CN110627599B - 氘代丁基苯酞类化合物及其用途 - Google Patents

氘代丁基苯酞类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体，互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物。本发明提供的各种氘代的化合物及其盐类、水合物，前药或溶剂合物，与未氘代的丁基苯酞相比，改善了药代动力学，有更好的代谢稳定性；同时，本发明化合物减少了引起毒副作用的代谢产物3‑羟基代谢产物的生成，对于肝肾功能的影响更小；此外，本发明化合物母药暴露量显著增加，提高了其生物利用度。说明本发明化合物具有更好的安全性和有效性，应用前景优良。

Description

氘代丁基苯酞类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种氘代丁基苯酞类化合物的制备及其用途。
背景技术
丁基苯酞(NBP，商品名为恩必普)是由芹菜中提取的化合物，可人工合成，是我国第三个拥有自主知识产权的化学药物，也是世界上专门用于治疗脑血管病的化学新药。丁苯酞和芹菜中提取的左旋芹菜甲素[(-)-(S)-3-正丁基苯酞]的结构相同，又被称为芹菜甲素，其结构如下：
Figure BDA0002103431980000011
化学名：3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮(CAS：6066-49-5)
丁基苯酞具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，主要用于治疗缺血性脑梗死，近年来研究发现NBP除了能治疗缺血引起的脑损伤外，对于神经退行性病等其他神经系统损伤也显示出保护作用。NBP通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节。
丁基苯酞可用于治疗中枢神经系统疾病、心脑血管疾病、糖尿病并发症、高血压并发症。其不仅对帕金森、阿尔兹海默病、血管性痴呆、抑郁症、惊厥、癫痫、运动神经元病(肌萎缩侧索硬化症)等中枢神经系统疾病具有一定的保护作用；同时可以用于治疗缺血性脑卒中、中风、脑梗死、缺血性脑血管病等心脑血管系统疾病；还对糖尿病性脑病、糖尿病性白内障等糖尿病并发症和高血压肾病等高血压并发症具有一定的疗效。
丁基苯肽的推荐剂量为600mg/天，每天服用三次，由于使用剂量大，服用频率高，不利于病人的依从性而降低了药物的安全性和有效性。此外，丁苯酞显示出一定的肝肾毒性，限制了此药的适用人群和使用时间，影响了它的有效性。丁苯酞在人体被迅速代谢，产生多个代谢产物。其代谢途径复杂，代谢产物多，主要的代谢途径包括CYP酶主导的一级代谢氧化反应及进一步的二级代谢糖醛酸化反应。研究表明，丁苯酞的肝肾毒性可能是由其代谢产物3-羟基丁苯酞
Figure BDA0002103431980000021
引起的(Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis，2013，78–79，19)。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘，氘(D)是氢的一种稳定同位素，由于氘在药物中的形态和体积与氢基本相同，将药物分子中部分氢原子替代为氘，药物分子活性基本保持不变。此外，由于氘原子质量是氢的两倍，碳氘键(C-D)比碳氢键(C-H)的振动零点能要低，碳氘键更稳定，将药物分子中部分氢原子替代为氘，会延缓药物的分解过程，使氘代药物在体内作用时间更长，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以此提高药代动力学、降低药物代谢毒性。
鉴于丁基苯酞在治疗脑血管病上的重要用途和其局限性，将其与氘代药物技术结合，发现新的分子实体，降低其对肝肾功能的影响、提升药物安全性和有效性是促进这一种类药物进一步发展的研究趋势，具有巨大的应用价值。
但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery andDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
本发明期望通过对丁基苯酞化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
发明内容：
为了解决上述问题，本发明提供了一种氘代丁基苯酞类化合物及其制备方法，本发明的化合物具有比丁基苯酞更优的药代动力学，能够提高母药暴露量，减少引起毒副作用的3-羟基代谢产物，具有更好的安全性和有效性。
本发明提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体，互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0002103431980000031
其中，
X选自O，S，NR15；
R1-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
R1-R14其中至少有一个取代基为氘；
R15选自氢，C1-C6烷基和环烷基；
Z选自O、S。
进一步地，所述化合物具有式(II)所示结构：
Figure BDA0002103431980000032
其中，
R1-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
R1-R14其中至少有一个取代基为氘；
Z选自O、S。
进一步地，所述化合物具有式(III)所示结构：
Figure BDA0002103431980000041
其中，
R1-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(IV)所示结构：
Figure BDA0002103431980000042
其中，
R4-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R6-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(V)所示结构：
Figure BDA0002103431980000051
其中，
R4-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R6-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(VI)所示结构：
Figure BDA0002103431980000052
其中，
R5-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素。
进一步地，所述化合物具有式(VII)所示结构：
Figure BDA0002103431980000053
其中，
R6-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素。
进一步地，所述化合物具有式(VIII)所示结构：
Figure BDA0002103431980000061
其中，
X选自O，S，NR15；
R1-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
R1-R14其中至少有一个取代基为氘；
R15选自氢，C1-C6烷基和环烷基；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(VIII-A)所示结构：
Figure BDA0002103431980000062
其中，
R1-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(IX)所示结构：
Figure BDA0002103431980000071
其中，
X选自O，S，NR15；
R1-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
R1-R14其中至少有一个取代基为氘；
R15选自氢，C1-C6烷基和环烷基；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(IX-A)所示结构：
Figure BDA0002103431980000072
R1-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R9分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
Z选自O。
进一步地，所述化合物具有式(Ⅺ)所示结构：
Figure BDA0002103431980000081
R1-R7分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R7分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R7分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素；
Z选自O、S。
进一步地，所述化合物具有式(Ⅻ)所示结构：
Figure BDA0002103431980000082
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基、卤素。
进一步地，所述化合物选自如下化合物之一：
Figure BDA0002103431980000083
Figure BDA0002103431980000091
Figure BDA0002103431980000101
本发明还提供了前述的化合物的前药，所述前药具有如下结构式：
Figure BDA0002103431980000111
其中，
X选自-O-Y、羟基、C1～C6烷氧基；
R1-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R4和R5构成＝Z，R1-R3和R6-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；或者，R1、R2、R3其中任意两个构成＝Z，另一个为羟基，R4-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基，卤素；
R16选自氢、氘、羟基、巯基、-NHR15、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R1-R14和R16其中至少有一个取代基为氘；
R15选自氢，C1-C6烷基和环烷基；
Z选自O、S；
Y选自钠离子、钾离子、钙离子。
进一步地，
X选自-O-Y、羟基、C1～C6烷氧基；
R1-R10分别独立地选自氢、氘、羟基、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R11-R14分别独立地选自氢、氘、氨基，卤素；
R16选自氢、氘、羟基、巯基、-NHR15、非氘代的或一个或多个氘代的C1-C6烷基；
R1-R14和R16其中至少有一个取代基为氘；
R15选自氢，C1-C6烷基和环烷基；
Y选自钠离子、钾离子、钙离子。
进一步地，
所述前药选自如下化合物之一：
Figure BDA0002103431980000121
本发明还提供了前述的化合物或其光学异构体，互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物或前述的前药在制备治疗中枢神经系统疾病、心脑血管疾病、糖尿病并发症、高血压并发症的药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗缺血性脑卒中、帕金森、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默病、血管性痴呆、中风、脑梗死、缺血性脑血管病、抑郁症、惊厥、癫痫、糖尿病性脑病、糖尿病性白内障、高血压肾病的药物。
本发明还提供了一种治疗前述疾病的药物，它是以前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物或前述的前药为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
本发明中，“烷基”包括直链或支链的烷基。
本发明中，术语“本发明化合物”指式(Ⅰ)所示的化合物。该术语还包括及式(Ⅰ)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱金属形成的盐。适合形成盐的碱金属包括但并不限于：锂、钠，钾、钙、镁等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明中，室温是指25±5℃。
本发明中，过夜是指12±2h。
本发明提供的各种氘代的化合物及其盐类、水合物，前药或溶剂合物，与未氘代的丁基苯酞相比，改善了药代动力学，有更好的代谢稳定性；同时，本发明化合物减少了引起毒副作用的代谢产物3-羟基代谢产物的生成，对于肝肾功能的影响更小；此外，本发明化合物母药暴露量显著增加，提高了其生物利用度。说明本发明化合物具有更好的安全性和有效性，应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料和仪器设备均可通过市场购买得到。
实施例1、3-氘-3-正丁基-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物1)的合成
Figure BDA0002103431980000131
步骤(1)：合成3-丁基-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物1-1)
氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应瓶中加入四氢呋喃80mL、镁片4.8g和碘0.08g，升温至50℃，加入溶于四氢呋喃(20mL)的溴代丁烷(13.6g)，控制温度不超过70℃，加入完毕后，继续搅拌1h，得溴代丁烷的格氏试剂。
氮气保护下，加入80mL四氢呋喃、10g的邻苯二甲酸酐和0.85g碘化亚铜，冷却至-10℃，加入步骤(1)所得的溴代丁烷的格氏试剂，控制1h加入完毕。加入完毕后，再继续搅拌2h，加入1M的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化纳溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，再浓缩柱层析得产品4.5g。
步骤(2)：3-氘-3-丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物1)的制备
在反应瓶中加入1g上述步骤所得的化合物1-1，加入氘代甲醇5mL，冷却至0℃，加入0.6g硼氘化钠，控制温度为0℃-10℃，加入完毕后在常温继续搅拌1h，之后加入6M HCl酸化至pH为4.0，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机相，分别用5％碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得产品630mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),2.02-1.94(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.45-1.23(m,4H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/e 192(M+H)+.
实施例2、3-氘-3-(4’,4’,4’-三氘正丁基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物2)的合成
Figure BDA0002103431980000141
用类似于实施例1的方法，用溴丁烷-d3为原料制备得到。溴丁烷-d3通过文献方法制备或使用商业试剂(Sigma-Aldrich).
步骤(1)：氘代溴丁烷格氏试剂的制备
Figure BDA0002103431980000142
氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应瓶中加入四氢呋喃4mL、镁片1.92g和碘10mg，升温至50℃，滴加溶于20mL四氢呋喃的5.44g氘代溴代丁烷，控制温度不超过70℃，滴加完毕后，继续搅拌1h，得溴代d3-丁烷的格氏试剂。
步骤(2)：合成3-羟基-3-(4’,4’,4’-三氘正丁基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物9)
Figure BDA0002103431980000143
氮气保护下，加入10mL四氢呋喃、6g的邻苯二甲酸酐和0.5g碘化亚铜，冷却至-10℃，滴加步骤(1)所得的氘代溴丁烷的格氏试剂，控制1h左右滴加完毕。滴加完毕后，再继续搅拌2h，加入1mol/L的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化纳溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，再浓缩柱层析得产品2.5g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,1H),δ7.43-7.36(m,2H),δ7.14(d,J＝6.4Hz,1H),δ2.56(t,J＝7.2Hz,2H),δ1.49-1.41(m,2H),δ1.30-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/e 210(M+H)+.
步骤(3)：合成3-氘-3-(4’,4’,4’-三氘正丁基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物2)
Figure BDA0002103431980000151
将化合物9(0.53g,2.5mmol)加入5mL氘代甲醇中，冰浴条件下加入硼氘化钠(157mg,3.75mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入4N DCl/D2O，继续搅拌3h后，加入30mL乙酸乙酯和10mL水(EA:H2O＝3:1)萃取得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品经柱层析纯化得产品0.3g。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),δ7.66(1H,m),δ7.51(1H,m),δ7.43(1H,d,J＝8.0Hz),δ2.06-1.99(1H,m),δ1.78-1.72(1H,m),δ1.79-1.32(4H,m)。MS(ESI)m/e195(M+H)+.
实施例3、3-(4’,4’,4’-三氘正丁基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物3)的合成
Figure BDA0002103431980000152
用类似于实施例2的方法，用化合物9为原料，使用NaBH4为还原剂制备得到。将化合物9(0.53g,2.5mmol)加入5mL甲醇中，冰浴条件下加入硼氢化钠(157mg,3.75mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入4N HCl/H2O，继续搅拌3h后，加入30mL乙酸乙酯和10mL水(EA:H2O＝3:1)萃取得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品经柱层析纯化得产品0.25g。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),δ7.66(1H,m),δ7.51(1H,m),δ7.43(1H,d,J＝8.0Hz),δ5.50-5.47(1H,m),δ2.08-2.01(1H,m),δ1.81-1.74(1H,m),δ1.52-1.38(4H,m)。MS(ESI)m/e 194(M+H)+.
实施例4、3-氘-3-(1’,1’-二氘正丁基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物4)的合成
Figure BDA0002103431980000153
步骤(1)：合成化合物7
氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应瓶中加入氘代甲醇5mL、重水5mL，化合物1-1(1g)和甲醇钠0.78g。将反应瓶置于50℃的油浴锅中回流48h，之后冷却至室温，分别用饱和碳酸氢铵和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥即得0.98g化合物7。
步骤(2)：合成化合物4
在反应瓶中加入500mg上述步骤所得的化合物7，加入氘代甲醇5mL，冷却至0℃，加入0.3g硼氘化钠，控制温度为0℃-10℃，加入完毕后在常温继续搅拌1h，之后加入6M HCl酸化至pH为4.0，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机相，分别用5％碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得目标产品348mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.51(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),1.54–1.28(m,4H),0.90(dd,J＝8.5,5.7Hz,3H).MS(ESI)m/e 195(M+H)+。
实施例5、3-氘-3-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氘代正丁基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物5)的合成
Figure BDA0002103431980000161
九氘代丁基溴购自南京昊绿生物科技有限公司。用类似于实施例1的实验方法，以九氘代溴丁烷为原料制备得到化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.52(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H).MS(ESI)m/e 201(M+H)+。
实施例6、3-氘-3-(1-氘代丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物6)的合成
Figure BDA0002103431980000171
步骤(1)：合成3-丁烯基苯肽(化合物6-1)
在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应瓶中加入甲苯10mL、化合物1-1(1g)和三氟甲磺酸酐1.4g。将反应瓶置于120℃的油浴锅中回流6h，之后冷却至室温，分别用5％碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得产品0.86g。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.83(m,1H),δ7.63(m,1H),δ2.40-2.35(dd,J＝7.2,14.8Hz,2H),δ1.55-1.50(dd,J＝7.2,14.8Hz,2H),δ0.98-0.94(dd,J＝7.2,14.8Hz,3H)。MS(ESI)m/e 189(M+H)+。
步骤(2)：合成3-氘-3-(1-氘代丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物6)
在反应瓶中加入0.5g上述步骤所得的3-丁烯基苯肽，加入氘代甲醇5mL，钯炭0.01g，在氘气氛围中常压反应12h。过滤，浓缩后柱层析得产品0.44g。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.88(1H,d,J＝7.6Hz),δ7.66(1H,m),δ7.51(1H,m),δ7.43(1H,d,J＝8.0Hz),δ1.73(1H,d,J＝8.0Hz),δ1.48-1.27(4H,m),δ0.91-0.87(3H,m)。MS(ESI)m/e 193(M+H)+。
实施例7、3-氘-3-(3-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物10)的合成
Figure BDA0002103431980000172
步骤(1)：2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷格氏试剂的制备
Figure BDA0002103431980000181
氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应瓶中加入四氢呋喃40mL、镁片2.4g和碘0.04g，升温至50℃，滴加溶于20mL四氢呋喃的6.8g 2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷，控制温度不超过70℃，滴加完毕后，继续搅拌1h，得2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷的格氏试剂。
步骤(2)：合成3-(2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物10-1)
Figure BDA0002103431980000182
氮气保护下，加入10mL四氢呋喃、5g的邻苯二甲酸酐和0.42g碘化亚铜，冷却至-10℃，滴加步骤(1)所得的2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷的格氏试剂，控制1h左右滴加完毕。滴加完毕后，再继续搅拌2h，加入1mol/L的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化纳溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，再浓缩柱层析得产品2.0g。
步骤(3)：合成3-(2-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基)-异苯并呋喃-1-(3H)-酮-3-d(化合物10-2)
Figure BDA0002103431980000183
将化合物10-1(1.32g,5mmol)加入5mL氘代甲醇中，冰浴条件下加入氘代硼氢化钠(314mg,7.5mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入4N DCl/D2O，继续搅拌3h后，加入60mL乙酸乙酯和20mL水(EA:H2O＝3:1)萃取得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品经柱层析纯化得产品1.1g。
步骤(4)：合成3-(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基-1-d)-丙醛(化合物10-3)
Figure BDA0002103431980000184
将化合物10-2(997mg,4mmol)加入3mL甲酸和3mL二氯乙烷的溶液中，反应液温度升高到60℃，搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入9mL二氯甲烷和3mL水(DCM:H2O＝3:1)，萃取得到的有机相经减压蒸馏除去溶剂，粗品经柱层析纯化得产品800mg。
步骤(5)：合成3-氘-3-(3-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物10)
Figure BDA0002103431980000191
将化合物10-3(191mg,1mmol)加入3mL无水四氢呋喃中，冰浴条件下滴加甲基溴化镁(1.2mL)，继续在冰浴条件下搅拌反应0.5h，反应完成后加入6mL饱和的氯化铵水溶液，用DCM萃取，得到的有机相经减压蒸馏除去溶剂，粗品经板层析纯化得到产品160mg。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),δ7.66(1H,m),δ7.51(1H,m),δ7.43(1H,d,J＝8.0Hz),δ3.90-3.81(1H,m),δ2.29-2.14(1H,m),δ1.95-1.70(1H,m),δ1.67-1.47(2H,m),δ1.22-1.19(3H,m)。
实施例8、合成3氘-(3-氧代丁基)-异苯并呋喃-1-(3H)-酮(化合物11)
Figure BDA0002103431980000192
将化合物10(82.8mg,0.4mol)加入5mLDCM中，加入氯铬酸吡啶盐(215mg,1mol)，室温条件下搅拌过夜，反应完成后，加入9mL二氯甲烷和3mL水(DCM:H2O＝3:1)，萃取得到的有机相经减压蒸馏除去溶剂，粗品经板层析纯化得到产品65mg。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.89(1H,d,J＝7.6Hz),δ7.66(1H,m),δ7.51(1H,m),δ7.43(1H,d,J＝8.0Hz),δ2.77-2.71(1H,m),δ2.59-2.43(2H,m),δ2.15(3H,s),δ1.87-1.82(1H,m)。MS(ESI)m/e 206(M+H)+。
实施例9：合成4-(3-氧-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基-1-d)-丁酸(化合物12)
Figure BDA0002103431980000201
步骤(1)：2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊烷格氏试剂的制备
Figure BDA0002103431980000202
氮气保护下，在配有搅拌、温度计和带有回流冷凝装置的反应瓶中加入四氢呋喃40mL、镁片2.4g和碘0.04g，升温至50℃，滴加溶于20mL四氢呋喃的6.8g 2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊烷，控制温度不超过70℃，滴加完毕后，继续搅拌1h，得2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊烷的格氏试剂。
步骤(2)：合成3-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-3-羟基异苯并-1(3H)-酮(化合物12-1)
Figure BDA0002103431980000203
氮气保护下，加入10mL四氢呋喃、5g的邻苯二甲酸酐和0.42g碘化亚铜，冷却至-10℃，滴加步骤(1)所得的2-(3-溴丙基)-1,3-二氧戊烷的格氏试剂，控制1h左右滴加完毕。滴加完毕后，再继续搅拌2h，加入1mol/L的盐酸溶液水解至pH为2，静置分去水层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和氯化纳溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，再浓缩柱层析得产品2.2g。
步骤(3)：合成3-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-异苯并呋喃-1-(3H)-酮-3-d(化合物12-2)
Figure BDA0002103431980000211
将化合物12-1(11.322g,5mmol)加入5mL甲醇中，冰浴条件下加入硼氢化钠(314mg,7.5mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入4N DCl/D2O，继续搅拌3h后，加入60mL乙酸乙酯和20mL水(EA:H2O＝3:1)萃取得到的有机相，经减压蒸馏除去溶剂，粗品经柱层析纯化得产品0.95g。
步骤(4)：合成4-(3-氧-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基-1-d)丁醛(化合物12-3)
Figure BDA0002103431980000212
将化合物12-2(997mg,4mmol)加入3mL甲酸和3mL二氯乙烷的溶液中，反应液温度升高到60℃，搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入30mL二氯甲烷和10mL水(DCM:H2O＝3:1)，萃取得到的有机相经减压蒸馏除去溶剂，粗品经柱层析纯化得产品800mg。
步骤(5)：合成4-(3-氧-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基-1-d)丁酸(化合物12)
Figure BDA0002103431980000213
将化合物12-3(810mg,4mmol)加入1，4-二氧六环(3mL)、水(3mL)和2-甲基-2-丁烯(3mL)的溶液中，在冰浴条件下加入720mg亚氯酸钠和960mg磷酸二氢钠，搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入30mL二氯甲烷和10mL水(DCM:H2O＝3:1)，萃取得到的有机相经减压蒸馏除去溶剂，粗品乙酸乙酯重结晶得产品650mg。
1H NMR(400Hz,DMSO):δ7.85-77(2H,m),δ7.67-7.58(2H,m),δ2.29-2.26(2H,m),δ2.11-2.06(1H,m),δ1.74-1.62(1H,m),δ1.62-1.51(2H,m)。
实施例10：合成2-(α-羟基-α-氘代戊基)苯甲酸钾盐(化合物13)
Figure BDA0002103431980000221
将19mg 3-氘代丁苯肽(化合物1)溶于1mL甲醇中，加入5.6mg KOH，在不断搅拌下加热回流2小时，TLC检测，原料消耗完全。将上述反应液浓缩得到白色固体21.4mg，产率87％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.82(m,4H),1.33-1.22(m,2H),0.80-0.63(m,4H),0.34(t,J＝7.2Hz,3H).
用类似于合成化合物13的方法，用化合物2为原料制备得到化合物14：
Figure BDA0002103431980000222
用类似于合成化合物10的方法，在最后一步用CD3MgBr为反应试剂制备得到化合物15：
Figure BDA0002103431980000223
用化合物11为原料，用NaBD4为反应试剂制备得到化合物16：
Figure BDA0002103431980000224
化合物17-25用类似于实施例1-10的方法制备得到：
Figure BDA0002103431980000231
化合物26-30用类似于实施例10的法制备得到：
Figure BDA0002103431980000232
化合物31-40用类似于文献报道(中国现代应用药学2014年3月第31卷第3期335页)的手性分离方法制备得到：
Figure BDA0002103431980000233
化合物41-45，54，55用化合物1或2为原料，用类似于文献方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2017，27(4),718)制备得到：
Figure BDA0002103431980000234
Figure BDA0002103431980000241
化合物46-53用3-溴邻苯二甲酸酐为原料，用类似于实施例1-6的方法制备得到：
Figure BDA0002103431980000242
化合物56-60用商用试剂四氘代邻苯二甲酸酐(Aldrich)为原料，用类似于实施例1-6的方法制备得到。
Figure BDA0002103431980000243
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物在肝微粒体代谢实验中减少了3-羟基代谢产物
(1)准备母溶液：高纯水，磷酸盐缓冲液(100mM),MgCl2溶液(5mM)；
(2)向孵化实验中加还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和肝微粒体；
(3)向对照试验中加入阳性对照物Verapamil，向测试实验中加入测试化合物，测试化合物的最终浓度为2μM；
(4)在0,15,30,45和60分钟的时间点由反应溶液中取样，经处理后再离心处理。取上层清液加高纯水稀释后用LC-MS/MS分析；
(5)数据分析：从提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定。
体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：in vitrot1/2＝-(0.693/k)
体外内在清除率(in vitro CLint，以μL/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：
Figure BDA0002103431980000251
放大内在清除率(Scale up CLint，以mL/min/kg为单位)通过使用以下式(重复测定的平均值)由体外t1/2(分钟)换算：
Figure BDA0002103431980000252
在人肝微粒体代谢实验中60min时间点生成的3-羟基代谢产物量见表1，未氘代的丁基苯酞作为对照组。
表1、本发明化合物在人肝微粒体代谢实验(60min)中生成的3-羟基代谢产物的量
3-OH代谢产物(nM)
丁基苯酞 227
化合物1 63
化合物4 43
化合物5 0.8
如上表所示，本发明化合物在人肝微粒体代谢实验中比丁苯酞产生更少的3-羟基代谢产物，而3-羟基代谢产物的提高会造成毒副作用，如引起肝肾毒性。试验表明，表明本发明化合物产生更少的3-羟基代谢产物，其毒副作用远小于丁基苯酞，因此本发明化合物比丁苯酞有更好的安全性。
试验例2、本发明化合物的小鼠药代动力学
1)实验材料及仪器：
LC-20AD高效液相色谱系统(日本SHIMADZU(岛津)公司)
API4000三重四极杆质谱仪，(美国Applied Biosystem公司)
PhenixWinnolin药动学软件(Version 6.3，美国Certara公司)
高速冷冻离心机(Thermo Fisher Scientific)
分析天平(赛多利斯，SECURA225D-1CN)
实验动物：ICR小鼠(成都达硕实验动物有限公司)
DMA(Sigma)
CMC-Na(成都科龙化工)
肝素(成都科龙化工)
2)实验方法及结果
精密称取待测化合物，加入豆油作为溶媒至终体积10ml，超声涡旋混匀。配置成浓度为0.5mg/ml的溶液。取配制的终溶液0.2ml，于-20℃保存，用于浓度测定。健康成年ICR小鼠9只(20-30g)，禁食过夜(自由饮水)后，灌胃给药，给药体积0.2ml/10g；于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由眼眶后静脉丛采血0.1ml，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。然后采用LC/MS/MS法测定血浆中的待测化合物母药及3-羟基代谢产物浓度。未氘代的丁基苯酞作为对照组。
表2、小鼠药代动力学实验测定的母药和3-羟基代谢产物浓度*
Figure BDA0002103431980000261
*小鼠口服10mg/kg
小鼠药代动力学表明本发明化合物在小鼠上中有更高的母药暴露量，产生的3-羟基代谢产物显著减少。暴露量是指药物的生物利用度，即药物在人体中被吸收利用的程度，暴露量大则生物利用度高；而3-羟基代谢产物其含量越多越容易引起毒副作用，如肝肾的毒副作用。试验结果说明，本发明化合物显著改善了药代动力学，具有更好的安全性，且其生物利用度也显著提高。
试验例3、本发明化合物的大鼠药代动力学
1)实验材料及仪器：
LC-20AD高效液相色谱系统，购自日本SHIMADZU(岛津)公司
API4000三重四极杆质谱仪，购自美国Applied Biosystem公司
PhenixWinnolin药动学软件(Version 6.3)，购自美国Certara公司
高速冷冻离心机，购自Thermo Fisher Scientific
分析天平，购自赛多利斯，SECURA225D-1CN
SD大鼠，购自成都达硕实验动物有限公司
N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(Sigma)
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、肝素，购自成都科龙化工
2)实验方法及结果
精密称取适量药物(相当于原形药物10mg)，先加入豆油制备成溶液待用。健康成年雄性SD大鼠3只(180-250g)，禁食过夜(自由饮水)后，灌胃给药，给药体积5ml/kg；于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由眼眶后静脉丛采血0.1ml，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。然后采用LC/MS/MS法测定血浆中的母药化合物浓度和3-羟基代谢产物浓度。未氘代的丁基苯酞作为对照组。
表3、大鼠药代动力学实验测定的母药和3-羟基代谢产物浓度*
Figure BDA0002103431980000271
*大鼠口服10mg/kg
大鼠药代动力学表明本发明化合物在大鼠上中有更高的母药暴露量，产生的3-羟基代谢产物显著减少。而3-羟基代谢产物其含量越多越容易引起毒副作用，如肝肾的毒副作用。试验结果说明，本发明化合物显著改善了药代动力学，具有更好的安全性。
综上，本发明提供的各种氘代的化合物及其盐类、水合物，前药或溶剂合物，与未氘代的丁基苯酞相比，改善了药代动力学，有更好的代谢稳定性；同时，本发明化合物减少了引起毒副作用的代谢产物3-羟基代谢产物的生成，对于肝肾功能的影响更小。说明本发明化合物具有更好的安全性和有效性，应用前景优良。

Claims (4)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下化合物之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病、心脑血管疾病、糖尿病并发症、高血压并发症的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗缺血性脑卒中、帕金森、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默病、血管性痴呆、中风、脑梗死、缺血性脑血管病、抑郁症、惊厥、癫痫、糖尿病性脑病、糖尿病性白内障、高血压肾病的药物。
4.一种治疗中枢神经系统疾病、心脑血管疾病、糖尿病并发症、高血压并发症的药物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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