CN110639019A - 基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统 - Google Patents
基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，它以可生物降解的中空二氧化锰为载体，装载模型药物阿霉素后，然后以支化聚乙烯亚胺包被中空二氧化锰以封堵其孔道，再在其表面修饰碳点所得。该药物载体系统中，H‑MnO2会与碳点间发生荧光共振能量转移，从而使碳点的荧光被猝灭；当该药物载体系统在EPR效应下到达肿瘤细胞时，在肿瘤微环境下，H‑MnO2会被肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽降解，从而阻断了碳点与H‑MnO2间的荧光共振能量转移，从而使碳点荧光恢复。
Description
技术领域
本发明具体涉及基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，属于药物载体领域。
背景技术
癌症作为目前世界上最具破坏性的疾病之一，化疗是现阶段最广泛使用的治疗方法之一。但常规的癌症化疗，在高毒性的药物作用于全身造成强烈毒副作用的同时，肿瘤药的药效却随之大幅降低。
近年来，基于ROS的纳米治疗技术的研究进展，通过纳米材料产生或清除活性氧以提高治疗效果结果。ROS，包括超氧化物阴离子，过氧化氢(H2O2)，单线态氧和羟基自由基(·OH)，具有杀死癌细胞的能力破坏生物分子，如脂类、蛋白质和DNA等。基于ROS的癌症治疗策略的发展，尤其是化学动力疗法(CDT)铁介导的芬顿反应诱导细胞内氧化压力，通过将反应性较差的H2O2转化为·OH而产生的有害活性氧。但是，这种铁介导的物质很难运输到肿瘤部位，需要一个很好的药物载体才能实现体内运输；并且即使通过血液循环运输到肿瘤组织，部分药物载体也很难被肿瘤细胞吸收，进入肿瘤内部释放药物。谷胱甘肽(GSH)在细胞保护中起重要作用抗多种有害物质，GSH升高癌细胞的水平也被证明会增加抵抗力应用化学、无线电和光动力疗法。作为一个著名的细胞内的抗氧化剂，谷胱甘肽表现出强大的对所产生的高反应性·OH具有清除作用化学动力剂，从而大大增加了电阻癌细胞对氧化应激的抑制作用。还有很多其他的药物载体，产生相应的作用后，会在体内不断积累，很难被人体清除，影响正常的生命活动，也影响后续治疗的效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。该药物载体系统中，H-MnO2会与碳点间发生荧光共振能量转移，从而使碳点的荧光被猝灭；当该药物载体系统在EPR效应下到达肿瘤细胞时，在肿瘤微环境下，H-MnO2会被肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽降解，从而阻断了碳点与H-MnO2间的荧光共振能量转移，从而使碳点荧光恢复。
本发明为解决上述提出的问题所采用的技术方案为：
基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，它以可生物降解的中空二氧化锰为载体，装载模型药物阿霉素后，然后以支化聚乙烯亚胺包被中空二氧化锰以封堵其孔道，再在其表面修饰碳点，从而得到基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。
按上述方案，所述碳点的粒径在3～8nm，其最佳发射波长范围400～450nm。
按上述方案，所述中空二氧化锰为球形，外径尺寸为80～200nm，内径尺寸为60～150nm，壁厚为20～50nm；吸收波长范围为390～450nm。
上述基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，主要步骤如下：
步骤一、支化聚乙烯亚胺(PEI)包被中空二氧化锰(H-MnO2)：将中空二氧化锰溶解在缓冲溶液中，避光环境下加入模型药物(如阿霉素DOX)，常温下搅拌24～48h；然后滴加PEI的缓冲溶液，待全部滴加完后，调节体系的pH至7.0～8.0，常温下快速搅拌1～5h，所得固体产物即为支化聚乙烯亚胺包被的中空二氧化锰(H-MnO2@PEI)；
步骤二、吸附碳量子点(CDs)：将H-MnO2@PEI溶解到Tris HCl缓冲溶液中，加入一定量CDs，然后常温下搅拌1～5h，所得固体产品即为碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统(H-MnO2@PEI-CDs)。
按上述方案，步骤一、二中，缓冲溶液均采用pH 7.0～8.0的Tris HCl溶液，浓度为0.01～0.05mol/L。
按上述方案，步骤一中，H-MnO2在缓冲溶液中的初始浓度为0.7～1.5mg/mL，阿霉素与H-MnO2的质量份数比为(4～7):(8～13)；H-MnO2与PEI的质量比为1:(3～8)，PEI的缓冲溶液中PEI浓度为20～150mg/mL。
按上述方案，步骤二中，H-MnO2@PEI在缓冲溶液中的浓度为0.3～5mg/mL；MnO2@PEI与CDs的质量比为(3～10):(1～5)。
按上述方案，所述碳点的制备方法，具体包括如下步骤：将柠檬酸(CA)超声分散到去离子水中，加入一定量乙二胺后，于160～220℃下反应3～8h，透析2～5天，然后旋蒸、干燥，得到碳点。其中，柠檬酸在去离子水中的浓度为0.04-0.4g/mL、乙二胺与去离子水的体积比为(0.1-0.5)：(8-12)。
按上述方案，中空二氧化锰纳米粒子的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)实心纳米硅球(sSiO2)的制备：将正硅酸四乙酯加到乙醇、水、氨水的混合溶液中，在室温下搅拌1～4h，形成白色胶状悬浮液，清洗、冻干，得到实心纳米硅球；其中，正硅酸四乙酯、乙醇、水、氨水的体积比为(8～15)：(200～400)：(30～60)：(5～10)，氨水浓度为25％-28％；
(2)取实心纳米硅球分散在水中，浓度控制在:1.5～15mg/mL，标记为溶液A；将十六烷基三甲基溴化铵分散在乙醇和氨水、水的混合液中，十六烷基三甲基溴化铵浓度控制在3～10mg/mL，混合液中去离子水乙醇和氨水的体积比为(50～80)：(50～80)：(1～3)，标记为溶液B；将溶液A与溶液B混合后，在室温下搅拌20～40min，加入KMnO4继续反应3～9h，离心收集得到带核和模板的二氧化锰；其中，实心纳米硅球、十六烷基三甲基溴化铵、KMnO4的质量比为(1～4)：(5～10)：(1～4)；
(3)将步骤(2)所得带核和模板的二氧化锰分散在去离子水中，再加入Na2CO3后，在50～90℃下搅拌8～14h，所得固体产物洗涤、冻干后，得到去核带模板的二氧化锰；其中，带核和模板的二氧化锰、去离子水、Na2CO3的质量比为(0.2～0.5)：(20～80):(0.5～1.5)；
(4)将步骤(3)所得去核带模板的中空二氧化锰分散在甲醇中，分散后浓度在1～3mg/mL范围内，加入碳酸氢钠(NaHCO3)后，在25～70℃下回流24～72h，洗涤干燥后，得到中空二氧化锰；其中，碳酸氢钠和去核带模板的二氧化锰的质量比为(13～18)：(0.8～1.5)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以可生物降解的中空二氧化锰(H-MnO2)纳米材料为载药基体搭载药物阿霉素(DOX)，然后用支化聚乙烯亚胺(PEI)封装孔洞，最后在PEI的表面吸附CDs，得到基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。该药物载体系统中，H-MnO2会与碳点间发生荧光共振能量转移，从而使碳点的荧光被猝灭。当该药物载体系统在EPR效应下到达肿瘤细胞时，在肿瘤微环境下，H-MnO2会被肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽降解，从而阻断了碳点与H-MnO2间的荧光共振能量转移，从而使碳点荧光恢复，并利用该荧光的恢复对肿瘤细胞中的谷胱甘肽进行检测，同时该过程也会消耗肿瘤细胞中的谷胱甘肽，破坏了肿瘤细胞的抗氧化能力。另一方面，H-MnO2的降解也将释放出抗肿瘤药物及Mn2+,而同时Mn2+也会与肿瘤细胞中过量的H2O2反应产生羟基自由基(·OH)，从而利用化疗及化学动力治疗的协同作用对肿瘤细胞产生毒性，并杀死肿瘤细胞。而且，本发明提供的药物载体的载药量约为37.42％，包封率约为77.71％，在肿瘤环境下的释药率可达到92.16％。
相比传统的载药材料，该药物载体系统具备优异的生物成像性能、具有更高效的肿瘤细胞给药能力，可以实时监测肿瘤生长情况，可以有效的提高药物利用率，可以降低肿瘤细胞的抗氧化性，降低药物的毒副作用。
附图说明
图1.实施例1，实心纳米硅球的SEM图；
图2.实施例1中，中空二氧化锰的TEM图；
图3.实施例1中，中空二氧化锰在酸性/中性条件下的降解情况；
图4.实施例1中，碳点的荧光强度图；
图5.实施例1中，H-MnO2、H-MnO2@PEI的紫外吸收图像；
图6.实施例1中，H-MnO2、H-MnO2@PEI的热重分析图；
图7.实施例1中，H-MnO2、H-MnO2@PEI的XPS图；
图8.实施例1中，H-MnO2、H-MnO2@PEI的红外图像；
图9.实施例1中，药物载体系统CDs@H-MnO2@PEI的体外释药图；
图10.实施例1中，药物载体系统CDs@H-MnO2@PEI的荧光共振能量转移的荧光图像；
图11.实施例1中，亚甲基蓝降解后的紫外可见吸收光谱；
图12.实施例1中，药物载体系统CDs@H-MnO2@PEI在不同浓度的GSH中降解图，其中，从左至右依次为H-MnO2与不同浓度GSH混合，从左至右GSH浓度分别为0mM、0.1mM、0.2mM、0.5mM、1mM、2mM、10mM；H-MnO2的浓度是0.3mg/mL；
图13.实施例1中，药物载体系统CDs@H-MnO2@PEI与GSH混合后使亚甲基蓝降解的紫外可见吸收光谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明不仅仅局限于下面的实施例。
下述实施例中，制备蓝光碳点CDs的方法，具体过程如下：称取0.5～3g柠檬酸(CA)超声分散到8～12mL去离子水中，用移液枪取100～500微升乙二胺加入到上述溶液中，然后将溶液转移至20mL聚四氟乙烯的内胆中，装入到20mL聚四氟乙烯的高压反应釜中，160～220℃下反应3～8h，待其自然冷却后，用分子量为1000的透析袋透析2～5天，然后将产品旋蒸后40～80℃下真空干燥8～24h，得到蓝光碳量子点。
下述实施例中，中空二氧化锰(H-MnO2)的制备过程包括步骤(1)-(4)，具体如下：
(1).实心纳米硅球(sSiO2)的制备：
量取200～400mL乙醇、30～60mL去离子水、5～10mL氨水混合并加热至30～50℃，然后迅速加入8～15mL正硅酸四乙酯(TEOS)，快速搅拌1～4h后10000rpm/min×10min离心，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后待用。
(2).带核和模板的二氧化锰的制备：
量取50～80mL去离子水、50～80mL乙醇和1～3mL氨水，混合均匀后将称取好的500～1000mg十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入其中，超声分散，同时称取步骤(1)中得到的实心纳米硅球100～400mg，超声分散到30～60mL去离子水中，将实心纳米硅球的水溶液加入到上述混合溶液中，常温下搅拌30min，然后加入100～400mg高锰酸钾(KMnO4)，常温下继续搅拌5～12h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，真空干燥后待用。
(3).除去实心纳米硅球：
将步骤(2)中的产物300～500mg重新分散到20～80mL去离子水中，加入500～1500mg碳酸钠(Na2CO3)，50～90℃下快速搅拌8～14h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，真空干燥后，得去核带模板的二氧化锰，待用。
(4)除去CTAB模板
将步骤(3)中的产物280～400mg重新分散到100～500mL甲醇中，加入3～6g碳酸氢钠(NaHCO3)，25～70℃下冷凝回流24～72h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得中空二氧化锰待用。
下述实施例中，基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，主要步骤如下：
步骤一、支化聚乙烯亚胺(PEI)包被中空二氧化锰(H-MnO2)：
将900～1500mgPEI(分子量8000～12000)溶于10～40mL Tris HCl缓冲溶液，超声分散后，得PEI溶液待用；称取200～400mgH-MnO2超声分散到250～300mL Tris HCl缓冲溶液，避光环境下加入40～70mg阿霉素(DOX)，常温下搅拌24～48h。反应结束后加速搅拌，逐滴滴加PEI溶液，待PEI溶液全部滴加完后，调节溶液的pH至7.4，常温下快速搅拌1～5h，然后离心使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗，冻干后，所得固体产物即为支化聚乙烯亚胺包被的中空二氧化锰H-MnO2@PEI。
步骤二、吸附碳量子点CDs：
称取30～100mgH-MnO2@PEI溶解到20～100mL Tris HCl缓冲溶液中，再加入10～50mgCDs，常温下搅拌1～5h，然后离心使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗，冻干后，即为基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统CDs@H-MnO2@PEI。
实施例1
基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，具体步骤如下：
步骤一、制备蓝光碳点CDs
称取1.0507g柠檬酸(CA)超声分散到10mL去离子水中，用移液枪取335微升乙二胺加入到上述溶液中，然后将溶液转移至20mL聚四氟乙烯的内胆中，装入到20mL聚四氟乙烯的高压反应釜中，200℃下反应5h，待其自然冷却后，用分子量为1000的透析袋透析两天，然后将产品旋蒸后60℃下真空干燥12h，得到蓝光碳量子点。
由图4可知，本实施例提供的蓝光碳量子点的最佳发射光谱是400～450nm。
步骤二、制备中空二氧化锰(H-MnO2)
(1).实心纳米硅球(sSiO2)的制备：
量取285.6mL乙醇、40mL去离子水、6.5mL氨水混合并加热至30℃，然后迅速加入12mL正硅酸四乙酯(TEOS)，快速搅拌2h后10000rpm/min*10min离心，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后待用。
由图1可知，所合成的sSiO2的粒径在150～180nm左右，尺寸分布均匀，分散性好。
(2).带核和模板的二氧化锰的制备：
量取60mL去离子水、60mL乙醇和1.1mL氨水，混合均匀后将称取好的600mg十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入其中，超声分散，得混合溶液；同时称取步骤(1)中得到的实心纳米硅球200mg，超声分散到40mL去离子水中，将实心纳米硅球的水溶液加入到前述混合溶液中，常温下搅拌30min，然后加入300mg高锰酸钾(KMnO4)，常温下继续搅拌6h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，真空干燥后待用。
(3).除去实心纳米硅球：
将步骤(2)所得带核和模板的二氧化锰约400mg重新分散到40mL去离子水中，加入848mg碳酸钠(NaCO3)，60℃下快速搅拌12h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，真空干燥后，得去核带模板的二氧化锰，待用。
(4)除去CTAB模板
将步骤(3)中的产物约300mg重新分散到200mL甲醇中，加入3g碳酸氢钠(NaHCO3)，60℃下冷凝回流48h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得中空二氧化锰，待用。
如图2所示，所制备的中空二氧化锰的外径为230nm，内径为190nm的分散均匀的中空球。由图3可知，中空二氧化锰在中性条件下具有良好的稳定性，在酸性条件下会降解成Mn2+。
步骤三、支化聚乙烯亚胺(PEI)包被中空二氧化锰(H-MnO2)：
先配制300mL0.01mol/L Tris HCl缓冲溶液，调节其pH至7.4；然后称取1000mgPEI(PEI分子量一万)溶于30mL Tris HCl缓冲溶液，超声分散后，得到PEI溶液，待用；称取200mgH-MnO2超声分散到270mL Tris HCl缓冲溶液，避光环境下加入100mgDOX，常温下搅拌24h，反应结束后加速搅拌，将PEI溶液逐滴缓慢滴加到H-MnO2溶液中，待PEI溶液全部滴加完后，调节体系的pH至7.4，常温下快速搅拌2h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得到支化聚乙烯亚胺包被的载药二氧化锰H-MnO2@PEI，待用。
步骤四、吸附碳量子点CDs：
称取50mg H-MnO2@PEI溶解到30mLpH为7.4的0.01mol/L Tris HCl缓冲溶液中，加入20mgCDs，常温下搅拌2h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得到CDs@H-MnO2@PEI，即为基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。
由图5可知，H-MnO2/H-MnO2@PEI的吸收光谱范围为380～450nm。由图7可知，XPS上多了N的衍射峰，说明PEI成功包被H-MnO2的表面。由图6结合图8可知，各步骤产物经红外、热失重表征，进一步证明各步骤接枝或修饰成功。
应用测试
1.pH值对于H-MnO2的影响：称取等量的H-MnO2分别放入不同的离心管中，加入等量的水使其分散，然后将第一个离心管中的溶液调节其pH至7.0，第二个离心管的溶液的pH调节至3.0，分别超声分散后放在室温下待其分解，分别在1、3、5、7天时离心取上清液，将取出的上清液放入冰箱冷藏，待所有样品全部取完后，将样品测试ICP—Mn2+的浓度。如图3所示，可以明显的看到H-MnO2在中性条件下可以长时间保存，在酸性调节下就会分解为Mn2+。
2.探讨pH和GSH对药物释放的关系：称取等量的CDs@H-MnO2@PEI分别溶于H2O(pH＝7.4)、H20(pH＝5.5)、1.25mMGSH(pH＝7.4)、1.25mMGSH(pH＝5.5)、10mMGSH(pH＝7.4)、10mMGSH(pH＝5.5)中，然后装入到分子量为3500的透析袋中，将透析袋分别浸入装有35mL的H2O(pH＝7.4)、H20(pH＝5.5)、1.25mMGSH(pH＝7.4)、1.25mMGSH(pH＝5.5)、10mMGSH(pH＝7.4)、10mMGSH(pH＝5.5)离心管中，放入37.5℃恒温摇床震荡120h。设定时间间隔并从其中分别取出5mL缓冲溶液，然后对应的补加5mL缓冲溶液使得离心管内溶液体积保持恒定。用紫外分光光度计测定每个时间间隔取出液，记录493nm处溶液的吸光度，并用DOX在HF中的标准曲线计算出其浓度。
由图9可知，药物在不同pH值下随着时间变化药物释放量不同，随着pH值减小药物释放量逐渐增大，随着GSH浓度的增大药物释放量也逐渐增大，这表明药物载体能肿瘤微环境中分解释药，实现特异性响应。
3.探讨终载体的荧光共振能量转移：称取等量的CDs@H-MnO2@PEI分别溶于pH为7.4且GSH浓度分别为0mM、1.25mM、10mM的缓冲溶液、pH为3.0的缓冲溶液；超声1h后测试，测试结果如图10所示，pH为7.4的三种缓冲液中，可以明显看到随着GSH含量的增加，终载体的荧光强度也随之变强，这说明CDs的荧光最初是被MnO2所吸收的，而当MnO2被GSH分解后CDs的荧光逐渐显现；pH为3.0的缓冲液，可以认为是MnO2全部被降解，而CDs的荧光得以全部显现，这说明本发明设计的荧光共振能量转移是合理的。
4.探讨类芬顿反应生成活性氧实验：分别配置2mM亚甲基蓝(MB)溶液，作为一种试羟基自由基降解的生物燃料；25mM NaHCO3溶液；8mM MnCl2溶液；30mM GSH溶液；30％的H2O2水溶液。图11中，(1)10μLMB+1mLH2O；(2)10μLMB+100μL MnCl2+100μL H2O2+800μL H2O；(3)10μLMB+100μL MnCl2+100μL H2O2+30μL NaHCO3+770μL H2O；(4)10μLMB+100μL MnCl2+100μLH2O2+335μL GSH+30μL NaHCO3+435μL H2O；由图11可知：对比(2)和(3)可知Mn2+发生类芬顿反应需要NaHCO3的催化，对比(3)和(4)可知GSH可以抑制活性氧的生成。
由图12可知，H-MnO2在GSH的作用下会逐渐分解，由图11和图12可知，H-MnO2在生理条件下会先与GSH反应，消耗GSH的同时生成Mn2+，继而Mn2+在生理条件下与H2O2发生类芬顿反应产生高毒性的活性氧。
图13中，配置3mg/mL H-MnO2@PEI-CDs；2mM亚甲基蓝(MB)溶液；25mM NaHCO3溶液；30mM GSH溶液；30％的H2O2水溶液。其中，MB的含量均为10μL，NaHCO3的含量均为30μL，H2O2的含量均为100μL，H-MnO2@PEI-CDs的含量均为30μL，GSH的含量分别为0mM、0.5mM、1mM、10mM。
从图13中可知，在GSH浓度为1mM时，亚甲基蓝全部降解，GSH浓度为10mM时，亚甲基蓝未被全部降解，这说明随着GSH含量的增加，产生的活性氧越来越多，使得亚甲基蓝降解越来越多，但是当GSH过量时，就会对Mn2+的类芬顿产生抑制。这一点与图11中GSH会抑制Mn2 +的类芬顿反应的结论一致。
实施例2
基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，具体步骤如下：
步骤一、支化聚乙烯亚胺(PEI)包被中空二氧化锰(H-MnO2)：
先配制300mL0.01mol/L Tris HCl缓冲溶液，调节其pH至7.4；然后称取2000mgPEI溶于50mL Tris HCl缓冲溶液，超声分散后，得到PEI溶液，待用；称取200mgH-MnO2超声分散到300mL Tris HCl缓冲溶液，避光环境下加入100mgDOX，常温下搅拌24h。反应结束后加速搅拌，将PEI溶液逐滴缓慢滴加到H-MnO2溶液中，待PEI溶液全部滴加完后，调节体系的pH至7.4，常温下快速搅拌4h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得到支化聚乙烯亚胺包被的载药二氧化锰H-MnO2@PEI。
步骤二、吸附碳量子点CDs：
称取50mgH-MnO2-DOX@PEI溶解到30mLpH为7.4的0.01mol/L Tris HCl缓冲溶液中，加入10mgCDs，常温下搅拌2h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得到CDs@H-MnO2-DOX@PEI，即为基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。
实施例3
基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，具体步骤如下：
步骤一：支化聚乙烯亚胺(PEI)包被中空二氧化锰(H-MnO2)：
先配制300mL0.02mol/L Tris HCl缓冲溶液，调节其pH至7.4；然后称取1000mgPEI溶于30mL Tris HCl缓冲溶液，超声分散后，得到PEI溶液，待用；称取200mgH-MnO2超声分散到270mL Tris HCl缓冲溶液，避光环境下加入100mgDOX，常温下搅拌24h。反应结束后加速搅拌，将PEI溶液逐滴缓慢滴加到H-MnO2溶液中，待PEI溶液全部滴加完后，调节体系的pH至7.4，常温下快速搅拌4h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得到支化聚乙烯亚胺包被的载药二氧化锰H-MnO2@PEI，待用。
步骤二：吸附碳量子点CDs：
称取50mgH-MnO2@PEI溶解到30mLpH为7.4的0.02mol/L Tris HCl缓冲溶液中，加入20mgCDs，常温下搅拌2h，然后离心(10000rpm/min×10min)使其沉淀，用去离子水和乙醇反复清洗三次，冻干后，得到CDs@H-MnO2@PEI，即为基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干改进和变换，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，其特征在于，它以中空二氧化锰为载体，装载模型药物后，然后以聚乙烯亚胺包被中空二氧化锰，再在其表面修饰碳点，从而得到基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统。
2.根据权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，其特征在于，所述碳点的粒径在3~8nm，最佳发射波长范围400~450nm；所述中空二氧化锰为球形，外径尺寸为80~200nm，内径尺寸为60~150nm，壁厚为20~50nm，吸收波长范围为390~450nm。
3.权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，其特征在于，主要步骤如下：
步骤一、聚乙烯亚胺包被中空二氧化锰：将中空二氧化锰H-MnO2溶解在缓冲溶液中，避光环境下加入模型药物，常温下搅拌24~48h；然后滴加聚乙烯亚胺PEI的缓冲溶液，待全部滴加完后，调节体系的pH至7.0~8.0，常温下搅拌1~5h，所得固体产物即为支化聚乙烯亚胺包被的中空二氧化锰，缩写为H-MnO2@PEI；
步骤二、吸附碳点：将H-MnO2@PEI溶解到Tris HCl缓冲溶液中，加入碳点CDs，然后常温下搅拌1~5h，所得固体产品即为碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统，缩写为H-MnO2@PEI- CDs。
4.根据权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，其特征在于，步骤一、二中，缓冲溶液均采用pH 7.0~8.0的Tris HCl溶液。
5.根据权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，其特征在于，步骤一中，H-MnO2在缓冲溶液中的初始浓度为0.7~1.5mg/mL，模型药物与H-MnO2的质量份数比为(4~7):(8~13)；H-MnO2与PEI的质量比为1:(3~8)，PEI的缓冲溶液中PEI浓度为20~150mg/mL。
6.根据权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，其特征在于，步骤二中，H-MnO2@PEI在缓冲溶液中的浓度为0.3~5mg/mL；MnO2@PEI与CDs的质量份数比为(3~10):（1~5）。
7.根据权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，其特征在于，所述碳点的制备方法，具体包括如下步骤：将柠檬酸超声分散到去离子水中，加入乙二胺后，于160~220℃下反应3~8h，透析2~5天，然后旋蒸、干燥，得到碳点；其中，柠檬酸在去离子水中的浓度为0.04-0.4g/mL；乙二胺与去离子水的体积份数比为（0.1-0.5）：（8-12）。
8.根据权利要求1所述的基于碳点和中空二氧化锰的荧光共振能量转移的药物载体系统的制备方法，其特征在于，中空二氧化锰纳米粒子的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）实心纳米硅球的制备：将正硅酸四乙酯加到乙醇、水、氨水的混合溶液中，在室温下搅拌1~4 h，形成白色胶状悬浮液，清洗、冻干，得到实心纳米硅球；其中，正硅酸四乙酯、乙醇、水、氨水的体积比为（8~15）：（200~400）：（30~60）：（5~10），氨水浓度为25%-28%；
（2）取实心纳米硅球分散在水中，浓度控制在:1.5~15 mg/mL，标记为溶液A；将十六烷基三甲基溴化铵分散在乙醇和氨水、水的混合液中，十六烷基三甲基溴化铵浓度控制在3~10 mg/mL，混合液中去离子水乙醇和氨水的体积比为（50~80）：（50~80）：（1~3），标记为溶液B；将溶液A与溶液B混合后，在室温下搅拌 20~40 min，加入KMnO4继续反应3~9 h，离心收集得到带核和模板的二氧化锰；其中，实心纳米硅球、十六烷基三甲基溴化铵、KMnO4的质量比为（1~4）：（5~10）：（1~4）；
（3）将步骤（2）所得带核和模板的二氧化锰分散在水中，再加入Na2CO3 后，在50~90 ℃下搅拌8~14 h，所得固体产物洗涤、冻干后，得到去核带模板的二氧化锰；其中，带核和模板的二氧化锰、水、Na2CO3 的质量比为（0.2~0.5）：（20~80）:（0.5~1.5）；
（4）将步骤（3）所得去核带模板的中空二氧化锰分散在甲醇中，分散后浓度在1~3mg/mL范围内，加入碳酸氢钠)后，在25~70 ℃下回流24~72 h，洗涤干燥后，得到中空二氧化锰；其中，碳酸氢钠和去核带模板的二氧化锰的质量比为（13~18）：（0.8~1.5）。
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