CN110637007A - 酪氨酸衍生的二酚单体的合成 - Google Patents

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Abstract

一种用于制备二酚化合物的方法，其包括加入羟苯基羧酸、酪氨酸乙酯、羟基苯并三唑水合物和溶剂，并搅拌以生成第一溶液，将EDCl HCl加入到所述第一溶液中，以生成第一混合物。将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中，以生成第二混合物。将所述第二混合物添加到氯化钠中，以生成具有层分离的第三混合物。从所述第三混合物中去除水层。在从所述第三混合物中除去所述水层后，用试剂提取所述第三混合物以生成第四混合物。将硫酸镁添加到所述第四混合物中，以生成第五混合物。过滤所述第五混合物以生成滤液。浓缩所述滤液。诱导浓缩的滤液结晶。将二氯甲烷加入到所述结晶的滤液中，以生成固体产物。

Description

酪氨酸衍生的二酚单体的合成
技术领域
本公开一般涉及以显著提高的产率和纯度来合成酪氨酸衍生的二酚单体的方法。
技术背景
合成酪氨酸衍生的二酚单体的常规方法通常非常耗时并且经常导致低产率和/或低纯度。本公开描述了对这些现有技术的改进。
发明内容
在一个实施方式中，根据本发明的原理，提供一种用于制备具有下式的酪氨酸乙酯的方法：
该方法包括将具有下式的酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在蒸馏水中，以形成溶液：
所述溶液与二氯甲烷混合以形成第一混合物。将碳酸钾添加到所述第一混合物中以形成包含分离层的第二混合物。从所述第二混合物中抽出分离层中的一层。将硫酸镁加入到被抽出的那个分离层中，以形成第三混合物。从所述第三混合物中除去所述二氯甲烷以形成浆料。将己烷加入到该浆料中以形成固体。将该固体洗涤并干燥。
在一实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
所述方法包括将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸乙酯：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌所述烧瓶的内容物，以生成第一溶液。将3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N二甲基丙-1-胺(EDCl)HCl加入到所述第一溶液中，以生成第一混合物。将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中，以生成第二混合物。将所述第二混合物添加到氯化钠中，以生成具有层分离的第三混合物。从所述第三混合物中去除水层。在从所述第三混合物中除去所述水层后，用试剂提取所述第三混合物以生成第四混合物。将硫酸镁添加到所述第四混合物中，以生成第五混合物。过滤所述第五混合物以生成滤液。浓缩所述滤液。诱导浓缩的滤液结晶。将二氯甲烷加入到所述结晶后的滤液中，以生成固体产物。
在一些实施方式中，所述溶剂是四氢呋喃(THF)。在一些实施方式中，所述溶剂是氯化的溶剂。在一些实施方式中，所述第一溶液包含相对于羟苯基羧酸至少约2％过量的酪氨酸乙酯。在一些实施方式中，将所述酪氨酸乙酯加入到所述烧瓶中，并在将所述酪氨酸乙酯加入到所述烧瓶中之后，将所述羟苯基羧酸计量加入到所述烧瓶中。在一些实施方式中，将所述第一溶液、所述混合物、所述滤液和所述固体产物保持在约5℃至约10℃。
在一些实施方式中，该方法进一步包括在将EDCl HCl添加到所述第一溶液中之前，使用冰水浴冷却烧瓶并在冷却的烧瓶中搅拌第一溶液约20分钟。在一些实施方式中，将所述第一溶液、所述混合物、所述滤液和所述固体产物保持在约5℃至约10℃。在一些实施方式中，该方法在约1小时至约2小时后完成。在一些实施方式中，该方法在不到2小时内完成。
在一实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
所述方法包括将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸乙酯：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌所述烧瓶中的内容物，以生成第一溶液。将EDCl HCl加入到所述第一溶液中，以生成第一混合物。将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中，以生成第二混合物。将所述第二混合物添加到氯化钠中，以生成具有层分离的第三混合物。从所述第三混合物中去除水层。在从所述第三混合物中除去所述水层后，用试剂提取所述第三混合物以生成第四混合物。将硫酸镁添加到所述第四混合物中，以生成第五混合物。过滤所述第五混合物以生成滤液。浓缩所述滤液。诱导浓缩的滤液结晶。将二氯甲烷加入到浓缩的滤液中，以生成固体产物。在一些实施方式中，不使所述浓缩的滤液结晶。
在一实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
所述方法包括将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌该烧瓶中的内容物以产生第一混合物。将三乙胺添加到第一混合物中以产生第二混合物。将EDCl HCl添加到第二混合物中以产生第三混合物。将乙酸乙酯添加到第三混合物中以产生第四混合物。将第四混合物添加至蒸馏水中以产生具有层分离的第五混合物。从第五混合物中除去水层。在已从第五混合物中除去水层之后，用试剂提取第五混合物以产生第六混合物。将硫酸镁添加到第六混合物中以产生第七混合物。将第七混合物过滤以产生滤液。将滤液浓缩。诱导浓缩滤液结晶。将己烷加入到结晶的滤液中以产生固体产物。
在一些实施方式中，溶剂是THF。在一些实施方式中，溶剂是氯化的溶剂。在一些实施方式中，通过真空蒸馏除去溶剂。在一些实施方式中，在该方法期间，将浆料、混合物、滤液和固体产物始终保持在约5℃至约10℃。在一些实施方式中，该方法进一步包括将第一混合物搅拌约15分钟至约30分钟。在一些实施方式中，将浆料、混合物、滤液和固体产物保持在约5℃至约10℃。已经发现将这些组分保持在约5℃至约10℃，与将这些组分保持在较高温度(例如室温)下相比，可以更迅速地发生酰胺化反应并限制了三聚体的形成量。
在一些实施方式中，该方法在约1小时至约2小时后完成。在一些实施方式中，该方法在不到2小时内完成。
各种实施方式的附加特征和优点将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过实践各种实施方式来了解。将通过在说明书和所附权利要求中特别指出的部件和组合来实现和获得各种实施例的目的和其它优点。
具体实施方式
为了本说明书和所附权利要求书的目的，除非另有说明，表示数量成分，材料的百分比或比例，和本说明书和权利要求书中使用的其它数值的所有数字应被理解为全部被术语”约”所修饰。因此，除非有相反的说明，否则，在本说明书和所附权利要求书中所述的数值参数是近似值，可根据本发明试图获得的所需性质而变化。丝毫不是为了将等同原则的应用限制在权利要求的范围，每个数值参数至少应根据所记录的有效数字的位数并考虑到运用了常用的舍入规则进行解释。
虽然限定本发明宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列出的数值是尽可能准确记录的。然而，任何数值不可避免地包含由其各自的测量过程中存在的标准偏差所必然造成的某些误差。此外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和全部子范围。例如，“1至10”的范围包括在最小值1和最大值10之间(包括本数)的任何和全部子范围，也就是具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和全部子范围，例如，5.5至10。
下面详细参考本发明的某些实施方式。虽然本发明将结合这些本文所讨论的实施方式进行描述，但是应该理解的是，这些本文所讨论的实施方式并不旨在将本发明限制于这些实施方式。相反，本发明旨在涵盖由所附权利要求所限定的可包括在本发明内的所有替代、修改和等同物。
在一实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的酪氨酸乙酯的方法：
所述方法包括将具有下式的酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在蒸馏水中，以形成溶液：
将该溶液与二氯甲烷混合以形成第一混合物。将碳酸钾添加到所述第一混合物中，以形成包含分离层的第二混合物。从所述第二混合物中抽出所述分离层中的一层。将硫酸镁加入到被抽出的那个分离层中，以形成第三混合物。从所述第三混合物中除去所述二氯甲烷以形成浆料。将己烷加入到所述浆料中以形成固体。将所述固体洗涤并干燥。
在一些实施方式中，将所述酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在蒸馏水中包括将约700g至约800g酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在约2500ml至约3500ml蒸馏水中。在一些实施方式中，将酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在蒸馏水中包括将约745g的酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在约3034ml的蒸馏水中。在一些实施方式中，将酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在蒸馏水中包括将约2.5摩尔到约3.5摩尔酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在约2500ml到约3500ml蒸馏水中。在一些实施方式中，将酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在蒸馏水中包括将约3.03摩尔的酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在约3034ml的蒸馏水中。在一些实施方式中，将蒸馏水在约2℃至约5℃下预冷。在一些实施方式中，将所述溶液与二氯甲烷混合包括将约4800ml至约5800ml的二氯甲烷与该溶液混合。在一些实施方式中，将所述溶液与二氯甲烷混合包括将约5342ml的二氯甲烷与该溶液混合。在一些实施方式中，将所述溶液与二氯甲烷混合包括将二氯甲烷添加到分液漏斗中；并将该溶液添加到该分液漏斗中。在一些实施方式中，分液漏斗配有顶置混合器。在一些实施方式中，将所述溶液和二氯甲烷混合包括以一定速率混合该溶液和二氯甲烷以提供均质性。该反应可扩大规模，以允许制备不同规模的批次。例如，可以制备具有少于约5kg的酪氨酸乙酯的批次、具有约5kg的酪氨酸乙酯至约20kg的酪氨酸乙酯的批次，以及具有大于20kg的酪氨酸乙酯的批次。
在一些实施方式中，碳酸钾包含5M碳酸钾溶液。在一些实施方式中，向第一混合物中添加碳酸钾包括向第一混合物中添加约1100ml至约1300ml的5M碳酸钾溶液。在一些实施方式中，向第一混合物中添加碳酸钾包括向第一混合物中添加约1214ml的5M碳酸钾溶液。在一些实施方式中，向第一混合物中添加碳酸钾包括向第一混合物中添加约5.5摩尔至约6.5摩尔的碳酸钾。在一些实施方式中，向第一混合物中添加碳酸钾包括向第一混合物中添加约6.07摩尔的碳酸钾。在一些实施方式中，在约10分钟的时间内将碳酸钾添加到第一混合物中。在一些实施方式中，抽出所述分离层中的一层包括抽出所述分离层的下部产品层。
在一些实施方式中，将硫酸镁添加至被抽出的那个分离层中包括向第二混合物添加约25克至约35克无水硫酸镁；将硫酸镁和所述第二混合物混合约10分钟；添加约25克至约35克的另外的无水硫酸镁到混合后的硫酸镁和所述第二混合物中，以形成第三混合物。在一些实施方式中，将硫酸镁添加至被抽出的那个分离层中包括添加约30克无水硫酸镁到第二混合物中；将硫酸镁和所述第二混合物混合约10分钟；并将约30克另外的无水硫酸镁添加到混合后的硫酸镁和第二混合物中，以形成第三混合物。在一些实施方式中，该方法进一步包括将所述第三混合物混合约1小时；使混合后的第三混合物静置约1小时。在一些实施方式中，该方法进一步包括过滤所述第三混合物。在一些实施方式中，通过真空蒸馏从所述第三混合物中除去二氯甲烷。在一些实施方式中，在小于或等于约40℃的温度下通过真空蒸馏从所述第三混合物中除去二氯甲烷。
在一些实施方式中，该方法进一步包括在将己烷添加到浆料中之前，将该浆料冷却至室温。在一些实施方式中，将己烷添加至浆料中包括将约4升至约6升己烷添加至该浆料中，并搅拌约1小时至约3小时。在一些实施方式中，将己烷添加至浆料中包括将约5升己烷添加至该浆料中，并搅拌约1小时至约3小时。在一些实施方式中，该方法进一步包括通过真空过滤分离固体。在一些实施方式中，该方法进一步包括用己烷洗涤沉淀物。在一些实施方式中，用2×己烷固定溢出部分洗涤所述沉淀物。在一些实施方式中，该方法进一步包括干燥固体。在一些实施方式中，该方法进一步包括在小于约1mm Hg和室温下干燥固体。
在一实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
该方法包括将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸乙酯：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌该烧瓶中的内容物以产生第一溶液。将EDCl HCl添加到所述第一溶液中以产生第一混合物。将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中以产生第二混合物。将所述第二混合物添加到氯化钠中，以产生具有层分离的第三混合物。从第三混合物中除去水层。在从第三混合物中除去水层后，用试剂提取第三混合物以产生第四混合物。将硫酸镁添加到所述第四混合物中，以产生第五混合物。将第五混合物过滤以产生滤液。将该滤液浓缩。诱导浓缩滤液的结晶。将二氯甲烷加入到结晶的滤液中以产生固体产物。在一些实施方式中，所述二酚化合物具有化学式C20H23NO5且具有357.4的分子量。
在一些实施方式中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方式中，溶剂是极性溶剂。在一些实施方式中，溶剂是THF。在一些实施方式中，溶剂是氯化的溶剂。在一些实施方式中，第一溶液是清澈溶液。在一些实施方式中，将烧瓶的内容物搅拌约15分钟至约30分钟。在一些实施方式中，所述烧瓶是5升的三颈烧瓶。
在一些实施方式中，所述第一溶液包含相对于羟苯基羧酸至少约2％过量的酪氨酸乙酯。在一些实施方式中，所述第一溶液包含相对于羟苯基羧酸增加的摩尔量的酪氨酸乙酯。在一些实施方式中，所述第一溶液包含等摩尔量的酪氨酸乙酯和羟苯基羧酸。已经发现，增加酪氨酸乙酯的摩尔量可以使反应优先向酰胺化驱动而非酯化。已经发现，少至约2％过量的酪氨酸乙酯足以将副产物减少至小于约0.5％，而如果使用等摩尔量，则副产物为约3％至约5％。实际上，当酪氨酸乙酯和羟苯基羧酸的摩尔比为1∶0.9时，三聚体比例为2.4％；当酪氨酸乙酯和羟苯基羧酸的摩尔比为1∶1.03时，三聚体比例为0.32％；当酪氨酸乙酯和羟苯基羧酸的摩尔比为1.2∶1时，三聚体比例为15.07。如果使用过量的羟苯基羧酸，则会形成更高量的酯化产物，因此应避免这样的情况出现。
在一些实施方式中，将约380g至约480g的酪氨酸乙酯、约300g至约400g的羟苯基羧酸、约20g至约40g的羟基苯并三唑水合物和约1200ml至1300ml的溶剂加入到烧瓶中以形成第一溶液。在一些实施方式中，将约431g的酪氨酸乙酯、约339g的羟苯基羧酸、约28.8g的羟基苯并三唑水合物和约1200ml至约1300ml的溶剂添加至烧瓶中以形成第一溶液。在一些实施方式中，将约1.5摩尔至约2.5摩尔的酪氨酸乙酯、约1.5摩尔至约2.5摩尔的羟苯基羧酸、约0.15摩尔至约2.5摩尔的羟基苯并三唑水合物和约1200ml至约1300ml的溶剂加入烧瓶中以形成第一溶液。在一些实施方式中，将约2.06摩尔的酪氨酸乙酯、约2.04摩尔的羟苯基羧酸、约0.19摩尔的羟基苯并三唑水合物和约1200ml至约1300ml的溶剂加入到烧瓶中，以形成第一溶液。在一些实施方式中，将酪氨酸乙酯添加到烧瓶中，并在将酪氨酸乙酯添加到烧瓶中之后将羟苯基羧酸计量加入烧瓶中。实际上，要进行酯化反应，必须始终存在游离羧酸，以便更多的羧酸可与胺基团反应。在一些实施方式中，通过改变添加顺序来限制酯化。特别是，不是在添加偶联剂(例如，EDCl HCl)之前添加羟苯基羧酸和酪氨酸酯，而是对该方法进行修改，使得在开始时仅存在酪氨酸乙酯，并在反应过程中计量加入羟苯基羧酸。这确保始终存在过量的胺基，这有利于酰胺化。在一些实施方式中，用于该计量的反应时间为约2小时。
在一些实施方式中，使用过量(例如稍微过量)的EDC1 HCl。在一些实施方式中，所使用的EDCl HCl的量减少至摩尔当量或减少约10％。已经发现，减少所用EDCl HCl的量将确保更干净的反应，因为胺会消耗掉所有的EDCl HCl并限制酯化。在一些实施方式中，在反应介质中制备等摩尔量的EDC1 HCl和羟苯基羧酸。将所述EDCl HCl和所述羟苯基羧酸逐滴加入到烧瓶中，其中所述烧瓶中包含有酪氨酸乙酯、羟基苯并三唑水合物和/或溶剂。已经发现，这使得所述羟苯基羧酸立即被酪氨酸乙酯消耗。这样，即使存在过量的羟苯基羧酸，也没有可用于引起酯化反应的偶联剂。
在一些实施方式中，该方法进一步包括在将EDCl添加到所述第一溶液中之前，使用冰水浴冷却所述烧瓶，并在冷却的烧瓶中搅拌所述第一溶液约20分钟。在一些实施方式中，将EDCl添加到搅拌后的第一溶液的一部分中。
在一些实施方式中，该方法进一步包括在将EDCl添加到搅拌后的第一溶液的一部分中之后，用约100ml至约200ml的N-甲基吡咯烷酮洗涤该第一溶液。在一些实施方式中，该方法进一步包括将所述烧瓶盖上，并将第一混合物搅拌约4小时；使该第一混合物的温度达到室温。在一些实施方式中，在不向冰浴补充冰的情况下使第一混合物达到室温。在一些实施方式中，该方法进一步包括在第一混合物达到室温之后将第一混合物搅拌过夜。在一些实施方式中，将第一溶液、混合物、滤液和固体产物保持在约5℃至约10℃。已经发现，较高温度导致较高的三聚体含量。例如，当反应温度为约30℃时，三聚体比例为0.48％。然而，当反应温度为约5℃时，三聚体比例为0.16％。因此，与将这些组分保持在较高温度(例如室温)下相比，将这些组分保持在约5℃至约10℃可使酰胺化反应更迅速地发生，并限制了三聚体的形成量。
在一些实施方式中，向第一混合物中添加乙酸乙酯包括向第一混合物中添加约2000ml至约3000ml的乙酸乙酯。在一些实施方式中，向第一混合物中添加乙酸乙酯包括向第一混合物中添加约2600ml乙酸乙酯。在一些实施方式中，向第一混合物中添加乙酸乙酯包括向第一混合物中添加约2000ml至约3000ml乙酸乙酯，并将第二混合物搅拌约15分钟。在一些实施方式中，向第一混合物中添加乙酸乙酯包括向第一混合物中添加约2600ml乙酸乙酯，并将第二混合物搅拌约15分钟。在一些实施方式中，将氯化钠添加到第二混合物中包括将第二混合物转移到包含氯化钠的分液漏斗中。在一些实施方式中，分液漏斗是已经含有约2000ml至约3000ml的20％氯化钠的12升分液漏斗。在一些实施方式中，该方法进一步包括用顶置混合器搅拌第三混合物以提供均质性。在一些实施方式中，分液漏斗是已经包含约2600ml的20％氯化钠的12升分液漏斗。在一些实施方式中，该方法进一步包括用顶置混合器搅拌第三混合物以提供均质性。
在一些实施方式中，用于提取第三混合物的试剂包括：包含碳酸氢钠和氯化钠的第一试剂；包含碳酸氢钠和氯化钠的第二试剂；包含HCl和氯化钠的第三试剂；包含氯化钠的第四试剂；包含碳酸氢钠和氯化钠的第五试剂；包含氯化钠的第六试剂。在一些实施方式中，第一试剂包含1×约2000ml至约3000ml的3％碳酸氢钠和约14％氯化钠；第二试剂包含1×约800ml至约1500ml的3％碳酸氢钠和约14％氯化钠；第三试剂包含3×约800ml至约1600ml的0.4M HCl和约20％的氯化钠；第四试剂包含1×1200ml的约20％的氯化钠；第五试剂包含1×约800ml至约1600ml的约3％的碳酸氢钠和约14％的氯化钠；以及第六试剂包含1×约800ml至约1600ml的约20％的氯化钠。
在一些实施方式中，用于提取第三混合物的试剂包括：包含碳酸氢钠和氯化钠的第一试剂；包含碳酸氢钠和氯化钠的第二试剂；包含HCl和氯化钠的第三试剂；包含氯化钠的第四试剂；包含碳酸氢钠和氯化钠的第五试剂；以及包含氯化钠的第六试剂。在一些实施方式中，第一试剂包含1×2600ml的3％碳酸氢钠和约14％的氯化钠；第二试剂包含1×1200ml的3％碳酸氢钠和约14％的氯化钠；第三试剂包含3×1200ml的0.4M HCl和约20％的氯化钠；第四试剂包含1×1200ml的约20％的氯化钠；第五试剂包含1×1200ml的约3％的碳酸氢钠和约14％的氯化钠；以及第六试剂包括1×1200ml的约20％的氯化钠。在一些实施方式中，该方法进一步包括在将硫酸镁添加到第四混合物中之前，抽出第四混合物的上面的乙酸乙酯层。在一些实施方式中，该方法进一步包括将第五混合物搅拌约5分钟；使第五混合物在加盖烧瓶中放置至少一小时；并过滤第五混合物。在一些实施方式中，该方法进一步包括在诱导滤液结晶之前浓缩滤液。在一些实施方式中，通过旋转蒸发浓缩滤液。在一些实施方式中，在浓缩滤液的同时，将该滤液维持在小于约45℃的温度下。
在一些实施方式中，诱导滤液结晶包括将浓缩的滤液倒入釜中，并用二酚化合物对浓缩的滤液接种(seeding)。在一些实施方式中，将二氯甲烷加入到结晶后的滤液中包括将约3升至约4升的二氯甲烷添加到结晶后的滤液中，并在密闭的釜中搅拌直至得到顺滑细小的悬浮物。在一些实施方式中，将二氯甲烷添加到结晶后的滤液中包括将约3.5升的二氯甲烷添加到结晶后的滤液中，并在密闭的釜中搅拌直至得到顺滑细小的悬浮物。在一些实施方式中，将结晶后的滤液和二氯甲烷搅拌约6小时至约24小时。在一些实施方式中，该方法进一步包括：过滤固体产物；用2×固定溢出部分的二氯甲烷的洗涤所述过滤的固体产物；并干燥洗涤后的固体产物。在一些实施方式中，将所述固体产物在约50℃和小于1mm Hg下干燥。
已经发现，更长的反应时间导致更高的三聚体含量。例如，约20小时的反应时间生成了0.71％的三聚体，而约2小时的反应时间生成了0.37％的三聚体。这样，在一些实施方式中，该方法在约1小时至约2小时后完成。在一些实施方式中，该方法在不到2小时内完成。已发现将反应时间从24小时缩短到约1小时至约2小时将降低单体中的三聚体含量，因为酰胺化在热力学上优于酯化。
在一些实施方式中，将酪氨酸乙酯释放(liberate)并且无需分离即可使用。为此，将具有下式的酪氨酸乙酯盐酸盐悬浮或者溶解在反应介质中：
加入等摩尔量的有机碱(例如N-乙基吗啉或三乙胺)，并将该反应混合物搅拌约1小时。将游离碱释放并溶解在反应介质中。将羟苯基羧酸、羟苯并三唑水合物和溶剂加入到该反应介质中，搅拌以产生第一溶液。将EDCl HCl添加到该第一溶液中以产生第一混合物。将乙酸乙酯添加到该第一混合物中以产生第二混合物。将该第二混合物添加到氯化钠中，以产生具有层分离的第三混合物。从所述第三混合物中除去水层。在从第三混合物中除去水层之后，用试剂提取所述第三混合物以产生第四混合物。将硫酸镁添加到第四混合物中以产生第五混合物。将第五混合物过滤以产生滤液。将该滤液浓缩。诱导浓缩滤液的结晶。将二氯甲烷加入到结晶的滤液中以产生固体产物。这使得可以直接合成二酚化合物。
在一些实施方式中，如果使用诸如THF的溶剂，反应的副产物，例如为具有下式的三乙胺HCl则不溶于反应介质中：
在这样的实施方式中，可在添加其他试剂之前将该盐滤除。在一些实施方式中，酪氨酸乙酯盐酸盐比有机胺稍微过量一点，例如过量约0.5％至约2％之间，以确保所有的有机碱用尽，因为这些碱可以催化副反应并产生杂质。在一些实施方式中，使用合适的分析方法(例如高效液相色谱法或气相色谱法)分析所述反应介质，以准确确定酪氨酸乙酯的浓度。
在一个实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
该方法包括将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸乙酯的对甲苯磺酸盐：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌该烧瓶中的内容物以产生第一溶液。将EDCl HCl添加到第一溶液中以产生第一混合物。将乙酸乙酯添加到第一混合物中以产生第二混合物。将第二混合物添加到氯化钠中以产生具有层分离的第三混合物。从第三混合物中除去水层。在从第三混合物中除去水层之后，用试剂提取第三混合物以产生第四混合物。将硫酸镁添加到第四混合物中以产生第五混合物。将第五混合物过滤以产生滤液。将滤液浓缩。诱导该浓缩的滤液结晶。将二氯甲烷加入浓缩的滤液中以产生固体产物。在一些实施方式中，用二氯甲烷反复浆化固体并过滤以减少可能形成的副产物的量。在一些实施方式中，不使浓缩的滤液结晶。在一些实施方式中，用二氯甲烷反复浆化固体并过滤。这减少了可能形成的副产物的量。
在一些实施方式中，通过添加10:3的二氯甲烷和甲苯的混合物使浓缩的滤液结晶。在这些实施方式中，蒸发乙酸乙酯直到DTE的浓度为约15％。对于每10克的15％浓度的DTE添加100毫升的二氯甲烷和30毫升的甲苯。将DTE、二氯甲烷和甲苯的混合物搅拌最多48小时，直到所有材料都结晶为止。固体被分离。可以采用相同的技术用于分离的DTE，其具有高的三聚体含量。
在一实施方式中，在根据本发明的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
该方法包括将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐：
羟基苯并三唑水合物和溶剂加入烧瓶中，并搅拌该烧瓶中的内容物以产生第一混合物。将三乙胺添加到第一混合物中以产生第二混合物。将EDCl HCl添加到第二混合物中以产生第三混合物。将乙酸乙酯添加到第三混合物中以产生第四混合物。将第四混合物添加至蒸馏水中以产生具有层分离的第五混合物。从第五混合物中除去水层。在已从第五混合物中除去水层之后，用试剂提取第五混合物以产生第六混合物。将硫酸镁添加到第六混合物中以产生第七混合物。将第七混合物过滤以产生滤液。将滤液浓缩。诱导浓缩滤液结晶。将己烷加入到结晶的滤液中以产生固体产物。在一些实施方式中，二酚化合物具有化学式C25H25NO5，并且具有419.47的分子量。
在一些实施方式中，第一混合物是滑顺的浆料。在一些实施方式中，将烧瓶的内容物搅拌约15分钟至约30分钟。在一些实施方式中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方式中，溶剂是极性溶剂。在一些实施方式中，溶剂是THF。在一些实施方式中，溶剂是氯化的溶剂。在一些实施方式中，将约350g至约450g的酪氨酸苄酯、约35g至约50g的羟苯基羧酸、约5g至约15g的羟基苯并三唑水合物和约150ml至约350ml的溶剂加入烧瓶中，以形成浆料。在一些实施方式中，将约391.3g的酪氨酸苄酯、约43.4g的羟苯基羧酸、约10.96g的羟基苯并三唑水合物和约250ml的溶剂添加至烧瓶中，以形成浆料。在一些实施方式中，将约0.75摩尔至约0.95摩尔的酪氨酸苄酯、约0.75摩尔至约0.95摩尔的羟苯基羧酸、约0.075摩尔至约0.095摩尔的羟基苯并三唑水合物和约250ml的溶剂添加到烧瓶中，以形成浆料。在一些实施方式中，将约0.8823摩尔的酪氨酸苄酯、约0.8632摩尔的羟苯基羧酸、约0.088摩尔的羟基苯并三唑水合物和约150ml至约350ml的溶剂添加至烧瓶中，以形成浆料。在一些实施方式中，该方法进一步包括将第一混合物搅拌约15分钟至约30分钟。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：在搅拌第一混合物之后，使用冰水浴冷却烧瓶；将第一混合物在冷却的烧瓶中搅拌约20分钟。在一些实施方式中，向第一混合物中添加三乙胺包括向第一混合物中添加约100ml至约130ml的三乙胺。在一些实施方式中，向第一混合物中添加三乙胺包括向第一混合物中添加约123.3ml的三乙胺。在一些实施方式中，向第一混合物中添加三乙胺包括向第一混合物中添加约0.75摩尔至约0.95摩尔的三乙胺。在一些实施方式中，向第一混合物中添加三乙胺包括向第一混合物中添加约0.884摩尔的三乙胺。在一些实施方式中，将EDCl HCl添加到第二混合物中包括将EDCl HCl添加到冷却的烧瓶中搅拌的第一混合物的一部分中。在一些实施方式中，使用过量(例如稍微过量)的EDC1 HCl。在一些实施方式中，将所用的EDCl HCl的量减少至摩尔当量或减少约10％。已经发现，减少EDCl HCl的用量将确保动力学上更快的反应，因为胺会消耗掉所有EDCl HCl并限制酯化。在一些实施方式中，在反应介质(例如烧瓶)中制备等摩尔量的EDCl HCl和羟苯基羧酸。将EDCl HCl和羟苯基羧酸逐滴加入到烧瓶中，其中该烧瓶中包含有酪氨酸苄酯、羟基苯并三唑水合物和/或溶剂。已经发现，这使得羟苯基羧酸立即被酪氨酸苄酯消耗。这样，即使存在过量的羟苯基羧酸，也不存在用于引起酯化反应的偶联剂。在一些实施方式中，浆料包含相对于羟苯基羧酸增加的摩尔量的酪氨酸苄酯。在一些实施方式中，浆料包含等摩尔量的酪氨酸苄酯和羟苯基羧酸。已经发现，增加酪氨酸苄酯的摩尔量可使反应优先向酰胺化驱动而非酯化。已发现，少至约2％过量的酪氨酸苄酯足以将副产物减少至小于约0.5％，而如果使用等摩尔量，则副产物为约3％至约5％。如果使用过量的羟苯基羧酸，则会形成更高量的酯化产物，因此应将其避免。
在一些实施方式中，该方法进一步包括在将EDCl HCl添加到冷却烧瓶中搅拌的第一混合物的一部分中后，用约200ml至约300ml的乙酸乙酯洗涤第三混合物。在一些实施方式中，该方法进一步包括在将EDCl HCl添加到冷却烧瓶中搅拌的第一混合物的一部分中后，用约100ml的乙酸乙酯洗涤第三混合物。在一些实施方式中，该方法进一步包括：盖住烧瓶并搅拌第三混合物约4小时；并使第三混合物的温度达到室温。在一些实施方式中，在不向冰浴补充冰的情况下使第三混合物达到室温。在一些实施方式中，该方法进一步包括在第一混合物达到室温之后将第三混合物搅拌过夜。
在一些实施方式中，将浆料、混合物、滤液和固体产物保持在约5℃至约10℃。已经发现较高的温度导致较高含量的三聚体。例如，当反应温度为约30℃时，三聚体比例为0.48％。而当反应温度为约5℃时，三聚体比例为0.16％。因此，与将这些组分保持在较高温度(例如室温)下相比，将这些组分保持在约5℃至约10℃可使酰胺化反应更迅速地发生并限制了三聚体的形成量。
在一些实施方式中，向第三混合物中添加乙酸乙酯包括向该第三混合物中添加约1500ml至约2500ml乙酸乙酯，并将第四混合物搅拌约1小时。在一些实施方式中，向第三混合物中添加乙酸乙酯包括向该第三混合物中添加约1956ml的乙酸乙酯，并将第四混合物搅拌约1小时。在一些实施方式中，将第四混合物添加到蒸馏水中包括将该第四混合物添加到包括蒸馏水的分液漏斗中。在一些实施方式中，分液漏斗是22升的已包含约2000ml蒸馏水的分液漏斗。在一些实施方式中，该方法进一步包括用顶置混合器搅拌第四混合物以提供均质性。
在一些实施方式中，用于提取第五混合物的试剂包括：包含碳酸氢钠的第一试剂；包含氯化钠的第二试剂；包含HCl的第三试剂；包含氯化钠的第四试剂。在一些实施方式中，第一试剂包含3×约400ml至约600ml的0.5M氯化钠；第二试剂包含1×约400ml至约600ml的20％氯化钠；第三试剂包含3×约400ml至约600ml的0.2M HCl；以及第四试剂包括1×约400ml至约600ml的20％氯化钠。在一些实施方式中，用于提取第五混合物的试剂包括：包含碳酸氢钠的第一试剂；包含氯化钠的第二试剂；包含HCl的第三试剂；包含氯化钠的第四试剂。在一些实施方式中，第一试剂包含3×500ml的0.5M氯化钠；第二种试剂包含1×500ml的20％氯化钠；第三试剂包含3×500ml的0.2M HCl；以及第四试剂包含1×500ml的20％氯化钠。
在一些实施方式中，该方法进一步包括在将硫酸镁添加到第六混合物中之前，抽出该第六混合物的上部乙酸乙酯层。在一些实施方式中，该方法进一步包括：将第七混合物搅拌约30分钟；使第七种混合物在加盖烧瓶中放置至少一小时；并过滤该第七混合物。在一些实施方式中，该方法进一步包括在诱导滤液结晶之前浓缩该滤液。在一些实施方式中，通过真空蒸馏浓缩滤液。在一些实施方式中，在浓缩滤液的同时，将该滤液维持在小于约45℃的温度下。在一些实施方式中，诱导滤液结晶包括将浓缩的滤液倒入釜中，并用约50mg至约100mg的二酚化合物将浓缩的滤液接种。在一些实施方式中，将己烷添加到结晶的滤液中包括将约0.8升至约1.2升的己烷加入到结晶的滤液中并搅拌。在一些实施方式中，将己烷添加至结晶后的滤液中包括将约1升的己烷添加至结晶的滤液中并搅拌。在一些实施方式中，将结晶的滤液和己烷搅拌约4小时。在一些实施方式中，该方法进一步包括：过滤固体产物；用2×固定溢出部分的己烷洗涤过滤后的固体产物；并干燥洗涤后的固体产物。在一些实施方式中，将固体产物在约50℃和小于1mm Hg下干燥。
已经发现更长的反应时间导致更高的三聚体含量。例如，约20小时的反应时间生成0.71％的三聚体，而约2小时的反应时间生成0.37％的三聚体。因此在一些实施方式中，该方法在约1小时至约2小时后完成。在一些实施方式中，该方法在不到2小时内完成。已发现将反应时间从24小时缩短到约1小时至约2小时将降低单体中的三聚体含量，因为酰胺化在热力学上优于酯化。
已经发现具有下式的二酚的双官能度可有助于实现高分子量：
实际上，如果该酚基不存在或被保护，则在下一步骤中它将不具有反应性，由此导致较低的产率。如果这个不反应的化合物没有在纯化步骤中除去，它将进入聚合步骤，在聚合步骤中使用本文所讨论的单体形成聚合物。该不反应的化合物仅具有一个反应性酚基，因此在聚合步骤中它作为链终止剂起作用。如果该酚基不存在或被保护，则在本文讨论的单体的合成过程中它与胺进行偶联。然而所得的化合物在合成步骤中作为单官能酚起作用，因此限制了聚合。因此在一些实施方式中，本文讨论的一种或多种方法包括对具有下式的羟苯基羧酸进行纯化：
在一些实施方式中，为了纯化羟苯基羧酸，将其从甲苯和乙酸乙酯的混合物中重结晶。在一些实施方式中，将该混合物加热，然后过滤而不立即重结晶。
在一些实施方式中，其中，反应在THF、NMP和/或另一种水溶性溶剂中进行，通过将反应混合物加入水中并搅拌以得到固体来纯化羟苯基羧酸。然后将该固体在稀盐酸中重新制浆直至呈酸性。将重新制浆的固体用水和NaHCO3稀释，直至呈碱性。加水直至其为中性并将固体干燥。
在一个实施方式中，根据本公开的原理，提供一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
在该实施方式中，两种二酚化合物均在相同钵中制备。
该方法包括将具有下式的酪氨酸乙酯盐酸盐与具有下式的酪氨酸苄酯、具有下式的羟苯基羧酸合并，以获得前述两种二酚DTE和DTBn的混合物：
在一些实施方式中，酪氨酸乙酯盐酸盐和酪氨酸苄酯的比例正好与最终产物中DTE和DTBn的比例成正比。例如，为了制备75％的DTE和25％的DTBn，该共聚物包含75％的酪氨酸乙酯盐酸盐和25％的酪氨酸苄酯。相反，为了制备25％的DTE和75％的DTBn，该共聚物包含25％的酪氨酸乙酯盐酸盐和75％的酪氨酸苄酯。
将一摩尔的三甲胺添加到所述二酚的混合物中，以产生混合物。将下述(a)～(c)每种试剂各一摩尔添加到所述混合物中，以生成第一溶液：
(a)具有下式的羟苯基羧酸：
(b)EDCl和
(c)羟基苯并三唑。
将EDCl HCl添加到所述第一溶液中，以产生第一混合物。将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中，以产生第二混合物。将所述第二混合物添加到氯化钠中，以产生具有层分离的第三混合物。从所述第三混合物中除去水层。在从第三混合物中除去水层之后，用试剂提取第三混合物以产生第四混合物。将硫酸镁添加到第四混合物中，以产生第五混合物。将第五混合物过滤以产生滤液。将滤液浓缩。诱导该浓缩的滤液结晶。将二氯甲烷加入该浓缩的滤液中，以产生固体产物。
可以设想，本文讨论的反应在不改变本方法的情况下可以以小规模或大规模进行。在一些实施方式中，所述反应使用反应器(例如50加仑的反应器)在数公斤规模下进行。
实施例1
使用表1的材料合成了具有下式的酪氨酸乙酯：
表1
试剂 量(摩尔)
TE·HCl 745g(3.03)
K2CO3(5M溶液) 1214ml(6.07)
水 3034ml
二氯甲烷 5342ml
己烷 5升
无水硫酸镁 30g
TE·HCl具有下式：
为了合成所述酪氨酸乙酯，将TE·HCl溶于在2-5℃下预冷蒸馏水中。溶解固体(TE·HCl)的同时，将二氯甲烷加入配有顶置搅拌机的分液器中。该固体溶解完后，立即将该溶液添加到分液漏斗中，并以一定的速度混合以提供均质性。在10分钟内将碳酸钾溶液加入到充分搅拌的混合物中。分离各层后，抽出下部产品层。将30g无水硫酸镁添加到二氯甲烷溶液中并混合10分钟。加入另外的30g的MgSO4，缓慢混合1小时并使其静置1小时。然后将该混合物过滤。在不超过40℃的温度下通过真空蒸馏除去二氯甲烷。冷却至室温后，加入5L己烷并搅拌1-3小时。通过真空过滤分离固体(酪氨酸乙酯)。将沉淀物(固体酪氨酸乙酯)用2×固定溢出部分的己烷洗涤。将固体在＜1mmHg和室温下干燥。该固体的产量为480-500g。
实施例2
使用表2的材料合成了具有下式的去氨基酪氨酰基酪氨酸乙酯：
表2
<u>试剂</u> <u>量(摩尔)</u>
酪氨酸乙酯(TE) 431g(2.06)
DAT 339g(2.04)
羟基苯并三唑水合物(HOBT·H<sub>2</sub>O) 28.8g(0.19)水合物
N-甲基吡咯烷酮(NMP) 1409ml
EDCl·HCl 417g(2.18)
乙酸乙酯 2.5升
二氯甲烷 4升
氯化钠 20％和14％
碳酸氢钠 3％
HCl 0.4M
无水硫酸镁 50g
TE具有下式：
DAT具有下式：
为了合成去氨基酪氨酰基酪氨酸乙酯，将DAT、TE、HOBT和约1200-1300ml的NMP添加到5升的三颈烧瓶中，并用机械搅拌器搅拌直至获得澄清溶液(大约15-30分钟)。使用冰水浴冷却该烧瓶，并在冷浴中搅拌约20分钟。将EDCl一次性加入到搅拌后的反应混合物中。用剩余的NMP将该反应混合物洗下。盖上烧瓶并搅拌4小时，在不添补融化冰的情况下在冰浴中使其温度达到室温(25℃)。将该反应器在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯(2600ml)加入到该反应器中并搅拌约15分钟。将整个反应混合物转移至已包含2600ml的20％氯化钠(200g稀释至1L)的12升的分液漏斗中。用顶置混合器搅拌该漏斗的内容物以提供均匀性。在得到层分离后，将下部的水层排出并丢弃。用下列试剂按指示的顺序提取该乙酸乙酯溶液：
a.1×2600毫升的3％碳酸氢钠/14％氯化钠(将30g的碳酸氢钠/140g的氯化钠稀释至1L)；
b.1×1200毫升的3％碳酸氢钠/14％氯化钠；
c.3×1200毫升的0.4M HCl/20％氯化钠(将33.3ml的浓HCl/200g氯化钠稀释至1L)；
d.1×1200毫升的20％氯化钠；
e.1×1200毫升的3％碳酸氢钠/14％氯化钠；和
f.1×1200毫升的20％氯化钠。
抽出上层乙酸乙酯层，并加入50g的无水硫酸镁并搅拌5分钟。使该混合物在加盖烧瓶中静置至少1-2小时。然后将该混合物过滤。通过旋转蒸发将该滤液浓缩成浓稠的但可流动的液体。在浓缩期间该溶液的温度不超过45℃。将浓稠的液体倒入5L的树脂釜中，并用＜50mg的DTE接种以诱导结晶。该固体结晶后，向该固体添加3.5升的二氯甲烷，并在密闭的釜中搅拌直至得到顺滑细小的悬浮物(6-24小时)。将该固体产物过滤，并用2×固定溢出部分的二氯甲烷洗涤。该固体产物在50℃和＜1mmHg下干燥。该固体的产量为600g(82％)。
实施例3
使用表3的材料合成了具有下式的去氨基酪氨酰基酪氨酸苄酯：
表3
<u>试剂</u> <u>量(摩尔)</u>
酪氨酸苄酯甲苯磺酸盐 391.3g(0.8823)
DAT 43.4g(0.8632)
羟基苯并三唑水合物(HOBT·H<sub>2</sub>O) 10.96g(0.088)
三乙胺 123.3ml(0.884
N-甲基吡咯烷酮(NMP) 392ml
EDCL·HCl 172.17g(0.8983)
乙酸乙酯(EtAc) 978ml+1956ml
二氯甲烷 ＞4升
碳酸氢钠 0.5M
HCl 0.2M
无水硫酸镁 30g
己烷 1升
酪氨酸苄酯甲苯磺酸盐(TBn-Tos)具有下式：
DAT具有下式：
为了合成DTBn，将DAT、TBn-Tos和HOBT添加到5升的三颈烧瓶中的250mlNMP中，并用机械搅拌器搅拌直至获得顺滑的浆料(15-30分钟)。加入900mL的EtAc并搅拌15分钟。使用冰水浴冷却该烧瓶，并在冷浴(5℃)下搅拌约20分钟。加入三乙胺。将EDCl一次性加入到搅拌的反应混合物中，并用剩余的乙酸乙酯洗下。将所述烧瓶加盖并搅拌4小时，并在不添补融化的冰的情况下，在冰浴中使温度达到室温(25℃)。该反应搅拌过夜。加入1956ml的乙酸乙酯，并搅拌1小时。将整个反应混合物转移至已包含2000ml蒸馏水的22升的分液漏斗中。用顶置混合器搅拌该漏斗内容物以提供均匀性。在获得层分离之后，将下部的水层排出并丢弃。用下述试剂按指示的顺序提取该乙酸乙酯溶液：
·3×500毫升的0.5M碳酸氢钠：
·1×500毫升的20％氯化钠。
·3×500ml的0.2M HCl
·1×500毫升的20％氯化钠。
抽出上层乙酸乙酯层，并加入30g的无水硫酸镁并搅拌30分钟。使该混合物在加盖烧瓶中静置至少1-2小时。然后将该混合物过滤。滤液通过真空蒸馏(旋转蒸发)浓缩至浓稠的但可流动的液体，而溶液的温度不超过45℃。将浓稠液体倒入3升的树脂釜中，并用50–100mg合格(certified)的DTBn接种。产物结晶后，加入1升的己烷并搅拌4小时。然后将该固体过滤。该固体用2×固定溢出部分的乙烷洗涤。将该固体在＜1mmHg的真空下干燥20小时(最高温度50℃)。DTBn的产量为400克(80％)。
在实施例1-3中，使用的所有试剂均为ACS级或更高。根据COA和ID测试，接受了进料。试剂的供应商可以包括Fisher、VWR、Sigma Aldrich和Spectrum公司。
应当理解的是，可以对本文所公开的实施方式进行各种改进/修改。因此，上述内容不应被理解为限制，而仅作为各种实施方式的范例。本领域技术人员在将会在所附权利要求书的范围和精神内预见其它改进/修改。

Claims (20)

1.一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
所述方法包括如下步骤：
将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸烷基酯：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌所述烧瓶中的内容物，以生成第一溶液；
将3-乙基亚氨基亚甲基氨基-N,N二甲基丙-1-胺(EDCl)HCl加入到所述第一溶液中，以生成第一混合物；
将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中，以生成第二混合物；
将所述第二混合物添加到氯化钠中，以生成具有层分离的第三混合物；
从所述第三混合物中去除水层；
在从所述第三混合物中除去所述水层后，用试剂提取所述第三混合物以生成第四混合物；
将硫酸镁添加到所述第四混合物中，以生成第五混合物；
过滤所述第五混合物以生成滤液；
浓缩所述滤液；
诱导浓缩的滤液结晶；和
将二氯甲烷加入到结晶的滤液中，以生成固体产物，
其中，R选自具有1至10个碳原子的烷基、具有10至20个碳原子的烷基、或者具有多于20个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，R是乙基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述乙酸乙酯作为助溶剂添加。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一溶液包含相对于羟苯基羧酸至少约2％过量的酪氨酸乙酯。
6.如权利要求1所述的方法，其中，将所述酪氨酸乙酯加入到所述烧瓶中，并在将所述酪氨酸乙酯加入到所述烧瓶中之后，将所述羟苯基羧酸计量加入到所述烧瓶中。
7.如权利要求1所述的方法，其中，将所述第一溶液、所述混合物、所述滤液和所述固体产物保持在约5℃至约10℃。
8.如权利要求1所述的方法，通过加入10∶3的二氯甲烷和甲苯的混合物使浓缩的滤液结晶。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法在约1小时至约2小时后完成。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法在不到2小时内完成。
11.一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
所述方法包括如下步骤：
将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸烷基酯：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌所述烧瓶中的内容物，以生成第一溶液；
将3-乙基亚氨基亚甲基氨基-N,N二甲基丙-1-胺(EDCl)HCl加入到所述第一溶液中，以生成第一混合物；
将乙酸乙酯添加到所述第一混合物中，以生成第二混合物；
将所述第二混合物添加到氯化钠中，以生成具有层分离的第三混合物；
从所述第三混合物中去除水层；
在从所述第三混合物中除去所述水层后，用试剂提取所述第三混合物以生成第四混合物；
将硫酸镁添加到所述第四混合物中，以生成第五混合物；
过滤所述第五混合物以生成滤液；
浓缩所述滤液；和
将二氯甲烷加入到浓缩的滤液中，以生成固体产物，
其中，R选自具有1至10个碳原子的烷基、具有10至20个碳原子的烷基、或者具有多于20个碳原子的烷基。
12.如权利要求11所述的方法，其中，R是乙基，并且不将所述浓缩的滤液结晶。
13.一种用于制备具有下式的二酚化合物的方法：
所述方法包括如下步骤：
将具有下式的羟苯基羧酸：
具有下式的酪氨酸苄酯：
羟基苯并三唑水合物和溶剂添加到烧瓶中，并搅拌所述烧瓶中的内容物，以生成第一混合物；
将三乙胺加入到所述第一混合物中，以生成第二混合物；
将EDCl HCl添加到所述第二混合物中，以生成第三混合物；
将乙酸乙酯添加到所述第三混合物中，以生成第四混合物；
将所述第四混合物添加到蒸馏水中，以生成具有层分离的第五混合物；
从所述第五混合物中去除水层；
在从所述第五混合物中除去所述水层后，用试剂提取所述第五混合物以生成第六混合物；
将硫酸镁添加到所述第六混合物中，以生成第七混合物；
过滤所述第七混合物以生成滤液；
浓缩所述滤液；
诱导浓缩的滤液结晶；和
将己烷加入到结晶的滤液中，以生成固体产物。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述溶剂是四氢呋喃(THF)。
15.如权利要求13所述的方法，其中，所述溶剂是氯化的溶剂。
16.如权利要求13所述的方法，其中，在所述方法期间，将所述混合物、所述滤液和所述固体产物始终保持在约5℃至约10℃。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，进一步包括将所述第一混合物搅拌约15分钟至约30分钟。
18.如权利要求17所述的方法，其中，将所述混合物、所述滤液和所述固体产物保持在约5℃至约10℃。
19.如权利要求13所述的方法，其中，所述方法在约1小时至约2小时后完成。
20.如权利要求13所述的方法，其中，所述方法在不到2小时内完成。
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