CN110568098B - 一种测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，采用液质联用系统测定，先取待测样品，加入一定量的有机溶媒蛋白沉淀剂进行蛋白沉淀，预处理后，经色谱柱分离，用质谱检测器检测，本发明方法快速、准确、灵敏度高、操作简便，适合于测定血浆中芹糖新甘草苷的浓度。

Description

一种测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，具体涉及一种测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法。
背景技术
芹糖新甘草苷是从豆科甘草属多年生草本植物甘草(Glycyrrhiza uralensisFisch.)的干燥根和根茎中分离得到的黄酮类新化合物。体外实验证明芹糖新甘草苷具有显著的抗炎、抗氧化、抑菌等生物活性，是一种具有良好开发前景的新药源化合物。其结构式如下：
Figure BDA0002196666610000011
目前尚未关于芹糖新甘草苷体内测定方法的文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是建立一种准确、高效测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，通过该方法对芹糖新甘草苷的药物代谢情况进行探索性研究。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，血浆样品经预处理后经液质联用系统检测其浓度，具体方法包括如下步骤：
(1)血浆样品预处理：取血浆样品，加入内标柚皮素甲醇溶液，加入甲醇或乙腈进行蛋白沉淀，离心后取上清液；
(2)将步骤(1)预处理后的血浆样品进行液相色谱分离，使用液质联用系统检测芹糖新甘草苷浓度，色谱条件：YMC-PACK Pro C18 RS柱；流动相：体积比为90:10的甲醇与4mmol·L-1醋酸铵水溶液；流速：0.2-0.5mL·min-1；柱温：30-40℃；进样量：5μL；洗脱方式为等度洗脱；质谱测定条件：离子源：电喷雾离子化电离源ESI；离子检测方式：多反应监测MRM；离子极性：负离子；离子源电压：-4000V；离子源温度：400℃；气帘气Curtain gas：20psi；离子源Gas 1：50psi；离子源Gas 2：60psi；CXP：-9V；EP：-10V；脱溶剂气和锥孔气均为高纯氮气；检测对象的离子通道：芹糖新甘草苷，[M-H]-，m/z 549.3→255.0，Dwell 150，DP-120，Collision Energy-40；内标柚皮素，[M-H]-，m/z 270.9→150.8，Dwell 150，DP-86，Collision Energy-25。
(3)计算：采用内标法，以芹糖新甘草苷和内标柚皮素的峰面积比值代入标准曲线方程计算芹糖新甘草苷的浓度。
步骤(1)中，取血浆样品50μL，加入内标100ng·mL-1柚皮素甲醇溶液10μL和400μL甲醇或乙腈，振荡3min，12000rpm离心10min，离心后取上清液。
步骤(2)中，色谱柱长度为50mm，内径为2.0mm，填料粒径为5μm。
其中，所述的血浆为给予了含芹糖新甘草苷药物的血浆。
其中，所述血浆为人或动物的血浆。
其中，所述血浆为大鼠血浆。
有益效果：本发明方法与现有技术相比具有如下优势：
(1)预处理方法简便：一步有机溶媒蛋白沉淀法，适用于常规测定。
(2)专属性强：采用YMC-PACK Pro C18 RS色谱柱作为固定相，甲醇和水的混合液作为流动相，等度洗脱，芹糖新甘草苷保留时间为0.47min左右，内标柚皮素保留时间为0.45min左右，1.5min完成测定，内源性物质不干扰二者的测定。
(3)灵敏度高：血浆最低定量限为2ng·mL-1。
(4)本发明方法快速、准确、灵敏度高、操作简便，为芹糖新甘草苷的血药浓度测定提供依据，具有新药开发的前景。本方法的血浆标准曲线线性范围为2～1280ng·mL-1，日内和日间精密度RSD均小于8.84％。
附图说明
图1为芹糖新甘草苷对照品的质谱图。
图2为柚皮素(内标)对照品的质谱图。
图3为大鼠空白血浆的色谱图。
图4为大鼠空白血浆加入芹糖新甘草苷和内标对照品的色谱图。
图5为大鼠给予芹糖新甘草苷后血浆样品再加入内标对照品的的色谱图。
注：图中所标芹糖新甘草苷为离子通道1，[M-H]-，m/z 549.3→255.0，保留时间为0.47min左右；内标柚皮素为离子选择通道2，[M-H]-，m/z 270.9→150.8，保留时间为0.45min左右。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：大鼠血浆中芹糖新甘草苷浓度的测定一、实验材料与仪器
芹糖新甘草苷：分离自甘草的干燥根和根茎；柚皮素(内标)：购于成都曼思特生物科技有限公司，批号：19032406；试验用水：超纯水；甲醇：色谱纯(Merck Company)。
API 4000LC-MS/MS三重四级杆质谱仪，配有电喷雾化离子源(ESI)，色谱工作站：Analyst 1.6；Agilent 1200高效液相色谱仪；AE240电子天平(上海梅特勒-托利多有限公司)；MICRO-17R冷冻离心机(美国Thermo公司)；WH-2微型旋涡混合仪(上海沪西分析仪器厂)；Drict-Q5超纯水机(法国Millipore公司)。
二、液质条件
1.液相色谱条件
色谱柱：YMC-PACK Pro C18 RS柱(dp 5μm，50mm ID×2.0mm)；流动相：甲醇-4mmol·L-1醋酸铵水溶液(90:10，v/v)；流速：0.4mL·min-1；柱温：35℃。
2.质谱条件
离子源：电喷雾离子化电离源ESI；离子检测方式：多反应监测MRM；离子极性：负离子；离子源电压：-4000V；离子源温度：400℃；气帘气Curtain gas：20psi；离子源Gas 1：50psi；离子源Gas 2：60psi；CXP：-9V；EP：-10V；脱溶剂气和锥孔气均为高纯氮气；检测对象的离子通道：芹糖新甘草苷，[M-H]-，m/z 549.3→255.0，Dwell150，DP-120，CollisionEnergy-40；内标柚皮素，[M-H]-，m/z 270.9→150.8，Dwell 150，DP-86，CollisionEnergy-25。
三、实验过程
1.芹糖新甘草苷标准溶液的配制
精密称取芹糖新甘草苷13.55mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，即得1.355mg·mL-1芹糖新甘草苷的储备液。精密量取适量储备液以甲醇依次稀释，配成浓度分别为10、25、50、200、800、1600、3200、6400ng·mL-1的芹糖新甘草苷标准溶液。
2.大鼠血浆样品的采集与处理
大鼠尾静脉注射芹糖新甘草苷溶液，给药量为1mg·kg-1，于注射前及注射后5、10、20、30、45min、1、2、2.5、3、4h眼眶采血200μL，注入肝素管内，3000rpm离心10min，制备血浆。取大鼠血浆50μL，加入100ng·mL-1内标柚皮素甲醇溶液10μL，甲醇400μL，振荡3min进行蛋白沉淀，12000rpm离心10min，上清液5μL进样分析。
3.专属性
取没有给予过芹糖新甘草苷的大鼠空白血浆50μL，加入410μL甲醇，振荡3min进行蛋白沉淀，12000rpm离心10min，上清液5μL进样分析。
取1.5mL塑料离心管数支，加入芹糖新甘草苷标准溶液10μL，40℃氮气吹干，加入没有给予过芹糖新甘草苷的大鼠空白血浆50μL，旋涡30s混匀，加入柚皮素甲醇溶液(内标，100ng·mL-1)10μL，甲醇400μL，振荡3min进行蛋白沉淀，12000rpm离心10min，上清液5μL进样分析。
结果显示，在本实验所采用的LC-MS/MS条件下，血浆样品无杂峰对检测组分造成干扰，芹糖新甘草苷保留时间在0.47min左右，内标柚皮素保留时间在0.45min左右。芹糖新甘草苷和内标互不干扰，峰形良好，基线平稳。
4.线性试验
大鼠血浆标准曲线：取1.5mL塑料离心管数支，分别精密加入不同浓度的芹糖新甘草苷标准溶液10μL，40℃氮气吹干，加入没有给予过芹糖新甘草苷的大鼠空白血浆50μL旋涡30s混匀，配成含芹糖新甘草苷的浓度分别为2、5、10、40、160、320、640、1280ng·mL-1的含药血浆。加入柚皮素甲醇溶液(内标，100ng·mL-1)10μL，甲醇400μL，振荡3min进行蛋白沉淀，12000rpm离心10min，上清液5μL进样分析。计算芹糖新甘草苷和内标峰面积的比值f，以峰面积比值f对血药浓度C作回归计算，得回归方程：f＝0.0103×C+0.0011(r＝0.9988)，W＝1/cc，芹糖新甘草苷血浆浓度在2～1280ng·mL-1范围内线性关系良好。最低定量限为2ng·mL-1。
5.准确度和精密度
按照大鼠血浆标准曲线方法配制含芹糖新甘草苷浓度为6、600、960ng·mL-1的低、中、高的含芹糖新甘草苷血浆样品，按“大鼠血浆样品的处理”处理方法分别处理。连续做3天，每天每个浓度各做5份样品，计算芹糖新甘草苷峰面积As和内标峰面积Ai的比值f，代入当天的血浆标准曲线中求得芹糖新甘草苷实测浓度，由实测浓度计算日内、日间精密度和相对标准偏差(RSD)，实测浓度与加入浓度的比值即为准确度。结果显示，日内和日间精密度RSD均小于8.84％，准确度符合要求。
6.样品测定
将预处理后的血浆样品采用上述实验条件，进行液相色谱分离，使用液质联用系统检测芹糖新甘草苷浓度。
7.测定结果
上述6只给予过芹糖新甘草苷的大鼠血浆中芹糖新甘草苷含量(给药后30min)分别为84.33、67.37、90.12、69.36、107.37、79.35ng·mL-1。

Claims (4)

1.一种测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，其特征在于，血浆样品经预处理后经液质联用系统检测其浓度，具体方法包括如下步骤：
（1）血浆样品预处理：取血浆样品，加入内标柚皮素甲醇溶液，加入甲醇进行蛋白沉淀，离心后取上清液；
（2）将步骤（1）预处理后的血浆样品进行液相色谱分离，使用液质联用系统检测芹糖新甘草苷度，色谱条件：色谱条件中色谱柱为YMC-PACK Pro C18 RS柱；流动相：体积比为90:10的甲醇与4 mmol•L-1醋酸铵水溶液；流速：0.2-0.5 mL•min-1；柱温：30-40 ℃；进样量：5μL；洗脱方式为等度洗脱；质谱测定条件：离子源：电喷雾离子化电离源ESI；离子检测方式：多反应监测MRM；离子极性：负离子；离子源电压：-4000 V；离子源温度：400℃；气帘气Curtain gas：20 psi；离子源Gas 1：50 psi；离子源Gas 2：60 psi；CXP：-9 V；EP：-10 V；脱溶剂气和锥孔气均为高纯氮气；检测对象的离子通道：芹糖新甘草苷，[M-H]-，m/z 549.3→255.0，Dwell 150，DP -120，Collision Energy -40；内标柚皮素，[M-H]-，m/z 270.9→150.8，Dwell 150，DP -86，Collision Energy -25；
（3）计算：采用内标法，以芹糖新甘草苷和内标柚皮素的峰面积比值代入标准曲线方程计算芹糖新甘草苷的浓度，所述血浆为大鼠血浆。
2.根据权利要求1所述的测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，其特征在于，步骤（1）中，取血浆样品50 μL，加入内标100 ng•mL-1柚皮素甲醇溶液10μL和400μL甲醇，振荡3 min，12000 rpm离心10 min，离心后取上清液。
3.根据权利要求1所述的测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，其特征在于，步骤（2）中，色谱柱长度为50 mm，内径为2.0 mm，填料粒径为5μm。
4.根据权利要求1所述的测定血浆中芹糖新甘草苷浓度的方法，其特征在于，所述的血浆为给予了含芹糖新甘草苷药物的血浆。
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