CN110577549A - 大环化合物 - Google Patents

大环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110577549A
CN110577549A CN201810587043.2A CN201810587043A CN110577549A CN 110577549 A CN110577549 A CN 110577549A CN 201810587043 A CN201810587043 A CN 201810587043A CN 110577549 A CN110577549 A CN 110577549A
Authority
CN
China
Prior art keywords
certain embodiments
methyl
compound
cancer
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810587043.2A
Other languages
English (en)
Inventor
焦玉奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201810587043.2A priority Critical patent/CN110577549A/zh
Publication of CN110577549A publication Critical patent/CN110577549A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法，含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的用途：其中R1和R2如本公开所定义。

Description

大环化合物
领域
本公开大体上涉及药物化学领域。具体地，本公开涉及激酶抑制剂。
背景
激酶(kinase)是一类从高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定靶分子(底物)的酶，这一过程谓之磷酸化。最大的激酶族群是蛋白激酶。酪氨酸激酶(tyrosine kinase(TK))是酪氨酸特异性蛋白激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶是特异地催化蛋白质底物上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，从而调节该蛋白质功能的酶。
概述
一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
另一方面，本公开涉及制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法：
其中，所述方法包括：
将式(II)所示的化合物进行缩合反应得到式(I)所示的化合物：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
再一方面，本公开涉及药物组合物，其包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可以接受的载体：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于抑制酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶的药物中的用途：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
其他方面，本公开涉及治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，或者给予治疗有效量的包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物，
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本公开中另有要求，在整个说明书和所附的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。定义
除非另有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
本文所使用的术语“同位素”系指具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素。
本文所使用的术语“丰度”系指某一同位素在其所属的天然元素中占的原子数百分比。
本文所使用的术语“同位素天然丰度”或“天然丰度”系指自然界中存在的某一天然元素中各种同位素在该天然元素中占的原子数百分比。例如氢的同位素天然丰度：1H＝99.985％，2H＝0.015％。氧的同位素天然丰度：16O＝99.76％，17O＝0.04％，18O＝0.20％。
本文所使用的术语“同位素富集指数”系指某一同位素的丰度与该同位素天然丰度之比。例如，同位素富集指数为6000的氘原子系指丰度为90％的氘原子。
本文所使用的术语“氢”(“H”)系指由具有同位素天然丰度的1H(99.985％)和2H(0.015％)组成的氢。
本文所使用的术语“氘”(“D”和“d”)系指氢(H)的同位素，氘原子核中有一个质子和一个中子，其同位素天然丰度为0.015％。“dx-y”系指用x至y个氘原子进行的取代。例如，甲氧基-d3系指CD3O-。
本文所使用的术语“药物可接受的盐”包括酸加成的盐和碱加成的盐。
本文所使用的术语“药物可接受的酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，并且其与无机酸类或有机酸类形成。能够用于本公开的示例性的无机酸类的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能够用于本公开的示例性的有机酸类的实例包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。
本文所使用的术语“药物可接受的碱加成盐”是指保持自由酸的生物有效性与性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在自由酸中添加无机碱或有机碱而制备。能够用于本公开的示例性的衍生自无机碱的盐的实例包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、辞、铜、锰、铝盐等。在某些实施方案中，无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。能够用于本公开的示例性的衍生自有机碱的盐的实例包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在某些实施方案中，有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
本文所使用的术语“药物组合物”是指本公开中的化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在本领域中存在多种方法对化合物进行给药，其包括但不限于口服给药、注射给药、气雾剂给药、肠胃外给药以及局部给药。通过化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对苯甲磺酸、水杨酸等无机酸或有机酸反应也可以得到药物组合物。
本文所使用的术语“载体”定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
本文所使用的术语“肿瘤(tumour)”系指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。
本文所使用的术语“癌症(cancer)”系指恶性肿瘤的总称。
在本文使用的术语“基因改变的”系指构成基因的DNA序列中的永久性改变，其可导致由所述基因编码的蛋白质序列中的变化。如本文所述的“基因改变的”基因可以拥有DNA序列和/或由所述DNA序列编码的蛋白质序列中的变化，所述变化大小范围不等。例如，单个核苷酸(亦称单核苷酸多态性、SNP或点突变)，多核苷酸多态性(MNP)，包含多个基因的一大段染色体，例如基因融合等。基因融合的示例性实例包括但不限于，作为染色体倒位的结果的基因融合，其中编码一个或多个基因的染色体DNA的一部分重排以提供在DNA序列中正常不连通的两个基因的融合，例如EML4-ALK，作为DNA序列中缺失(“中间缺失”)的结果的基因融合，其中染色体的部分DNA序列缺失以提供在DNA序列中正常不连通的两个基因的融合，例如TMPRSS2-ERG，或者作为易位的结果的基因融合，其中染色体DNA的一部分被剪接并插入相同或不同的染色体中以提供DNA序列中正常不连通的两个基因的融合，例如BCR-ABL。本领域技术人员将容易理解，取决于发生基因融合的个体，这样的基因融合可以发现于多种变体中，并且本文所述的方法考虑了每种这样的变体。
“基因改变的”基因，或由这样的基因编码的蛋白质，可以作为可从亲本遗传并且有时被称为种系突变的遗传性突变存在，或者“基因改变的”基因，或这样的基因编码的蛋白质，可作为一个人一生中某个时点发生的获得性(或体细胞)突变而存在。在某些情况下，“基因改变的”基因可以被描述为从头(新)突变，并且可以是遗传性的或体细胞性的。应进一步理解，“遗传改变的”可以指这样的情况，其中本文所述的DNA序列中多于一个的所述变化可以在患者中同时出现，例如SNP(或点突变)和易位。这种情况可以由所谓的“获得性抗性”引起，但并不仅仅是“获得性抗性”的结果，在获得性抗性中，用激酶抑制剂治疗的患者的DNA序列可发生突变，降低治疗的有效性。这种获得性抗性突变的非限制性实例包括在EML4-ALK基因融合中发生的点突变L1196M、G1202R、L1152P、F1174C、C1156Y、I1171N、G1269S和1151T插入。
在本文使用的术语“固有抗性”系指疾病细胞特别是癌细胞对药物治疗特别是化疗治疗的预先存在的抗性。应理解，固有抗性可导致细胞对单一药物、一小组结构相关的药物、或几种不同化学结构的药物(所谓的“多药抗性”或“MDR”)的抗性。应该理解的是，固有抗性可以是一种或多种宿主相关的因素和/或细胞基因构成的结果。这样的因素包括但不限于免疫调节；遗传药理学因素，例如由于ADME改变或对药物引起的副作用耐受性低而不能达到最佳血清药物水平；药物进入肿瘤部位受限；以及微环境信号。这样的基因组成因素包括但不限于药物转运蛋白的表达改变；药物靶标的定性改变；药物靶标的定量改变；细胞内药物处理/代谢的变化；DNA修复活性的变化和凋亡途径的改变。
本文所使用的术语“治疗有效量”指当对哺乳动物，优选对人类给药时，本公开的化合物足以有效治疗(如下定义)哺乳动物的，优选人类的肿瘤和/或癌症的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、和待治疗哺乳动物的年龄，构成“治疗有效量”的本公开的化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本公开的化合物的量
本文所用的术语“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退。
正如本文所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
在整个治疗过程中，体内给药可以以单次给药、连续或间歇给药(例如以分割的剂量以适宜的间隔给药)的方式来进行。测定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员公知的，并随着治疗所用的制剂、治疗的目的、所治疗的靶细胞以及所治疗的个体而改变。可以进行单次或多次给药，剂量水平和模式由主治医师进行选择。
具体实施方式
在本领域中，由于氘修饰对药物活性的影响和对药物代谢特性的影响具有不可预测性，所以本领域所属的技术人员通常会质疑乃至放弃氘修饰作为可行的药物设计策略的想法。
一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
在某些实施方案中，R1选自-CH2D、-CHD2或-CD3。
在某些实施方案中，R2选自-CH2D、-CHD2或-CD3。
在某些实施方案中，R1为-CD3并且R2为-CH3。
在某些实施方案中，R1为-CHD2并且R2为-CH3。
在某些实施方案中，R1为-CH2D并且R2为-CH3。
在某些实施方案中，R1为-CH3并且R2为-CD3。
在某些实施方案中，R1为-CH3并且R2为-CHD2。
在某些实施方案中，R1为-CH3并且R2为-CH2D。
在某些实施方案中，R1为-CD3并且R2为-CD3。
在某些实施方案中，R1为-CHD2并且R2为-CD3。
在某些实施方案中，R1为-CH2D并且R2为-CD3。
在某些实施方案中，R1为-CHD2并且R2为-CHD2。
在某些实施方案中，R1为-CH2D并且R2为-CHD2。
在某些实施方案中，R1为-CHD2并且R2为-CH2D。
在某些实施方案中，R1为-CH2D并且R2为-CH2D。
在某些实施方案中，R1是S构型。
在某些实施方案中，R2是S构型。
在某些实施方案中，R1是R构型。
在某些实施方案中，R2是R构型。
在某些实施方案中，R1是S构型并且R2是R构型。
在某些实施方案中，R1是R构型并且R2是S构型。
在某些实施方案中，R1是S构型并且R2是S构型。
在某些实施方案中，R1是R构型并且R2是R构型。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为200，即作为取代基的氘原子的丰度为3％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为400，即作为取代基的氘原子的丰度为6％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为666.67，即作为取代基的氘原子的丰度为10％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为1000，即作为取代基的氘原子的丰度为15％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为2000，即作为取代基的氘原子的丰度为30％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为3333.33，即作为取代基的氘原子的丰度为50％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为4000，即作为取代基的氘原子的丰度为60％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为5000，即作为取代基的氘原子的丰度为75％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6000，即作为取代基的氘原子的丰度为90％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6333.33，即作为取代基的氘原子的丰度为95％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6466.67，即作为取代基的氘原子的丰度为97％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6533.33，即作为取代基的氘原子的丰度为98％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6566.67，即作为取代基的氘原子的丰度为98.5％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6600，即作为取代基的氘原子的丰度为99％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6633.33，即作为取代基的氘原子的丰度为99.5％。
在某些实施方案中，作为取代基的氘原子，其同位素富集指数为6660，即作为取代基的氘原子的丰度为99.9％。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为60％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为75％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为90％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为95％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为97％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为98％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为98.5％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为99％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐中，作为取代基的氘原子的丰度至少为99.5％，而其他同位素具有其天然丰度。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物选自：
(7S,13R)-11-氟-7-(甲基-d3)-13-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮；
(7S,13R)-11-氟-7-甲基-13-(甲基-d3)-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮；以及
(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-d6-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮。
在某些方面，本公开的化合物具有改进的药效学特性。
在某些方面，本公开的化合物具有酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制活性。
在某些方面，本公开的化合物具有改进的药代动力学特性。
在某些方面，本公开的化合物具有改进的体内代谢特性。
在某些方面，本公开的化合物具有改进的体内肿瘤抑制活性。
在某些方面，本公开的化合物具有改进的安全性。
在某些方面，本公开的化合物具有改进的耐受性。
在某些实施方案中，本公开的化合物尤其指下列化合物：
(7S,13R)-11-氟-7-(甲基-d3)-13-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮；
(7S,13R)-11-氟-7-甲基-13-(甲基-d3)-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮；以及
(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-d6-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮。
在某些实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
另一方面，本公开涉及制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法：
其中，所述方法包括：
将式(II)所示的化合物进行缩合反应得到式(I)所示的化合物：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物在缩合剂的存在下进行反应得到式(I)所示的化合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的示例性的缩合剂的实例包括但不限于五氟苯基二苯基膦酸酯(pentafluorophenyl diphenylphosphinate(FDPP))、二苯基膦酸五氟苯酯(pentafluorophenyl diphenylphosphate(FDP))、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotrizin-4(3H)-one(DEPBT))和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride(BOP-Cl))。
在某些实施方案中，使用极性溶剂对缩合反应后的产物进行分离。
在某些实施方案中，能够用于本公开的示例性的极性溶剂的实例包括但不限于水、甲酰胺、三氟乙酸、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、乙酸、异丙醇、乙酸乙酯、吡啶、四甲基乙二胺、丙酮、三乙胺、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃(THF)及其混合物。
在某些实施方案中，使用水和乙酸乙酯的混合物对缩合反应后的产物进行分离。
再一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可以接受的载体：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
能够用于本公开的示例性的“药物可接受的载体”的实例包括但不限于任何被国家药品管理机构批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于抑制酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶的药物中的用途：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
在某些实施方案中，能够用于本公开的酪氨酸激酶的示例性实例包括但不限于ALK、ROS1、TRKA、TRKB、TRKC、JAK2、SRC、FYN、LYN、YES、FGR、FAK、ARK5及其组合。
在某些实施方案中，酪氨酸激酶为受体酪氨酸激酶。
在某些实施方案中，能够用于本公开的受体酪氨酸激酶的示例性实例包括但不限于ALK、ROS1、TRKA、TRKB、TRKC及其组合。
在某些实施方案中，酪氨酸激酶为非受体酪氨酸激酶。
在某些实施方案中，能够用于本公开的非受体酪氨酸激酶的示例性实例包括但不限于JAK2、SRC、FYN、LYN、YES、FGR、FAK、ARK5及其组合。
在某些实施方案中，本公开的化合物是ATP竞争性间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase(ALK))、ROS1和原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase(TRK))抑制剂，
在某些实施方案中，TRK包括TRKA、TRKB和TRKC。
在某些实施方案中，本公开的化合物是JAK2(Janus kinase)、SRC和局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase(FAK))抑制剂。
在某些实施方案中，本公开的化合物是ALK、ROS1和TRK抑制剂，并且同时是JAK2、SRC和FAK抑制剂。
在某些实施方案中，本公开的化合物对具有获得性耐药突变的ALK、ROS1或TRK激酶具有同样的抑制活性。
在某些实施方案中，本公开的化合物具有抑制EMT和转移的潜力。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
在某些实施方案中，本公开的化合物能够治疗的疾病的示例性实例包括但不限于癌症、银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、伴有骨髓纤维化的髓样化生和疼痛。
在某些实施方案中，疾病由受体酪氨酸激酶介导。
在某些实施方案中，疾病由非受体酪氨酸激酶介导。
在某些实施方案中，疾病由丝氨酸/苏氨酸激酶介导。
在某些实施方案中，疾病是由ALK介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的ALK介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症。
在某些实施方案中，融合蛋白包含由ALK基因编码的蛋白的片段和由选自NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN AL017和MYH9的基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，融合蛋白包含由ALK基因编码的蛋白的片段和由EML4基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，能够用于本公开的基因改变的ALK的示例性实例包括但不限于EML4-ALK融合蛋白。
在某些实施方案中，EML4-ALK融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，EML4-ALK融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，EML4-ALK融合蛋白包含至少一个选自L1196M、G1202R、D1203R、L1152P/R、F1174C/L/V、C1156Y、I1171N、G1123S、S1206Y、G1269S/A和1151T插入的突变。
在某些实施方案中，融合蛋白包含由ALK基因编码的蛋白的片段和由NPM基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的ALK是NPM-ALK融合蛋白。
在某些实施方案中，融合蛋白包含由ALK基因编码的蛋白的片段和由TPR基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的ALK是TPR-ALK融合蛋白。
在某些实施方案中，TPR-ALK融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，TPR-ALK融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，TPR-ALK融合蛋白包含L1196M点突变。
在某些实施方案中，疾病是由ALK介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的ALK介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由具有一个或多个点突变的ALK介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由具有一个或多个点突变的ALK介导的癌症，所述点突变选自R1050H、F1174C/I/L/S/V、F1245C/I/L/V、R1275L/Q、T1151M、M1166R、I1170N、I1170S、I1171N、I1183T、L1196M、A1200V、L1204F、L1240V、D1270G、Y1278S、R1192P、G1128A、G1286R和T1343I。
在某些实施方案中，点突变是在F1174处的ALK突变。
在某些实施方案中，点突变是在F1245处的ALK突变。
在某些实施方案中，点突变是在R1275处的ALK突变。
在某些实施方案中，疾病是由ROS1介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的ROS1介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由ROS1基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由ROS1基因编码的蛋白的片段和由选自由FIG、TPM3、SDC4、SLC34A2、CD74、EZR和LRIG3所组成的群组的基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，融合蛋白包含由ROS1基因编码的蛋白的片段和由CD74基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的ROS1是CD74-ROS1融合蛋白。
在某些实施方案中，CD74-ROS1融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，CD74-ROS1融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，CD74-ROS1融合蛋白包含G2032R点突变。
在某些实施方案中，CD74-ROS1融合蛋白包含L2026M点突变。
在某些实施方案中，CD74-ROS1融合蛋白包含D2033N点突变。
在某些实施方案中，基因改变的ROS1是SDC4-ROS1融合蛋白。
在某些实施方案中，SDC4-ROS1融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，SDC4-ROS1融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，SDC4-ROS1融合蛋白包含G2032R点突变。
在某些实施方案中，基因改变的ROS1是SLC34A2-ROS1融合蛋白。
在某些实施方案中，SLC34A2-ROS1融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，SLC34A2-ROS1融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，SLC34A2-ROS1融合蛋白包含G2032R点突变。
在某些实施方案中，疾病是由TRKA介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的TRKA介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKA基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKA基因编码的蛋白的片段和由TPM3基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的TRKA是TPM3-TRKA融合蛋白。
在某些实施方案中，TPM3-TRKA融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，TPM3-TRKA融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKA基因编码的蛋白的片段和由LMNA基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的TRKA是LMNA-TRKA融合蛋白。
在某些实施方案中，LMNA-TRKA融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，LMNA-TRKA融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，LMNA-TRKA融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，LMNA-TRKA融合蛋白包含至少一个含有G595R点突变的抗性突变。
在某些实施方案中，疾病是由TRKB介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的TRKB介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKB基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKB基因编码的蛋白的片段和由QKI基因或TEL基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKB基因编码的蛋白的片段和由QKI基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，疾病或癌症是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKB基因编码的蛋白的片段和由TEL基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的TRKB是QKI-TRKB或TEL-TRKB融合蛋白。
在某些实施例中，基因改变的TRKB是TEL-TRKB融合蛋白。
在某些实施方案中，基因改变的TRKB是QKI-TRKB融合蛋白。
在某些实施方案中，QKI-TRKB或TEL-TRKB融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，QKI-TRKB融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，TEL-TRKB融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，QKI-TRKB或TEL-TRKB融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，QKI-TRKB融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，TEL-TRKB融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，TEL-TRKB融合蛋白包含G639R点突变。
在某些实施方案中，疾病是由TRKC介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的TRKC介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKC基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由TRKC基因编码的蛋白的片段和由ETV6基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的TRKC是ETV6-TRKC融合蛋白。
在某些实施方案中，ETV6-TRKC融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，ETV6-TRKC融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，ETV6-TRKC融合蛋白包含G623R点突变。
在某些实施方案中，疾病是由JAK1、JAK2或JAK3介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的JAK2介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由JAK2基因编码的蛋白的片段和将形成卷曲螺旋相互作用以便于蛋白质二聚化或寡聚化的蛋白质的片段。
在某些实施方案中，疾病是由融合蛋白介导的癌症，所述融合蛋白包含由JAK2基因编码的蛋白的片段和由TEL或PCM1基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的JAK2是TEL-JAK2融合蛋白。
在某些实施方案中，基因改变的JAK2是PCM1-JAK2融合蛋白。
在某些实施方案中，疾病是由JAK2的点突变介导的癌症。
在某些实施方案中，基因改变的JAK2具有JAK2V617F突变。
在某些实施方案中，疾病是由TRKA、TRKB或TRKC介导的疼痛。
在某些实施方案中，疼痛是由TRKA介导的。
在某些实施方案中，疼痛是由TRKB介导的。
在某些实施方案中，疼痛是由TRKC介导的。
在某些实施方案中，疾病或癌症是表现出旁路抗性的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由FGR介导的癌症。
在某些实施方案中，疾病是由基因改变的FGR介导的癌症。
在某些实施方案中，融合蛋白包含由FGR基因编码的蛋白的片段和由WASF2基因编码的蛋白的片段。
在某些实施方案中，基因改变的FGR是WASF2-FGR融合蛋白。
在某些实施方案中，WASF2-FGR融合蛋白是野生型。
在某些实施方案中，WASF2-FGR融合蛋白包含至少一个抗性突变。
在某些实施方案中，本公开的化合物能够治疗的癌症的示例性实例包括但不限于间变性大细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨样(spitzoid)瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴细胞白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、小儿胶质瘤、慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia(CML))、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、去势难治性前列腺癌、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤以及浆液性和透明细胞子宫内膜癌。
其他方面，本公开涉及治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，或者给予治疗有效量的包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物，
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
在某些实施方案中，个体是哺乳动物。
在某些实施方案中，个体是人类。
在某些实施方案中，向需要治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的个体给予式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的单位剂量为0.1mg-1000mg。
在某些实施方案中，向需要治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的个体给予式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的单位剂量为1mg-1000mg。
实施例
虽然任何本领域技术人员能够依据上述公开的一般技术来制备本公开的化合物，但为方便起见，本说明书中的其它地方提供更加详细的本公开化合物的合成技术。另外，本领域技术人员已知合成中所使用的所有试剂及反应条件并且可以由普通的商品来源获得。例如，实施例中所使用的包括氘代试剂在内的各种试剂皆可从Sigma-Aldrich CompanyLtd购得。实施例中所使用的各种细胞系皆可例如从中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库购得。
除非另有说明，1HNMR是使用氘代二甲基亚砜以400或500MHz频率下于约20-30℃下测定。使用标准NMR缩写：s＝单峰；d＝双峰；dd＝双峰的双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰；m＝多重峰；br＝宽带。
制备实施例
中间体1
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向二氯甲烷(100mL)中加入5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体5,10g)，于20℃下加入氯化氢二噁烷溶液(4M,50mL)作为质子源，加入甲基叔丁基醚(100mL)作为反应溶剂。当起始物料消耗大于98％时停止反应，通过过滤收集目标化合物，收率为90％。m/z:377
中间体2
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向二氯甲烷(100mL)中加入5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体6,10g)，于20℃下加入氯化氢二噁烷溶液(4M,50mL)作为质子源，加入甲基叔丁基醚(100mL)作为反应溶剂。当起始物料消耗大于98％时停止反应，通过过滤收集目标化合物，收率为90％。m/z:377
中间体3
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2- d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向二氯甲烷(100mL)中加入5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体7,10g)，于20℃下加入氯化氢二噁烷溶液(4M,50mL)作为质子源，加入甲基叔丁基醚(100mL)作为反应溶剂。当起始物料消耗大于98％时停止反应，通过过滤收集目标化合物，收率为90％。m/z:380
中间体4
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-羧酸
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体8,10g)于20℃下加入氯化氢二噁烷溶液(4M,50mL)作为质子源，加入甲基叔丁基醚(100mL)作为反应溶剂。当起始物料消耗大于98％时停止反应，通过过滤收集目标化合物。m/z:374
中间体5
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟 苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体9,8.5g)在甲醇(60mL)和THF(20mL)中的溶液添加LiOH(2M,50mL)。将混合物在70℃加热3小时，冷却至环境温度，然后用HCl水溶液(2M,95mL)淬灭以调节pH<5。用CH2Cl2(3×50mL)萃取反应混合物，并经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和真空干燥后，得到目标化合物。m/z:477
中间体6
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基- 2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体10,8.5g)在甲醇(60mL)和THF(20mL)中的溶液添加LiOH(2M,50mL)。将混合物在70℃加热3小时，冷却至环境温度，然后用HCl水溶液(2M,95mL)淬灭以调节pH<5。用CH2Cl2(3×50mL)萃取反应混合物，并经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和真空干燥后，得到目标化合物。m/z:477
中间体7
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟 苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体11,8.5g)在甲醇(60mL)和THF(20mL)中的溶液添加LiOH(2M,50mL)。将混合物在70℃加热3小时，冷却至环境温度，然后用HCl水溶液(2M,95mL)淬灭以调节pH<5。用CH2Cl2(3×50mL)萃取反应混合物，并经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和真空干燥后，得到目标化合物。m/z:480
中间体8
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基) 氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(8.5g)在甲醇(60mL)和THF(20mL)中的溶液添加LiOH(2M,50mL)。将混合物在70℃加热3小时，冷却至环境温度，然后用HCl水溶液(2M,95mL)淬灭以调节pH<5。用CH2Cl2(3×50mL)萃取反应混合物，并经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和真空干燥后，得到目标化合物。m/z:474
中间体9
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟 苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
手性胺((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)丙基-3,3,3-d3)氨基甲酸叔丁酯(10g)与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10g)在二异丙基乙胺碱(6.5g)的作用下在正丁醇溶剂(50mL)中于114-120℃下缩合8小时得到目标化合物。m/z:505
中间体10
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基- 2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
手性胺((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)丙基-3,3,3-d3)氨基甲酸叔丁酯(10g)与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10g)在二异丙基乙胺碱(6.5g)的作用下在正丁醇溶剂(50mL)中于114-120℃下缩合8小时得到目标化合物。m/z:505
中间体11
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟 苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
手性胺((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)丙基-3,3,3-d3)氨基甲酸叔丁酯(10g)与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10g)在二异丙基乙胺碱(6.5g)的作用下在正丁醇溶剂(50mL)中于114-120℃下缩合8小时得到目标化合物。m/z:508
中间体12
5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基) 氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
手性胺((S)-2-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)丙基-3,3,3-d3)氨基甲酸叔丁酯(10g)与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10g)在二异丙基乙胺碱(6.5g)的作用下在正丁醇溶剂(50mL)中于114-120℃下缩合8小时得到目标化合物。m/z:502
实施例1
(7S,13R)-11-氟-7-(甲基-d3)-13-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并 [4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮
将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体1,10g)溶于DMF(75mL)以制成溶液A。向Hunig碱(DIPEA)(15g)在DMF(150mL)和DCM(350mL)中的溶液依次添加溶液A(25mL)和FDPP总量(5g)的三分之一。将反应搅拌1小时，并且LC-MS显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过LC-MS显示反应完成)。通过添加Na2CO3水溶液(2M,150mL)淬灭反应，并将所述混合物搅拌15min，并用DCM(3×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在快速色谱(特利丹ISCO系统，二氧化硅(220g)，0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，得目标化合物。收率为85％。
LC-MS:m/z[M+H]+359
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(dd,1H),8.81(d,1H),8.58(d,1H),8.03(s,1H),7.12(dd,1H),6.98-7.06(m,1H),6.93-6.98(m,1H),6.36(d,1H),5.54(m,1H),4.45-4.52(m,1H),3.91(ddd,1H),3.11-3.17(m,1H),1.45(d,3H)
实施例2
(7S,13R)-11-氟-7-甲基-13-(甲基-d3)-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并 [4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮
将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体2,10g)溶于DMF(75mL)以制成溶液B。向Hunig碱(DIPEA)(15g)在DMF(150mL)和DCM(350mL)中的溶液依次添加溶液B(25mL)和FDPP总量(5g)的三分之一。将反应搅拌1小时，并且LC-MS显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过LC-MS显示反应完成)。通过添加Na2CO3水溶液(2M,150mL)淬灭反应，并将所述混合物搅拌15min，并用DCM(3×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在快速色谱(特利丹ISCO系统，二氧化硅(220g)，0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，得目标化合物。收率为85％。
LC-MS:m/z[M+H]+359
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.83(dd,1H),8.81(d,1H),8.57(d,1H),8.04(s,1H),7.12(dd,1H),6.99-7.06(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.36(d,1H),5.53(m,1H),4.45-4.54(m,1H),3.91(ddd,1H),3.11-3.18(m,1H),1.44(d,3H)
实施例3
(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-d6-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f] [1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮
将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基-3,3,3-d3)氧基)-5-氟苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体3,10g)溶于DMF(75mL)以制成溶液C。向Hunig碱(DIPEA)(15g)在DMF(150mL)和DCM(350mL)中的溶液依次添加溶液C(25mL)和FDPP总量(5g)的三分之一。将反应搅拌1小时，并且LC-MS显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过LC-MS显示反应完成)。通过添加Na2CO3水溶液(2M，150mL)淬灭反应，并将所述混合物搅拌15min，并用DCM(3×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在快速色谱(特利丹ISCO系统，二氧化硅(220g)，0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，得目标化合物。收率为85％。
LC-MS:m/z[M+H]+362
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.82(dd,1H),8.82(d,1H),8.58(d,1H),8.05(s,1H),7.12(dd,1H),6.99-7.05(m,1H),6.93-6.98(m,1H),6.35(d,1H),5.54(m,1H),4.43-4.51(m,1H),3.90(ddd,1H),3.11-3.18(m,1H)
实施例4
(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1, 4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮
将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(中间体4,10g)溶于DMF(75mL)以制成溶液D。向Hunig碱(DIPEA)(15g)在DMF(150mL)和DCM(350mL)中的溶液依次添加溶液D(25mL)和FDPP总量(5g)的三分之一。将反应搅拌1小时，并且LC-MS显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过LC-MS显示反应完成)。通过添加Na2CO3水溶液(2M，150mL)淬灭反应，并将所述混合物搅拌15min，并用DCM(3×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在快速色谱(特利丹ISCO系统，二氧化硅(220g)，0-7.5％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，得目标化合物。收率：88.5％。
LC-MS:m/z[M+H]+356
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.82(dd,1H),8.81(d,1H),8.58(d,1H),8.04(s,1H),7.12(dd,1H),6.99-7.05(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.36(d,1H),5.53(m,1H),4.45-4.52(m,1H),3.90(ddd,1H),3.10-3.17(m,1H),1.46(d,3H),1.44(d,3H)
生物学实施例
实施例1
募集3名男性健康志愿者进行单次给药药代动力学对比研究。受试者单次口服实施例1-4的化合物，7天清洗期后对其他实施例化合物进行试验。受试者禁食10小时后，次日早上进食统一标准餐后开始口服给予受试物，剂量均为1mg/kg(此剂量约为动物急性毒性剂量1/1000，因此对受试者没有潜在的毒副作用)。整个研究期间，受试者需要在设定的9个时间点(给药前、给药后30分钟、给药后1、2、3、6、12、24、48、72小时)采集血样，用于测定血浆中的药物浓度。在每个采样点分别采集约5mL静脉全血置干燥的肝素或EDTA试管内，4℃放置2小时后进行4℃离心(6000rpm,10min)分离血清，血清转移至样品冻存管中，-20℃冰箱保存至测定。采用反相高效液相色谱(HPLC)加Turbo Ion串联质谱(MS/MS)检测法进行测定，经验证此检测方法的定量下限(LLOQ)为0.025ng/mL，线性测定上限为25ng/mL，批内精密度在1.5％到10.7％之间，批间精密度为3.0％至6.8％，批内准确度在96.0％到108.0％之间，批间准确度为97.6％至105.0％。采用Watson LIMS v.7.3.0.01(ThermoScientific Inc.)软件计算血药浓度，采用WinNonLin v5.2.1(Pharsight Inc.)软件的非房室模型分析药代参数(本项研究中主要的药动学参数为药时曲线下面积值AUC0-t和消除半衰期t1/2)。
研究结果如下表1所示，实施例1-3的化合物的AUC0-t与实施例4的化合物(对照化合物)相比增加了77-108％，t1/2与对照化合物相比增加了36-52％。
表1.健康受试者单次给药药代对比研究结果
实施例2
裸小鼠(Balb/c裸小鼠，6-8周龄，20-22g)皮下接种人非小细胞肺癌细胞系LU-01-0015(携带HIP1-ALK融合基因)，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分为5组，其中受试样品每组8只，溶剂组12只，雌性。分别为实施例1-19的化合物30mg/kg/d剂量组，以及溶剂对照组。以上各组连续灌胃给予共14天。实验中每周测2-3次瘤体积，称瘤重。肿瘤体积(TV)、相对肿瘤体积(RTV)、肿瘤生长抑制率(TGI)、肿瘤增殖率(T/C)公式如下：
TV＝1/2a×b2(其中a和b分别表示肿瘤的长径和短径)
RTV＝TVDt/TVD0
相对肿瘤增殖率(T/C％)＝RTV治疗组/RTV对照组×100％
肿瘤生长抑制率(TGI％)＝100％×(1-(TVDt(治疗组)-TVD0(治疗组))/(TVDt(对照组)-TVD0(对照组)))
研究结果如表2所示，实施例1-3的化合物均明显抑制人非小细胞肺癌LU-01-0015裸小鼠移植瘤的生长，导致部分小鼠肿瘤消退。实施例4的化合物对LU-01-0015也有疗效。在同等剂量下，实施例1-3的化合物的疗效明显优于实施例4的化合物，约增加47-56％。荷瘤小鼠对以上化合物均能较好耐受。
表2.实施例1-4的化合物对人细胞系H1975裸小鼠移植瘤的疗效
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本文供参考。
自前文可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可在不偏离本发明的精神与范围下进行各种修正。因此，本发明的范围应当仅受所附的权利要求的限定。

Claims (11)

1.式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，其中R1是S构型。
3.如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，其中R2是R构型。
4.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物选自：
(7S,13R)-11-氟-7-(甲基-d3)-13-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮；
(7S,13R)-11-氟-7-甲基-13-(甲基-d3)-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮；以及
(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-d6-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮。
5.制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法：
其中，所述方法包括：
将式(II)所示的化合物进行缩合反应得到式(I)所示的化合物：
其中：
R1选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；以及
R2选自甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
条件是R1至R2中至少含有一个氘原子。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至4中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐以及药物可以接受的载体。
7.权利要求1至4中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于抑制酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶选自ALK、ROS1、TRKA、TRKB、TRKC、JAK2、SRC、FYN、LYN、YES、FGR、FAK、ARK5及其组合。
9.权利要求1至4中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗由酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自癌症、银屑病、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、伴有骨髓纤维化的髓样化生和疼痛。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述癌症选自间变性大细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、斯皮茨样瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、分泌型乳腺癌、乳腺样癌、急性髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴细胞白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、小儿胶质瘤、慢性粒细胞白血病、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、去势难治性前列腺癌、霍奇金淋巴瘤以及浆液性和透明细胞子宫内膜癌。
CN201810587043.2A 2018-06-08 2018-06-08 大环化合物 Pending CN110577549A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810587043.2A CN110577549A (zh) 2018-06-08 2018-06-08 大环化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810587043.2A CN110577549A (zh) 2018-06-08 2018-06-08 大环化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110577549A true CN110577549A (zh) 2019-12-17

Family

ID=68809149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810587043.2A Pending CN110577549A (zh) 2018-06-08 2018-06-08 大环化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110577549A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113135938A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2022171139A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 北京国鸿生物医药科技有限公司 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途
WO2024017305A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 广州嘉越医药科技有限公司 含氰基取代的大环类化合物的用途

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113135938A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN113135938B (zh) * 2020-01-19 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2022171139A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 北京国鸿生物医药科技有限公司 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途
WO2024017305A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 广州嘉越医药科技有限公司 含氰基取代的大环类化合物的用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114867726B (zh) Kras g12c突变体的小分子抑制剂
EP2880035B9 (en) Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US7863278B2 (en) Isethionate salt of a selective CDK4 inhibitor
BR112020001695A2 (pt) compostos macrocíclicos e usos dos mesmos
EP4056563A1 (en) Compound as shp2 inhibitor and use thereof
BR112017019790B1 (pt) Uso de um inibidor bruton tirosina quinase (btk)
EP3728270A1 (en) Macrocyclic kinase inhibitors and their use
CN110577549A (zh) 大环化合物
KR102660196B1 (ko) 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용
CN109851638B (zh) 取代的二氨基嘧啶化合物
US11142533B2 (en) Macrocycles for use in treating disease
EP3560921A1 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
CN113527299B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
EP3546462B1 (en) Novel oxoisoquinoline derivative
CN108368059A (zh) 一种取代的酞嗪酮化合物及其药物组合物
EP3845532B1 (en) Quinolino-pyrrolidin-2-one derivative and application thereof
KR20200015786A (ko) 7-부위 치환된 피롤로트라이아진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN115368378A (zh) 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN115433207A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
EP3974434A1 (en) Macrolide derivatives, preparation method and application thereof
EP4069700B1 (en) Macrocycles for use in treating disease
BR112020006294A2 (pt) composto com atividade inibidora da erk quinase e seu uso
EP4385992A1 (en) Naphthyridine derivative as atr inhibitor and method for preparing same
WO2021047646A1 (en) Substituted imidazoquinoxaline compounds and uses thereof
WO2023036156A1 (zh) Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20191217