CN110573181A - 表达foxp3的树突状细胞在癌症的诊断和治疗中的用途 - Google Patents
表达foxp3的树突状细胞在癌症的诊断和治疗中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110573181A CN110573181A CN201880027892.0A CN201880027892A CN110573181A CN 110573181 A CN110573181 A CN 110573181A CN 201880027892 A CN201880027892 A CN 201880027892A CN 110573181 A CN110573181 A CN 110573181A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cells
- expressing
- cancer
- foxp3
- regulatory
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 251
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 144
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 135
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 18
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 title abstract description 9
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 title abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 28
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims abstract description 122
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 122
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 69
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 69
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 48
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 13
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 104
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 52
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 29
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 29
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 25
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 210000005208 blood dendritic cell Anatomy 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 14
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 14
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 13
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 3
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 3
- 102100037205 Sal-like protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710192308 Sal-like protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KMGOBAQSCKTBGD-DLOVCJGASA-N Ala-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CN=CN1 KMGOBAQSCKTBGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N Ala-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N Ala-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DTBPLQNKYCYUOM-JYJNAYRXSA-N Arg-Met-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DTBPLQNKYCYUOM-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VRTWYUYCJGNFES-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VRTWYUYCJGNFES-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OSZBYGVKAFZWKC-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OSZBYGVKAFZWKC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N Asp-Ala-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XRJFPHCGGQOORT-JBDRJPRFSA-N Cys-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N XRJFPHCGGQOORT-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YYLBXQJGWOQZOU-IHRRRGAJSA-N Cys-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N YYLBXQJGWOQZOU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 101710088098 Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- REJJNXODKSHOKA-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N REJJNXODKSHOKA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N Gln-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FKJQNJCQTKUBCD-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O FKJQNJCQTKUBCD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VGYOLSOFODKLSP-IHPCNDPISA-N His-Leu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 VGYOLSOFODKLSP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- AJTBOTWDSRSUDV-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AJTBOTWDSRSUDV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 101100341519 Homo sapiens ITGAX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108700039609 IRW peptide Proteins 0.000 description 1
- LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N Ile-Arg-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- ZXJFURYTPZMUNY-VKOGCVSHSA-N Ile-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 ZXJFURYTPZMUNY-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N Leu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZDBMWELMUCLUPL-QEJZJMRPSA-N Leu-Phe-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZDBMWELMUCLUPL-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CAVGLNOOIFHJOF-SRVKXCTJSA-N Lys-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N CAVGLNOOIFHJOF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N Lys-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N Met-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- MPCKIRSXNKACRF-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MPCKIRSXNKACRF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100182723 Mus musculus Ly6g gene Proteins 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- TXJJXEXCZBHDNA-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N TXJJXEXCZBHDNA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N Pro-Ala-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- ONPFOYPPPOHMNH-UVBJJODRSA-N Pro-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 ONPFOYPPPOHMNH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- YPBYQWFZAAQMGW-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N YPBYQWFZAAQMGW-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- YIKDYZDNRCNFQB-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O YIKDYZDNRCNFQB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PSALWJCUIAQKFW-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N PSALWJCUIAQKFW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- WGHVMKFREWGCGR-SRVKXCTJSA-N Val-Arg-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WGHVMKFREWGCGR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N Val-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940125648 antineoplastic drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004990 primary immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000985 reactive dye Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000025444 tumor of salivary gland Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4615—Dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4622—Antigen presenting cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0637—Immunosuppressive T lymphocytes, e.g. regulatory T cells or Treg
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
- C12N2502/11—Coculture with; Conditioned medium produced by blood or immune system cells
- C12N2502/1114—T cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
- C12N2502/11—Coculture with; Conditioned medium produced by blood or immune system cells
- C12N2502/1121—Dendritic cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70517—CD8
Abstract
提供了从由表达叉头框P3(Foxp3)的树突状细胞和表达分化簇8(CD8)的调节性T细胞组成的组中选择的至少一种作为癌症治疗靶标和/或癌症诊断标记物的用途。
Description
技术领域
提供了选自于由表达叉头框P3(Forkhead box P3)(Foxp3)的树突状细胞和表达分化簇8(CD8)的调节性细胞组成的组中的至少一种作为癌症治疗的靶标和/或作为癌症诊断的标记物的用途。
背景技术
树突状细胞(DC)是哺乳动物免疫系统的抗原呈递细胞(APC)，其用作先天性免疫系统与适应性免疫系统之间的重要信使。
叉头框P3(Foxp3)是一种已知与调节性T细胞(Treg)的发育和功能有关的转录调节因子(Hori,S.,Nomura,T.&Sakaguchi,S.Control of regulatory T cell developmentby the transcription factor Foxp3.Science 299,1057-1061,doi:10.1126/science.1079490(2003))。
然而，关于Foxp3表达及其医学用途，对除了T细胞以外的免疫细胞(诸如树突状细胞)知之甚少。
发明内容
技术问题
本公开鉴定了癌症患者体内(例如，血液、肿瘤组织等)的表达Foxp3的树突状细胞，并提供了其在诊断中的用途和/或治疗中的用途和/或在监测癌症治疗的预后中的用途。
一方面提供了一种表达Foxp3的树突状细胞作为癌症治疗靶标和/或癌症诊断标志物的用途。
另一方面提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括作为治疗癌症的有效成分的抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂。可以将用于治疗癌症的药用组合物施用于其中检测到表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂在癌症治疗中的用途。在癌症治疗中的用途可以解释为将抑制剂应用于在肿瘤组织或血液中检测到表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括以药学有效量将抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂施用于癌症患者的步骤。癌症患者可以是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的患者。
另一方面提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括作为用于抑制表达CD8的调节性T细胞(CD8+ Treg)的有效成分的抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂。另一方面提供了一种抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂在抑制表达CD8的调节性T细胞中的用途。另一方面提供了一种用于抑制表达CD8的调节性T细胞的方法，所述方法包括将抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂施用于需要抑制表达CD8的调节性T细胞的患者的步骤。患者可以是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的患者。
另一方面提供了一种表达CD8的调节性T细胞(CD8+ Treg)作为癌症治疗靶标的用途。
另一方面提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括作为治疗癌症的有效成分的抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂。可以将用于治疗癌症的药用组合物施用于在肿瘤组织或血液中检测到表达CD8的调节性T细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂在癌症治疗中的用途。在癌症治疗中的用途可以解释为将抑制剂应用于在其肿瘤组织或血液中具有表达CD8的调节性T细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括将抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂施用于癌症患者的步骤。癌症患者可以是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达CD8的调节性T细胞的患者。
另一方面提供了一种用于筛选抗癌药的方法，所述方法包括以下步骤：使候选化合物与表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者接触；以及将在表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞的水平降低的情况下的候选化合物确定为抗癌药的候选物。
另一方面提供了一种用于癌症诊断或癌症预后鉴定的组合物，所述组合物包括能够检测表达Foxp3的树突状细胞的药物。另一方面提供了一种用于癌症诊断或癌症预后鉴定或者用于提供针对癌症诊断或癌症预后鉴定的信息的方法，所述方法包括在从患者分离出的生物样品中检测表达Foxp3的树突状细胞的步骤。用于癌症诊断的方法还可以包括：在检测步骤之后，将在检测到(存在)表达Foxp3的树突状细胞的情况下的患者确定为癌症患者的步骤；或者根据表达Foxp3的树突状细胞水平的变化，确定癌症进展的步骤。
另一方面提供了一种用于制备表达CD8的调节性T细胞(CD8+ Treg)的方法，所述方法包括共培养表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞的步骤。
另一方面提供了一种CD8+ Treg在免疫抑制以及/或者预防和/或治疗自身免疫性疾病或移植排异中的用途，其中，通过共培养表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞来制备CD8+ Treg。可以根据上述用于制备CD8+ Treg的方法来制备CD8+ Treg。另一方面提供了一种通过所述制备方法制备的包括作为用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或移植排异的有效成分的CD8+ Treg的免疫抑制剂或组合物。另一方面提供了一种免疫抑制方法，所述方法包括将通过所述制备方法制备的CD8+ Treg施用于有需要的对象的步骤，或者提供了一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或移植排异的方法，所述方法包括将通过所述制备方法制备的CD8+ Treg施用于有需要的对象的步骤。
技术方案
基于以下发现：肿瘤和肿瘤性环境诱导表达Foxp3的树突状细胞，进而诱导肿瘤中的CD8+ Treg，因此诱导的细胞抑制了迅速消除肿瘤的CTL的活性，从而导致肿瘤持续生长，而去除表达Foxp3的树突状细胞降低了抑制CTL活性的CTLA4的表达，受益于未抑制的肿瘤特异性CTL活性，带来了有效的抗癌免疫性诱导和对肿瘤生长的显著抑制，本公开提出了一种表达Foxp3的树突状细胞在癌症的诊断和/或治疗中的用途以及通过去除表达Foxp3的树突状细胞的癌症治疗技术。
因此，一方面提供了一种表达Foxp3的树突状细胞作为癌症治疗靶标和/或癌症诊断标志物的用途。
另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为治疗癌症的有效成分的抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂。表达Foxp3的树突状细胞可以存在于癌症患者的肿瘤组织或血液中。用于治疗癌症的药用组合物可以被配置为施用于检测到表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂在癌症治疗中的用途。在癌症治疗中的用途可以解释为将抑制剂应用于在肿瘤组织或血液中检测到表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括以药学有效量将抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂施用于癌症患者的步骤，或者从癌症患者(例如，患者的血液和/或肿瘤组织)去除表达Foxp3的树突状细胞的步骤。癌症患者可以是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的患者。
另一方面提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括作为用于抑制表达CD8的调节性T细胞(CD8+ Treg)的有效成分的抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂。另一方面提供了一种抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂在抑制表达CD8的调节性T细胞中的用途。另一方面提供了一种用于抑制表达CD8的调节性T细胞的方法，所述方法包括将抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂施用于需要抑制表达CD8的调节性T细胞的患者的步骤，或者包括从患者(例如，患者的血液和/或肿瘤组织)去除表达Foxp3的树突状细胞的步骤。表达CD8的调节性T细胞可以通过表达Foxp3的树突状细胞在癌症患者的血液中生成。患者可以是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的患者，或者可以是在其肿瘤组织或血液中具有通过表达Foxp3的树突状细胞生成的表达CD8的调节性T细胞的患者。
另一方面提供了一种表达CD8的调节性T细胞(CD8+ Treg)作为癌症治疗靶标的用途。
另一方面提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括作为治疗癌症的有效成分的抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂。用于治疗癌症的药用组合物可以施用于在肿瘤组织或血液中检测到表达CD8的调节性T细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂在癌症治疗中的用途。在癌症治疗中的用途可以解释为将抑制剂应用于在其肿瘤组织或血液中具有表达CD8的调节性T细胞的癌症患者。
另一方面提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括将抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂施用于癌症患者的步骤，或者从患者(例如，患者的血液和/或肿瘤组织)去除表达CD8的调节性T细胞的步骤。癌症患者可以是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达CD8的调节性T细胞的患者。
另一方面提供了一种用于筛选抗癌药的方法，所述方法包括以下步骤：使候选化合物与表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者接触；以及将在表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞的水平降低的情况下的候选化合物确定为抗癌药的候选物。具体地，筛选抗癌药的方法可以包括以下步骤：(1)使候选化合物与表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者接触，或者使候选化合物与包含表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者的生物样品(例如，血液、小体、肿瘤组织等)接触；以及(2)测量表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞的水平。在步骤(2)之后，筛选抗癌药的方法可以包括：将步骤(2)中的测量结果与在用候选化合物治疗之前的测量结果之间的表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞的水平进行比较的步骤(步骤(3))。此外，在步骤(2)或步骤(3)之后，筛选抗癌药的方法可以包括：将步骤(2)中的表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞的水平低于用候选化合物治疗之前测量的水平的情况下的候选化合物确定为抗抗癌药的候选物的步骤(步骤(4))。筛选方法的步骤可以均在体外进行。此外，表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞可以是从活体分离出的细胞。
另一方面提供了一种癌症诊断组合物，所述癌症诊断组合物包括能够检测表达Foxp3的树突状细胞的药物。另一方面提供了一种用于癌症诊断或癌症预后鉴定或者用于提供针对癌症诊断或癌症预后鉴定的信息的方法，所述方法包括：在从患者分离出的生物样品中检测表达Foxp3的树突状细胞的步骤。用于癌症诊断或癌症预后鉴定的方法还可以包括：在检测步骤之后，将在检测到(存在)表达Foxp3的树突状细胞的情况下的患者确定为癌症患者的步骤；或者根据表达Foxp3的树突状细胞水平的变化，确定癌症进展的步骤。在癌症诊断方法中，生物样品可以包括从诸如人类的需要在癌症发作之后确定预后的哺乳动物分离出的血液、小体等。根据实施例，癌症诊断方法还可以包括以下步骤：在将患者确定为癌症患者的步骤之后，将药学有效量的从由抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂和抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂组成的组中选择的至少一种施用于所确定的癌症患者。
在用于癌症预后鉴定的方法中，生物样品可以是从由血液、小体和肿瘤组织组成的组中选择的至少一种，血液、小体和肿瘤组织全部从癌症患者分离出以鉴定(监测)癌症预后(进展)。在用于癌症预后鉴定的方法中，当已经在两个或更多个不同的时间对从癌症患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞的水平进行了测量时，在某个时间点测量的表达Foxp3的树突状细胞的水平高于早先时间测量的水平的情况下，确定癌症患者处于癌症恶化或加速的癌症进展中，而在某个时间点测量的表达Foxp3的树突状细胞水平低于早先时间测量的水平的情况下，确定癌症患者处于癌症缓解或延迟的癌症进展中。用于癌症预后鉴定的方法可以包括以下步骤：(1)在两个或更多个不同的时间测量从癌症患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞的水平；以及(2)在某个时间点测量的表达Foxp3的树突状细胞的水平高于早先时间测量的水平的情况下，确定癌症恶化或加速的癌症进展，并且在表达Foxp3的树突状细胞的水平低于早先时间测量的水平的情况下，确定癌症缓解或延迟的癌症进展。
用于癌症预后鉴定的方法可以应用于监测正在接受抗癌治疗(例如，施用抗癌药)的患者的抗癌治疗的疗效(监测治疗后的预后)。因此，根据本公开的另一方面，考虑了一种用于鉴定(监测)抗癌治疗的疗效的组合物，所述组合物包括能够检测表达Foxp3的树突状细胞的药物。另一方面提供了一种用于鉴定(监测)抗癌治疗疗效或者用于提供有关鉴定(监测)抗癌治疗疗效的信息的方法，所述方法包括检测从患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞的步骤。在用于鉴定(监测)抗癌治疗疗效的方法中，患者可以是已经对其应用了抗癌治疗的患者，抗癌治疗可以是单种疗法或者由诸如施用抗癌药的化学疗法、诸如基因疗法的生物疗法、诸如放射疗法的物理疗法和外科手术组成的组中选择的两种或更多种的组合疗法，生物样品可以是从血液、小体和肿瘤组织中选择的至少一种，该血液、小体和肿瘤组织全部从待监测抗癌治疗疗效的癌症患者分离出。在用于鉴定抗癌疗法疗效的方法中，与抗癌治疗之前测量的水平相比，在从已经接受抗癌治疗的患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞水平升高的情况下，确定抗癌治疗没有抗癌效果，而与抗癌治疗之前测量的水平相比，在从已经接受抗癌治疗的患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞水平降低的情况下，确定抗癌治疗具有有利的抗癌效果。用于鉴定抗癌治疗疗效的方法可以包括以下步骤：(1)在对癌症患者应用癌症治疗之前和之后测量从癌症患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞的水平；以及(2)在抗癌治疗之后测量的表达Foxp3的树突状细胞水平高于抗癌治疗之前测量的水平的情况下，确定抗癌治疗对癌症患者无效，或者在抗癌治疗之后测量的表达Foxp3的树突状细胞的水平低于抗癌治疗之前测量的水平的情况下，确定抗癌治疗对癌症患者有效。关于对表达Foxp3的树突状细胞的水平进行测量的时间，“抗癌治疗之后”可以解释为抗癌治疗后两个月内的任一持续时间(例如，抗癌治疗后八周、抗癌治疗后七周、抗癌治疗后六周、抗癌治疗后五周、抗癌治疗后四周、抗癌治疗后三周、抗癌治疗后两周或抗癌治疗后一周)。用于鉴定抗癌治疗疗效的方法可以包括在步骤(3)之后的步骤(4)：在其中抗癌治疗之后测量的表达Foxp3的树突状细胞水平高于抗癌治疗之前测量的水平的情况下(在确定抗癌治疗对癌症患者无效的情况下)，停止对癌症患者进行抗癌治疗或对癌症患者应用不同类型的抗癌治疗，或者在其中抗癌治疗之后测量的表达Foxp3的树突状细胞水平低于抗癌治疗之前测量的水平的情况下(在确定抗癌治疗对癌症患者有效的情况下)，维持或增强抗癌治疗。如在此所使用的，术语“抗癌治疗疗效”可以意图涵盖所有消除或减轻(转变)癌症症状的事件，诸如癌细胞的凋亡或生长抑制、癌症组织的灭绝或尺寸减小、癌症转移的抑制等。
另一方面提供了一种用于制备表达CD8的调节性T细胞(CD8+ Treg)的方法，所述方法包括共培养表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞的步骤。共培养的步骤可以通过将表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞以1:0.1-10、1:0.1-8、1:0.1-6、1:0.1-4、1:0.1-2、1:0.1-1、1:0.3-10、1:0.3-8、1:0.3-6、1:0.3-4、1:0.3-2、1:0.3-1、1:0.5-10、1:0.5-8、1:0.5-6、1:0.5-4、1:0.5-2、1:0.5-1、1:0.8-10、1:0.8-8、1:0.8-6、1:0.8-4、1:0.8-2、1:0.8-1、1:1-10、1:1-8、1:1-6、1:1-4或1:1-2的细胞群体比例(表达Foxp3的树突状细胞:表达CD8的T细胞)共培养来进行。
另一方面提供了一种通过将表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞共培养而制备的表达CD8的调节性T细胞。表达CD8的调节性T细胞可以是根据上述用于制备表达CD8的调节性T细胞的方法制备的细胞。
另一方面提供了一种表达CD8的调节性T细胞在免疫抑制以及/或者在预防和/或治疗自身免疫性疾病或移植排异中的用途，其中，表达CD8的调节性T细胞是通过将表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞共培养而制备的。可以根据上述用于制备表达CD8的调节性T细胞的方法来制备表达CD8的调节性T细胞。另一方面提供了一种免疫抑制剂或组合物，所述免疫抑制剂或组合物包括通过制备方法制备的，作为预防和/或治疗自身免疫性疾病或移植排异的有效成分的表达CD8的调节性T细胞。另一方面提供了一种免疫抑制方法，所述方法包括将通过制备方法制备的表达CD8的调节性T细胞施用于需要其的对象的步骤，或者提供了一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或移植排异的方法，所述方法包括将通过制备方法制备的表达CD8的调节性T细胞施用于需要其的对象的步骤。自身免疫性疾病可以选自于风湿病、狼疮、自身免疫性肝炎和自身免疫性溶血性贫血。
在下文中，将给出本公开的详细描述。
Foxp3(Forkhead box P3)(也称为scurfin)是一种参与免疫系统应答的蛋白。Foxp3在调节性T细胞的发育和功能中用作调节途径的主要调节剂。Foxp3可以源自于哺乳动物，包括诸如人、猿等的灵长类动物和诸如大鼠、小鼠等的啮齿类动物。示例可以包括人Foxp3(例如，GenBank登录号NP_001107849.1(基因(mRNA)：NM_001114377.1)、NP_054728.2(基因(mRNA)：NM_014009.3))和鼠Foxp3(例如，GenBank登录号NP_001186276.1(基因(mRNA)：NM_001199347.1)、NP_001186277.1(基因(mRNA)：NM_001199348.1)、NP_473380.1(基因(mRNA)：NM_054039.2))。在实施例中，Foxp3的可以包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列(MPNPRPAKPMAPSLALGPSPGVLPSWKTAPKGSELLGTRGSGGPFQGRDLRSGAHTSSSLNPLPPSQLQLPTVPLVMVAPSGARLGPSPHLQALLQDRPHFMHQLSTVDAHAQTPVLQVRPLDNPAMISLPPPSAATGVFSLKARPGLPPGINVASLEWVSREPALLCTFPRSGTPRKDSNLLAAPQGSYPLLANGVCKWPGCEKVFEEPEEFLKHCQADHLLDEKGKAQCLLQREVVQSLEQQLELEKEKLGAMQAHLAGKMALAKAPSVASMDKSSCCIVATSTQGSVLPAWSAPREAPDGGLFAVRRHLWGSHGNSSFPEFFHNMDYFKYHNMRPPFTYATLIRWAILEAPERQRTLNEIYHWFTRMFAYFRNHPATWKNAIRHNLSLHKCFVRVESEKGAVWTVDEFEFRKKRSQRPNKCSNPCP)，但不限于此。
树突状细胞(DC)是哺乳动物免疫系统的免疫细胞，用作抗原呈递细胞。在本公开中，DC可以源自包括灵长类动物(诸如人、猿等)和啮齿类动物(诸如大鼠、小鼠等)的哺乳动物。在实施例中，DC可以源自(分离于)哺乳动物(例如，人(例如，癌症患者))的血液(小体)。
抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂可以是能够降低待施用的对象(在体内(例如，癌症患者的血液和/或肿瘤组织)、从患者分离出的生物样品(例如，分离出的血液和/或肿瘤组织))中表达Foxp3的树突状细胞的水平或者杀死或去除表达Foxp3的树突状细胞的任何试剂。例如，该抑制剂可以是选自于由对表达Foxp3的树突状细胞具有特异性的抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组合物等所组成的组中的至少一种，或者可以处于包括所述至少一种抑制剂的纳米递送系统的形式，但不限于此。如在此所使用的术语“纳米递送系统”指封装或递送该抑制剂的纳米级颗粒(例如，1nm -1000nm)。纳米递送系统可以由从由蛋白、脂肪和其它生物相容性或可生物降解的聚合物组成的组中选择的至少一种材料制成，而形态不局限于此。
分化簇8(CD8)是用作T细胞受体(TCR)的共受体的跨膜糖蛋白。像TCR一样，CD8与主要的组织相容性复合物(MHC)结合，但对I类MHC蛋白是特异性的。CD8可以源自包括灵长类动物(诸如人、猿等)和啮齿类动物(诸如大鼠、小鼠等)的哺乳动物。例如，CD8可以是人CD8(例如，GenBank登录号NP_001139345.1(基因(mRNA)：NM_001145873.1)、NP_001759.3(基因(mRNA)：NM_001768.6)、NP_741969.1(基因(mRNA)：NM_171827.3)、NP_001171571.1(基因(mRNA)：NM_001178100.1)、NP_004922.1(基因(mRNA)：NM_004931.4)、NP_742099.1(基因(mRNA)：NM_172101.3)、NP_742100.1(基因(mRNA)：NM_172102.3)、NP_757362.1(基因(mRNA)：NM_172213.3)等)。
T细胞是一种解释抗原特异性适应性免疫性的淋巴细胞。调节性T细胞(Treg)是一种维持对自身抗原的耐受性并预防自身免疫性疾病的T细胞的亚群。在本公开中，CD8+ T细胞和CD8+调节性T细胞可以源自包括灵长类动物(诸如人、猿等)和啮齿类动物(诸如大鼠、小鼠等)的哺乳动物。在实施例中，T细胞可以源自(分离于)哺乳动物，例如，人(例如，癌症患者)的血液。
抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂可以是能够降低待施用的对象(在体内(例如，癌症患者的血液和/或肿瘤组织)、从患者分离出的生物样品(例如，分离出的血液和/或肿瘤组织))中表达CD8的调节性T细胞水平或去除表达CD8的调节性T细胞的任何试剂。例如，该抑制剂可以是选自于由对表达CD8的调节性T细胞具有特异性的抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组合物等所组成的组中的至少一种，或者可以处于包括所述至少一种抑制剂的纳米递送系统的形式，但不限于此。术语“纳米递送系统”指的是封装或递送抑制剂的纳米级颗粒(例如，1nm-1000nm)。纳米递送系统可以由从由蛋白、脂肪和其它生物相容性或可生物降解的聚合物组成的组中选择的至少一种材料制成，而形态不局限于此。
如在此使用的，“患者”可以是包括灵长类动物(诸如人、猿等)和啮齿类动物(诸如大鼠、小鼠等)的哺乳动物，或者可以是从哺乳动物分离出的细胞或组织(例如，血液、小体、肿瘤组织等)。在一个实施例中，患者可以是癌症患者或者从癌症患者分离出的细胞或组织(例如，血液、小体、肿瘤组织等)。例如，患者可以是其中检测到表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者的癌症患者。
此外，用于癌症诊断的生物样品可以是从哺乳动物(包括诸如人、猿等的灵长类动物和诸如大鼠、小鼠等的啮齿类动物)分离出的细胞、组织或体液(例如，血液、小体、肿瘤组织等)
可以施用本公开的治疗和/或诊断的癌症可以是任何实体癌或血液癌。举例来说，癌症可以是从由以下的癌症组成的组中选择的至少一种：
鳞状细胞癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌等)、腹膜癌、皮肤癌、直肠癌、肛周癌、食道癌、小肠癌、内分泌腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺肿瘤、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌和骨肉瘤，但不限于此。在实施例中，癌症可以是诸如结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等的实体癌和/或诸如淋巴瘤、白血病等的血液癌。癌症可以包括转移性癌症以及原发性癌症。
在本公开中，术语“癌症治疗”或“癌症的治疗”意图涵盖引起抑制癌细胞的生长或杀死(消除)癌细胞的效果以及通过抑制癌细胞的转移、入侵和扩散来防止癌症恶化的效果的全部作用。
能够检测表达Foxp3的树突状细胞的试剂可以选自与表达Foxp3的树突状细胞特异性结合的全部化合物(例如，小分子化学品、抗体等)。例如，该试剂可以是从与树突状细胞中表达的Foxp3特异性结合的小分子化学品和抗体中选择的至少一种和从与表达Foxp3的树突状细胞的表面蛋白特异性结合的小分子化学品和抗体中选择的至少一种以及包括它们(抗体和/或小分子化学品)的纳米递送系统的组合。
能够检测表达CD8的调节性T细胞的试剂可以选自于与表达CD8的调节性T细胞特异性结合的全部化合物(例如，小分子化学品、抗体、纳米递送系统等)。例如，该试剂可以是从与表达CD8的调节性T细胞的表面蛋白特异性结合的小分子化学品和抗体中选择的至少一种。
能够检测表达Foxp3的树突状细胞的试剂和/或能够检测表达CD8的调节性T细胞的试剂可以利用可通过典型方法(例如，酶促反应、荧光、发光和/或辐射)检测的典型标记物来标记。例如，标志物可以是从由荧光体(例如，荧光染料、荧光蛋白等)、发光材料和放射性同位素组成的组中选择的至少一种，但不限于此。在一个实施例中，可以使用流式细胞术、荧光激活细胞分选法(fluorescence-activated cell sorting，FACS)、免疫层析法、免疫组织化学染色法、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、酶免疫测定法(EIA)、荧光免疫分析法(FIA)、发光免疫测定法(LIA)或蛋白质印迹法来进行表达Foxp3的树突状细胞和/或表达CD8的调节性T细胞的检测，但不限于此。
在用于筛选抗癌药的方法中，候选化合物可以选自于由例如小分子化学品、蛋白、多肽、寡肽、多核苷酸、寡核苷酸以及植物或动物提取物的各种化合物组成的组。
有益效果
提供了在肿瘤或肿瘤性环境(例如，癌症患者的血液)内表达Foxp3的树突状细胞和/或由此衍生的CD8+ Treg的作为癌症诊断标志物和/或癌症治疗靶标的用途。该细胞可以在包括癌症的诊断和治疗、抗癌药的研究、抗癌治疗后的预后监测等的广泛领域中找到应用。
附图说明
图1是肿瘤生长下肿瘤小鼠模型的血液中表达Foxp3的树突状细胞(fxDC)的比例(fxDC/CD11c+DC的％)的图(配对的单向ANOVA(方差分析)，无多重比较校正)。
图2a是示出正常人和癌症患者(n＝30个人样品，未配对的单向ANOVA，无多重比较校正)的血液中fxDC分布(fxDC/b-DC的％)的图。
图2b是示出在各种肿瘤小鼠模型(EL4：淋巴瘤，B16：黑色素瘤，LLC：Lewis肺癌，266-6：胰腺癌，CT-26：结肠癌，4T-1：乳腺癌，RENCA：肾脏癌，每个肿瘤模型n＝5至7只小鼠，未配对的单向ANOVA，无多重比较校正)中血液中的fxDC分布的图。
图3示出了树突状细胞特异性Foxp3-敲除小鼠(CD11c-Cre×Foxp3fl/fl：在下文中称为Foxp3cKO小鼠)和floxed同窝仔(Foxp3fl/fl)的血液中的fxDC分布。
图4示出了野生型(WT)小鼠(Foxp3fl/fl)和Foxp3cKO小鼠(每组n＝5只小鼠，未配对的单尾t检验)中肿瘤体积对时间(左)和肿瘤移植后肿瘤重量(右)的图。
图5示出了WT小鼠和Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中fxDC的测量结果(E＝5，未配对的单尾t检验，***p＜0.001)。
图6是患有各种实体癌的WT小鼠和Foxp3cKO小鼠中肿瘤体积对时间的图。
图7示出了Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中细胞毒性CD8+ T细胞的比例(n＝3，未配对的单尾t检验)。
图8示出了针对CTL(细胞毒性T淋巴细胞)的活性测量的Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中CD8+ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性(n＝3，未配对的单尾t检验)。
图9示出了WT小鼠和Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中CD8+ T细胞中CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)的表达水平。
图10示出了WT小鼠和Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中表达CTLA4的CD8+ T细胞(CTLA4+CD8+ T细胞)在CD8+ T细胞中的比例(未配对的单尾t检验，**p<0.01和***p<0.001)。
图11是从EL4肿瘤分离出的CTLA4+CD8+ T细胞和CTLA4-CD8+ T细胞的靶向肿瘤细胞(EL4)的CTL活性的图(未配对的单尾t检验)。
图12示出了在共培养fxDC和CD8+ T细胞之后的Foxp3+CD8+ Treg分布(未配对的单尾t检验)。
图13示出了fxDC和Foxp3缺失的DC诱导CD4/8Treg的潜力，其中，将Foxp3GFP小鼠的预激活的T细胞与TB Foxp3DTR小鼠的脾脏DC(spDC)、血液DC(bDC)和fxDC缺失的(经DT处理的)bDC(bDC/DT)共培养(p3/E，对b-DC)，并检查Foxp3+CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的种群。E＝3，未配对双向ANOVA，具有多重比较。
图14是示出TB小鼠(n＝27)的血液中fxDC和CD8+ Treg细胞的比例的图。
图15示出了WT小鼠和Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中的CD4+/CD8+Treg分布(未配对的双向ANOVA，具有多重比较)。
图16示出了共培养T细胞和CD4+/CD8+Treg细胞之后的T细胞生长水平。
图17示出了共培养T细胞和CD8+/CD4+ Treg细胞之后的IFN-γ+ T细胞水平(未配对的单向ANOVA，具有多重比较校正。*p<0.05，**p<0.01)。
图18示出了共培养CD8+ Treg和CD8+ T细胞之后的表达CTLA4的T细胞水平(未配对的单尾t检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)。
图19示出了共培养WT CD8+ T细胞与经DT处理的tu-CD8+ T细胞或经PBS处理的tu-CD8+ T细胞之后的CTLA4+CD8+ T细胞水平(n＝3，未配对的单尾t检验)。
具体实施方式
在下文中，将参照示例来详细描述本发明。这些示例仅用于更具体地说明本发明，并且对于本领域技术人员而言将明显的是，本发明的范围不受这些示例的限制。
参考示例
1、小鼠的准备
在以下实验中使用7-10周龄的小鼠，包括：野生型小鼠C57BL6和BALB/c；以及转基因小鼠C57BL6-OT-1、C57BL6-Foxp3GFP(在Foxp3+细胞中表达Foxp3-绿色荧光蛋白(GFP)融合蛋白的Foxp3-GFP报道基因小鼠)、C57BL6-Foxp3DTR(在Foxp3启动子的控制下，表达白喉毒素受体(DTR)而不是Foxp3编码外显子的Foxp3-DTR转基因(Tg)小鼠)、C57BL6-Foxp3DTR -GFP(通过将C57BL6-Foxp3DTR与C57BL6-Foxp3GFP回交三代而获得)、C57BL6-Foxp3-floxed(Foxp3fl/fl)、CD11c-Foxp3cKO(通过将CD11c-cre与Foxp3fl/fl杂交而获得的C57BL6-Foxp3cKO)、C57BL6-Rag1tm1Mom(RAG1–/–)和CD11c-cre。从杰克逊实验室(Bar Harbor,Sacramento,CA，加利福尼亚萨克拉曼多的巴港)购得C57BL6-OT-1、Foxp3GFP、Foxp3DTR、Rag1-/-和CD11c-cre。由纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan KetteringCancer Center)的A.Rudensky提供Foxp3-floxed(C57BL6-Foxp3fl/fl)。根据研究所/大学动物护理和使用指南(Sungkyunkwan University，成均馆大学)，在无特定病原(SPF)动物护理设施中饲养和管理所有小鼠。对于实验，将小鼠转移到分开的动物护理室并在相同条件下共同饲养。如先前所报道，采用白喉毒素(DT)处理DTR小鼠(参照“Kim,J.et al.Cuttingedge:depletion of Foxp3+cells leads to induction of autoimmunity by specificablation of regulatory T cells in genetically targeted mice.J Immunol 183,7631-7634,doi:10.4049/jimmunol.0804308(2009)”和“Penaloza-MacMaster,P.etal.Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cellexhaustion and viral control during chronic LCMV infection.The Journal ofexperimental medicine 211,1905-1918,doi:10.1084/jem.20132577(2014)”)。简言之，在采血样之前，将DT在PBS中的溶液连续三天(第3天、第2天和第1天)以200μl(50μg/kg)的剂量腹腔注射到Foxp3DTR或Foxp3DTR-GFP小鼠，然后，从经DT处理的小鼠的血液或肿瘤中分离出CD11c+MHC+树突状细胞(DC)，并用于以下测试。
2、小鼠细胞系和人类原代细胞的准备
从美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)购得EL4(源自C57BL/6小鼠的淋巴瘤)细胞、EG7(表达OVA的EL4)细胞、B16/F10(源自C57BL/6小鼠的皮肤黑色素瘤)细胞、266-6(源自C57BL/6小鼠的胰腺泡细胞廇)细胞、CT26(源自BALB/c小鼠的结肠癌)细胞、4T-1(源自BALB/c小鼠的乳腺癌)细胞和RENCA(源自BALB/c小鼠的肾腺癌)细胞。根据三星医疗中心IRB(#SMC 2016-04-057)批准的协议，从恶性肿瘤(胶质母细胞瘤(GBM，3级和4级)、结肠癌(CC，2级(CC2)、3级(CC3)和4级(CC4))和胃癌(GC，2级(GC2)、3级(GC3)和4级(GC4)))患者和健康对照者获取人外周血单核细胞(hPBMC)。
3、小鼠肿瘤模型的构建
通过将EL4细胞/EG7细胞、B16/F10细胞、LLC细胞、266-6细胞、CT-26细胞、4T-1细胞和RENCA细胞以5×105个细胞的剂量注射到野生型(wt)小鼠(C57BL6和BALB/c)和转基因小鼠(C57BL6-Foxp3GFP、C57BL6-Foxp3DTR和C57BL6-Foxp3cKO(Foxp3fl/fl×CD11c-cre))的右侧腹部中来构建小鼠肿瘤模型。
3、原代免疫细胞的分离
通过Ficoll(GE Healthcare,Little Chalfont,UK)密度梯度离心法和Percoll(Sigma Aldrich,Chemie GmbH,Taufkirchen,Germany)密度梯度离心法从TB小鼠的血液和肿瘤组织分离出小鼠PBMC和肿瘤浸润白细胞(TIL)。使谱系+(CD3+/CD14+/CD19+)细胞缺失之后，通过使用CD11c-微珠(Miltenyi Biotech)从Foxp3GFP小鼠的TIL或PBMC分离出树突状细胞。由于Foxp3cKO小鼠的肿瘤尺寸小，所以将从5至10只TB Foxp3cKO小鼠分离出的TIL合并，以在标准化之后进行单一测试(表示为p5/E或p10/E)。借助于MDSC分离试剂盒(Miltenyi Biotec)，从TB Foxp3GFP小鼠或对照Foxp3GFP小鼠的血液分离出骨髓源抑制细胞(MDSC)亚型。使用BD FACSAriaTMII从Foxp3GFP小鼠的血液或肿瘤组织分离出Foxp3+fxDC、cDC、CD4+ Treg、CD8+ Treg、CTLA4+/CTLA4-T细胞和CCR2+/CCR2-细胞。在标准化分离出细胞之后，进行所有体外和过继转移(AT)测试。
4、流式细胞术
对于表型分析，进行了免疫荧光染色。在FACS缓冲液中，将细胞在4℃下用适当的抗体染色20min。从Thermo Fisher-eBioscience(Waltham,MA,USA)购得FITC标记的抗小鼠抗体[Ly6g(1A8)、CD11c(N418)、I-A/I-E(M5/114.15.2)、CD3(17A2)和B220(RA3-6B2)]，从Biolegend(San Diego,CA,USA)购得抗小鼠CD14(Sa14-2)抗体，从Biolegend购得藻红蛋白(PE)标记的抗小鼠Foxp3抗体(150D)，从BD biosciences(San Jose,CA,USA)购得抗小鼠zbtb46抗体(U4-1374)，并且从Thermo Fisher-eBioscience购得PE标记的抗小鼠抗体[(Ly6c(HK1.4)、CD11c(N418)、CD317(BST2,927)、ki-67(SolA15)和CD25(PC61.5)]。从Thermo Fisher-eBioscience购得PerCP-Cy5.5标记的抗小鼠抗体[CD11b、Gr-1(RB6-8C5)、CD44(IM7)、Foxp3(FJK-16s)、I-A/I-E、CD11c和CD25(PC61.5)]、PE-Cy7标记的抗小鼠抗体[CD4(GK1.5)、CD8a(53-6.7)、F4/80(BM8)、CD16/CD32(93)、Foxp3(FJK-16s)和CD11c(N418)]、APC标记的抗小鼠抗体[CD3(17A2)、CD14(SA14-2)、CD19(1D3/CD19)、Foxp3(FJK-16s)、CCR2(475301)、CTLA4(UC10-4B9)和CD44(IM7)]以及pacific blue标记的抗小鼠抗体[CD4(GK1.5)、CD8a(53-6.7)、CD3(17A2)和CD62L(MEL-14)]。所有样品也采用同型对照抗体染色。洗涤之后，利用FACSCanto II(BD Biosciences,San Jose,CA,USA)和FACS DIVA软件对细胞进行分析。从Thermo Fisher-eBioscience购得Foxp3、IFN-γ(XMG1.2)、穿孔素(perforin)和颗粒酶B(Granzyme B)的抗体，并根据制造商的说明用于细胞内染色。
5、表达Foxp3的树突状细胞(fxDC)的FACS设门方法
从TB小鼠的血液和肿瘤分离出小鼠PBMC和TIL(肿瘤浸润白细胞)。在细胞染色缓冲液中，将分离出的细胞用适当的抗体染色。根据流式细胞术的检测通道设计和构建抗体面板，以针对各自的设门方法进行优化。用单染色的UltraComp eBeads(Affymetrix)或细胞进行补偿。对于所有通道，通过荧光减一对照(Fluorescence Minus One control，FMO)和同型对照设门阳性细胞和阴性细胞。对于Foxp3GFP小鼠，使用GFP同窝对照(littermatecontrol)设门Foxp3+。对于wt TB小鼠，在Foxp3+细胞中进行细胞内染色。对FVD+(活细胞)、CD45+、谱系(CD3/CD19/CD14、T细胞、B细胞和单核细胞)阴性、CD11c+、MHC II+和Foxp3+按照以下方式执行fxDC设门。如上所述的设门方法构建fxDC的所有表型面板。FVD：可固定活性染料(Fixable Viability Dye)。
6、DC/T细胞的共培养
从TB Fopx3GFP小鼠的脾脏分离并纯化T细胞。就这点而言，将TB Fopx3GFP小鼠的脾脏在RPMI培养基中均质化，然后通过70μm尼龙细胞过滤器(BD Falcon)。之后，将ACK裂解缓冲液(Lonza)施用到细胞悬液以分离T细胞。使用小鼠CD4和CD8 T细胞分离试剂盒II(Miltenyi Biotech)对分离出的T细胞进行纯化，然后在37℃下用5,6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE，Molecular Probes)(以1mM进行10分钟)、Cell Trace Violet(CTV，Invitrogen)(以10μM进行15分钟)或4-氯苯磺酸盐(DiD，Thermo fisher)(以5μM进行15分钟)对其进行标记。将CFSE/CTV标记的T细胞与抗CD3/CD28抗体(α-CD3 10μg/ml、α-CD28 4μg/ml)培养1天，接着将5×105个T细胞与fxDC或其它DC亚型以1:5(DC:T)的比例一起共培养三天。使用流式细胞术测量细胞增殖(参考示例4)。对于要共培养的OT-1T细胞(卵清蛋白特异性CD8+ T细胞)，从OT-1小鼠制备脾脏OT-1T细胞并如上所述进行标记。在没有其它刺激的情况下，从Foxp3DTR肿瘤小鼠分离出CFSE标记的5×105个初始OT-1T细胞，然后与DT处理(使fxDC缺失)的bDC或PBS处理(含fxDC)的bDC或sp-DC一起以1:5(DC:T)的比例共培养。
7、CTL(细胞毒性T淋巴细胞)测定
在肿瘤移植后的第21天，将从Foxp3fl/fl或Foxp3cKO TB小鼠的肿瘤组织分离出的CD8+ T细胞与CTV标记的靶细胞(1×105个EL4细胞)以不同比例共培养24小时。PI染色之后，参照参考示例4执行流式细胞术以分析CTL活性。在第21天，将从Foxp3fl/fl或Foxp3cKO TB小鼠的肿瘤分离的tu-DC与脾脏CD8+ T细胞以1:5(DC:T)的比例共培养三天，从而产生CTL，然后测量CTL的活性。为此，借助FACSAriaTMII从TB Foxp3GFP小鼠的肿瘤分离出CTLA4+或CTLA4-CD8+ T细胞，并测定CTL的活性。
8、过继转移(AT)分析
使用MDSC分离试剂盒(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)从TBFoxp3GFP小鼠的脾脏或血液分离出的M-MDSC(1×106个细胞)经由尾静脉转移到对照小鼠(无肿瘤小鼠)或TB小鼠(过继转移，adoptive transfer；AT)。在AT之后的三天，在AT受体中分析fxDC。
执行CD8+ T细胞的AT。为此，使用CD8+ T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec)从无肿瘤小鼠或OT-1小鼠的脾脏或者TB Foxp3fl/fl和Foxp3cko的血液或肿瘤组织分离出细胞，并在37℃下用CTV(10μM)或DiD(10μM)标记分离出的细胞15分钟。如上所述(AT)转移标记的细胞(1×106个细胞)。
统计分析
使用GraphPad 5.0软件进行统计分析，且统计显著性设定为P<0.05(*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001)。所有实验结果从至少三个独立的实验(3E)中获得，实验均以一式三份进行。统计数据表示为平均值±s.e.m。
示例1：肿瘤患者中的血液fxDC的测定
在通过将EL4淋巴瘤注射到小鼠中而构建的小鼠肿瘤模型(见参考示例2)中，从肿瘤细胞移植后的第7天起每三天执行一次眼眶血液(眼血)收集，接着测量血液中表达Foxp3的树突状细胞(表示为fxDC或Foxp3+ DC)(见参考示例4和参考示例5)。结果描绘在图1中。图1显示了在肿瘤生长期间监测Foxp3GFP小鼠的血液中fxDC种群的结果，其中，在每个时间点估计从每组小鼠的眼静脉收集的血液的fxDC(三组n＝30，每组10只小鼠)。如图1中所示，在肿瘤小鼠模型的血液中的fxDC百分比呈现出随着肿瘤的生长而增加。
此外，对来自健康对照者(HD)和癌症患者(胶质母细胞瘤(GBM，3级和4级)、结肠癌(CC，2级(CC2)、3级(CC3)和4级(CC4))和胃癌(GC，2级(GC2)、3级(GC3)和4级(GC4)))(见参考示例2)的血液DC(b-DC)中的fxDC(见参考示例4和参考示例5)进行了测量。结果描绘在图2a中。如图2a中所示，像小鼠肿瘤模型一样，人癌症患者血液中的fxDC分布与癌症进展成比例地增加。
此外，如上所述对已经移植了各种肿瘤(EL4：淋巴瘤，LLC：Lewis肺癌，266-6：胰腺癌，CT-26：大肠癌，4T-1：乳腺癌)的5至7只肿瘤小鼠的血液中的fxDC分布进行测量，结果描绘在图2b中。如图2b中所示，在肿瘤小鼠血液中大量地发现了fxDC。
示例2：分析通过fxDC抑制引起的肿瘤生长抑制
为了研究fxDC对肿瘤生长的影响，首先，构建了DC特异性Foxp3基因敲除小鼠(CD11c-Cre×Foxp3fl/fl：下文中称为Foxp3cKO)(见参考示例1)，接着在测量血液fxDC(见参考示例4和参考示例5)之前向其注射肿瘤细胞以准备肿瘤小鼠。结果描绘在图3中。如图3中可以看出的是，fxDC从Foxp3cKO小鼠的血液中缺失。
从向其注射EL4淋巴瘤肿瘤细胞(5×105个细胞)之后的7天开始，每三天监测一次野生型小鼠(Foxp3fl/fl：其中尚未敲除Foxp3的TB小鼠)和Foxp3cKO小鼠的肿瘤生长。结果描绘在图4中。图4示出了肿瘤体积对时间(左)以及肿瘤移植之后第23天的肿瘤重量(右)的图。如图4中所示，野生型小鼠(Foxp3fl/fl)的肿瘤大小逐渐增加，而在fxDC缺失的Foxp3cKO小鼠(对于fxDC缺失，参照图3的结果)中的肿瘤稍微生长直至第17天，但在30天后被完全去除。这些结果表明，以树突状细胞特异性方式敲除Foxp3或fxDC的缺失引起对肿瘤的治疗效果。
在肿瘤移植之后的第17天，测量Foxp3cKO小鼠(在图4中发现为停止肿瘤生长)的肿瘤组织中的fxDC分布(见参考示例4和参考示例5)，结果描绘在图5中。如图5中所示，大部分fxDC从其中肿瘤生长实际上已经被抑制的Foxp3cKO小鼠中消失了。
此外，针对各种实体癌(266-6：胰腺癌、LLC：Lewis肺癌、EG7：表达OVA的EL4淋巴瘤)应用与EL4淋巴瘤相同的实验以测量肿瘤体积。测量结果描绘在图6中。如图6中所示，发现对各种实体癌的肿瘤抑制效果在fxDC缺失的小鼠中比在野生型小鼠中明显更好，如对EL4淋巴瘤的肿瘤抑制效果一样。
示例3：分析通过fxDC抑制引起的CD8+ T细胞的增加和对肿瘤细胞的细胞毒性的增加
CD8+ T(Tc1)细胞在抗癌免疫中起着至关重要的作用，并且直接诱导肿瘤细胞的凋亡(细胞毒性CD8+ T细胞)。fxDC缺失的Foxp3cKO小鼠的肿瘤中的CD8+ T细胞占大约35.6％，观察到与野生型小鼠(Foxp3fl/fl)中的CD8+T细胞的比例(大约16.3％)相比，有很大的提高。在fxDC缺失的Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中的CD8+ T细胞之中，测量了表达IFN-γ的CD8+ T细胞(IFN-γ+CD8+ T细胞：细胞毒性CD8+ T细胞)的比例，结果描绘在图7中。如图7中所示，fxDC缺失的Foxp3cKO小鼠中的细胞毒性CD8+ T细胞的比例为野生型小鼠(Foxp3fl/fl)中的细胞毒性CD8+ T细胞的比例的2.5倍。结果表明fxDC对细胞毒性CD8+ T细胞的调节作用(通过fxDC缺失而上调细胞毒性CD8+ T细胞)。
进行研究以查看肿瘤组织中的CD8+ T细胞是否直接诱导肿瘤生长的抑制(肿瘤细胞的死亡)。就这点而言，从野生型小鼠(Foxp3fl/f1)和fxDC缺失的Foxp3cKO小鼠的肿瘤组织中分离出CD8+ T细胞，然后将其与肿瘤细胞共培养以测量对肿瘤细胞的细胞毒性效果。参照CTL(细胞毒性T淋巴细胞)活性测定法来测量细胞毒性(见参考示例7)。结果描绘在图8中。如图8中所示，从Foxp3cKO小鼠分离出的CD8+ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性呈现出比从野生型小鼠分离出的CD8+ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性显著高，表明Foxp3敲除诱导了CD8+T细胞的产生，继而增大了肿瘤细胞的死亡率，显示出了肿瘤抑制效果。
为了确定fxDC缺失的小鼠中CD8+ T细胞使CTL活性(细胞毒性)增强的机理，对各种细胞表面免疫激活/抑制分子的表达进行了研究。其中，在缺失fxDC的TB小鼠的肿瘤组织与野生型小鼠(TB)的肿瘤组织之间对CD8+ T细胞中的CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)的表达水平进行了比较，结果描绘在图9中。如图9中所示，与野生型TB小鼠中CTLA4的表达水平(大约为79.5％)相比，检测到在fxDC缺失的TB小鼠的肿瘤组织的CD8+ T细胞中CTLA4的表达水平(大约为8.92％)大大降低。
研究了其中fxDC调节CD8+ T细胞的CTLA4表达的机理。为此，将正常小鼠(未移植肿瘤)的(供体T细胞：DiD染色的)CD8+ T细胞经由尾静脉过继转移(AT)(见参考示例8)到肿瘤受体野生型小鼠和Foxp3cKO小鼠。在AT之后三天，计算肿瘤组织中供体T细胞(DiD+CD8+ T细胞)之中的表达CTLA4的CD8+ T细胞(CTLA4+CD8+ T细胞)。结果描绘在图10中。如图10中所示，检测到来自fxDC缺失的小鼠的供体CD8+ T细胞中CTLA4的表达水平大大降低。
进行检查以查看CD8+ T细胞中的CTLA4表达是否调节抗癌免疫性(对肿瘤细胞的细胞毒性)所必需的CTL应答。关于这一点，从EL4 TB小鼠的EL4肿瘤分离出CTLA4+CD8+ T细胞和CTLA4-CD8+ T细胞，然后以肿瘤细胞(EL4)作为靶细胞分析CTL活性。结果描绘在图11中。如图11中所示，与不表达CTLA4的CTLA4-CD8+ T细胞相比，观察到表达CTLA4的CTLA4+CD8+ T细胞具有显著降低的CTL活性。
结果表明，由肿瘤和肿瘤环境形成的fxDC诱导肿瘤内CD8+ Treg细胞(见下面的示例5)，继而抑制了CTL迅速清除肿瘤的活性，因此参与了肿瘤的连续生长。当fxDC缺失时，CTL活性的CTLA4抑制降低了表达水平。因此，肿瘤特异性CTL活性没有被抑制，而是诱导了有效的抗癌免疫性，从而显著地抑制肿瘤生长。因此，期望肿瘤患者中fxDC的缺失，从而通过诱导有效的抗癌免疫性来产生抑制癌症生长和/或治疗癌症的优异效果。
综上所述，在此获得的数据表明，由fxDC诱导的CD8+ Treg抑制了负责抗癌免疫性的T细胞生长和CTL活性，表明fxDC的缺失可以带来有关T细胞免疫性和/或抗癌免疫性的改善。
示例4：通过共同培养fxDC和CD8+ T细胞制备CD8+ Treg
将EL4肿瘤细胞以5×105个细胞的剂量皮下注射到野生型正常小鼠中。注射后十四天，从小鼠的血液分离出PBMC。为此，在一个15毫升的圆锥管(Hyundai micro,Cat.#H20050)中充入1ml的Ficoll-Paque(GE healthcare,Cat.#17-5442-02)，然后用等体积的血液或血沉棕黄层覆盖Ficoll-Paque(注意不要使它们混合)。在多用途离心机(Gyrozen,Cat.#1580MGR)中以2500rpm进行30分钟密度梯度离心，其中加速(ACC)和减速(DCC)分别设定为1和0。离心之后，最上层中的血浆和中层中的单核细胞彼此分离。借助CD11c-微珠，从分离出的单核细胞分离出CD11c+树突状细胞。
从正常小鼠中切除脾脏之后，通过细胞过滤器将脾脏捣碎，以将细胞团分离成单个细胞，然后使用RBC裂解缓冲液从中除去所有红细胞。用微珠来分离CD8+ T细胞。将由此获得的CD8+ T细胞以每孔2.5×105个细胞的密度接种到包覆有CD3/CD28的96孔板上。
将预先从血液中分离出的树突状细胞等分加入含有CD8+ T细胞的96孔板中。共培养三天之后，收获CD8+ T细胞，并用于下面的示例5和示例6的分离和分析。
为了通过如上所述的共培养fxDC和CD8+ T细胞来确定CD8+ Treg的诱导，将从Foxp3GFP TB小鼠分离并用抗CD3/28抗体预激活的CTV标记的CD8+ T细胞与从Foxp3GFP TB小鼠的血液分离出的DC共培养，并测量Foxp3+CD8+ Treg分布。结果描绘在图12中。如图所示，通过共培养fxDC和CD8+ T细胞诱导了CD8+ Treg。
示例5：fxDC诱导CD8+ Treg的分析
研究了fxDC对CD8+ Treg(CD8+调节性T细胞)的诱导。为此，将脾脏DC(spDC)、含fxDC的血液DC(bDC)和fxDC缺失的血液DC(通过用白喉毒素(DT)处理Foxp3-DTR小鼠来使靶细胞缺失；fxDC缺失的(经DT处理的)bDC(bDC/DT))均与用抗CD3/28抗体预激活的T细胞共培养，接着测量Foxp3+CD4+ T细胞和CD8+ T细胞占总T细胞的种群比例。测量结果描绘在图13中。如图13中所示，fxDC缺失的血液DC根本无法诱导CD8+ Treg。
分析了fxDC诱导的CD8+ Treg与肿瘤生长之间的关系。关于这一点，将27只Foxp3GFP小鼠同时接种EL4细胞以构建TB小鼠，然后在一天将其处死以进行分析。在图14中，以X轴上血液DC中fxDC的比例(％)与Y轴上血液中CD8+ Treg的比例(％)(CD8+ Treg/CD8+ T细胞％)绘制了TB小鼠血液中fxDC和CD8+ Treg的测量。如图14中所示，发现CD8+ Treg与fxDC成比例地增加，fxDC随着TB小鼠的血液中肿瘤的生长而增加。
基于fxDC缺失的小鼠中的肿瘤已生长但在一定时间后消失的结果(见图4)，测量了Foxp3cKO TB小鼠和野生型TB小鼠的肿瘤组织中Foxp3+CD4+和CD8+ Treg的分布，测量结果描绘在图15中。如图15中所示，与野生型小鼠相比，在fxDC缺失的小鼠的肿瘤组织中CD8+Treg大大减少，但CD4+ Treg细胞不依赖于fxDC的存在或缺失。
示例6：抑制T细胞生长并促进肿瘤生长的CD8+ Treg活性分析
研究了fxDC诱导的CD8+ Treg对T细胞免疫性和抗癌免疫性的效果。为此，在测量CD8+ T细胞生长和IFN-γ+细胞之前，用抗CD3/28抗体刺激脾脏CD8+ T细胞，然后将其与均从Foxp3GFP TB小鼠的肿瘤分离出的肿瘤CD4+ Treg(tu-CD4+ Treg)细胞或肿瘤CD8+ Treg(tu-CD8+ Treg)细胞共培养三天(见参考示例5和参考示例6)。
图16示出了对CD4+ Treg(tu-CD4+ Treg)细胞和CD8+ Treg(tu-CD8+ Treg)细胞的生长的测量，显示出当将经抗CD3/28抗体处理(预激活)的T细胞与CD8+ Treg细胞/CD4+Treg细胞共培养时，CD8+ Treg细胞以比CD4+ Treg细胞高的水平抑制T细胞生长。
图17示出了在将经抗CD3/28抗体处理(预激活)的T细胞与CD8+ Treg细胞/CD4+Treg细胞共培养后的IFN-γ+ T细胞的水平，显示出共培养经抗CD3/28抗体处理(预激活)的T细胞与CD8+ Treg细胞/CD4+ Treg细胞大大降低了表达IFN-γ的CTL(CD8+IFN-γ+ T细胞)的水平。
如前面的示例中所证明的，CTLA4+CD8+ T细胞使CTL失去活性(见图10)。关于这一点，进行检查以查看CD8+ Treg是否直接诱导CTLA4+CD8+ T细胞。为此，将通过fxDC体外诱导的CD8+ Treg与正常小鼠的CD8+ T细胞共培养，接着测量CTLA4+CD8+ T细胞水平。简言之，在纯化诱导tu-DC的CD8+ T细胞之前，用抗CD3/28抗体刺激从野生型(正常)小鼠分离出的CD8+T细胞，然后将其与从Foxp3f/f和Foxp3cKO TB小鼠的肿瘤分离出的tu-DC共培养三天。将这些细胞与DiD标记的野生型CD8+ T细胞共培养三天，接着测量CD8+ T细胞中CTLA-4的表达水平。结果描绘在图18中。如图18中所示，与野生型TB小鼠相比，Foxp3cKO TB小鼠中CTLA4+CD8+T细胞水平显著减低，表明fxDC诱导的CD8+ Treg直接诱导CTLA4+CD8+ T细胞。
在测量CTLA4+CD8+ T细胞水平之前，用DiD来标记野生型CD8+ T细胞，用抗CD3/28抗体刺激，并将其与均从Foxp3DTR TB小鼠的肿瘤分离出的经DT处理的tu-CD8+ T细胞(CD8Treg缺失的细胞)或经PBS处理的tu-CD8+ T细胞共培养三天。测量结果描绘在图19中。如图19中所示，通过用DT处理去除CD8+ Treg根本不诱导CTLA4+CD8+ T细胞。
综上所述，上面获得的数据表明，fxDC诱导的CD8+ Treg通过诱导直接攻击癌细胞的CTL中的CTLA4表达来抑制CTL活性，表明CD8+ Treg的缺失可以增强抗癌免疫性，从而实现更有效的癌症治疗以及CD8+ Treg作为抗癌治疗靶标的有用性。
<110> 成均馆大学校产学协力团
<120> 表达FOXP3的树突状细胞在癌症的诊断和治疗中的用途
<130> OPP20181064KR
<150> US 62/491,320
<151> 2017-04-28
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 429
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> Foxp3
<400> 1
Met Pro Asn Pro Arg Pro Ala Lys Pro Met Ala Pro Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Gly Pro Ser Pro Gly Val Leu Pro Ser Trp Lys Thr Ala Pro Lys Gly
20 25 30
Ser Glu Leu Leu Gly Thr Arg Gly Ser Gly Gly Pro Phe Gln Gly Arg
35 40 45
Asp Leu Arg Ser Gly Ala His Thr Ser Ser Ser Leu Asn Pro Leu Pro
50 55 60
Pro Ser Gln Leu Gln Leu Pro Thr Val Pro Leu Val Met Val Ala Pro
65 70 75 80
Ser Gly Ala Arg Leu Gly Pro Ser Pro His Leu Gln Ala Leu Leu Gln
85 90 95
Asp Arg Pro His Phe Met His Gln Leu Ser Thr Val Asp Ala His Ala
100 105 110
Gln Thr Pro Val Leu Gln Val Arg Pro Leu Asp Asn Pro Ala Met Ile
115 120 125
Ser Leu Pro Pro Pro Ser Ala Ala Thr Gly Val Phe Ser Leu Lys Ala
130 135 140
Arg Pro Gly Leu Pro Pro Gly Ile Asn Val Ala Ser Leu Glu Trp Val
145 150 155 160
Ser Arg Glu Pro Ala Leu Leu Cys Thr Phe Pro Arg Ser Gly Thr Pro
165 170 175
Arg Lys Asp Ser Asn Leu Leu Ala Ala Pro Gln Gly Ser Tyr Pro Leu
180 185 190
Leu Ala Asn Gly Val Cys Lys Trp Pro Gly Cys Glu Lys Val Phe Glu
195 200 205
Glu Pro Glu Glu Phe Leu Lys His Cys Gln Ala Asp His Leu Leu Asp
210 215 220
Glu Lys Gly Lys Ala Gln Cys Leu Leu Gln Arg Glu Val Val Gln Ser
225 230 235 240
Leu Glu Gln Gln Leu Glu Leu Glu Lys Glu Lys Leu Gly Ala Met Gln
245 250 255
Ala His Leu Ala Gly Lys Met Ala Leu Ala Lys Ala Pro Ser Val Ala
260 265 270
Ser Met Asp Lys Ser Ser Cys Cys Ile Val Ala Thr Ser Thr Gln Gly
275 280 285
Ser Val Leu Pro Ala Trp Ser Ala Pro Arg Glu Ala Pro Asp Gly Gly
290 295 300
Leu Phe Ala Val Arg Arg His Leu Trp Gly Ser His Gly Asn Ser Ser
305 310 315 320
Phe Pro Glu Phe Phe His Asn Met Asp Tyr Phe Lys Tyr His Asn Met
325 330 335
Arg Pro Pro Phe Thr Tyr Ala Thr Leu Ile Arg Trp Ala Ile Leu Glu
340 345 350
Ala Pro Glu Arg Gln Arg Thr Leu Asn Glu Ile Tyr His Trp Phe Thr
355 360 365
Arg Met Phe Ala Tyr Phe Arg Asn His Pro Ala Thr Trp Lys Asn Ala
370 375 380
Ile Arg His Asn Leu Ser Leu His Lys Cys Phe Val Arg Val Glu Ser
385 390 395 400
Glu Lys Gly Ala Val Trp Thr Val Asp Glu Phe Glu Phe Arg Lys Lys
405 410 415
Arg Ser Gln Arg Pro Asn Lys Cys Ser Asn Pro Cys Pro
420 425
Claims (22)
1.一种用于治疗癌症的药用组合物，所述组合物包括抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中，抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂是从由抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组合物组成的组中选择的至少一种，或者处于包括所述抑制剂的纳米递送系统的形式。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其中，所述组合物被用于施用于在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
4.一种用于抑制表达CD8的调节性T细胞的药用组合物，所述组合物包括抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其中，抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂是从由抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组成的组中选择的至少一种，或者处于包括所述抑制剂的纳米递送系统的形式。
6.根据权利要求4或5所述的药用组合物，其中，所述组合物被用于施用于在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
7.一种药用组合物，所述组合物包括作为用于治疗癌症的有效成分的抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其中，抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂是从由抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组成的组中选择的至少一种，或者处于包括所述抑制剂的纳米递送系统的形式。
9.根据权利要求7或8所述的药用组合物，其中，所述组合物被用于施用于在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达CD8的调节性T细胞的癌症患者。
10.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括将抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂施用于需要其的患者的步骤。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂是从由抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组成的组中选择的至少一种，或者处于包括所述抑制剂的纳米递送系统的形式。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，患者是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
13.一种用于抑制表达CD8的调节性T细胞的方法，所述方法包括将抗Foxp3表达的树突状细胞的抑制剂施用到需要其的患者的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，抗表达Foxp3的树突状细胞的抑制剂是从由抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组成的组中选择的至少一种，或者处于包括所述抑制剂的纳米递送系统的形式。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，患者是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达Foxp3的树突状细胞的癌症患者。
16.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括将抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂施用到需要其的患者的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，抗表达CD8的调节性T细胞的抑制剂是从由抗体、细胞毒性药物、抗体-细胞毒性药物结合物和抗体-磁性颗粒组成的组中选择的至少一种，或者处于包括所述抑制剂的纳米递送系统的形式。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，患者是在其肿瘤组织或血液中检测到具有表达CD8的调节性T细胞的癌症患者。
19.一种用于筛选抗癌药的方法，所述方法包括以下步骤：
使表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者与候选化合物接触；
测量表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者的水平；以及
与在接触候选化合物之前测得的水平相比，将在表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者的水平降低的情况下的候选化合物确定为抗癌药的候选物。
20.一种用于制备CD8+Treg细胞的方法，所述方法包括将表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的T细胞共培养的步骤。
21.一种用于提供针对癌症诊断或癌症预后鉴定的信息的方法，所述方法包括检测从患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞、表达CD8的调节性T细胞或者表达Foxp3的树突状细胞和表达CD8的调节性T细胞两者的步骤。
22.一种用于提供关于监测抗癌治疗疗效的信息的方法，所述方法包括检测从患者分离出的生物样品中表达Foxp3的树突状细胞的步骤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762491320P | 2017-04-28 | 2017-04-28 | |
| US62/491,320 | 2017-04-28 | ||
| PCT/KR2018/005026 WO2019177200A1 (ko) | 2017-04-28 | 2018-04-30 | Foxp3를 발현하는 수지상 세포의 암의 진단 또는 치료를 위한 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110573181A true CN110573181A (zh) | 2019-12-13 |
Family
ID=67907240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880027892.0A Withdrawn CN110573181A (zh) | 2017-04-28 | 2018-04-30 | 表达foxp3的树突状细胞在癌症的诊断和治疗中的用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200181273A1 (zh) |
| JP (1) | JP2020518569A (zh) |
| KR (1) | KR20190140999A (zh) |
| CN (1) | CN110573181A (zh) |
| WO (1) | WO2019177200A1 (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100291677A1 (en) * | 2007-08-24 | 2010-11-18 | Keio University | Reducer of immunosuppression by tumor cell and antitumor agent using the same |
| WO2012112079A1 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Vitaspero, Inc. | IMPROVING CELLULAR IMMUNOTHERAPEUTIC VACCINES EFFICACY WITH GENE SUPPRESSION IN DENDRITIC CELLS AND T-LYMPHOCYTES USING SiRNA |
| KR20150113906A (ko) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | 연세대학교 산학협력단 | ＧＭ－ＣＳＦ 유전자； 데코린 유전자；ＴＧＦ－β２ 발현을 억제하는 ｓｈＲＮＡ； 및 ＦｏｘＰ３ 발현을 억제하는 ｓｈＲＮＡ를 포함하는 항종양 조성물 |
| KR20160026034A (ko) * | 2014-08-29 | 2016-03-09 | 성균관대학교산학협력단 | Foxp3 유전자가 넉 다운된 수지상 세포를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
-
2018
- 2018-04-30 JP JP2019558751A patent/JP2020518569A/ja active Pending
- 2018-04-30 WO PCT/KR2018/005026 patent/WO2019177200A1/ko active Application Filing
- 2018-04-30 US US16/608,817 patent/US20200181273A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-30 CN CN201880027892.0A patent/CN110573181A/zh not_active Withdrawn
- 2018-04-30 KR KR1020197034995A patent/KR20190140999A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100291677A1 (en) * | 2007-08-24 | 2010-11-18 | Keio University | Reducer of immunosuppression by tumor cell and antitumor agent using the same |
| WO2012112079A1 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Vitaspero, Inc. | IMPROVING CELLULAR IMMUNOTHERAPEUTIC VACCINES EFFICACY WITH GENE SUPPRESSION IN DENDRITIC CELLS AND T-LYMPHOCYTES USING SiRNA |
| KR20150113906A (ko) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | 연세대학교 산학협력단 | ＧＭ－ＣＳＦ 유전자； 데코린 유전자；ＴＧＦ－β２ 발현을 억제하는 ｓｈＲＮＡ； 및 ＦｏｘＰ３ 발현을 억제하는 ｓｈＲＮＡ를 포함하는 항종양 조성물 |
| KR20160026034A (ko) * | 2014-08-29 | 2016-03-09 | 성균관대학교산학협력단 | Foxp3 유전자가 넉 다운된 수지상 세포를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANDREA FACCIABENE等: "T-regulatory cells: key players in tumor immune escape and angiogenesis", 《CANCER RES》 * |
| ZHANG，S.等: "Analysis of CD8+ Treg cells in patients with ovarian cancer: a possible mechanism for immune impairment", 《CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019177200A1 (ko) | 2019-09-19 |
| KR20190140999A (ko) | 2019-12-20 |
| US20200181273A1 (en) | 2020-06-11 |
| JP2020518569A (ja) | 2020-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2686593T3 (es) | Expresión de CD127 que correlaciona inversamente con FoxP3 y la función supresora de Treg CD4+ | |
| KR101503341B1 (ko) | 자가암항원 특이적 cd8+ t 세포의 분리 및 증식방법 | |
| JP7254128B2 (ja) | ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣｌｏｗ Ｔｒｅｇの新しい亜集団およびその使用 | |
| Multhoff et al. | Dual role of heat shock proteins (HSPs) in anti-tumor immunity | |
| JP2009520477A (ja) | ガン患者の免疫療法用腫瘍反応性ｔリンパ球の改良拡大法 | |
| Feyler et al. | Regulating the regulators in cancer-immunosuppression in multiple myeloma (MM) | |
| US10167336B2 (en) | Methods and materials for treating cancer | |
| Li et al. | Bcl6 preserves the suppressive function of regulatory T cells during tumorigenesis | |
| Wiendl et al. | Hide-and-seek in the brain: a role for HLA-G mediating immune privilege for glioma cells | |
| Liang et al. | Tumor-associated regulatory T cells in non-small-cell lung cancer: current advances and future perspectives | |
| CN110913873A (zh) | 用于cd8+t细胞的体内扩增并预防或治疗gvhd的方法 | |
| Wei et al. | Combination therapy of HIFα inhibitors and Treg depletion strengthen the anti‐tumor immunity in mice | |
| US11951128B2 (en) | Compositions and methods for the isolation and/or generation of specific CD4+ and CD8+ T-cell subsets | |
| CN108778312B (zh) | 使用基于细胞的疗法治疗癌症和传染病的方法 | |
| CN110573181A (zh) | 表达foxp3的树突状细胞在癌症的诊断和治疗中的用途 | |
| Juang et al. | Regulatory T cells: potential target in anticancer immunotherapy | |
| Uri et al. | During acute graft versus host disease CD28 deletion in donor CD8+, but not CD4+, T cells maintain antileukemia responses in mice | |
| US20180228775A1 (en) | Methods of treating cancer | |
| CHEN et al. | Effects of platelets on characteristics of lymphocytes cultured in vitro and optimization of adoptive immunotherapy. | |
| Umaña et al. | Differentiating PD-1+ stem-like CD8 T cells towards distinct effectors with enhanced therapeutic potential by an engineered IL-2 cis-targeted to PD-1 | |
| Li et al. | Multilayered Immunity by Tissue-Resident Lymphocytes in Cancer | |
| Cridge | Interrogating the functional adaptions of Tumour-draining lymph nodes (TDLNs) and the subsequent impact of checkpoint inhibition | |
| Liu et al. | Role of immune cells in the pathogenesis of myocarditis | |
| Zhao et al. | FGL2-targeted T cells induced tumor-specific brain resident TRM cells preventing glioblastoma recurrence | |
| KR20240043774A (ko) | 범용 수용체 면역 세포 요법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20191213 |