CN110638813A - 苯酞类化合物在降尿酸中的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及一种苯酞类化合物在降尿酸中的新用途。该苯酞类化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：
Figure DDA0001709171650000011
R1～R7如本发明说明书的定义所示。本发明通过高尿酸血症动物模型发现，本发明的苯酞类化合物在体内促进尿酸排泄，具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸或治疗痛风的药物。

Description

苯酞类化合物在降尿酸中的新用途
技术领域
本发明属于药品或保健品领域，具体涉及苯酞类化合物在降尿酸中的新用途。
背景技术
尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物，嘌呤代谢紊乱则导致高尿酸血症。在正常的嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，临床主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风性慢性关节炎和痛风石、痛风性肾病以及肾尿酸结石等，重者可出现关节残疾和肾功能不全。此外，痛风常伴随腹型肥胖、高脂血症、高血压、Ⅱ型糖尿病及心血管病等疾病。痛风已成为继糖尿病后的第二大代谢类疾病，严重危害着人类的生命和健康。根据最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以9.7％的年增长率迅速增加；预计到2020年，我国的痛风人数将达到1亿。
目前，治疗高尿酸血症、痛风及痛风并发症，主要是通过对血液中的尿酸进行控制，其作用机制主要包括以下两种：(1)通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性有效的抑制尿酸的形成，代表性药物有别嘌呤醇、非布司他等；(2)促进尿酸的排泄，代表性药物有丙磺舒、苯溴马隆等。然而，上述药物均的毒副作用通常较大，例如：别嘌呤醇可引发变态反应(发病率10-15％)、超敏综合症、骨髓抑制等严重的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作用；非布司他会增加心血管系统疾病的风险，严重者可出现Stevens-Johnson综合征；而且，上述药物的耐受性普遍较低。综上，这些问题在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，研究新型的治疗痛风的药物具有重要意义。
川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，为活血化瘀常用中药。化学成分主要包括苯酞类、少量的酚酸类和生物碱类。其中，《中国药典》2010年版中以阿魏酸作为其质量控制的指标，但是阿魏酸质量分数最高仅为0.9mg/g，也存在于其他中药中，无法准确控制川芎的质量。苯酞类化合物(phthalides)是一类相对较少的天然化合物，主要分布于伞形科的藁本属和当归属，如Ligusticum chuanxiong(川芎),Angelica sinensis(当归),Cnidium officinale(蛇床子),Angelica acutiloba(东当归),Ligusticum sinense(藁本)等。迄今为止，70多种苯酞类化合物(包括二氢，四氢和六氢衍生物，以及相关的二聚体)从伞形科的40种植物和来自其他科的四种植物中分离出来。目前，苯酞类化合物的药理学作用主要集中于其良好的抗细菌、抗真菌、杀虫、细胞毒性和抗炎镇痛等方面。
发明内容
为此，本发明要解决的技术问题是提供苯酞类化合物在降尿酸、治疗痛风中的新药理学用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明提供式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，
Figure BDA0001709171640000031
其中，
Figure BDA0001709171640000032
表示选自
Figure BDA0001709171640000033
或
Figure BDA0001709171640000039
两个相邻的
Figure BDA0001709171640000034
不同时为
Figure BDA0001709171640000035
R1、R2、R4、R7彼此独立地选自H或OH；
Figure BDA0001709171640000036
形成R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C6的烷基、未取代的或取代的C1-C6的烯基，或者R3a、R3b形成取代或未取代的环丙烷基、取代或未取代的环丁烷基、
Figure BDA0001709171640000038
R3c选自取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的烯基；
R5、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C3的烷氧基、葡萄糖基残基、未取代的或取代的C1-C6的烷基，或者R5、R6形成未取代的或取代的环氧乙烷基、
Figure BDA0001709171640000041
除非有另外说明，本发明的权利要求书和说明书的术语具有下述含义。
本发明的权利要求书中的C表示碳原子，
Figure BDA0001709171640000042
或C＝C-R3c中未满4个共价键的C可由H补足其共价键。
烷基是指：完全饱和的直链的或支链的烃基。例如：烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
烯基是指：含有至少一个烯键的直链的或支链的烃基。例如：烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
烷氧基是指：烷基与氧原子连结后的生成基团。例如：烷氧基包括但不限于甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)等。
O-Glu表示葡萄糖任意位置的羟基脱氢形成的葡萄糖残基。
优选地，上述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，
R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、
Figure BDA0001709171640000051
Figure BDA0001709171640000052
或者R3a、R3b形成
Figure BDA0001709171640000053
Figure BDA0001709171640000054
C＝C-R3c选自
Figure BDA0001709171640000055
Figure BDA0001709171640000056
R5、R6彼此独立地选自H、OH、OCH3、O-Glu、
Figure BDA0001709171640000057
或者R5、R6形成
Figure BDA0001709171640000059
Figure BDA0001709171640000061
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物选自下述结构：
Figure BDA0001709171640000071
Figure BDA0001709171640000081
Figure BDA0001709171640000091
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有促尿酸排泄作用的药品或保健品中的应用；优选地，式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
第二方面，本发明提供了式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，
Figure BDA0001709171640000092
其中，
Figure BDA0001709171640000093
表示选自
Figure BDA0001709171640000094
或
Figure BDA0001709171640000095
两个相邻的
Figure BDA0001709171640000096
不同时为
Figure BDA0001709171640000097
R1、R2、R4、R7彼此独立地选自H或OH；
Figure BDA0001709171640000101
形成
Figure BDA0001709171640000102
或C＝C-R3c；R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C6的烷基、未取代的或取代的C1-C6的烯基，或者R3a、R3b形成取代或未取代的环丙烷基、取代或未取代的环丁烷基、
Figure BDA0001709171640000103
R3c选自取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的烯基；
R5、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C3的烷氧基、葡萄糖基残基、未取代的或取代的C1-C6的烷基，或者R5、R6形成未取代的或取代的环氧乙烷基、
优选地，上述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，
R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、
Figure BDA0001709171640000105
Figure BDA0001709171640000106
Figure BDA0001709171640000111
或者R3a、R3b形成
Figure BDA0001709171640000113
C＝C-R3c选自
Figure BDA0001709171640000115
R5、R6彼此独立地选自H、OH、OCH3、O-Glu、
Figure BDA0001709171640000116
Figure BDA0001709171640000117
或者R5、R6形成
Figure BDA0001709171640000118
Figure BDA0001709171640000119
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物选自下述结构：
Figure BDA0001709171640000141
Figure BDA0001709171640000151
进一步优选地，上述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
第三方面，本发明提供了一种具有促尿酸排泄作用或用于治疗痛风的药品或保健品，其特征在于，包括治疗有效量的上述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
优选地，所述的药品或保健品，选取治疗有效量的所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。
本发明的技术方案具有如下优点：
本发明通过高尿酸血症动物模型发现，本发明的苯酞类化合物能够具有显著的降尿酸作用，并且，本发明的苯酞类化合物的降尿酸作用与其促进尿酸排泄、减少尿酸重吸收相关，可以作为潜在的降尿酸或治疗痛风的药物。
具体实施方式
本发明以下实施例和实验例中，苯酞类化合物可以按照本发明实施例的方法进行制备获得，也可以按照现有技术文献中的方法制备获得。
本发明丙磺舒、氧嗪酸钾、分析纯级的无水乙醇、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、正丁醇、丙酮、蒸馏水、羧甲基纤维素钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为市售产品。
本发明所用仪器包括Buchi中压制备液相、Ika搅拌器、Buchi真空旋转蒸发仪、涡旋振荡器、水浴锅、Biofuge Primo R多用途台式高速离心机、Mettlerae240电子天平、Beckman Coulter AU480生化分析仪。
Figure BDA0001709171640000171
Figure BDA0001709171640000181
Figure BDA0001709171640000191
实施例1
称取川芎干燥根茎50kg，将川芎干燥根茎粉碎后，用8倍体积的80℃的热水浸泡提取1h，弃去滤液，残渣用8倍体积的体积浓度为80％的乙醇溶液微沸提取2h，减压浓缩除去有机溶剂，得到浓缩液A(浓缩液A中固含量7kg)；将浓缩液A过50L-D101柱(柱直径22cm×高150cm)，用体积分数分别为30％、95％乙醇分别冲洗4个柱体积，收集体积浓度为95％乙醇的洗脱物，减压浓缩除去有机溶剂，得到浓缩液B(浓缩液B中固含量1.5kg)。浓缩液B过25L-LX-20SS柱(柱直径20cm×高80cm)，依次用体积分数为60％、75％、95％的乙醇溶液冲洗3倍柱体积，收集体积分数为75％的乙醇溶液洗脱物，减压浓缩除去有机溶剂，得到浓缩液C(浓缩液C中固含量400g)。浓缩液C用乙酸乙酯萃取3次，减压回收萃取溶剂，得乙酸乙酯萃取物，将乙酸乙酯萃取物经3.5L-硅胶柱(柱直径8cm×高70cm)色谱分离，依次用石油醚：乙酸乙酯的体积比为20:1、10:1、5:1、3:1、1:1的混合溶液以及氯仿:甲醇的体积比为10:1的混合溶液、甲醇进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到7个洗脱物：Fr.A～G。
其中，Fr.A再次硅胶柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯的(起始体积比50:1，最终体积比为10:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到4个洗脱物：Fr.A1～Fr.A4；Fr.A2经ODS制备色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物1、2、20。
Fr.B再次硅胶柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯的体积比为(起始体积比20:1，最终体积比为5:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到化合物3、4、5。
Fr.C再次硅胶柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯的体积比为(起始体积比10:1，最终体积比为3:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到4个洗脱物：Fr.C1～Fr.C4；Fr.C1经ODS制备色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物9；Fr.C2经ODS制备色谱分离以体积浓度为70％的甲醇水溶液为流动相进行梯度洗脱，得到化合物6、7；Fr.C3经ODS制备色谱分离以体积浓度为70％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物8；
Fr.D再次硅胶柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯的体积比为(起始体积比5:1，最终体积比为2:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到3个洗脱物：Fr.D1～Fr.D3；Fr.D1经ODS制备色谱分离以体积浓度为45％、65％、80％、95％的甲醇水溶液为流动相进行梯度洗脱，得到化合物13、14、15、17；Fr.D2经ODS制备色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物37、38。
Fr.E再次硅胶柱色谱分离，用氯仿:甲醇的体积比为(起始体积比100:1，最终体积比为20:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到4个洗脱物：Fr.E1～Fr.E4；Fr.E2经ODS制备色谱分离以体积浓度为65％甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物10、11；Fr.E3经ODS制备色谱分离以体积分数为70％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物12、16。
Fr.F再次硅胶柱色谱分离，用体积分数为75％、85％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到化合物18、19。
实施例2
称取茶芎干燥地上部分70kg，剪碎后，用8倍体积的体积分数为80％的乙醇溶液浸泡提取2次，减压浓缩除去有机溶剂，得到浓缩液A(浓缩液A中固含量4.5kg)；将浓缩液A依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯萃取3次，减压回收萃取溶剂，分别得石油醚萃取物(2kg)、二氯甲烷萃取物(1kg)和乙酸乙酯萃取物(0.8kg)。
其中，将石油醚萃取物经硅胶柱色谱分离，用石油醚：乙酸乙酯的体积比为(起始体积比20:1，最终体积比为1:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到4个部分：Fr.PE1-PE4。其中Fr.PE2经ODS反相硅胶柱色谱分离以体积分数为50％的甲醇水溶液洗脱得到化合物28、29、39；Fr.PE4经ODS反相硅胶柱色谱分离以体积分数为50％的甲醇水溶液洗脱得到化合物21。
将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱分离，用氯仿：丙酮的体积比为(20:1、10:1、5:1、1:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到5个部分：Fr.CC1-CC5。其中Fr.CC1经ODS反相硅胶柱色谱分离以体积分数为45％的甲醇水溶液洗脱得到化合物22、23；Fr.CC3经ODS反相硅胶柱色谱分离以体积分数为60％的甲醇水溶液洗脱得到化合物24、26；Fr.CC5经ODS反相硅胶柱色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液洗脱得到化合物24、25、27。
将乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱分离，用氯仿：甲醇的体积比为(20:1、10:1、5:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到4个部分：Fr.EA1-EA4。其中Fr.EA2经ODS反相硅胶柱色谱分离以体积分数为80％的甲醇水溶液洗脱得到化合物30。
实施例3
称取当归干燥根50kg，粉碎后，用6倍体积的体积分数为90％的乙醇溶液浸泡提取2次，减压浓缩除去有机溶剂，得到浓缩液A；将浓缩液A依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，减压回收萃取溶剂，分别得石油醚萃取物(2kg)、乙酸乙酯萃取物(150g)和正丁醇萃取物(90g)。
其中，将石油醚萃取物用体积浓度为80％的甲醇溶液萃取，分成石油醚萃取物(上层，700g)和80％的甲醇溶液萃取物(下层，1.4kg)。下层萃取物经常压硅胶柱色谱分离，用正己烷：丙酮的体积比为(起始体积比20:1，最终体积比为1:1)的混合溶液进行梯度洗脱，TLC检测合并相同部分，得到8个洗脱物：Fr.A-H。
其中：Fr.B再次硅胶柱色谱分离，用石油醚：氯仿的体积比为(起始体积比50:1，最终体积比为20:1)的混合溶液梯度洗脱，得化合物32；Fr.C经ODS制备色谱分离以体积分数为55％的甲醇水溶液为流动相洗脱，得到化合物33；Fr.D经硅胶柱色谱分离，以石油醚：氯仿的体积比为(起始体积比30:1，最终体积比为1:1)的混合溶液梯度洗脱，得化合物40、41；Fr.F经ODS制备色谱分离以体积分数为55％的甲醇水溶液为流动相洗脱，得到化合物34；Fr.H经硅胶柱色谱分离，以石油醚：氯仿的体积比为(起始体积比10:1，最终体积比为1:10)的混合溶液梯度洗脱，得化合物35、36。
乙酸乙酯萃取物经反复硅胶柱色谱分离，HPLC检测合并相同部分，得到化合物31。
化合物1、37、38的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：PhthalideDimers from Ligusticum chuangxiong Hort.Heterocycles,1991,32(12).
化合物3～12的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：Constituents ofCnidium officinale:Occurrence of Pregnenolone,Coniferylferulate andHydroxyphthalides(Organic,Chemical)[J].Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1987,35(4):1427-1433.
化合物2、13、14、16的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：Twophthalides from Ligusticum chuangxiong[J].Phytochemistry,1992,31(2):639-642.
化合物15、17的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：A phthalide and2-farnesyl-6-methyl benzoquinone from Ligusticum chuangxiong.Phytochemistry,1992,31(5):1787-1789.
化合物18、19的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：Two phthalidesfrom Ligusticum chuanxiong.Phytochemistry,1996,41(1)：233-236.
化合物20～30，39的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：北京协和医学院中国医学科学院；北京协和医学院；清华大学医学部；中国医学科学院，2014.
化合物31，36的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：当归中藁苯内酯类化合物的分离与结构鉴定.中国中药杂志,2003,28(5):423.
化合物32的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：辽藁本化学成分的研究.药学学报,1996(1):33-37.
化合物33的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：当归中的一个新苯酞类化合物.浙江工业大学学报,2011,39(5):524-527.
化合物34、35的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：当归挥发油中内酯类成分的提取分离及结构鉴定.中草药,2004,35(4):383-384.
化合物40、41的结构确认数据1H NMR和13C NMR参考如下文献：当归中藁苯内酯二聚体的分离和结构鉴定.中国中药杂志,2008,33(19):2196-2201.
实验例1本发明化合物降尿酸作用的研究
1、实验材料
健康雄性KM小鼠450只，体重为15-18g，由北京维通利华生物科技有限公司提供；按每笼5只进行分笼处理后，在屏障系统内适应性饲养4天。
2、实验方法
2.1实验分组
从450只小鼠中选取的440只小鼠按体重随机平均分为44组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实验组1-41。
2.2给药方法
适应期过后随即对小鼠进行灌胃给药，每天上午灌胃1次，连续灌胃给药7天。
实验组1-41组分别给予化合物1-41 25mg/kg，化合物1-41分别用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液进行混悬；阳性对照组给予丙磺舒80mg/kg，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液进行混悬；空白对照组和模型对照组均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液灌胃；各组均连续灌胃给药7天。
在第7天上午灌胃给药0.5小时后，对各组小鼠进行腹腔注射进行高尿酸血症造模。其中，空白对照组腹腔注射0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液；模型对照组、阳性对照组、实验组1-41组均注射300mg/kg氧嗪酸钾(OA)，用CMC-Na溶液进行溶解。
3、实验数据检测与处理
3.1检测指标
高尿酸血症造模1.5小时后，各组小鼠摘除眼球进行采血，采血容量不低于0.5mL，血样采集后于室温放置约1小时，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10分钟，取血清在同等条件下复离5分钟，然后取0.2mL血清通过生化分析仪检测UA值。
3.2统计学分析
用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异。
4、实验结果
给药7天后，各组对高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平的影响如表1所示。
表1对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响(均值μmol/L)
注：**表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.01(t-test检验)；
*表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.05(t-test检验)
由表1可知：(1)与空白对照组相比，模型对照组小鼠的血清中尿酸显著升高(P<0.01)，这表明高尿酸血症模型造模成功；
(2)与模型对照组相比，实验组1-41组小鼠的血清中尿酸水平的降低具有显著性差异(P<0.01或P<0.05)，具有统计学意义；
(3)部分苯酞类化合物的降尿酸效果较优。
5、实验结论
本发明苯酞类化合物在体内具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸的药物用于高尿酸血症的治疗。
实验例2本发明化合物促进尿酸排泄作用的研究
1、实验材料
健康雄性KM小鼠450只，体重为15-18g，由北京维通利华生物科技有限公司提供；按每笼5只进行分笼处理后，在屏障系统内适应性饲养4天。
2、实验方法
2.1实验分组
从450只小鼠中选取体重集中的440只小鼠按体重随机平均分为44组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实验组1-41。
2.2给药方法
适应期过后随即对小鼠进行灌胃给药，每天上午灌胃1次，连续灌胃给药6天。
实验组1-41组分别给予化合物1-41 25mg/kg，分别用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液进行混悬；阳性对照组给予丙磺舒80mg/kg，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液进行混悬；空白对照组和模型对照组均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液灌胃；各组均连续灌胃给药6天。
在第6天给药后将小鼠置于代谢笼，收集0-24h的各组小鼠的尿液。
3、实验数据检测与处理
3.1检测指标
将空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实验组1-41组的小鼠尿液收集后离心，使用生化分析仪检测尿液中尿酸值。
3.2统计学分析
用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异。
4、实验结果
给药6天后，各组对高尿酸血症小鼠尿中尿酸浓度的影响如表2所示。
表2对高尿酸血症小鼠尿液中尿酸水平的影响(均值μmol/L)
Figure BDA0001709171640000281
注：**表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.01(t-test检验)；
*表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.05(t-test检验)
由表2可知：与模型对照组相比，实验组1-41组小鼠尿液中尿酸水平的有不同程度的升高，部分苯酞类化合物(化合物1、2、4-11、13-15、17-19、21-23、25-31、34-38、41)促尿酸排泄效果明显，小鼠尿液中尿酸水平的升高具有显著性差异(P<0.01或P<0.05)。
5、实验结论
本发明苯酞类化合物的降尿酸作用与其促进尿酸的排泄相关，与促尿酸排泄的阳性药丙磺舒的作用效果接近，可以作为潜在的降尿酸的药物用于高尿酸血症的治疗。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，
Figure FDA0001709171630000011
其中，
Figure FDA0001709171630000012
表示选自
Figure FDA0001709171630000018
或两个相邻的
Figure FDA0001709171630000013
不同时为
R1、R2、R4、R7彼此独立地选自H或OH；
Figure FDA0001709171630000017
形成
Figure FDA0001709171630000015
或C＝C-R3c；R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C6的烷基、未取代的或取代的C1-C6的烯基，或者R3a、R3b形成取代或未取代的环丙烷基、取代或未取代的环丁烷基、
Figure FDA0001709171630000016
R3c选自取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的烯基；
R5、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C3的烷氧基、葡萄糖基残基、未取代的或取代的C1-C6的烷基，或者R5、R6形成未取代的或取代的环氧乙烷基、
Figure FDA0001709171630000021
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，其特征在于，
R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、
Figure FDA0001709171630000022
Figure FDA0001709171630000023
Figure FDA0001709171630000024
或者R3a、R3b形成
Figure FDA0001709171630000025
Figure FDA0001709171630000026
C＝C-R3c选自
Figure FDA0001709171630000027
Figure FDA0001709171630000031
R5、R6彼此独立地选自H、OH、OCH3、O-Glu、
Figure FDA0001709171630000032
或者R5、R6形成
Figure FDA0001709171630000034
Figure FDA0001709171630000035
3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物选自下述结构：
Figure FDA0001709171630000041
Figure FDA0001709171630000051
Figure FDA0001709171630000061
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品或保健品中的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有促尿酸排泄作用的药品或保健品中的应用；优选地，式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
5.式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，
其中，
Figure FDA0001709171630000063
表示选自
Figure FDA0001709171630000065
或两个相邻的
Figure FDA0001709171630000064
不同时为
Figure FDA0001709171630000067
R1、R2、R4、R7彼此独立地选自H或OH；
Figure FDA0001709171630000075
形成
Figure FDA0001709171630000071
或C＝C-R3c；R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C6的烷基、未取代的或取代的C1-C6的烯基，或者R3a、R3b形成取代或未取代的环丙烷基、取代或未取代的环丁烷基、
Figure FDA0001709171630000072
R3c选自取代或未取代的C1-C5的烷基、取代或未取代的C1-C5的烯基；
R5、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C3的烷氧基、葡萄糖基残基、未取代的或取代的C1-C6的烷基，或者R5、R6形成未取代的或取代的环氧乙烷基、
Figure FDA0001709171630000073
6.根据权利要求5所述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，其特征在于，
R3a、R3b彼此独立地选自H、OH、
Figure FDA0001709171630000074
Figure FDA0001709171630000081
Figure FDA0001709171630000082
或者R3a、R3b形成
Figure FDA0001709171630000083
C＝C-R3c选自
Figure FDA0001709171630000085
Figure FDA0001709171630000086
R5、R6彼此独立地选自H、OH、OCH3、O-Glu、
Figure FDA0001709171630000088
或者R5、R6形成
Figure FDA0001709171630000089
7.根据权利要求5或6所述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物选自下述结构：
Figure FDA0001709171630000101
Figure FDA0001709171630000121
8.根据权利要求5-7任一项所述的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备治疗痛风的药品或保健品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
9.一种具有促尿酸排泄作用或用于治疗痛风的药品或保健品，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1-8中的式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
10.根据权利要求9所述的药品或保健品，其特征在于，选取治疗有效量的所述式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
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