CN110577482A - 一种氨磺必利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氨磺必利的制备方法。以2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑乙磺酰基苯甲酸与氯化亚砜为原料经酰化反应得到2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑乙磺酰基苯甲酰氯；然后2‑甲氧基‑4‑氨基‑5‑乙磺酰基苯甲酰氯与N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷经酰胺化反应得到氨磺必利。本发明方法原料易得，不使用剧毒品，制备方法简单，制备周期短，副反应少，目标产物收率和纯度高，具有市场竞争力。

Description

一种氨磺必利的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨磺必利的制备方法，属于药物化学合成领域。
背景技术
氨磺必利(Amisulpride)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品，化学名称为4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其结构式如下式I所示。氨磺必利为抗精神病药，临床上主要用于治疗精神分裂症。
现有技术中已有关于氨磺必利制备方法的报道，如：
中国专利文献CN102807516A公开了一种氨磺必利的中间体及其制备方法和利用该中间体制备氨磺必利的方法，包括：将4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸与二碳酸二叔丁酯反应制备氨磺必利的中间体；将氨磺必利的中间体与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷进行缩合反应，制得4-(N-叔丁氧基羰基)氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，再进行脱BOC保护基反应，制得氨磺必利。该发明需要三步制备氨磺必利，步骤较为繁琐；氨磺必利收率最高为76％，收率偏低。
中国专利文献CN102838520A公开了一种氨磺必利的制备方法，该方法包括以下步骤：碱性条件下，4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸在氯甲酸苯酯或草酰氯存在的情况下，与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷反应得到氨磺必利。该发明使用一步合成氨磺必利，副反应较多，在碱性条件下，氯甲酸苯酯或草酰氯会与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷发生酰胺化反应，致使得到的目标产品纯度偏低。
中国专利文献CN103819383A公开了一种氨磺必利的合成方法，包括：将2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇在二氯亚砜催化下酯化得到低级醇酯；将所得的低级醇酯与N-乙基-2-氨甲基吡咯缩合得到氨磺必利。该发明中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸先与氯化亚砜反应得到酰氯，再与低级醇反应得到低级醇酯，较为繁琐，所涉及的酯化和缩合两步操作反应时间较长，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种氨磺必利的制备方法。本发明方法原料易得，不使用剧毒品，制备方法简单，制备周期短，副反应少，目标产物收率和纯度高，具有市场竞争力。
术语说明：
式II化合物：2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸；
式III化合物：2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯；
式IV化合物：N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；
式I化合物：氨磺必利。
本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、催化剂N,N-二甲基甲酰胺的存在下，式II化合物和氯化亚砜经酰化反应制备含式III化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)所得反应液中的式III化合物与式IV化合物经酰胺化反应制备得到氨磺必利(I)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为二氯甲烷，丙酮或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式II化合物的质量比为4-9:1。溶剂过少体系较粘稠，溶剂过少反应碰撞的机率减少，反应速率稍慢。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述N,N-二甲基甲酰胺与式II化合物的质量比为0.02-0.08:1。N,N-二甲基甲酰胺在反应中为催化剂，过少会导致反应速度慢，过多会消耗氯化亚砜，导致反应转化率低。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式II化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0-1.1。氯化亚砜稍过量保证式II化合物得到完全反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酰化反应温度为30-45℃；优选的，所述酰化反应温度为35-40℃。酰化反应时间为4-8h。酰化反应温度需要适宜，温度过低不利于反应，温度过高副反应增多。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述氯化亚砜是以滴加的方式加入体系中，滴加温度为20-25℃。采用滴加的方式防止局部反应温度过高，有利于工业化操作。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述式IV化合物与式II化合物的摩尔比为2.0-3.0:1。式IV化合物在反应中即参与构成产品分子结构，又是反应中的缚酸剂，所以式IV化合物需过量。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述酰胺化反应温度为30-45℃；优选的，所述酰化反应温度为35-40℃。酰胺化反应时间为4-6h。酰胺化反应温度需要适宜，温度过低不利于反应，温度过高副反应增多。
根据本发明优选的，步骤(2)中，氨磺必利的制备包括步骤：步骤(1)所得反应液降温至20-25℃，滴加式IV化合物与溶剂B的混合溶液，滴加完毕后，升温至30-45℃进行酰胺化反应制得氨磺必利；所述溶剂B和溶剂A相同，溶剂B和式IV化合物的质量比为1-2.1:1。式IV化合物采用滴加的方式防止局部反应温度过高，有利于工业化操作。
根据本发明优选的，步骤(2)中，经酰胺化反应所得反应液的后处理方法如下：经酰胺化反应所得反应液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、分层得有机相，所得有机相经水洗、分层得有机相，减压蒸馏有机溶剂，然后加入丙酮重结晶，经过滤、干燥得到氨磺必利。
本发明的反应路线如下：
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与氯化亚砜为原料经酰化反应得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯；然后2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷经酰胺化反应得到氨磺必利。本发明方法原料易得，成本低；不使用剧毒品，安全环保；本发明制备方法简单，只需要两步且“一锅法”即可制备得到目标产物，且制备周期较短，利于工业化生产。
2、本发明先采用氯化亚砜和式II化合物反应生成酰氯，然后再与N-乙基-2-氨甲基吡咯烷酰胺化反应，采用两步反应避免氯化亚砜和N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的副反应，副反应少，反应选择性高，目标产物收率高，产品纯度高，得到的氨磺必利纯度均在98％以上。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中所述方法如无特殊说明均为常规方法；所用试剂如无特殊说明均可市购获得。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1
一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入300g二氯甲烷、50g2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(II)，搅拌均匀，加入2.5g的N,N-二甲基甲酰胺，控温20-25℃滴加24.1g氯化亚砜，滴加结束后升温至35-40℃，回流反应4h，得到含2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯(III)的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，控温20-25℃滴加49.5gN-乙基-2-氨甲基吡咯烷(IV)与100g二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕，升温至35-40℃反应4h，TLC检测合格；所得反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH至7-8，分层得有机相，所得有机相经100ml水洗一次，分层得有机相，减压蒸馏二氯甲烷，加入300g丙酮重结晶，抽滤，湿品干燥得到氨磺必利63.1g，总摩尔收率88.6％，纯度98.5％。
所得最终产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO):8.16(s,1H),8.10(br,1H),6.54(s,1H),6.53(s,2H),3.91(s,3H),3.47-3.51(m,1H),3.10-3.18(m,4H),3.80(m,1H),2.56(m,1H),2.19(m,1H),2.11(m,1H),1.80(m,1H),1.61-1.67(m,2H),1.50(m,1H),1.10(t,3H),1.06(t,3H)。
实施例2
一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入300g二氯甲烷、50g2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(II)，搅拌均匀，加入2.5g的N,N-二甲基甲酰胺，控温20-25℃滴加24.1g氯化亚砜，滴加结束后升温至35-40℃，回流反应6h，得到含2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯(III)的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，控温20-25℃滴加61.9gN-乙基-2-氨甲基吡咯烷(IV)与100g二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕，保温升温至35-40℃反应5h，TLC检测合格；所得反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH至7-8，分层得有机相，所得有机相经100ml水洗一次，分层得有机相，减压蒸馏二氯甲烷，加入300g丙酮重结晶，抽滤，湿品干燥得到氨磺必利63.5g，总摩尔收率89.1％，纯度98.7％。
实施例3
一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入300g二氯甲烷、50g2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(II)，搅拌均匀，加入2.5g的N,N-二甲基甲酰胺，控温20-25℃滴加24.1g氯化亚砜，滴加结束后升温至35-40℃，回流反应8h，得到含2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯(III)的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，控温20-25℃滴加74.3gN-乙基-2-氨甲基吡咯烷(IV)与100g二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕，保温升温至35-40℃反应6h，TLC检测合格；所得反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH至7-8，分层得有机相，所得有机相经100ml水洗一次，分层得有机相，减压蒸馏二氯甲烷，加入300g丙酮重结晶，抽滤，湿品干燥得到氨磺必利63.7g，总摩尔收率89.4％，纯度98.5％。
对比例1
一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入300g二氯甲烷、50g2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(II)，搅拌均匀，加入2.5g的N,N-二甲基甲酰胺，控温20-25℃滴加24.1g氯化亚砜，滴加结束后25℃反应6h，得到反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，控温20-25℃滴加74.3gN-乙基-2-氨甲基吡咯烷(IV)与100g二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕，保温升温至35-40℃反应6h；所得反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH至7-8，分层得有机相，所得有机相经100ml水洗一次，分层得有机相，减压蒸馏二氯甲烷，加入300g丙酮重结晶，抽滤，湿品干燥得到氨磺必利37.2g，总摩尔收率52.2％。
由上述和本发明实施例3对比可知，步骤(1)酰化反应温度低，不利于2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸和氯化亚砜的反应，致使目标产物收率较低。
对比例2
一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入300g二氯甲烷、50g2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸(II)，搅拌均匀，加入2.5g的N,N-二甲基甲酰胺，控温20-25℃滴加24.1g氯化亚砜，滴加结束后升温至35-40℃，回流反应8h，得到含2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯(III)的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，控温20-25℃滴加74.3gN-乙基-2-氨甲基吡咯烷(IV)与100g二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕，20℃反应6h；所得反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH至7-8，分层得有机相，所得有机相经100ml水洗一次，分层得有机相，减压蒸馏二氯甲烷，加入300g丙酮重结晶，抽滤，湿品干燥得到氨磺必利35.6g，总摩尔收率50.0％。
由上述和本发明实施例3对比可知，步骤(2)酰胺化反应温度低，不利于N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酰氯的反应，致使目标产物收率较低。

Claims (10)

1.一种氨磺必利的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、催化剂N,N-二甲基甲酰胺的存在下，式II化合物和氯化亚砜经酰化反应制备含式III化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)所得反应液中的式III化合物与式IV化合物经酰胺化反应制备得到氨磺必利(I)；
2.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为二氯甲烷，丙酮或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式II化合物的质量比为4-9:1。
3.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述N,N-二甲基甲酰胺与式II化合物的质量比为0.02-0.08:1。
4.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式II化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1.0-1.1。
5.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰化反应温度为30-45℃；优选的，所述酰化反应温度为35-40℃。
6.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯化亚砜是以滴加的方式加入体系中，滴加温度为20-25℃。
7.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式IV化合物与式II化合物的摩尔比为2.0-3.0:1。
8.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酰胺化反应温度为30-45℃；优选的，所述酰化反应温度为35-40℃。
9.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氨磺必利的制备包括步骤：步骤(1)所得反应液降温至20-25℃，滴加式IV化合物与溶剂B的混合溶液，滴加完毕后，升温至30-45℃进行酰胺化反应制得氨磺必利；所述溶剂B和溶剂A相同，溶剂B和式IV化合物的质量比为1-2.1:1。
10.根据权利要求1所述氨磺必利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，经酰胺化反应所得反应液的后处理方法如下：经酰胺化反应所得反应液经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、分层得有机相，所得有机相经水洗、分层得有机相，减压蒸馏有机溶剂，然后加入丙酮重结晶，经过滤、干燥得到氨磺必利。
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