Arg Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
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Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro
35 40 45
Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
50 55 60
Ile Val His Gly Arg Arg Ser Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys
65 70 75 80
Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
85 90 95
Glu Val Ala Leu Leu Arg Asp Asp Phe Arg Gln Asn Pro Thr Asp Val
100 105 110
Val Val Ala Ala Gly Glu Pro Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg
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Gly His Pro Glu Pro Thr Ile Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile
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Asp Asp Lys Glu Glu Arg Ile Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile
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Ser Asn Thr Arg Lys Ser Asp Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr
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Asn Met Val Gly Glu Arg Asp Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Val Phe
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Glu Arg Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
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His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
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Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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<213> 人工序列
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<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
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Pro Arg Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
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Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
50 55 60
Ile Val His Gly Arg Arg Ser Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys
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Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
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Glu Val Ala Leu Leu Arg Asp Asp Phe Arg Gln Asn Pro Thr Asp Val
100 105 110
Val Val Ala Ala Gly Glu Pro Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg
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Gly His Pro Glu Pro Thr Ile Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile
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Asp Asp Lys Glu Glu Arg Ile Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile
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Ser Asn Thr Arg Lys Ser Asp Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr
165 170 175
Asn Met Val Gly Glu Arg Asp Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Gly Gly
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Ser Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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<213> 人工序列
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<221> 来源
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多肽"
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Pro Arg Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
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Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
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Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro
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Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
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Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
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Glu Val Ala Leu Leu Arg Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
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多肽"
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Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
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Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<400> 6
Pro Arg Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
20 25 30
Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro
35 40 45
Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
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65 70 75 80
Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
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Val Val Ala Ala Gly Glu Pro Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg
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Gly His Pro Glu Pro Thr Ile Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile
130 135 140
Asp Asp Lys Glu Glu Arg Ile Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile
145 150 155 160
Ser Asn Thr Arg Lys Ser Asp Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr
165 170 175
Asn Met Val Gly Glu Arg Asp Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Val Phe
180 185 190
Glu Arg Pro Thr Phe Leu Arg Arg Pro Ile Asn Gln Val Val Leu Glu
195 200 205
Glu Glu Ala Val Glu Phe Arg Cys Gln Val Gln Gly Asp Pro Gln Pro
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Thr Val Arg Trp Lys Lys Asp Asp Ala Asp Leu Pro Arg Gly Arg Tyr
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Asp Ile Lys Asp Asp Tyr Thr Leu Arg Ile Lys Lys Thr Met Ser Thr
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Asp Glu Gly Thr Tyr Met Cys Ile Ala Glu Asn Arg Val Gly Lys Met
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Glu Ala Ser Ala Thr Leu Thr Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Pro Lys
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Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
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Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
305 310 315 320
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
325 330 335
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
340 345 350
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
355 360 365
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
370 375 380
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
385 390 395 400
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
405 410 415
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
420 425 430
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
435 440 445
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
450 455 460
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
485 490 495
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
500 505 510
Leu Ser Pro Gly Lys
515
<210> 7
<211> 617
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<400> 7
Pro Arg Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
20 25 30
Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro
35 40 45
Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
50 55 60
Ile Val His Gly Arg Arg Ser Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys
65 70 75 80
Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
85 90 95
Glu Val Ala Leu Leu Arg Asp Asp Phe Arg Gln Asn Pro Thr Asp Val
100 105 110
Val Val Ala Ala Gly Glu Pro Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg
115 120 125
Gly His Pro Glu Pro Thr Ile Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile
130 135 140
Asp Asp Lys Glu Glu Arg Ile Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile
145 150 155 160
Ser Asn Thr Arg Lys Ser Asp Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr
165 170 175
Asn Met Val Gly Glu Arg Asp Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Val Phe
180 185 190
Glu Arg Pro Thr Phe Leu Arg Arg Pro Ile Asn Gln Val Val Leu Glu
195 200 205
Glu Glu Ala Val Glu Phe Arg Cys Gln Val Gln Gly Asp Pro Gln Pro
210 215 220
Thr Val Arg Trp Lys Lys Asp Asp Ala Asp Leu Pro Arg Gly Arg Tyr
225 230 235 240
Asp Ile Lys Asp Asp Tyr Thr Leu Arg Ile Lys Lys Thr Met Ser Thr
245 250 255
Asp Glu Gly Thr Tyr Met Cys Ile Ala Glu Asn Arg Val Gly Lys Met
260 265 270
Glu Ala Ser Ala Thr Leu Thr Val Arg Ala Pro Pro Gln Phe Val Val
275 280 285
Arg Pro Arg Asp Gln Ile Val Ala Gln Gly Arg Thr Val Thr Phe Pro
290 295 300
Cys Glu Thr Lys Gly Asn Pro Gln Pro Ala Val Phe Trp Gln Lys Glu
305 310 315 320
Gly Ser Gln Asn Leu Leu Phe Pro Asn Gln Pro Gln Gln Pro Asn Ser
325 330 335
Arg Cys Ser Val Ser Pro Thr Gly Asp Leu Thr Ile Thr Asn Ile Gln
340 345 350
Arg Ser Asp Ala Gly Tyr Tyr Ile Cys Gln Ala Leu Thr Val Ala Gly
355 360 365
Ser Ile Leu Ala Lys Ala Gln Leu Glu Val Thr Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
385 390 395 400
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
405 410 415
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
420 425 430
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
435 440 445
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
450 455 460
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
465 470 475 480
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
485 490 495
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
500 505 510
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
515 520 525
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
530 535 540
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
545 550 555 560
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
565 570 575
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
580 585 590
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
595 600 605
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 8
Ser Arg Leu Arg Gln Glu Asp Phe Pro
1 5
<210> 9
<211> 97
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Pro Arg Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
20 25 30
Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro
35 40 45
Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg
50 55 60
Ile Val His Gly Arg Arg Ser Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys
65 70 75 80
Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
85 90 95
Glu
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Val Ala Leu Leu Arg
1 5
<210> 11
<211> 88
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Asp Asp Phe Arg Gln Asn Pro Thr Asp Val Val Val Ala Ala Gly Glu
1 5 10 15
Pro Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg Gly His Pro Glu Pro Thr
20 25 30
Ile Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile Asp Asp Lys Glu Glu Arg
35 40 45
Ile Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile Ser Asn Thr Arg Lys Ser
50 55 60
Asp Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr Asn Met Val Gly Glu Arg
65 70 75 80
Asp Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr
85
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Val Phe Glu Arg
1
<210> 13
<211> 85
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Pro Thr Phe Leu Arg Arg Pro Ile Asn Gln Val Val Leu Glu Glu Glu
1 5 10 15
Ala Val Glu Phe Arg Cys Gln Val Gln Gly Asp Pro Gln Pro Thr Val
20 25 30
Arg Trp Lys Lys Asp Asp Ala Asp Leu Pro Arg Gly Arg Tyr Asp Ile
35 40 45
Lys Asp Asp Tyr Thr Leu Arg Ile Lys Lys Thr Met Ser Thr Asp Glu
50 55 60
Gly Thr Tyr Met Cys Ile Ala Glu Asn Arg Val Gly Lys Met Glu Ala
65 70 75 80
Ser Ala Thr Leu Thr
85
<210> 14
<211> 100
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Val Arg Ala Pro Pro Gln Phe Val Val Arg Pro Arg Asp Gln Ile Val
1 5 10 15
Ala Gln Gly Arg Thr Val Thr Phe Pro Cys Glu Thr Lys Gly Asn Pro
20 25 30
Gln Pro Ala Val Phe Trp Gln Lys Glu Gly Ser Gln Asn Leu Leu Phe
35 40 45
Pro Asn Gln Pro Gln Gln Pro Asn Ser Arg Cys Ser Val Ser Pro Thr
50 55 60
Gly Asp Leu Thr Ile Thr Asn Ile Gln Arg Ser Asp Ala Gly Tyr Tyr
65 70 75 80
Ile Cys Gln Ala Leu Thr Val Ala Gly Ser Ile Leu Ala Lys Ala Gln
85 90 95
Leu Glu Val Thr
100
<210> 15
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
肽"
<400> 15
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 16
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<400> 16
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 17
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Met Ser Leu Leu Met Phe Thr Gln Leu Leu Leu Cys Gly Phe Leu Tyr
1 5 10 15
Val Arg Val Asp Gly
20
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
肽"
<400> 18
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Phe Leu Val Ala Thr Ala Gly Ala His
1 5 10 15
Ser
<210> 19
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<400> 19
Ser Arg Leu Arg Gln Glu Asp Phe Pro Pro Arg Ile Val Glu His Pro
1 5 10 15
Thr Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys
20 25 30
Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu
35 40 45
Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro Arg Ser His Arg Met Leu Leu
50 55 60
Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Tyr Ile Val His Gly Arg Arg Ser
65 70 75 80
Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly
85 90 95
Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu Glu Val Ala Leu Leu Arg Asp
100 105 110
Asp Phe Arg Gln Asn Pro Thr Asp Val Val Val Ala Ala Gly Glu Pro
115 120 125
Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg Gly His Pro Glu Pro Thr Ile
130 135 140
Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile Asp Asp Lys Glu Glu Arg Ile
145 150 155 160
Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile Ser Asn Thr Arg Lys Ser Asp
165 170 175
Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr Asn Met Val Gly Glu Arg Asp
180 185 190
Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Val Phe Glu Arg Gly Gly Ser Gly Gly
195 200 205
Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 20
<211> 97
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<400> 20
Pro Arg Ile Val Glu His Pro Thr Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile
20 25 30
Glu Trp Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro
35 40 45
Arg Ser His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Tyr
50 55 60
Ile Val His Gly Arg Arg Ser Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys
65 70 75 80
Val Ala Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu
85 90 95
Glu
<210> 21
<211> 1320
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
聚核苷酸"
<400> 21
tcgcgtcttc gccaggagga ctttcccccg cggattgtgg agcatccttc cgatgtcatc 60
gtctctaagg gcgagcccac gactctgaac tgcaaggcgg agggccggcc aacgcccacc 120
attgagtggt acaaagatgg ggagcgagtg gagactgaca aggacgatcc ccggtcccac 180
aggatgcttc tgcccagcgg atccttattc ttcttgcgca tcgtgcacgg gcgcaggagt 240
aaacctgatg aaggaagcta cgtttgtgtt gcgaggaact atcttggtga agcagtgagt 300
cgaaatgcgt ctctggaagt ggcattgtta cgagatgact tccgacaaaa ccccacagat 360
gttgtagtgg cagctggaga gcctgcaatc ctggagtgcc agcctccccg gggacaccca 420
gaacccacca tctactggaa aaaagacaaa gttcgaattg atgacaagga agaaagaata 480
agtatccgtg gtggaaaact gatgatctcc aataccagga aaagtgatgc agggatgtat 540
acttgtgttg gtaccaatat ggtgggagaa agggacagtg acccagcaga gctgactgtc 600
tttgaacgag gcggcagcgg cggcagcgag cccaaatctt ctgacaaaac tcacacatgc 660
ccaccgtgcc cagcacctga agctgcaggg gcaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 720
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 780
agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 840
gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960
gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1020
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080
tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140
ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200
tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1260
gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtcccccgga 1320
<210> 22
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
肽"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(18)
<223> /注释="该序列可以包含1-6个'Gly Gly Ser'
重复单位"
<400> 22
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 23
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
多肽"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(30)
<223> /注释="该序列可以包含1-6个'Gly Gly Gly Gly Ser'
重复单位"
<400> 23
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 24
<211> 1378
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Met Ser Leu Leu Met Phe Thr Gln Leu Leu Leu Cys Gly Phe Leu Tyr
1 5 10 15
Val Arg Val Asp Gly Ser Arg Leu Arg Gln Glu Asp Phe Pro Pro Arg
20 25 30
Ile Val Glu His Pro Ser Asp Val Ile Val Ser Lys Gly Glu Pro Thr
35 40 45
Thr Leu Asn Cys Lys Ala Glu Gly Arg Pro Thr Pro Thr Ile Glu Trp
50 55 60
Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Val Glu Thr Asp Lys Asp Asp Pro Arg Ser
65 70 75 80
His Arg Met Leu Leu Pro Ser Gly Ser Leu Phe Phe Leu Arg Ile Val
85 90 95
His Gly Arg Arg Ser Lys Pro Asp Glu Gly Ser Tyr Val Cys Val Ala
100 105 110
Arg Asn Tyr Leu Gly Glu Ala Val Ser Arg Asn Ala Ser Leu Glu Val
115 120 125
Ala Leu Leu Arg Asp Asp Phe Arg Gln Asn Pro Thr Asp Val Val Val
130 135 140
Ala Ala Gly Glu Pro Ala Ile Leu Glu Cys Gln Pro Pro Arg Gly His
145 150 155 160
Pro Glu Pro Thr Ile Tyr Trp Lys Lys Asp Lys Val Arg Ile Asp Asp
165 170 175
Lys Glu Glu Arg Ile Ser Ile Arg Gly Gly Lys Leu Met Ile Ser Asn
180 185 190
Thr Arg Lys Ser Asp Ala Gly Met Tyr Thr Cys Val Gly Thr Asn Met
195 200 205
Val Gly Glu Arg Asp Ser Asp Pro Ala Glu Leu Thr Val Phe Glu Arg
210 215 220
Pro Thr Phe Leu Arg Arg Pro Ile Asn Gln Val Val Leu Glu Glu Glu
225 230 235 240
Ala Val Glu Phe Arg Cys Gln Val Gln Gly Asp Pro Gln Pro Thr Val
245 250 255
Arg Trp Lys Lys Asp Asp Ala Asp Leu Pro Arg Gly Arg Tyr Asp Ile
260 265 270
Lys Asp Asp Tyr Thr Leu Arg Ile Lys Lys Thr Met Ser Thr Asp Glu
275 280 285
Gly Thr Tyr Met Cys Ile Ala Glu Asn Arg Val Gly Lys Met Glu Ala
290 295 300
Ser Ala Thr Leu Thr Val Arg Ala Pro Pro Gln Phe Val Val Arg Pro
305 310 315 320
Arg Asp Gln Ile Val Ala Gln Gly Arg Thr Val Thr Phe Pro Cys Glu
325 330 335
Thr Lys Gly Asn Pro Gln Pro Ala Val Phe Trp Gln Lys Glu Gly Ser
340 345 350
Gln Asn Leu Leu Phe Pro Asn Gln Pro Gln Gln Pro Asn Ser Arg Cys
355 360 365
Ser Val Ser Pro Thr Gly Asp Leu Thr Ile Thr Asn Ile Gln Arg Ser
370 375 380
Asp Ala Gly Tyr Tyr Ile Cys Gln Ala Leu Thr Val Ala Gly Ser Ile
385 390 395 400
Leu Ala Lys Ala Gln Leu Glu Val Thr Asp Val Leu Thr Asp Arg Pro
405 410 415
Pro Pro Ile Ile Leu Gln Gly Pro Ala Asn Gln Thr Leu Ala Val Asp
420 425 430
Gly Thr Ala Leu Leu Lys Cys Lys Ala Thr Gly Asp Pro Leu Pro Val
435 440 445
Ile Ser Trp Leu Lys Glu Gly Phe Thr Phe Pro Gly Arg Asp Pro Arg
450 455 460
Ala Thr Ile Gln Glu Gln Gly Thr Leu Gln Ile Lys Asn Leu Arg Ile
465 470 475 480
Ser Asp Thr Gly Thr Tyr Thr Cys Val Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu
485 490 495
Thr Ser Trp Ser Ala Val Leu Asp Val Thr Glu Ser Gly Ala Thr Ile
500 505 510
Ser Lys Asn Tyr Asp Leu Ser Asp Leu Pro Gly Pro Pro Ser Lys Pro
515 520 525
Gln Val Thr Asp Val Thr Lys Asn Ser Val Thr Leu Ser Trp Gln Pro
530 535 540
Gly Thr Pro Gly Thr Leu Pro Ala Ser Ala Tyr Ile Ile Glu Ala Phe
545 550 555 560
Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser Trp Gln Thr Val Ala Asn His Val Lys
565 570 575
Thr Thr Leu Tyr Thr Val Arg Gly Leu Arg Pro Asn Thr Ile Tyr Leu
580 585 590
Phe Met Val Arg Ala Ile Asn Pro Gln Gly Leu Ser Asp Pro Ser Pro
595 600 605
Met Ser Asp Pro Val Arg Thr Gln Asp Ile Ser Pro Pro Ala Gln Gly
610 615 620
Val Asp His Arg Gln Val Gln Lys Glu Leu Gly Asp Val Leu Val Arg
625 630 635 640
Leu His Asn Pro Val Val Leu Thr Pro Thr Thr Val Gln Val Thr Trp
645 650 655
Thr Val Asp Arg Gln Pro Gln Phe Ile Gln Gly Tyr Arg Val Met Tyr
660 665 670
Arg Gln Thr Ser Gly Leu Gln Ala Thr Ser Ser Trp Gln Asn Leu Asp
675 680 685
Ala Lys Val Pro Thr Glu Arg Ser Ala Val Leu Val Asn Leu Lys Lys
690 695 700
Gly Val Thr Tyr Glu Ile Lys Val Arg Pro Tyr Phe Asn Glu Phe Gln
705 710 715 720
Gly Met Asp Ser Glu Ser Lys Thr Val Arg Thr Thr Glu Glu Ala Pro
725 730 735
Ser Ala Pro Pro Gln Ser Val Thr Val Leu Thr Val Gly Ser Tyr Asn
740 745 750
Ser Thr Ser Ile Ser Val Ser Trp Asp Pro Pro Pro Pro Asp His Gln
755 760 765
Asn Gly Ile Ile Gln Glu Tyr Lys Ile Trp Cys Leu Gly Asn Glu Thr
770 775 780
Arg Phe His Ile Asn Lys Thr Val Asp Ala Ala Ile Arg Ser Val Ile
785 790 795 800
Ile Gly Gly Leu Phe Pro Gly Ile Gln Tyr Arg Val Glu Val Ala Ala
805 810 815
Ser Thr Ser Ala Gly Val Gly Val Lys Ser Glu Pro Gln Pro Ile Ile
820 825 830
Ile Gly Arg Arg Asn Glu Val Val Ile Thr Glu Asn Asn Asn Ser Ile
835 840 845
Thr Glu Gln Ile Thr Asp Val Val Lys Gln Pro Ala Phe Ile Ala Gly
850 855 860
Ile Gly Gly Ala Cys Trp Val Ile Leu Met Gly Phe Ser Ile Trp Leu
865 870 875 880
Tyr Trp Arg Arg Lys Lys Arg Lys Gly Leu Ser Asn Tyr Ala Val Thr
885 890 895
Phe Gln Arg Gly Asp Gly Gly Leu Met Ser Asn Gly Ser Arg Pro Gly
900 905 910
Leu Leu Asn Ala Gly Asp Pro Ser Tyr Pro Trp Leu Ala Asp Ser Trp
915 920 925
Pro Ala Thr Ser Leu Pro Val Asn Asn Ser Asn Ser Gly Pro Asn Glu
930 935 940
Ile Gly Asn Phe Gly Arg Gly Asp Val Leu Pro Pro Val Pro Gly Gln
945 950 955 960
Gly Asp Lys Thr Ala Thr Met Leu Ser Asp Gly Ala Ile Tyr Ser Ser
965 970 975
Ile Asp Phe Thr Thr Lys Thr Ser Tyr Asn Ser Ser Ser Gln Ile Thr
980 985 990
Gln Ala Thr Pro Tyr Ala Thr Thr Gln Ile Leu His Ser Asn Ser Ile
995 1000 1005
His Glu Leu Ala Val Asp Leu Pro Asp Pro Gln Trp Lys Ser Ser
1010 1015 1020
Ile Gln Gln Lys Thr Asp Leu Met Gly Phe Gly Tyr Ser Leu Pro
1025 1030 1035
Asp Gln Asn Lys Gly Asn Asn Gly Gly Lys Gly Gly Lys Lys Lys
1040 1045 1050
Lys Asn Lys Asn Ser Ser Lys Pro Gln Lys Asn Asn Gly Ser Thr
1055 1060 1065
Trp Ala Asn Val Pro Leu Pro Pro Pro Pro Val Gln Pro Leu Pro
1070 1075 1080
Gly Thr Glu Leu Glu His Tyr Ala Val Glu Gln Gln Glu Asn Gly
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Tyr Asp Ser Asp Ser Trp Cys Pro Pro Leu Pro Val Gln Thr Tyr
1100 1105 1110
Leu His Gln Gly Leu Glu Asp Glu Leu Glu Glu Asp Asp Asp Arg
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Val Pro Thr Pro Pro Val Arg Gly Val Ala Ser Ser Pro Ala Ile
1130 1135 1140
Ser Phe Gly Gln Gln Ser Thr Ala Thr Leu Thr Pro Ser Pro Arg
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Glu Glu Met Gln Pro Met Leu Gln Ala His Leu Asp Glu Leu Thr
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Arg Ala Tyr Gln Phe Asp Ile Ala Lys Gln Thr Trp His Ile Gln
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Ser Asn Asn Gln Pro Pro Gln Pro Pro Val Pro Pro Leu Gly Tyr
1190 1195 1200
Val Ser Gly Ala Leu Ile Ser Asp Leu Glu Thr Asp Val Ala Asp
1205 1210 1215
Asp Asp Ala Asp Asp Glu Glu Glu Ala Leu Glu Ile Pro Arg Pro
1220 1225 1230
Leu Arg Ala Leu Asp Gln Thr Pro Gly Ser Ser Met Asp Asn Leu
1235 1240 1245
Asp Ser Ser Val Thr Gly Lys Ala Phe Thr Ser Ser Gln Arg Pro
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Arg Pro Thr Ser Pro Phe Ser Thr Asp Ser Asn Thr Ser Ala Ala
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Leu Ser Gln Ser Gln Arg Pro Arg Pro Thr Lys Lys His Lys Gly
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Gly Arg Met Asp Gln Gln Pro Ala Leu Pro His Arg Arg Glu Gly
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Gln Arg Asn Ala Ser Asp Leu Leu Asp Ile Gly Tyr Met Gly Ser
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1370 1375
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列说明: 合成的
6xHis标记"
<400> 25
His His His His His His
1 5
Claims (33)
1.一种重组环形交叉受体2(ROBO2)蛋白，其包含(i)ROBO2细胞外结构域的部分；以及(ii)免疫球蛋白结构域，其中所述ROBO2细胞外结构域的部分基本上由以下组成：ROBO2前免疫球蛋白样1(Ig1)序列、第一免疫球蛋白样结构域(Ig1)、第一与第二免疫球蛋白样结构域之间的结构域间接头(Ig1-Ig2结构域间接头)、第二免疫球蛋白样结构域(Ig2)及第二与第三免疫球蛋白样结构域之间的结构域间接头(Ig2-Ig3结构域间接头)。
2.权利要求1的重组ROBO2，其中所述ROBO2细胞外结构域的部分基本上由根据SEQ IDNO:1的编号的氨基酸残基1至203组成。
3.权利要求1或2的重组ROBO2蛋白，其中所述免疫球蛋白结构域为IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc结构域。
4.权利要求3的重组ROBO2蛋白，其中所述Fc结构域为人类IgG1的Fc结构域。
5.权利要求4的重组ROBO2蛋白，其中所述人类IgG1 Fc结构域包含L234A、L235A及G237A取代(Eu编号)且不包含K447(Eu编号)。
6.权利要求5的重组ROBO2蛋白，其中所述Fc结构域包含根据SEQ ID NO:1的编号的氨基酸残基210至440。
7.权利要求2或当引用权利要求2时权利要求3至6中任一项的重组ROBO2蛋白，其中根据SEQ ID NO:1的编号的所述氨基酸残基1至203与所述免疫球蛋白结构域邻接。
8.权利要求2或当引用权利要求2时权利要求3至6中任一项的重组ROBO2蛋白，其中根据SEQ ID NO:1的编号的所述氨基酸残基1至203经由接头连接至所述免疫球蛋白结构域。
9.权利要求8的重组ROBO2蛋白，其中所述接头为包含约1至30个氨基酸残基的肽基接头。
10.权利要求9的重组ROBO2蛋白，其中所述肽基接头选自：
a)富含甘氨酸的肽；
b)包含甘氨酸及丝氨酸的肽；
c)具有序列[Gly-Gly-Ser]n的肽，其中n为1、2、3、4、5或6(SEQ ID NO:22)；以及
d)具有序列[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n的肽，其中n为1、2、3、4、5或6(SEQ ID NO:23)。
11.权利要求10的重组ROBO2蛋白，其中所述肽基接头为[Gly-Gly-Ser]2(SEQ ID NO:15)。
12.一种重组环形交叉受体2(ROBO2)-Fc蛋白，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
13.一种重组环形交叉受体2(ROBO2)-Fc蛋白，其包含与SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
14.权利要求12的重组ROBO2-Fc蛋白，其包含由保藏在ATCC且ATCC保藏编号为PTA-124008的质粒的插入物编码的氨基酸序列。
15.前述权利要求中任一项的重组ROBO2蛋白，其中所述蛋白以以下或小于以下的KD结合SLIT2：约10nM、约5nM、约2nM、约1nM、约900pM、约800pM、约700pM、约600pM、约500pM、约400pM、约300pM、约250pM、约200pM、约150pM、约100pM、约50pM、约40pM、约30pM、约25pM、约20pM、约15pM、约10pM、约5pM或约1pM。
16.前述权利要求中任一项的重组ROBO2蛋白，其中所述蛋白结合SLIT2的KD是ROBO1结合SLIT2的KD值的至少约1/2、约1/4、约1/6、约1/8、约1/10、约1/20、约1/40、约1/60、约1/80、约1/100、约1/120、约1/140、约1/160。
17.前述权利要求中任一项的重组ROBO2蛋白，其中所述蛋白结合SLIT2的KD是ROBO1-Fc蛋白结合SLIT2的KD值的至少约1/2、约1/4、约1/6、约1/8、约1/10、约1/20、约1/40、约1/60、约1/80、约1/100、约1/120、约1/140、约1/160。
18.权利要求15至17中任一项的重组ROBO2蛋白，其中所述KD通过表面等离子体共振(SPR)，任选地使用Biacore T200仪器测量。
19.权利要求15至17中任一项的重组ROBO2蛋白，其中所述KD通过生物层干涉术(BLI)，任选地使用ForteBio Octet仪器测量。
20.前述权利要求中任一项的重组ROBO2蛋白，其中所述蛋白抑制SLIT与ROBO2结合和/或抑制ROBO2依赖性SLIT-N活性。
21.前述权利要求中任一项的重组ROBO2蛋白，其中通过均相时间分辨荧光(HTRF)测定所测量，所述蛋白具有的抑制ROBO2与SLIT2结合的半数最大抑制浓度(IC50)不超过约15nM、约13nM、约11nM、约9nM、约7nM、约6nM、约5nM、约4nM、约3nM、约2nM、约1nM。
22.权利要求1至20中任一项的重组ROBO2蛋白，其中通过测量SLIT2-N介导的对神经元细胞迁移的抑制所测定，所述蛋白具有的半数最大抑制浓度(IC50)不超过约75nM、约65nM、约55nM、约45nM、约35nM、约25nM、约15nM、约5nM。
23.一种分离的核酸分子，其包含编码权利要求1至22中任一项的重组ROBO2蛋白的核苷酸序列。
24.权利要求23的分离的核酸分子，其中所述分子包含SEQ ID NO:21的核酸序列。
25.一种载体，其包含权利要求23或24的核酸分子。
26.一种宿主细胞，其包含权利要求23的核酸分子。
27.一种药物组合物，其包含权利要求1至22中任一项的重组ROBO2蛋白以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
28.一种治疗肾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至22中任一项的重组ROBO2蛋白。
29.权利要求28的方法，其中所述肾病为肾小球疾病、局部区段性肾小球硬化(FSGS)或肾病变。
30.权利要求1至22中任一项的重组ROBO2蛋白，其用于治疗肾病的方法。
31.权利要求30的重组ROBO2蛋白，其中所述肾病为肾小球疾病、局部区段性肾小球硬化(FSGS)或肾病变。
32.权利要求1至22中任一项的重组ROBO2蛋白在制备用于治疗肾病的药物中的用途。
33.权利要求32的用途，其中所述肾病为肾小球疾病、局部区段性肾小球硬化(FSGS)或肾病变。
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