CN109893517B - 一种聚炔类化合物治疗痛风的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药品领域，具体涉及一种聚炔类化合物治疗痛风的用途。该聚炔类化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：

R₁、R₂、R₃和R₄如本发明说明书的定义所示。本发明通过高尿酸血症动物模型发现，本发明的聚炔类化合物在体内具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸或治疗痛风的药物。

Description

一种聚炔类化合物治疗痛风的用途

技术领域

本发明属于药品领域，具体涉及一种聚炔类化合物治疗痛风的用途。

背景技术

尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物，嘌呤代谢紊乱则导致高尿酸血症。在正常的嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，临床主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风性慢性关节炎和痛风石、痛风性肾病以及肾尿酸结石等，重者可出现关节残疾和肾功能不全。此外，痛风常伴随腹型肥胖、高脂血症、高血压、Ⅱ型糖尿病及心血管病等疾病。痛风已成为继糖尿病后的第二大代谢类疾病，严重危害着人类的生命和健康。根据最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以9.7％的年增长率迅速增加；预计到2020年，我国的痛风人数将达到1亿。

目前，治疗高尿酸血症、痛风及痛风并发症，主要是通过对血液中的尿酸进行控制，其作用机制主要包括以下两种：(1)通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性有效的抑制尿酸的形成，代表性药物有别嘌呤醇、非布司他等；(2)促进尿酸的排泄，代表性药物有丙磺舒、苯溴马隆等。然而，上述药物均的毒副作用通常较大，例如：别嘌呤醇可引发变态反应(发病率10-15％)、超敏综合症、骨髓抑制等严重的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作用；非布司他会增加心血管系统疾病的风险，严重者可出现Stevens-Johnson综合征；而且，上述药物的耐受性普遍较低。综上，这些问题在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，研究新型的治疗痛风的药物具有重要意义。

聚炔类化合物(polyacetylenes)或称多炔类化合物，是一类较特殊的天然化合物，大多具有两个或更多的共轭三键，因而有相当的不饱和性和很高的活泼性。聚炔类化合物及其衍生物是一类非常重要的植物次生代谢产物，在植物界中的分布较为广泛，仅菊科植物就有超过750个天然聚炔类及其衍生物被报道。一些含聚炔类成分的植物(菊科、伞形科等)作为药用由来已久，但因为这类成分通常含量较少而又不够稳定，对于药物的作用与聚炔类成分存在的关系研究较少。随着化学和药理研究方法的进步，链状聚炔类和噻吩环聚炔类的相关研究取得了一定的进展。链状聚炔类通常具有以下生理活性：抗真菌、致敏、抗肿瘤等等；而噻吩环聚炔类的药理作用目前主要集中在抗微生物活性。

现有技术中尽管有文献报道：某些链状聚炔类化合物在体外对黄嘌呤氧化酶(XO)具有一定的抑制作用，然而由于其在体内容易代谢导致其在体内对黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制作用较弱，因此无法作为降尿酸或治疗痛风的潜在药物。

发明内容

为此，本发明要解决的技术问题是现有的聚炔类化合物在体外对黄嘌呤氧化酶(XO)具有一定的抑制作用、而在体内对黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制作用较弱，从而提供一种聚炔类化合物降尿酸的用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明提供式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，

其中，

表示选自—，R₁选自H、OH、OAc、

未取代或取代的C1-C6的烷基、未取代或取代的C1-C6的烯基，R₂选自未取代或取代的C1-C6的烷基、未取代或取代的C1-C6的烯基、

R₃选自未取代或取代的C1-C10的烷基、未取代或取代的C1-C10的烯基、未取代或取代的C1-C10的环氧乙烷基，R₄选自H、OH、OAc、

或者

表示选自，R₁、R₂形成未取代或取代的环氧乙烷基、R₃选自未取代或取代的C1-C10的烯基，R₄选自OH；或者

表示选自

彼此独立地选自

R₂选自H、未取代或取代的C1-C6的烷基、未取代或取代的C1-C6的烯基，R₃选自H、未取代或取代的C1-C10的烯基。

除非有另外说明，本发明的权利要求书和说明书的术语具有下述含义。

烷基是指：完全饱和的直链的或支链的烃基。例如：烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。

烯基是指：含有至少一个烯键的直链的或支链的烃基。例如：烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基等。

优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，

表示选自—，R₁选自H、OH、OAc、

R₂选自

R₃选自

R₄选自H、OH、OAc、

或者

表示选自—，R₁、R₂形成

R₃选自

R₄选自OH；或者

表示选自

彼此独立地选自

R₂选自H、

R₃选自H、

进一步优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：

进一步优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。

第二方面，本发明还提供式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备治疗痛风的药品中的应用，

其中，

表示选自—，R₁选自H、OH、OAc、

未取代或取代的C1-C6的烷基、未取代或取代的C1-C6的烯基，R₂选自未取代或取代的C1-C6的烷基、未取代或取代的C1-C6的烯基、

R₃选自未取代或取代的C1-C10的烷基、未取代或取代的C1-C10的烯基、未取代或取代的C1-C10的环氧乙烷基，R₄选自H、OH、OAc、

或者

表示选自，R₁、R₂形成未取代或取代的环氧乙烷基、R₃选自未取代或取代的C1-C10的烯基，R₄选自OH；或者

表示选自

彼此独立地选自

R₂选自H、未取代或取代的C1-C6的烷基、未取代或取代的C1-C6的烯基，R₃选自H、未取代或取代的C1-C10的烯基。

优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备治疗痛风的药品中的应用，

表示选自—，R₁选自H、OH、OAc、

R₂选自

R₃选自

R₄选自H、OH、OAc、

或者

表示选自—，R₁、R₂形成

、R₃选自

R₄选自OH；或者

表示选自

彼此独立地选自

R₂选自H、

R₃选自H、

进一步优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备治疗痛风的药品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：

进一步优选地，本发明上述式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或立体异构体在制备治疗痛风的药品中的应用，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。

所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。

本发明的技术方案具有如下优点：

本发明通过高尿酸血症动物模型发现，本发明的聚炔类化合物在体内具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸或治疗痛风的药物。

具体实施方式

本发明以下实施例和实验例中，聚炔类化合物可以按照本发明实施例的方法进行制备获得，也可以按照现有技术文献中的方法制备获得。

本发明黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶、别嘌呤醇、分析纯级的无水乙醇、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、蒸馏水、二甲亚砜、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为市售产品。

本发明所用仪器包括Buchi中压制备液相、Ika搅拌器、Buchi真空旋转蒸发仪、涡旋振荡器、水浴锅、Biofuge Primo R多用途台式高速离心机、Mettlerae240电子天平、Beckman Coulter AU480生化分析仪。

实施例1

将20kg胡萝卜切成小块，用搅拌机将等分试样切碎，然后室温下依次用40L正戊烷、30L乙酸乙酯搅拌提取3次，分别收集正戊烷提取液和乙酸乙酯提取液，并分别减压浓缩除去有机溶剂，分别得到20g正戊烷提取物(即：组分A)和15g乙酸乙酯提取物(即：组分B)。将组分A溶解在35mL正戊烷和乙醚的混合溶液中(其中，正戊烷和乙醚的体积比为：95：5)中，通过硅胶柱(柱直径6cm×高60cm，柱体积1.7L)分离纯化，以正戊烷和乙醚的混合液为流动相按照以下程序进行梯度洗脱：正戊烷的体积分数分别为95％、80％、70％、50％，最后用乙醚进行洗脱，上述各流动相均洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液并减压浓缩，得到五个洗脱物Fr.A1～A5。

将组分B溶解在35mL正己烷和乙酸乙酯的混合溶液中(其中，正己烷和乙酸乙酯的体积比为95/5)中，通过过硅胶柱(柱直径6cm×高60cm，柱体积1.7L)分离纯化，以正戊烷和乙醚的混合液为流动相按照以下程序进行梯度洗脱：正戊烷的体积分数分别为95％、80％、70％、50％，最后用乙醇进行洗脱，上述各流动相分别洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液并减压浓缩，得到五个洗脱物Fr.B1-B5。

其中，Fr.A2经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物8。

Fr.A3经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物3、4、6。

Fr.A4经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为70％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物9、10、11、12。

Fr.B2经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为80％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物13、15。

Fr.B3经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为80％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物1、14。

Fr.B4经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为80％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物2、5、7。

实施例2

将20kg药材人参粉碎，然后用15倍体积的体积浓度为80％的乙醇水溶液室温下浸泡提取1周，提取两次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂，得浓缩物。浓缩物用1倍体积的正己烷萃取，萃取3次，合并正己烷层，减压浓缩除去有机溶剂，得正己烷萃取物。将正己烷萃取物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以正己烷和乙酸乙酯的混合溶液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：正己烷和乙酸乙酯的体积比为：100:1、70:1、50:1、30:1、10:1、5:1，上述各流动相分别洗脱3BV，分别收集各流动相的洗脱液并减压浓缩，得到6个组分Fr.A～F。

其中，Fr.B经硅胶柱层析以正己烷和乙酸乙酯的混合溶液为流动相(其中，正己烷和乙酸乙酯的体积比为4：1)，根据TLC检测结果合并洗脱液，分别得到六个洗脱物Fr.B1～6。将Fr.B3经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为85％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物25、26；Fr.B4～5合经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为85％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物22、23、24。

Fr.C经硅胶柱层析以正己烷和乙酸乙酯的混合溶液为流动相(其中，正己烷和乙酸乙酯的体积比为4：1)，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到五个洗脱物C1-5。将Fr.C3经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为70-75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物17、19、21；Fr.D经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为70％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物18、27。Fr.E经硅胶柱层析以正己烷、氯仿和乙酸乙酯的混合液为流动相(其中，正己烷：氯仿：乙酸乙酯的体积比为3：2：1，获得得到六个洗脱物E1～6。将Fr.E3部分经ODS制备液相色谱分离以体积浓度为70％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物16、20、28。

实施例3

20kg药材Gymnaster koraiensis干燥的根，粉碎后用15倍体积的体积浓度为80％的乙醇水溶液室温下浸泡提取1周，提取两次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂；浓缩液用1体积倍量二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，减压浓缩除去有机溶剂，得浓缩物。将浓缩物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以甲醇水溶液以1mL/min按照如下程序进行梯度洗脱：甲醇的体积浓度分别为30％、60％、90％，分别收集各流动相的洗脱液并减压浓缩，得到3个洗脱物Fr.A～C。

其中，Fr.C经硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯和乙醇的混合液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：乙酸乙酯和乙醇的体积比30:1～7:3，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到6个洗脱物Fr.C1～6。Fr.C2经ODS制备液相色谱分离，以体积浓度为80％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，分别得到化合物29、34、36；Fr.C3经ODS制备液相色谱分离，以体积浓度为75％的甲醇水为流动相进行洗脱，分别得到化合物30、31；Fr.C4经ODS制备液相色谱分离，以体积浓度为70％甲醇水溶液为流动相洗脱，分别得到化合物33、35；Fr.C5经ODS制备液相色谱分离，以体积浓度为70％甲醇水溶液为流动相洗脱，得到化合物32。

实施例4

20kg羌活干燥根，粉碎后用15倍体积的体积浓度为80％的乙醇水溶液室温下浸泡提取1周，提取两次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂，得浓缩物。浓缩物分别用1倍体积的石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷提取3～4次，分别减压除去有机溶剂，分别得到石油醚提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物。将乙酸乙酯提取物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以石油醚和丙酮的混合液为流动相进行梯度洗脱：石油醚和丙酮的体积比为15：1～1：1，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到6个洗脱物Fr.A～F。将二氯甲烷洗脱物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以甲醇水溶液为流动相进行梯度洗脱：甲醇的体积分数为40％～100％，根据TLC检测结果合并洗脱液，分别得到4个洗脱物Fr.G～J。

其中，Fr.B经硅胶柱色谱分离，以氯仿和甲醇的混合液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：氯仿和甲醇的体积比为100:0～90:10，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到6个洗脱物Fr.B1～6。Fr.B3经ODS制备液相色谱分离，以体积分数为80％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物37；Fr.B4经ODS制备液相色谱分离，以体积分数为80％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物38、39；Fr.C经ODS制备液相色谱分离，以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物40；Fr.D经ODS制备液相色谱分离，以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物42、43；Fr.F经ODS制备液相色谱分离，以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物41、44。Fr.G经硅胶柱色谱分离，以正己烷和乙酸乙酯的混合液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：正己烷和乙酸乙酯的体积比3:1～2:1，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到4个洗脱物Fr.G1-4。Fr.G3经ODS制备液相色谱分离，以乙腈水溶液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：乙腈的体积分数分别为65％、80％、95％，得到化合物46、47、48、49、50、51；Fr.H经ODS制备色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相洗脱，得到化合物52、53；Fr.I经ODS制备液相色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相洗脱，得到化合物54。

实施例5

20kg当归干燥根，粉碎后用15倍体积的体积浓度为80％的乙醇溶液室温下浸泡提取1周，提取两次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂，得浓缩物。浓缩物分别用1倍量体积的乙酸乙酯、氯仿提取3次，减压除去有机溶剂，分别得乙酸乙酯提取物和氯仿提取物。将乙酸乙酯提取物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以石油醚和丙酮的混合液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：石油醚和丙酮的体积比15：1～1：1，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到4个洗脱物Fr.A～D。将氯仿洗脱物经ODS反相硅胶柱色谱分离，以甲醇水溶液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：甲醇的体积分数为40％-100％，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到4个洗脱物Fr.E～H。

其中，Fr.C经ODS制备色谱分离以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相进行洗脱，得到化合物45；Fr.F经硅胶柱色谱分离，以正己烷和乙酸乙酯的混合液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：正己烷和乙酸乙酯的体积比3:1-2:1，根据TLC检测结果合并洗脱液，得到4个洗脱物Fr.F1～4。Fr.F2经ODS制备液相色谱分离，以乙腈水溶液为流动相按照如下程序进行梯度洗脱：乙腈的体积分数为65％、80％、95％，，得到化合物55、56、57、58。

化合物1-3的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Structural andsensory characterization of compounds contributing to the bitter off-taste ofcarrots(Daucus carota L.)and carrot puree.J Agric Food Chem，2003，51(13)，3865-3873.

化合物4-12的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：StructureDetermination of Bisacetylenic Oxylipins in Carrots(Daucus carota L.)andEnantioselective Synthesis of Falcarindiol.Journal of Agricultural&FoodChemistry，2009，57(22)：11030-11040.

化合物13-14的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Acetylenes fromroots of Eryngium bourgatii.Phytochemistry，1992，31(31)：2881–2882.

化合物15的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyacetylenverbindungen,XXXI.

Polyine aus der Familie derUmbelliferen.Chemische Berichte，1961，94.

化合物16-18的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyacetylenesfrom the roots of cultivated-wild ginseng and their cytotoxicity invitro.Archives of Pharmacal Research，2008，31(2)：154-9.

化合物19-22的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyacetylenesfrom the roots of Panax ginseng.Phytochemistry,1991，30(10)：3327-3333.

化合物23-25的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：PolyacetylenicCompounds,ACAT Inhibitors from the Roots of Panax ginseng:.Journal ofAgricultural&Food Chemistry，2005，53(4)：919-22.

化合物26-28的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyacetylenesfrom the tissue cultured adventitious roots of Panax ginseng C.A.meyer:.Natural Product Sciences，2008，14(3)：177-181.

化合物29-34的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Gymnasterkoreaynes A-F,cytotoxic polyacetylenes from Gymnasterkoraiensis.Journal of Natural Products，2002，65(6)：897-901.

化合物35-36的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Cytotoxicfalcarinol oxylipins from Dendropanax arboreus.Journal of Natural Products，1996，59(8)：748.

化合物37-39的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Immunosuppressivediacetylenes,ceramides and cerebrosides from Hydrocotyleleucocephala.Phytochemistry，2006，67(11)：1143-50.

化合物40的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：羌活的化学成分.中国天然药物，2007，5(5)：351-354.

化合物41的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyacetylenes fromBupleurum longiradiatum.Journal of Natural Products，2009，72(12)：2153.

化合物42的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyacetylenes fromSardinian Oenanthe fistulosa:AMolecular Clue to risus sardonicus.Journal ofNatural Products，2009，72(5)：962.

化合物43的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Syntheses andstereochemical assignment of toxic C17-polyacetylenic alcohols,virols A,B,andC,isolated from water hemlock(Cicuta virosa).Cheminform，1999，30(46)：9469-9480

化合物44的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Synthesen vonAcetylenverbindungen aus Oenanthe crocata L.und Pittosporum buchanani Hook:.European Journal of Inorganic Chemistry，1971，104(5)：1362-1374.

化合物45的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Antiproliferativeconstituents from umbelliferae plants.V.A new furanocoumarin and falcarindiolfuranocoumarin ethers from the root of Angelica japonica.Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1999，47(1)：96.

化合物46-54的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Polyyne hybridcompounds from Notopterygium incisum with peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma agonistic effects.Journal of Natural Products，2014，77(11)：2513.

化合物55-58的结构确认数据¹H NMR和¹³C NMR参考如下文献：Novelantiproliferative falcarindiol furanocoumarin ethers from the root ofAngelica japonica.Cheminform，1998，8(1)：93.

实验例1本发明化合物降尿酸作用的研究

1、实验材料

健康雄性KM小鼠650只，体重为15-18g，由北京维通利华生物科技有限公司提供；按每笼5只进行分笼处理后，在屏障系统内适应性饲养4天。

2、实验方法

2.1实验分组

从650只小鼠中选取体重集中的610只小鼠按体重随机平均分为61组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实验组1-58组。

2.2给药方法

适应期过后随即对小鼠进行灌胃给药，每天上午灌胃1次，连续灌胃给药7天。

实验组1-58组分别给予化合物1-58 30mg/kg，分别用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液进行混悬；阳性对照组给予非布司他2.5mg/kg，用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液进行混悬；空白对照组和模型对照组均用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液灌胃；各组均连续灌胃给药7天。

在第7天上午灌胃给药0.5小时后，对各组小鼠进行腹腔注射进行高尿酸血症造模。其中，空白对照组腹腔注射0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液；模型对照组、阳性对照组、实验组1-58组均注射300mg/kg氧嗪酸钾(OA)，用CMC-Na溶液进行溶解。

3、实验数据检测与处理

3.1检测指标

高尿酸血症造模1.5小时后，各组小鼠摘除眼球进行采血，采血容量不低于0.5mL，血样采集后于室温放置约1小时，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10分钟，取血清在同等条件下复离5分钟，然后取0.2mL血清通过生化分析仪检测UA值。

3.2统计学分析

用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异。

4、实验结果

给药7天后，各组对高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平的影响如表1所示。

表1对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响(均值μmol/L)

注：^**表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.01(t-test检验)；

^*表示与高尿酸血症模型组相比，P<0.05(t-test检验)

由表1可知：(1)与空白对照组相比，模型对照组小鼠的血清中尿酸显著升高(P<0.01)，这表明高尿酸血症模型造模成功；

(2)与模型对照组相比，实验组1-58组小鼠的血清中尿酸水平的降低具有显著性差异(P<0.01或P<0.05)，具有统计学意义；

(3)部分化合物的降尿酸效果优于镰叶芹醇(即：化合物1)和镰叶芹二醇(即：化合物2)的降尿酸效果。

5、实验结论

本发明聚炔类化合物在体内具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸的药物用于高尿酸血症的治疗。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (4)

1.式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：

2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。

3.式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗痛风的药品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物选自：

4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗痛风的药品中的应用，其特征在于，式(Ⅰ)所示的聚炔类化合物及其药学上可接受的盐，按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。