CN110563743A - 一种肿瘤靶向青蒿素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，包括青蒿素/双氢青蒿素或其衍生物、一个七甲川菁羰花青染料(HMCD)残基、以及一个将HMCD染料残基偶联到青蒿素残基上的接头。这些THAD中包括接头通过一个或多个酯键连接到一个或两个DHA残基上的化合物，以及接头通过两个可以从酯键、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯中独立选择的化学键连接到两个DHA残基上的化合物。通过上述方案，本发明的肿瘤靶向青蒿素衍生物具有优异的癌细胞生长抑制效果，在生物医疗技术领域具有很高的实用价值和推广价值。

Description

一种肿瘤靶向青蒿素衍生物
技术领域
本发明涉及生物医疗技术领域，尤其是一种肿瘤靶向青蒿素衍生物。
背景技术
现有技术中已经发现了很多的癌症治疗药物，并被用在各种标准治疗方法中，例如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和经典化疗药物。但是这些治疗方法的都会产生严重的副作用以及/或者会引发耐药性。能够有效治疗晚期或者转移癌症(或者通常会发展为转移癌的癌症)的药物依然很少，这些癌症的治疗方案也相对有限。另外，在使用特定药物治疗之后，这些癌症通常也会产生耐药性。
青蒿素及其衍生物，例如青蒿琥酯和青蒿素甲醚、以及其活性代谢产物，尤其是双氢青蒿素，是一种疟疾和寄生虫感染治疗药物。这些倍半萜内脂在其内过氧化物1,2,4-三氧杂环己烷环上带有少见的过氧桥结构，这也是这些药物的主要作用机理。这些药物的生物可用性较低、药物动力学属性较差、同时已经形成了耐药性，因此在实际治疗过程中需要与其他药物结合使用。另外，很多研究探索了青蒿素及其衍生物对多种癌症的潜在抗癌功效，尤其是和多种化疗药物结合使用时，能够增强这些药物的疗效。
七甲川菁羰花菁染料(HMCD)通常用于成像，例如在各种诊断过程中用于人体成像。其中部分染料可以同时用于癌症成像和癌症治疗。
在WO 2018/075996、WO 2018/075994和WO 2018/075993中披露了一些特殊的药物偶联HMCD染料(“DZ1”)，这些染料偶联在容易产生耐药性的药物上，比如青蒿素，以便将药物输送到癌细胞中。这些药物释放偶联体能够再次敏化具有耐药性的癌细胞，可以与各种容易产生耐药性的化疗药物共同给药，其中包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如：吉非替尼和埃克替尼)、铂化合物、吉西他滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、以及抗雄激素类药物恩杂鲁胺和阿比特龙。上述染料-药物偶联体中包括但不限于：染料通过烯丙酯或烯丙胺连接到青蒿素之上，这种酯类偶联体在后文中将称为DZ1-DH-酯或单酯。
在WO 2018/075994中报导了通过酯类或酰胺键与顺铂、辛伐他汀、或者青蒿素连接的DZ-1药物偶联体，以及其为各种容易产生耐药性的化疗药物增敏的用途，这些化疗药物包括但不限于顺铂、吉西他滨、紫杉醇和多烯紫杉醇。
在WO 2018/075993中报导了通过酯类或酰胺键与DZ1-药物连接的偶联体，以及其与诸如吉非替尼或埃克替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)结合使用，提高癌细胞对TKI治疗的灵敏性、克服TKI耐药性的用途。
很多癌症由于其生长侵袭性极强、容易转移以及/或者容易产生耐药性，因此非常难以治疗。例如，肾脏癌中的肾细胞癌通常只能通过手术的方式切除，化疗药物或其他靶向药物(例如TKI)对其基本没有很好的疗效。同样，对于通常使用TKI进行治疗的肺癌或肾脏癌等癌症，也需要不断改进治疗药物和方法，以防止产生耐药性；对于之前使用过TKI进行治疗的患者而言，还需要克服已经产生的耐药性、或者至少保证后续治疗不受耐药性的影响；尤其是透明细胞肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、尤其是肺腺癌(AC)患者。对于通常使用化疗药物进行治疗的癌症而言，例如诸如小细胞肺癌(SCLC)等肺癌，需要开发能够避免形成耐药性的治疗方法和治疗药物；对于之前使用化疗药物进行治疗的患者而言，需要开发能够克服已经形成的耐药性、或者不受其影响的治疗药物和治疗方法。
依然需要不断改进癌症治疗药物和癌症治疗方法，包括提高其疗效。更加具体地讲，需要癌症治疗药物能够更加快速地抑制癌细胞生长/杀灭癌细胞，同时还需要避免形成耐药性。另外，还需要开发副作用更小的癌症治疗药物和治疗方法。除此之外，还需要开发剂量更小的癌症治疗药物和治疗方法。同时还需要开发能够有效降低未来风险的癌症治疗药物和治疗方法，例如癌症发病、转移、以及化疗药物诱导的疾病发病的风险。还需要开发给药频率更低的癌症治疗药物和治疗方法。还需要开发副作用更小、给药频率更低的有效癌症治疗药物和治疗方法。还需要提供具有更加有利的剂量响应曲线的治疗药物。同时还需要开发能够治疗高度恶性肿瘤的治疗药物和治疗方法，包括减少或避免造成副作用的给药。还需要改进治疗药物和治疗方法，以避免共同给药造成的不利副作用。尤其是需要需要改进治疗药物和治疗方法，以避免化疗药物共同给药带来的不利副作用，包括细胞毒性(包括各种非癌细胞)。
另外，还需要开发同时适用于多种癌症的治疗药物和治疗方法，尤其是耐药性癌症、转移癌、快速发展癌症、以及侵略性较强的其他癌症，以及各种治疗选择有限的癌症，包括肾,癌症、前列腺癌和肺癌。此外，还需要改进的治疗药物和治疗方法，以跨越实体肿瘤或存在于包膜器官中的肿瘤屏障，并允许治疗这些不易接近的肿瘤，如肾肿瘤。另外，还需要开发能够穿透血脑屏障(BBB)，能够有效治疗脑部肿瘤和转移瘤的先进治疗药物和治疗方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，本发明采用的技术方案如下：
一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，含有FI、FII、FIII或FIV其中之一所示的分子式：
其中，X是一个卤素残基；
n为大于等于2、且小于等于20的自然数；
A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
R1和R2是残基，为氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基其中之一；
分子式FI中的R3是一个残基，为C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰或带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑其中之一；
分子式FIV中的Y为氧原子或硫原子。
进一步地，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物，含有FI或FII所示的分子式。
进一步地，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物，含有FII、FIII或FIV其中之一所示的分子式。
优选地，所述X为氯原子。
优选地，所述R1和R2均为氢原子。
优选地，所述R3为–(CH2)n–SO3 -烷基磺基残基，且R3中的n取值为2、3、4、5、6、7或8其中之一。
一种药物配方，其中包括一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物和一种或数种药物赋形剂，其中，所述一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物，从下列物质中选择：
a.具有下图FI中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，X是一个卤素残基；
n为大于等于2、且小于等于20的自然数；
A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
R1和R2是残基，为氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基其中之一；
R3是一个残基，为C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰或带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑其中之一；
b.具有下图FII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
c.具有下图FIII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
d.具有下图FIV中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，Y为氧原子或硫原子；
e.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子
f.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
g.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
h.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
i.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
j.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
k.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
l.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
m.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中R3为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R3中的n的取值为2、3、4、5、6、7或8其中之一；
n.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R3为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基。
进一步地，所述一种药物配方，含有FI或FII所示的分子式。
进一步地，所述一种药物配方，含有FII、FIII或FIV其中之一所示的分子式。
优选地，所述一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物的剂量不超过2毫克每千克的剂型。
一种肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，采用一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物；所述一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物，从下列物质中选择：
a.具有下图FI中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，X是一个卤素残基；
n为大于等于2、且小于等于20的自然数；
A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
R1和R2是残基，为氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基其中之一；
R3是一个残基，为C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰或带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑其中之一；
b.具有下图FII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
c.具有下图FIII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
d.具有下图FIV中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，Y为氧原子或硫原子；
e.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子
f.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
g.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
h.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
i.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
j.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
k.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
l.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
m.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中R3为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R3中的n的取值为2、3、4、5、6、7或8其中之一；
n.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R3为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基。
优选地，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物的剂量不超过2毫克/每千克。
进一步地，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，还包括与肿瘤靶向青蒿素衍生物混合调剂的一种或多种辅助药物；所述一种或多种辅助药物，从下列物质中选择：激素拮抗剂、抗雄激素药物、阿比特龙、恩杂鲁胺、化疗药物、多烯紫杉醇、紫杉醇和卡巴他赛。
进一步地，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，还包括偶联到肿瘤靶向青蒿素衍生物上的七甲川菁羰花青染料残基；所述七甲川菁羰花青染料残基采用FV、FVI或FVII其中之一所示的分子式：
优选地，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物与七甲川菁羰花青染料残基通过醚、酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸之一的酯键相连接。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的肿瘤靶向青蒿素衍生物中包括下列三个部分：青蒿素/双氢青蒿素或其衍生物、一个七甲川菁羰花菁染料(HMCD)残基、以及一个将HMCD染料残基偶联到青蒿素残基上的接头。其中，接头通过一个或多个酯键连接到一个或两个DHA残基上的化合物，以及接头通过两个可以从酯键、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯中独立选择的化学键连接到两个DHA残基上的化合物。本发明的肿瘤靶向青蒿素衍生物具有优异的癌细胞生长抑制效果，在生物医疗技术领域具有很高的实用价值和推广价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需使用的附图作简单介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对保护范围的限定，对于本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明的DZ1-DHA-酯和MHI-148-二-DHA-二酯，以及用于对比的一种单酯DZ1-DHA。
图2A为本发明中改善后的剂量响应和对肾脏癌细胞的生长抑制能力的曲线图。
图2B为本发明中改善后的剂量响应和对具有恩杂鲁胺耐药性的前列腺癌细胞的生长抑制能力的曲线图。
图3A为本发明中对各种不同前列腺癌细胞的生长抑制能力的曲线图。
图3B为本发明中对肺和胰腺癌细胞的生长抑制能力的曲线图。
图4A为本发明中人前列腺肿瘤模型中、对体内肿瘤的抑制能力的曲线图。
图5A为本发明中DZ3a对线粒体和溶酶体的共定位示意图。
图5B为本发明中DZ3a能够诱导产生DNA损伤和耗尽线粒体。
图5C为本发明中DZ3a能够降低线粒体的氧耗率的曲线图。
图5D为本发明中诱导形成的线粒体膜电位极化现象。
图5E为本发明中诱导形成的细胞凋亡，以及其被抑制剂阻塞的情况。
图5F为本发明中诱导形成的脂质过氧化和线粒体ROS。
图5G为本发明中细胞GHS水平降低的现象。
图6A为本发明中DZ1-DHA-醚(DZ3c)的合成。
图6B为本发明中MHI148-二-DHA-酯(DZ3b)的合成。
图6C为本发明中DZ1a-二-DHA-酯(DZ3d)的合成。
图6D为本发明中DZ1b-DHA-氨基甲酸酯(DZ3e)的合成。
图6E为本发明中DZ1c-二-DHA-氨基甲酸酯(DZ3f)的合成。
图6F为本发明中DZ1b-DHA-硫代氨基甲酸酯(DZ3g)的合成。
图6G为本发明中DZ1c二-DHA-硫代氨基甲酸酯(DZ3h)的合成。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更为清楚，下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，本发明的实施方式包括但不限于下列实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例
如图1至图6G所示，本实施例提供了一种肿瘤靶向青蒿素衍生物(THAD)以及运用，其包括下列三个部分：青蒿素/双氢青蒿素或其衍生物、一个七甲川菁羰花青染料(HMCD)残基、以及一个将HMCD染料残基偶联到青蒿素残基上的接头。更加具体地讲，在本发明的具体实施方式中，这些THAD中包括接头通过一个或多个酯键连接到一个或两个DHA残基上的化合物，以及接头通过两个可以从酯键、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸中独立选择的化学键连接到两个DHA残基上的化合物。
在具体实施方式中，可以提供从具有下文FI、FII、FIII和FIV中所示分子式的物质中选择的THAD：
其中，X是一个卤素残基；n可以从下列数值中选择：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；R1和R2是残基，可以分别从下列基团中独立选择：氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基；其中分子式FI中的R3是一个残基，可以从下列基团中选择：C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰、以及带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑；其中分子式FIV中的Y可以从氧原子和硫原子中独立选择。
在具体实施方式中，可以提供醚连接THAD(单DHA醚、二DHA醚-)，其中THAD可以从分子式为FI和FII的THAD中选择。
在具体实施方式中，可以提供二-DHA THAD(二醚、二酯、二-氨基甲酸酯/二硫代氨基甲酸-双氢青蒿素酯)，其中THAD可以从分子式为FII、FIII和FIV中的THAD中选择。
在具体实施方式中，可以提供THDA，其中X为氯原子；以及/或者其中R1和R2中的一个或多个为氢原子；以及/或者其中R3为–(CH2)n–SO3 -烷基磺基残基，其中，R1中的n可以从下列数值中选择：2、3、4、5、6、7和8；以及/或者其中R3为–(CH2)4–SO3 -烷基磺基残基。
在具体实施方式中，可以提供一种药物配方，其中包括一种或多种THAD、以及一种或多种药物赋形剂，其中一种或多种THAD可以从下列物质中选择：具有上述分子式FI的THAD、具有上述分子式FII的THAD、具有上述分子式FIII的THAD、以及具有上述分子式FIV中的THAD。上述THAD中包括但不限于酯连接THAD以及/或者二-DHA THAD。另外，上述THAD中包括但不限于X为氯原子；以及/或者其中R1和R2中的一个或多个为氢原子；以及/或者其中R3为–(CH2)n–SO3 -烷基磺基残基，其中R1中的n可以从下列数值中选择：2、3、4、5、6、7和8；以及/或者其中R3为–(CH2)4–SO3 -烷基磺基残基的THAD。
在具体实施方式中，可以提供一种药物配方，在这种配方中能够提供让一种或多种THAD剂量不超过2毫克每千克的剂型，或者提供剂量更低的给药剂型，例如1毫克每千克或以下、0.5毫克每千克或以下、0.25毫克每千克或以下、或者0.1毫克每千克或以下。
下面简要药物配方的使用方法：
在具体实施方式中，向需要的患者提供本发明中所述的一种或多种THAD，THAD必须具有充分的剂量，能够抑制患者体内癌细胞或癌前细胞的生长、或者能够诱导癌细胞或癌前细胞凋亡。
在具体实施方式中，将本发明中所述的一种或多种THAD以不超过2毫克每千克的较低剂量投放给患者，或者使用更低的THAD剂量，例如1毫克每千克或以下、0.5毫克每千克或以下、0.25毫克每千克或以下、或者0.1毫克每千克或以下。
在具体实施方式中，根据协调给药机制，将本发明中所述的一种或多种THAD与其中或多种辅助药物一起共同给药；其中的一种或多种辅助药物可以从下列物质中选择：一种激素拮抗剂、一种抗雄激素药物、阿比特龙、恩杂鲁胺、一种化疗药物、多烯紫杉醇、紫杉醇和卡巴他赛。
在具体实施方式中，将一种或多种THAD投放给在其癌细胞、癌前病变、组织、肿瘤、或者转移瘤中的一种或多种酪氨酸激酶受体中的一段或多段基因编码中发现了一处或多处遗传变异的患者；其中酪氨酸激酶受体包括：表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶受体(ALF)、以及原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体(ROS或者ROS1)。
在具体实施方式中，将一种或多种THAD投放给其癌细胞、癌前病变、组织、肿瘤、或者转移瘤已经形成了对一种或多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性的患者；其中包括在ELSD给药之前已经进行过一次或多次TKI治疗、且之前的TKI治疗对其产生的疗效已经不充分的患者。
在具体实施方式中，TKI可以从下列物质中选择：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、ALK酪氨酸激酶受体抑制剂(ALK-TKI)、以及原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS(ROS-TKI)。
在具体实施方式中，EGFR-TKI可以从下列物质中选择：吉非替尼、埃克替尼、埃罗替尼、布加替尼、达克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼(AZD9291)、CO-1686、HM61713、纳扎替尼(EGF816)、奥姆替尼、PF-06747775、YH5448、艾维替尼(AC0010)、Rociletinib和西妥昔单抗。
在具体实施方式中，患者为通过药物暴露或基因测试确定患有耐药性癌症的患者，其中的耐药性癌症包括下列癌症：前列腺癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC；NSCLC中可以包括鳞状细胞癌、腺癌(粘液性囊腺癌)、大细胞肺癌、杆状细胞癌、肉瘤样癌、类癌瘤、唾液腺样癌、腺棘癌、乳头状腺癌、巨细胞癌)、SCLC(小细胞肺癌)、综合性小细胞癌、肺部非癌肿瘤(肉瘤、淋巴瘤、未成熟畸胎瘤、以及黑色素瘤)、肾脏癌、淋巴瘤、结肠直肠癌、皮肤癌、肝癌和乳腺癌、肺鳞状细胞癌、肛门癌、胶质母细胞瘤、头部和颈部的上皮细胞瘤、以及其他癌症。
在具体实施方式中，患者为通过药物暴露或基因测试确定患有耐药性癌症的患者，其中的耐药性癌症包括下列癌症：小细胞癌肺癌(SCCLC)、非小细胞癌肺癌(NSCLC)、综合性小细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌(AC、粘液性囊腺癌、MCACL)、大细胞肺癌、杆状细胞癌、肉瘤样癌、类癌瘤、唾液腺样癌、腺鳞癌、乳头状腺癌、巨细胞癌、肺部非癌肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、未成熟畸胎瘤、以及黑色素瘤。
在具体实施方式中，将根据协调给药机制，采用一种或多种剂型，将一种或多种THAD与一种或多种HMCD-DHA-单酯共同给药，其中每种剂型中包括：a)一种或多种HMCD-DHA-单醚和一种或多种HMCD-DHA-单酯；b)一种或多种HMCD-DHA-二醚和一种或多种HMCD-DHA-单酯；c)一种或多种HMCD-DHA-二氨基甲酸酯和一种或多种HMCD-DHA-单酯；d)一种或多种HMCD-DHA-二硫代氨基甲酸酯和一种或多种HMCD-DHA-单酯；以及其中剂型中还可以包括一种或多种药物赋形剂。
在具体实施方式中，给药机制包括在向患者投放一次或多次维持剂量之前至少一小时或数小时，先向患者投放一次加载剂量；其中加载剂量中包括一种单独的剂型，其中包括一种或多种负荷药物和一种或多种药物赋形剂，但不包括一种或多种维持药物；其中的一次或多次维持剂量采用的剂型中包括一种或多种维持药物和一种或多种药物赋形剂，也可以选择包括负荷药物；其中负荷药物和维持药物按照时间顺序给药，可以从下列物质中选择：a)一种或多种HMCD-DHA-单酯作为加载剂量，一种或多种HMCD-DHA-单酯作为维持剂量；b)一种或多种HMCD-DHA-二酯作为加载剂量，一种或多种HMCD-DHA-单酯作为维持剂量；c)一种或多种HMCD-DHA-二氨基甲酸酯作为加载剂量，一种或多种HMCD-DHA-单酯作为维持剂量；d)一种或多种HMCD-DHA-二硫代氨基甲酸酯作为加载剂量，一种或多种HMCD-DHA-单酯作为维持剂量
本实施还提供了下列七甲川菁花菁青染料的分子结构FV，FVI and FVII:，其分子式如下所示：
在实施方案中，提供了制备HMCD-药物偶合物的方法，其中HMCD与一种或多种其他单体反应物形成偶合物，其中一种或多种单体或更进一步的单体组成物反应包括药物或药物的衍生物，并且其中HMCD是选自式FV，FVI和FVII(DZ1a，DZ1b和DZ1c)的HMCD。
在实施方案中，提供了制备HMCD-药物偶合物的方法，其中所述HMCD-药物偶合物偶合物是THAD，其中HMCD与一种或多种其他单体反应形成其中，一种或多种其他单体包含青蒿素或双氢青蒿素(DHA)，或青蒿素或双氢青蒿素(DHA)的衍生物，其中HMCD是选自式FV，FVI和FVII(DZ1a，DZ1b和DZ1c)的HMCD。
在实施方案中，提供DRG-HMCD药物-染料偶合物，其中HMCD部分选自DZ1a，DZ1b和DZ1c，其中药物和HMCD通过醚，酯，氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯键相连接，其中的连接方法可以是与一种药物分子的单键连接，或与两种药物分子的双键连接，并且其中DRG-HMCD可以是包含以下偶合物类型的分子：a)DZ1a-DRG-醚，DZ1a-双-DRG-醚，DZ1a-DRG-酯，DZ1a-双-DRG-酯，DZ1a-DRGcarbamate，DZ1a-bis-DRG-氨基甲酸酯，DZ1a-DRG-硫代氨基甲酸酯，DZ1a-bis-DRG硫代氨基甲酸酯；b)DZ1b-DRG-醚，DZ1b-双-DRG-醚，DZ1b-DRG-酯，DZ1b-双-DRGester，DZ1b-DRG-氨基甲酸酯，DZ1b-双-DRG-氨基甲酸酯，DZ1b-DRG-硫代氨基甲酸酯，DZ1b-双-DRG-硫代氨基甲酸酯；c)DZ1c-DRG-醚，DZ1c-双-DRG-醚，DZ1c-DRG-酯，DZ1cbis-DRG-酯，DZ1c-DRG-氨基甲酸酯，DZ1c-双-DRG-氨基甲酸酯，DZ1c-DRG-硫代氨基甲酸酯，DZ1c-双DRG-硫代氨基甲酸酯。
在实施方案中，提供了DRG-HMCD药物染料偶合物，其中偶合的药物(DRG)是双氢青蒿素或青蒿素分子，或双氢青蒿素或青蒿素的衍生物。
在实施方案中，提供选自由THAD组成的组的THAD如下分子式所示：
在具体实施方式中，DHA衍生物中可以带有两个DHA部分，连接到HMCD染料上(“二-DHA衍生物”)。上述二-DHA衍生物中包括二醚衍生物、二酯衍生物、二氨基甲酸酯衍生物和二硫代氨基甲酸酯衍生物、以及混合衍生物。即其中一个DHA部分通过一个醚键连接，另一个DHA部分通过一个酯键连接(例如：二-DHA-醚-酯，或者其他组合：二-DHA-醚-氨基甲酸酯、二-DHA-醚-硫代氨基甲酸酯、二-DHA-酯-氨基甲酸酯、二-DHA-酯-硫代氨基甲酸酯、以及二-DHA-氨基甲酸酯-硫代氨基甲酸酯)。在不受当前理论限制的情况下，可以认为这种二-DHA衍生物就有更优异的效果，包括改善后的剂量响应和癌细胞生长抑制能力以及/或者改善后的其他抗癌功效。
在具体实施方式中，还可以提供A-基团从下列基团中选择的THAD：I-、Cl-、Br-、OSO2R-、BF4 -、ClO4 -。
在具体实施方式中，提供分子式FI、FII、FIII或FIV中的THAD，其中R1＝(CH2)4-SO3-和X＝Cl。此外，提供分子式FI、FII、FIII或FIV中的THAD，其中R1＝(CH2)4-SO3 -，X＝Cl且R1/R2可独立选择，如下表所示。
每个烷基链可以是任选支链，并且所述支链可以构成烷基链、芳环、杂芳基、芳烷基中的一个或多个；所述链或支链的一个或多个位置可以是不饱和的。
R1和R2基团可独立地选自H，吸电子基团(EWG)或供电子基团(EDG)。下表详细列示了R1/R2基团。另外，卤素可独立地选自溴、氯、氟和碘。
在具体实施方式中，提供分子式FI、FII、FIII或FIV中的THAD，其中，如上文所示选择X和R3，并且可独立选择R1/R2，具体如：H、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、SH、OH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、NO2、CN、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、CF3、CCl3、SO3H、PO3H。
DHA及其衍生物可能有副作用，当与其他药物联合使用时，副作用可能更明显或更频繁。报告的副作用包括恶心、呕吐、厌食、头晕、血液异常、过敏反应、肝脏炎症以及对听觉和前庭系统的影响(例如耳鸣和亚临床听力损失)。在不受当前理论限制的情况下，靶向输送和较低浓度的THAD可能会减少或避免一种或多种这样的副作用。
在不受当前理论限制的情况下，某些DHA偶联物，特别是单酯偶联物，可能导致器官异常，如肝脏异常，并可能导致肝脏毒性；如本文所述，某些或全部THAD可避免这种影响。
THAD及其衍生物的特定基团可包括偶联物，可以是醚偶联物，尤其是单醚偶联物。在不受当前理论限制的情况下，这些偶联物的功效可能高于单酯偶联物；由于它们在较低无毒剂量下的功效更高，这些化合物可以避免毒性，包括肝和/或肾毒性。
同样，THAD及其衍生物的另一特定基团可包括双醚偶联物。在不受当前理论限制的情况下，这些偶联物的功效可能高于单酯和/或单醚偶联物的功效；由于它们在较低无毒剂量下的功效更高，这些化合物可以避免毒性，包括肝和/或肾毒性。
然而，THAD及其衍生物的另一特定基团可包括单偶联物，其中R3为(CH2)n-SO3 -，其中n独立地选择1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20组成的基团；具体而言，n可为2-6，更具体地说是4。在不受当前理论限制的情况下，所述单偶联物的毒性可以更低，例如肝和/或肾毒性，特别是与不含磺酸基的偶联物相比。
另外一组特定的THAD及其衍生物可包括单醚偶联物，其中R3为(CH2)n-SO3 -，其中n为1-20，如上文所述。在不受当前理论限制的情况下，这些单醚偶联物的毒性可以更低，例如肝和/或肾毒性，特别是与不含磺酸基的单醚偶联物相比；同时由于它们在较低的非毒性剂量下具有较高的功效，因而还可避免毒性，特别是与单酯相比。
在不受当前理论限制的情况下，本文所述的THAD和THAD基团可用于各种癌症，特别是某些类型的癌症(包括但不限于肾癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌，特别是各种恶性癌症)的基本无毒低剂量治疗。适宜剂量可低至约0.25-10mg/kg或更低，例如约0.5-6mg/kg或1-3mg/kg，更具体而言约1-2mg/kg。
在具体实施方式中，THAD提供的癌细胞生长抑制和其他抗癌作用可是一种或多种作用，包括：抗恶性细胞增生的和抗血管增生作用、诱导凋亡、氧化应激、抑制癌基因和激活肿瘤抑制基因、抑制细胞增殖，诱导凋亡反应，抑制肿瘤细胞周期，抑制细胞侵袭，抑制转移，预防血管生成，改变氧化损伤反应，阻断肿瘤信号通路，调节肿瘤微环境，激活对癌细胞的免疫应答。
THAD的构成如下。例如，为了形成乳糖DHA，青蒿素内酯可以用温和的氢化还原剂(如硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂)选择性地还原。含有一种或多种成分的DHA衍生物也可能有用。特别有用的DHA衍生物在其内过氧化物1，2，4-三氧杂环己烷环中带有过氧化物桥结构。在不受当前理论限制的情况下，这种内过氧化物以偶联体的形式和/或释放后对DHA的作用机理起到了重要作用。
详细描述了若干个实例的合成方法(例如，单醚DZ1-DHA偶联物和单酯DZ1-DHA偶联物)，以及下列合成物的反应机理，包括：DZ1-DHA醚、MHI-148-二-DHA酯、DZ1a-二-DHA醚、DZ1b DHA氨基甲酸酯、DZ1c-二-DHA氨基甲酸酯、DZ1b-DHA-硫代氨基甲酸酯、DZ1c-二-DHA-硫代氨基甲酸酯，分别如图6A、图6B、图6C、图6D、图6E、图6F和图6G所示。可以采用这些方法形成双醚、双酯或双氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯，其方法对专业人员来说是显而易见的，例如从DZ1a、MHI-148、DZ1b或DZ1c开始，形成DZ1a-148-二-DHA-醚、MHI-148-二-DHA-酯、DZ1b-单-DHA-氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯或DZ1c-双-DHA-氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯。
染料单体(MHI148,DZ1,DZ1a,DZ1b,DZ1c)和生成的偶联物(DZ3a、b、c、d、e、f、g和h)的列表如下表所示。可使用其他合适的方法和相应材料制备各种THAD，根据所需的THAD及其所需的HMCD-DHA键(例如，双酯、双氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯)决定；因此，可将适当的HMCD用作析出物，可以选择反应类型和析出物，形成所需的键，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
在具体实施方式中，一种或多种THAD可向具有较高肿瘤或癌症发生风险的患者或患者群给药，以降低其发生癌症或肿瘤的风险，或减缓现有肿瘤的生长或防止现有肿瘤的生长和/或扩散。这些可能包括，具有或处于癌症风险增加(特别是前列腺癌、肾癌、肺癌和乳腺癌)的患者/患者群。通过生物标记物、基因筛查或预测可以判定患癌风险，包括环境风险、生活方式、家族史，和/或检测潜在的癌前病变(如乳腺结节)。
对于前列腺癌，此类环境风险可能包括吸烟、肥胖、饮食(例如高钙水平)和某些基因(例如核糖核酸酶，以前称为HPCI、BRCA1和BRCA2，这些基因也与女性乳腺癌和卵巢癌MSH2、MLH1，和其他DNA错配修复基因HOXB13相关)异常或突变。对于胰腺癌，这些可能包括吸烟、暴露于诱变亚硝胺、器官氯化化合物、重金属和电离辐射、慢性胰腺炎、酒精、微生物感染、肥胖、糖尿病、胆结石和/或胆囊切除术、石棉纤维的积聚和某些基因(如BRCA1、BRCA2、PALB2)的异常或突变。对于肾癌，可能包括吸烟和接触有害物质，如砷、石棉、镉、一些除草剂、苯和三氯乙烯(TCE)、家族史，以及某些基因(如MET-原癌基因、VHL、FH、FLCN、SDHB、SDHD、延胡索酸水化酶、琥珀酸脱氢酶、TSC1,TSC2和TFE3基因)的异常或突变。肺癌包括吸烟、接触氡、化学物质、石棉和灰尘、家族史以及某些基因(如ROS1、RET原癌基因、BRAF)的异常或突变。
在具体实施方式中，提供了治疗癌症或降低癌症潜在风险的方法(例如，通过改善线粒体或溶酶体功能，比如，降低线粒体耗氧率(OCR)，提高细胞外酸化率(“ECAR”)和减少或防止去除多泛素化蛋白质)。
在具体实施方式中，本文所述的THAD和方法可适用于与以下一种或多种癌症相关的治疗或降低患癌风险：前列腺癌、胰腺癌、肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、SCLC(小细胞肺癌)、肾癌、淋巴结癌、结直肠癌、皮肤癌、肝细胞癌、乳腺癌、肺癌鳞状细胞癌、肛门癌、胶质母细胞瘤、头颈部上皮性肿瘤等。非小细胞肺癌可包括鳞状细胞癌、腺癌(粘液性囊腺癌)、大细胞肺癌、横纹样癌、肉瘤样癌、类癌、唾液腺样癌、腺鳞癌、乳头状腺癌和巨细胞癌。小细胞肺癌可包括联合小细胞癌。非肺癌可包括肉瘤、淋巴瘤、未成熟畸胎瘤和黑色素瘤。在不受当前理论限制的情况下，人们认为THAD对不同类型的癌症、肿瘤及其转移具有广泛的适用性。
在具体实施方式中，THAD可特别有益于治疗前列腺癌、肾癌、胰腺癌或肺癌患者，或发生此类癌症的风险高于平均风险的患者。
在具体实施方式中，THAD可特别有益于治疗肺癌患者或发生肺癌的风险高于平均风险的患者(例如吸烟者)。肺癌可能包括两种主要类型的癌症，即非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。最常见的肺癌是肺腺癌(AC)，它是三种NSCLC类型的肺癌之一(另外两种NSCLC癌症是鳞状细胞癌和大细胞癌)。与小细胞肺癌(SCLC)不同，包括AC在内的非小细胞肺癌通常对包括TKI在内的各种温和的非化疗治疗方案有反应。SCLC是与吸烟关系最密切的一种形式，更难治疗，通常需要化疗，而且在化疗后容易产生耐药性。尽管患者会产生耐药性(如对TKI和/或化学疗法具有耐药性)，THAD仍可用于治疗，或可避免这些癌症在治疗后产生耐药性。
在具体实施方式中，可将THAD施予呈现脑肿瘤或脑转移瘤患者。THAD可穿过血脑屏障(BBB)，因此其可对各种癌症的脑肿瘤或脑转移瘤(尤其是上文所述的癌症)提供抗癌作用，所述癌症可根据本文所述的给药方法进行治疗，特别是采用系统性给药方法。
在具体实施方式中，提供了包含一种或多种作为活性剂的THAD药物配方。所述药物配方可供人或兽用，并且包含一种或多种本发明化合物(或其盐、溶剂化物、代谢物或衍生物)，所述化合物具有一种或多种药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种活性物质。可选择一种或多种载体、赋形剂和/或活性剂，以使其与调配物的其他成分相容，且不会对受体造成不适当的损害。此类载体在本领域内为人所知，并且可以选择在本领域具有普通专业知识的人看来是显而易见的载体。
在具体实施方式中，提供了医药试剂盒。此类试剂盒可包含一种或多种THAD或包含THAD的配方，优选以其盐的形式存在，并且通常为药学上可接受的载体。所述试剂盒还可以进一步包括常规试剂盒组件，例如用于注射所述成分的针、用于混合所述成分的一个或多个小瓶等，其对于所属领域的普通技术人员来说是显而易见的。此外，工具包中还可以包含使用说明，例如插页件或标签、成分数量说明、成分混合指南以及给药/协同给药指南。特别地，该试剂盒可包含一种或多种THAD和下文所述的可选药物的联合给药方案的说明
在具体实施方式中，一种或多种THAD给药途径和包含THAD的药物配方可以是系统性的(药物进入循环系统以使整个身体受到影响，也可以是针对局部/组织的，并且可以包括但不限于：口服、经皮给药、利托酮、皮下、肌肉内、经皮、直肠、阴道、舌下、静脉内、口腔、外用、经皮、植入、吸入和皮肤贴片。在一些实例中，本发明的药物配方含有适于使所述化合物或混合物通过上述给药途径药学上可接受的赋形剂。
有利的做法是，在具体实施方式中，THAD可以按较低频率给患者给药，避免了每天或每天多次给药的要求。例如，根据剂量，可每2、3、4、5、6或7天或更长的间隔给药一次。最好每周给药一次。甚至更长的间隔，如每2、3或4周一次，都是可能的，这取决于每种THAD的剂量和患者的个体需求，包括期望的抗癌效果、患者的癌症类型和肿瘤生长或/或扩散的速度，可接受的副作用水平。在不受当前理论限制的情况下，人们认为这是由于这种新的DHA衍生物的HMCD结合得很紧密，使其在癌细胞中长时间存在数天，可能数周或数月，从而在预防副作用的同时提供长时间的抗癌活性。
在不受当前理论限制的情况下，相信THAD对体内肿瘤的生长抑制作用可能与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相似或更好。因此，有益的是，THAD可用于给予TKI的患者，这通常与经TKI治疗的癌细胞对药物耐药性的快速发展有关；或者，THAD可代替TKI给药(从而避免耐药性的发展，同时提供与TKI类似或更好的生长抑制作用)，通常向受益于服用TKI的患者群给药。
TKI是抑制酪氨酸激酶的药剂或药物。酪氨酸激酶是通过信号转导级联作用激活许多蛋白质的酶，包括EGFR(EGFR-TKI)、ALK(ALK-TKI)和ROS1(ROS-TKI)。例如，蛋白质是通过向蛋白质中添加磷酸基(磷酸化)来激活的，这是TKI抑制的一个步骤。TKI通常用作抗癌药物来对抗各种癌症，以抑制癌细胞的生长(阻止或减缓肿瘤的生长)，和/或诱导细胞凋亡(细胞死亡)，通常导致肿瘤萎缩。涉及相关酪氨酸激酶受体基因(如EGFR、ALK和ROS1基因)的基因重组事件已在各种癌症中发生，包括肺癌。各种癌症和肿瘤，包括肺癌(如NSCLC、NSCLC/AC)对TKI有反应，包括一种或多种EGFR-TKI、ALK-TKI和ROS-1-TKI。在所有的TKI中，对癌症患者给予TKI后出现耐药性是很常见的。
TKI，尤其包括EGFR-TKI，用于治疗各种癌症，尤其包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)。
表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体家族的成员，是四种密切相关受体酪氨酸激酶的子族：EGFR(ErbB-1)、HER2/neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。影响EGFR表达或活性的突变可导致多种类型的癌症，包括，非小细胞肺癌、肺腺癌(AC)、肛门癌、胶质母细胞瘤、头颈部上皮性肿瘤；致癌突变包括EGFRvIII(例如，胶质母细胞瘤)、包括增殖或失调的其他突变。激活EGFR的主要突变包括但不限于L858R突变、缺失外显子19(Del 19)和T790M；进一步的突变包括，E746-A750缺失、L747-E749缺失、A750P突变和C797S突变等。MET增殖是对EGFR-TKI(包括AZD 9291和CO 1686)产生耐药性的另一种机制。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)也称为ALK酪氨酸激酶受体，是一种人体内由ALK基因编码的酶。ALK异常在下列癌症中发挥作用，包括：间变性大细胞淋巴瘤、NSCLC、肺腺癌(AC)、神经母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、肾细胞癌、食管鳞状细胞癌、乳腺癌(特别是炎性亚型)、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、超声腺癌、多形胶质母细胞瘤和间变性甲状腺癌等。
原癌基因酪氨酸蛋白激酶(ROS或ROS1)是一种人体内由ROS1基因编码的酶，其结构与ALK蛋白相似。ROS是一种受体酪氨酸激酶，其结构与间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白相似。涉及ROS1的基因重组事件已经在肺癌和其他癌症中被描述过，这种肿瘤对TKI有反应。
根据肿瘤类型/分级、肿瘤组织学、治疗历史、对一种或多种TKI有耐药性、或生物标记物，包括一个或多个影响细胞酪氨酸激酶受体(包括：EGFR、ALK、ROS1和BRAF)活性的基因突变或异常，THAD可用于癌症患者，尤其是对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗有反应或可能有反应的癌症患者群。这些患者群通常使用相应的抑制剂进行治疗，包括：EGFR-TKI、ALK-TKI、ROS-TKI和BRAF-TKI。这些患者群包括非小细胞肺癌(NSCLC)，尤其是伴有腺癌(AC)的NSCLC，后者是发病率不断上升的常见肺癌类型。NSCLC患者的一个子群包含一个特定的致癌驱动因素，即激活EGFR、ALK或ROS1异常包括染色体重排、易位或突变)；这些致癌驱动因素似乎几乎只存在于AC中。
例如，EGFR-TKI包括但不限于：吉非替尼、伊克替尼、厄洛替尼、布瑞加替尼、达克罗替尼、拉帕替尼、范德塔尼、阿法提尼、奥西莫蒂尼(AZD 9291)、CO-1686、HM61713、纳扎尔蒂尼(EGF816)、奥莫蒂尼、PF-06747775、YH5448、阿维蒂尼(AC 0010)、罗基替尼和西妥昔单抗；它们用于治疗各种癌症，特别是肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、转移性结直肠癌和头颈癌等。
根据它们的机制，EGFR-TKI可分为三组：第一代、第二代或第三代TKI/EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI的实例包括吉非替尼、伊克替尼、厄洛替尼。第二代EGFR-TKI的实例包括阿法替尼和达克罗替尼。第二代EGFR-TKI通常不可逆地结合到EGFR酪氨酸激酶和其他ErbB家族成员。第二代EGFR-TKI有多种用途，比如用于GFR突变引起的晚期NSCLC的一线治疗。第3代EGFR-TKI的实例包括，奥斯替尼(AZD 9291)、CO-1686、HM61713、纳扎尔替尼(EGF816)、奥姆替尼、PF-06747775、YH5448、阿法替尼-阿维替尼(AC0010)和洛昔替尼。
各代TKI都表现出治疗后肿瘤/癌细胞产生耐药性的趋势，第二代和第三代药物通常用于治疗与基因突变相关的癌症，特别是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的癌症，和/或显示出对第一代TKI产生耐药性的癌症。分组是基于机制和相应的患者群，这些患者群可能从药物中获益最大，也可能确定产生耐药性的风险，例如，产生一个或多个不同的突变，特别是EGFR突变，或可能绕过EGFR相关机制的突变。第1代EGFR-TKI是有效的，例如，用于EGFR突变(外显子19(Del19)和外显子21L858R突变引起的晚期NSCLC的一线治疗；进一步的突变，特别是EGFR T790M耐药突变(EGFR T790M)出现在大量的病人之中。第二代和第三代EGFR-TKI的设计是为了改善第一代药物，特别是为了更有效地抑制EGFR和/或克服患者产生的各种突变，特别是在第一代治疗后，如EGFR T790M。
在不受当前理论限制的情况下，相信THAD可能绕过TKI耐药性并提供诸如生长抑制等抗癌作用；因此，THAD可能在表现出这种耐药性的患者群中有效，特别是在具有以下特征的患者和患者群中有效：经历过TKI抑制剂治疗的患者，包括第一代、第二代或第三代的TKI抑制剂，尤其是适合或曾经接受过第三代TKI抑制剂治疗的患者，或具有TKI或第三代TKI抗性的肿瘤患者。
第一代EGFR-TKI的实例包括吉非替尼和埃罗替尼。第二代EGFR-TKI的实例包括阿法替尼和达克罗替尼。第二代EGFR-TKI通常不可逆地结合到EGFR酪氨酸激酶和其他ErbB家族成员。第二代EGFR-TKI的用途包括用于EGFR突变引起的晚期NSCLC癌症的一线治疗。第三代EGFR-TKI可包括但不限于以下一种或多种：奥西莫替尼(AZD9291)、罗氏替尼(CO-1686)、HM61713、纳扎尔蒂尼(EGF816)、奥莫蒂尼(HM61713)、PF-06747775、YH5448、阿法蒂尼、阿维蒂尼(AC0010)和ASP8273。第3代EGFR-TKI通常对第1代或第2代TKI产生耐药性的患者有效。第三代EGFR-TKI通常对EGFR突变细胞具有选择性，同时保留EGFR野生型(WT)细胞，即它们对EGFR突变体细胞的抵抗力大于对EGFR野生型(WT)细胞的抵抗力，至少高于10、100、200倍。此外，第三代EGFR-TKI对EGFR激活和耐药突变(尤其是T790M耐药突变)都具有活性或抑制作用。例如，第3代EGFR-TKI(如奥西莫替尼、CO-1686和HM 61713)可选择性地和不可逆地导向EGFR激活的突变和T790M耐药突变，同时保留野生型EGFR酪氨酸激酶。
奥西美替尼是一种单苯胺基嘧啶，选择性和不可逆地导向EGFR激活的突变和T790M耐药突变，同时保留野生型EGFR酪氨酸激酶。具体地说，奥西美替尼在抑制野生型细胞系中的EGFR磷酸化方面的作用要小得多，例如，对l858R/T790M的抑制作用是野生型EGFR的100-200倍，用于治疗产生耐药性的癌症，或具有产生耐药性的倾向，尤其是非小细胞肺癌。
在具体实施方式中，可以如本文所述将THAD施予对TKI产生耐药性的癌症患者，以抑制癌细胞的生长，同时避免其产生耐药性。这些癌症包括晚期表皮生长因子受体(EGFR)、ALK和/或ROS1突变阳性肿瘤，这些肿瘤常见于非小细胞肺癌(NSCLC)。因此，可能特别受益于THAD给药的患者群包括那些具有EGFR、ALF或ROS1激活突变和/或EGFR、ALF或ROS1耐药突变的患者，尤其包括在用TKI、EGFR、ALF或ROS-TKI(包括第1、2或3代TKI或EGFR-TKI)治疗期间产生的突变。例如，采用第1代或第2代EGFR-TKI接受一线EGFR-TKI治疗后的晚期非小细胞肺癌患者产生T790M EGFR突变是很常见的。
具体来说，THAD可通常用于ALK-TKI(ALK酪氨酸激酶受体或CD246抑制剂)治疗的患者群，以避免产生耐药性。与其他TKI一样，对ALK-TKI的抗性也很常见。此外，THAD可在使用ALK-TKI治疗后给患者服用，以克服对ALK-TKI产生的耐药性。患者群包括那些患有遗传性ALK异常阳性癌症的患者，如转移性NSCLC，通常包括不吸烟者、年龄较小的患者、腺癌组织学、女性和/或具有实体形态和/或有印戒细胞的病理特征的患者。
ALK畸变可能包括导致聚变基因的染色体重排，如在ALCL且NSCLC中所见。其他变化包括ALK复制数量增加和激活ALK突变。已知ALK突变或易位等畸变发生在各种癌症中，例如，NSCLC、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌成纤维细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结肠癌、肾细胞癌、乳腺癌、食管癌，神经母细胞瘤。
ALK-TKI的实例包括，例如，布瑞加替尼、克唑替尼、西替尼、阿来替尼和恩特雷替尼(Rxdx-101)。克唑替尼(PF-02341066)是第一代ALK-TKI，用于TKI阳性NSCLC和ROS1阳性NSCLC，尤其是局部晚期和/或转移性NSCLC。它有一个针对250-300纳米EML4-ALK的IC50。色瑞替尼用于ALK阳性转移NSCLC。
同样，THAD可用于ROS-TKI(原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS或ROS1抑制剂)治疗的患者群。患者群包括那些对基因ROS1畸变如聚变或突变(如转移性NSCLC)呈阳性的癌症患者，以及对ROS-TKI治疗产生耐药性的患者。可能对ROS1异常呈阳性的癌症包括但不限于：成胶质细胞瘤、肺癌，包括肺腺癌、卵巢癌、卵巢癌、肉瘤、胆管癌、胆管肉瘤、炎性肌成纤维细胞癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤、血管肉瘤等。
ROS-1抑制剂的实例包括，环唑替尼、恩特雷替尼、洛拉替尼(PF-06463922)、西替尼、TPX-0005、DS-6051B和卡波扎替尼。环唑替尼用于转移性ROS1阳性NSCLC。卡波扎丁尼用于转移性髓样甲状腺癌和肾细胞癌。
一些TKI适用于治疗多种恶性肿瘤机制，并且可用于多个患者群，例如那些EGFR阳性、ALK阳性或ROS/ROS1阳性(EGFR+、ALK+、ROS+)的患者，即具有影响酪氨酸激酶基因编码的基因畸变患者。例如，恩特雷替尼(Entritinib)可用作三种TRK蛋白(分别由三个NTRK基因编码)以及ROS1和ALK受体酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制剂。同样，环唑替尼抑制ALK和ROS1。
在不受当前理论限制的情况下，相信THAD可以提供与以下一种或多种药物类似或更好的效果和/或规避对以下一种或多种药物的耐药性：激素拮抗剂、抗雄激素药物、阿比拉特龙、恩杂鲁胺、化疗药物、多西他赛、紫杉醇。紫杉醇和卡巴西他唑，并提供诸如生长抑制之类的抗癌作用；因此，对于表现出对一种或多种此类药物耐药性的患者群，特别是已接受这些药物治疗或已有肿瘤的患者和患者群，THAD可能有效。
在具体实施方式中，活性成分(THAD和可选的次要药物/活性成分，例如化疗或抗雄激素)可与传统的、药学上可接受的赋形剂混合或复合。给药方式、载体、赋形剂或载体通常是惰性的，本领域的普通技术人员将理解这一点。例如，在Remington's PharmaceuticalSciences，第18版(1990)中给出了说明性方法、媒介、赋形剂和载体，其公开内容以引用方式并入本文中。赋形剂必须是“可接受的”，即与配方的其他成分相容，且对受体无害。
在具体实施方式中，在尚未施用癌症药物的患者中，倾向于诱导耐药性，因此，可通过将THAD与一种或多种癌症药物共同施用来降低产生耐药性的风险。
在具体实施方式中，THAD可与其他药物同时或随后以协调的给药方案共同给药。与THAD共同给药的此类药物尤其包括在单独给药时容易引起耐药性的药物，例如化疗药物，包括TKI、顺铂及其衍生物、吉西他滨和阿霉素、激素拮抗剂、抗雄激素药物，例如阿比拉特龙和恩杂鲁胺，以及紫杉烷药物，例如多西紫杉醇和紫杉醇。如果不希望受到理论的约束，雄激素阻断与THAD治疗相结合可能提供一种附加或协同的治疗效果。
在具体实施方式中，用于共给药的紫杉烷(也称为类紫杉烷)在结构上是一类二萜类，最初从紫杉属植物(紫杉)中鉴定出来，是用于化疗的药物；它们包括紫杉烯核和通常为6/8/6或6/10/6骨干核心环。紫杉醇可包括多西紫杉醇(多西他赛)、紫杉醇(紫杉酚)、卡巴地紫杉醇中的一种或多种。它们还可以包括一个或多个松香烷类紫杉烷，即一类具有非常规的核心5/7/6型环结构的类群分子，包括但不限于紫杉素A。常规紫杉烷的核心碳骨架具有六元A环、八元B环和六元C环，与传统的侧链组合在一起。松香烷类紫杉烷包含三个改性环结构，五元A环、七元B环和六元C环(与传统的侧链结合)。除紫杉醇A外的11(15→1)个松香烷类紫杉烷还包括短维叶酸和TPI 287(以前的ARC-100)。其他的紫杉醇包括紫杉醇B(一种11(15→1)的具有一个牛烷环的松香烷类紫杉烷。
在具体实施方式中，可通过医药领域中众所周知的各种方法，方便地以单位剂型提供医药制剂，例如以适于递送的形式呈现所述制剂，例如，形成水悬浮液，配制选项卡将粉末放入或封装到胶囊中，例如在消化的特定时间、阶段或位置释放粉末，和/或保护粉末免受胃酸的影响。所述剂型可以选择性地包含一种或多种用于所述制剂的佐剂或辅助药物成分，包括但不限于混合物、缓冲剂和增溶剂。
在具体实施方式中，药物制剂的非肠道剂型(即绕过胃肠道的剂型)包括但不限于水性和非水性无菌注射溶液、准备注射的溶液、准备溶解或悬浮在药物中的干燥产品。此外，可制备受控释放的非肠道给药形式，用于向患者给药，包括但不限于用于全身或组织特异性递送的缓释片、药片或胶囊和其他可植入的给药形式。可用于提供非肠道给药形式的适宜载体包括但不限于：无菌水；注射用水；生理盐水；葡萄糖溶液；水性载体；水溶性载体；和非水性载体。改变或改变药物上可接受的活性盐的溶解性的化合物也可并入非肠道剂型，包括常规和控制释放的非肠道剂型。其他附加制剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期受体的血液等渗。所述制剂可包括含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。无菌可注射制剂，例如，可注射的水性或油性悬浮液，可以如所属领域内众所周知的那样配制，例如，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。
在具体实施方式中，适于经口或舌下给药的剂型包括如所属领域内众所周知的制备的片剂、药片、胶囊、丹药、悬浮液、糖浆、薄片、口香糖等。此类剂型中的活性量的调整对于普通技术人员来说是显而易见的，取决于所需的给药频率以及是否制备缓释制剂。糖浆配方通常由活性物质或其盐在液体载体(例如，乙醇、甘油或水)中的悬浮液或溶液和调味剂或着色剂组成。
在具体实施方式中，用于口服的固体剂型包括，胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒。在所述固体剂型中，所述活性剂与至少一种惰性物混合，包括a)填充物、延长剂或稀释剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸及其混合物)和b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶及其混合物)，c)保湿剂(例如甘油)，d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠及其混合物)，e)溶液缓凝剂(例如石蜡)，f)吸收促进剂(例如季铵盐)无铵化合物及其混合物)，g)润湿剂(例如十六醇、单硬脂酸甘油及其混合物)，h)吸收剂(例如高岭土、膨润土及其混合物)和i)润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙烯GLYCols、十二烷基硫酸钠及其混合物)。此类剂型还可包括其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素，或缓冲剂，尤其是胶囊、片剂和药丸中的缓冲剂。类似类型的固体成分也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物，使用辅料，如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙烯二醇。或者，活性剂可以微胶囊形式与一种或多种赋形剂混合。
各种固体剂型(例如片剂、拉剂、胶囊、药丸和颗粒)可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣、控释包衣和其他在药物配方技术中众所周知的包衣)制备。它们可以选择性地含有遮光剂，并且也可以是其仅在或优先在肠道的某一部分以延迟方式释放活性物质的组成。可用于延迟或延长释放的包埋配方的实例包括聚合物物质和蜡。
在具体实施方式中，活性物，尤其是一种或多种THAD可以盐的形式存在，其可特别适合用于治疗癌症。根据给药途径、所涉及的盐和所治疗的癌症，本发明的盐可以多种形式给予患者。例如，盐的水性组分或悬浮液可以系统地或针对组织地通过注射(例如通过注射或外科植入以药物基质的形式)在所需位置给药。在一些实例中，盐基本上均匀地引入肿瘤中，以减少肿瘤内冷(未处理)区域的发生。在某些实例中，盐与药学上可接受的载体组合施用。可提供各种医药上可接受之载体并可与盐组合，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
在具体实施方式中，活性物和/或其剂型的有效量、毒性和治疗效果可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，例如，测定LD50(对50％人群致命的剂量)和ED50(在50％的人群中治疗有效的剂量)。剂量可根据使用的剂型和使用的给药途径而变化。毒性与治疗效果之间的剂量比即为治疗指标，可表示为LD50/ED50的比值。从细胞培养分析可以初步估计治疗有效剂量。此外，还可以在动物模型中配制剂量，以获得包括IC50的循环血浆浓度范围(即，本发明化合物的浓度，在癌症的情况下，达到症状的一半最大抑制，即抑制癌症的生长)，可通过细胞培养或适当的动物模型测定，尤其是哺乳动物，包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、猪、狗和其他动物。血浆水平可通过高效液相色谱法(HPLC)测量。任何特定剂量的作用可藉由医药领域中众所周知之适宜生物测定来监测。
在具体实施方式中，如本文所述的药物制剂的剂量可由医生确定并根据需要进行调整以适应所观察到的治疗效果。就治疗时间和频率而言，熟练的临床医师通常会监测受试者，以确定何时提供治疗益处，并确定是否增加或减少剂量，增加或减少给药频率，停止治疗、恢复治疗或对治疗方案进行其他更改。给药方案可能会有所不同，例如，每周一次、每天一次或特定的预定间隔，这取决于许多临床因素，包括受试者对每种活性剂的敏感性。
在具体实施方式中，向患者或患者的肿瘤、癌症或癌前细胞给药中可包含一种或多种活性药物(即一种或多种THAD，选择性地与一种或多种其他/次要药物，尤其是癌症药物)的药物配方，以体内或体外，以有效剂量的方式向患者给药，以抑制癌细胞生长，或选择性地诱导细胞凋亡，从而治疗癌症或肿瘤，或降低癌症发生或肿瘤增长的风险。一种或一种以上活性剂可同时给药，或可根据特定给药方案给药，如上文所述。给药方案通常考虑诸如血液中活性物质的浓度和每种活性物质的半衰期等因素，这对于一个具有普通技能的人来说是显而易见的。
在具体实施方式中，包含一个或多个活性的药物配方的有效剂量可以对患者施用一次或多次。所述药物配方还可以在一段时间内施用，例如在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或25分钟的时间内施用。如有必要，可定期重复给药，例如每小时3小时、6小时、12小时或更长时间，或每两周(即每两周)一个月、两个月、三个月、四个月或更长时间。在某些情况下，在最初的治疗方案之后，随后的治疗可以在较不频繁的基础上进行。例如，每两周给药三个月后，可以每月重复给药一次，持续六个月或一年或更长时间。可相应地调整包含一个或多个在协调的给药方案中的活性成分的给药，以确保暴露于多种活性物质，例如一种或多种活性药物和/或二级药物，特别是癌症药物，以降低生物标记物水平或减轻一个或多个症状，例如抗癌作用，例如抑制癌症或肿瘤细胞生长、抑制肿瘤生长、减少肿瘤体积/肿瘤收缩、减少转移酶形成或降低其风险。
在具体实施方式中，一个或多个活性物的量和/或浓度可取决于特定制剂的典型剂量及其给药途径，并且适用于使肿瘤、癌症或癌前细胞暴露于浓度(例如从约0.1到约100μM)的环境中。例如，对于一个或多个THAD，浓度可为约0.5至约50μm，例如约16μM或约32μM。所有量和浓度将需要适应包括单个患者的情况、癌症类型和治疗持续时间在内的因素，这对于一个普通专业人士来说是显而易见的。
在具体实施方式中，药物配方中一种或多种活性物质的量和/或浓度可基于重量、摩尔数或体积来确定。在具体实施方式中，药物配方可包含一个或多个THAD和/或其他活性物的约0.01％-99％、0.05％-90％、0.1％-85％、0.5％-80％、1％-75％、2％-70％或3％-65％、4％-60％或5％-50％。所述药物配方可包含每种THAD和/或活性药物的至少0.0001％、至少0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％或至少15％。或者，所述药物配方最多可包含每种THAD和/或活性物的约0.0001％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％或15％。
在具体实施方式中，提供癌症治疗或细胞抑制(抑制癌细胞或癌前细胞的生长或发育、肿瘤的收缩)和识别/定位(例如通过成像，特别是近红外成像)的双功能方法。其中，所述癌细胞、癌前细胞或肿瘤另外被识别、成像和/或定位于需要所述治疗的患者中。该方法可包括提供一种或多种THAD(及任选活性物或癌症药物)并将其给予患者，并对THAD实施光学成像。该方法可包括提供一个或多个THAD并将其给予患者；以及对THAD实施光学成像。这可以直观地跟踪细胞生长抑制或治疗的进展(例如肿瘤、癌细胞或癌前病变的生长停滞、消失或收缩)，进而调整一种或多种THAD和可选的二级活性剂的剂量，和/或确定肿瘤和/或转移酶在THAD近红外光谱区域的位置。在各种实例中，可实施成像，例如，给药后约6至48小时，包括但不限于注射。可通过比较癌/肿瘤细胞的近红外信号与成像正常组织/细胞确定的背景信号来进行成像。
在具体实施方式中，提供对肿瘤、癌症或肿瘤细胞或正常细胞或组织中的THAD和/或进一步活性进行原位药代动力学和药效学分析的双功能方法。该方法可包括提供一种或多种THAD(及任选活化物或抗癌药物)；使其与癌症/肿瘤细胞或肿瘤接触，或与正常细胞或正常组织接触；随后成像暴露于THAD的细胞，然后进行药代动力学和/或药效学分析，例如测定荧光(或其变化)随时间的变化。
在具体实施方式中，提供了一种方法，其中一种或一种以上的加载化合物和一种或一种以上的维持化合物以一种或多种组合剂型的协调给药方案共同给予患者，其中每种剂型包含一种或多种加载化合物和一种或多种维持化合物，以及一种或多种药用赋形剂。维持化合物可以是一个或多个HMCD-DHA-单酯，其可以与选自HMCD-DHA单醚、HMCD-DHA双醚、HMCD-DHA双酯、HMCD-DHA双氨基甲酸酯或HMCD-DHA双硫代氨基甲酸酯的THAD加载化合物组合。或者，维护和装载剂量可在协调的剂量方案中单独和依次提供，装载剂量先于维持剂量1-5小时。
图2A和图2B说明了THAD的改进，表明THAD与DHA-单酯相比能够改善癌细胞生长抑制；与未偶联的DHA本身相比，对DHA-单酯的生长抑制和体内肿瘤收缩进行了比较，如图3A和图3B以及图4A所示；显示了小鼠体内生长的不同癌细胞系和人类肿瘤中的效果。同样如图2B所示，THAD可以改进耐药癌细胞的治疗。
令人惊讶的是，与其他偶联物(如DHA-单酯)相比，THAD似乎提供了一个乙状结肠剂量响应曲线，如图2A和图2B所示。这意味着对于提供初始效应的剂量范围，THAD以较低的剂量提供这种初始效果，而此时单酯还没有任何效果(但可能引起副作用)。
在不受当前理论限制的情况下，我们认为，与DHA-单酯相比，THAD可能具有更长的肿瘤驻留时间。增加的肿瘤驻留时间和较陡的乙状结肠剂量-反应曲线(从而降低初始非最大效应发生时的剂量)可为THAD提供足够的治疗效果。
在不受当前理论限制的情况下，我们认为，与不太陡的DHA-单酯相比，THAD可能具有改进的剂量-响应曲线，即，如初步数据所示，如图2A和图2B.所示，在较低剂量和/或更快的速度下提供初始效应。虽然在不受当前理论限制的情况下，在THAD中，可以避免早期全身释放，但可以在最初的几个小时内立即提供抗癌作用，因为这些作用是由相对稳定或缓慢释放的偶联物介导的，其中在肿瘤细胞进入THAD后，大量释放的DHA部分基本上是非系统性的，尤其是醚偶联、氨基甲酸酯偶联和/或氨基甲酸酯偶联THAD，包括单DHA和二-DHA醚、氨基甲酸酯和/或氨基甲酸酯偶联。
此外，在不受当前理论限制的情况下，人们认为THAD能够有效地治疗那些倾向于产生耐药性和其他易产生耐药性的癌症，并且能够在不需要共同服用癌症药物(如TKI)的情况下进行治疗或化疗；因此，THAD可有效治疗前列腺癌、肾癌、胰腺癌、肺癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肺癌(AC)和小细胞肺癌(SCLC)。如图2A、图2B所示，这一点直接针对THAD，并通过DHA-单酯的方式显示，根据来自各种癌细胞系的初步数据，不希望受到理论约束的情况下，认为THAD优于DHA-单酯效应，如图3A、图3B和图4A。因此，人们认为，在多种人类细胞系中，使用THAD可获得更好的生长抑制，不仅包括肾癌、透明细胞肾癌细胞、前列腺癌、前列腺癌和抗苯唑胺前列腺癌，而且前列腺腺癌、肺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胰腺腺癌，包括各种耐药形式，以及在小鼠体内植入这些人类癌细胞后形成的人类肿瘤模型。在不受当前理论限制的情况下，THAD(包括一种或多种双醚衍生物、双酯衍生物、双氨基甲酸酯衍生物、双硫代氨基甲酸酯衍生物、混合衍生物或其组合)被认为在某些或所有这些癌症类型中优于DHA-单酯，特别是剂量反应。因此，用THAD治疗这些癌症可能会降低副作用和/或在标准治疗(如TKI或化疗)中经常遇到的耐药风险，如由于先前的癌症药物治疗而引起的耐药，例如用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如吉非替尼或标准化疗药物如多西他赛和顺铂(DDP)治疗。
此外，在不受当前理论限制的情况下，根据初步数据，THAD能够跨越血脑屏障，因此即使是在系统性用药的情况下也能够治疗脑肿瘤和脑转移，而不需要局部用药。
在不受当前理论限制的情况下，当将THAD的生长抑制作用与各自的DHA-单酯进行比较时，其剂量反应曲线似乎不太陡峭，在较低浓度下开始有效，并达到初始非最大效应。例如，THAD的剂量可为，约0.1mg至最大约6mg/kg或更少(例如高达约2.5mg或甚至约1.0mg/kg)。
在某些癌症(如肾癌)中，所获得的最大效果优于DHA-单酯，如图2A，在这种情况下，可以使用一种或多种THAD进行治疗。
另外，在某些癌症中，尽管THAD的剂量-反应曲线有所改善，但其最大抗癌效果可能低于DHA-单酯。由于肿瘤驻留时间长，THAD可能继续具有非最大但足够的治疗效果。或者，THAD可与一种或多种DHA-单酯结合使用，从而在给定总剂量下提前提供充分的治疗效果，降低达到充分或最大效果的总活性剂量，和/或提高获得的效果。下文描述了THAD和DHA-单酯的联合用药说明。
DHA-单酯是一种具有式FI结构的化合物，其中，将HMCD染料残余物与DHA连接的醚键替换为酯键，包括但不限于DZ3a，如图1中HMCD-DHA单酯化合物3所示，其中X为Cl、R1，R2各为H，其中R3为–(CH2)4–SO3 -烷基磺酸盐残基。
在不受当前理论限制的情况下，我们认为，与DHA-单酯相比，THAD可能具有更长的肿瘤驻留时间。增加的肿瘤驻留时间和较陡的乙状结肠剂量-反应曲线(从而降低初始非最大效应发生时的剂量)可为THAD提供足够的治疗效果。因此，一种或多种THAD可单独施用，或可与一种剂量低于单独施用时提供最大效果的剂量的DHA-单酯一起施用，或可如本文所述共同施用，例如在一个或多个THAD初始加载剂量后，作为一种或多种随后的维持剂量。
此外，在不受当前理论限制的情况下，THAD的具体优势可能包括其在体内的稳定性，或者是在癌细胞和/或肿瘤组织中释放相对缓慢的、连续的、非系统性的DHA，从而允许系统性地给药，同时避免或减少与未偶联的DHA的全身给药相关的DHA副作用。在不受当前理论限制的情况下，可能提供HMCD-DHA-单酯偶联物，特别是DZ3a所不能提供的额外或改进的抗癌效果。同样，在不受当前理论限制的情况下，可通过共同给予一种或多种药物来提供额外或改进的抗癌效果。从单醚、双醚、双酯和双氨基甲酸酯/双硫代氨基甲酸酯和HMCD-DHA-单酯中选择THAD。例如，单醚或双酯可与单酯共给药。在共同给药中，维持化合物(MC)，尤其是单酯，可用作初始装载剂量之后的维持剂量给药。
例如，THAD的优点是可以改进给药计划，减少频繁给药，包括将THAD和HMCD-DHA-单酯结合在一起的联合给药计划。例如，在不受限制的情况下，可以首先给予THAD，提供一个加载剂量，然后给ALSD一个或多个后续维持剂量。
在不受当前理论限制的情况下，THAD可提供一条与DHA-单酯相比更缓和的乙状结肠剂量反应曲线，如图2A和图2B所示。这意味着对于提供初始效应的剂量范围，THAD以较低的剂量提供这种初始效果，在这种情况下，HMCD-DHA-单酯还没有任何效果(但可能会引起副作用)。同样，观察提供最大效果的高剂量范围，单酯在低剂量下提供最大效果，而可能需要更多的THAD。因此，单独或结合单酯给药THAD，特别是根据本文所述的给药方案，可提供提高癌症生长抑制和/或降低副作用的改良疗法，并允许使用降低的剂量。更多药物替代品，包括HMCD-DHA-单酯，和/或更少频繁的药物剂量，例如以特定比例共同给予THAD和HMCD-DHA-单酯，调整剂量和频率以捕捉THAD的初始效应和HMCD-DHA-单酯的最大效应，尤其是对于THAD可能无法发挥最大作用的癌症类型(见图2B)。
在具体实施方式中，提供了医药试剂盒。此类试剂盒可包含一种或多种THAD或包含THAD的配方，最好是以其盐的形式存在，并且通常为药学上可接受的载体。所述试剂盒还可以进一步包括常规试剂盒组件，例如用于注射所述成分的针、用于混合所述成分的一个或多个小瓶等，这对于所属领域的普通技术人员来说是显而易见的。此外，工具包中还可以包含使用说明，例如作为插页或标签、组件数量说明、混合组件指南以及管理/协同管理程序。具体而言，该试剂盒可包括如下所述的协调给药方案中多个THAD的共同给药方案的说明，包括但不限于剂量和时间细节。
在具体实施方式中，一种或多种THAD和可选的一种或多种维持化合物(MC)，即一种或多种HMCD-DHA-单酯，可同时或随后以协调的给药方案共同给药。例如，可在第一时间间隔内首先给予THAD的加载剂量，然后在第二时间间隔开始时给予第二次THAD或HMCD-DHA-单酯的一种或多种后续维持剂量。例如，根据给药途径，可将约0.1mg至约10mg THAD/kg体重、较佳约0.1mg/kg至约6mg/kg(例如约0.1mg至约2.5mg或约0.1mg至约1.0mg/kg)给予患者，例如静脉内或口服或通过任何方便的给药方式(加载剂量)。THAD加载剂量可在第一个时间间隔内分为多个剂量，例如4到72小时，例如约4小时、8小时、16小时、24小时、32小时、48小时或72小时。有利的做法是，THAD的加载剂量低于第二个THAD或HMCD-DHA-单酯的维持剂量。在不受当前理论限制的情况下，人们认为，与HMCD-DHA-单酯相比，THAD在较低浓度下是有效的，并允许身体先体验THAD效应，而HMCD-DHA-单酯，尤其是单独使用时，可能需要更高的剂量(但是与THAD相比，更高的剂量可能提供更好的效果)。
在具体实施方式中，在随后的第二和可选的后续时间间隔内，可施用维持化合物(例如HMCD-DHA-单酯或二级THAD，但不限于双酯)的一种或多种维持剂量。例如，一种或多种维持剂量可按每剂约0.1mg至约10mg/kg体重、较佳约1至约10mg/kg(例如约1至约8mg、约1至约6mg、约1mg至约4mg或约1至约2mg/kg)的量给药。取决于给药途径和给药频率。后续剂量可为单一后续剂量，或以相同或不同间隔(例如每天两次、每天一次、超过2-7天、每周一次等)多次后续剂量。最好是，THAD加载剂量可在第1天施用，在第2天约24小时后，维持一个或多个较高剂量。剂量可按本文所述给予，例如每天或以较不频繁的时间间隔给予。与THAD的加载剂量相比，每个维持剂量可能更高或更低。THAD:维持化合物(MC)之适宜比率可包括(例如)约20:1至约1:20(THAD:MC)，例如约10:1至约1:10(THAD:MC)，例如约1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或约10:1(THAD:MC)。有利的做法是，THAD的加载剂量低于MC的维持剂量。
或者，在第一时间间隔内，THAD加载剂量可与维持化合物的维持剂量同时给予，并且在第二时间间隔开始时，可随后给予一种或多种维持剂量，如上文所述。
或者，THAD和维持化合物可以特定比例共同给药，无论是针对每种剂量(包括第一时间间隔内的第一次剂量)，还是仅针对从第二时间间隔开始的维持剂量。该比率可为约20:1至约1:20(THAD:MC)，例如约10:1至约1:10(THAD:MC)，例如约1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或约10:1(THAD:MC)。
在具体实施方式中，如上文所述，THAD(或THAD与MC或二级THAD的组合)可以同时或随后以协调给药的方式与其他药物共同给药。
在不受当前理论限制的情况下，HMCD基团和DHA基团(如所述)结合后能够协同作用，以达到至少是添加剂和可能是协同作用的效果，并可能提供或促进DHA衍生物的效果，尤其是对改善THAD的治疗效果。这可能是由于以下三种类型的HMCD-DHA偶联物的一种或多种作用或功能，但不是未偶联的HMCD染料的作用：1)线粒体功能，2)溶酶体功能，以及3)通过蛋白预酰化进行细胞间通讯。这三种功能或作用独立发生，但共同促成了THAD的多种机制，每一种机制都有助于改善对癌细胞生长的抑制。
HMCD-DHA偶联物(与未偶联的HMCD染料或未偶联的DHA不同)的三种功能得到了图5A-G所示结果的支持。关于1)和2)癌细胞染色表明，HMCD-DHA偶联物与线粒体以及溶酶体共定位(见图5A)，因此能够干扰癌细胞中的各种线粒体和溶酶体功能。蛋白印迹分析表明，HMCD-DHA偶联物可诱导DNA损伤，并耗尽线粒体(见图5B)。图5C显示，与未偶联的染料、DHA或对照物相比，癌症细胞的耗氧率(OCR)显著降低。同样，相应的OCR显著降低，THAD也显示细胞外酸化率(“ECAR”)降低(数据未显示)。ECAR与厌氧糖酵解的使用相对应，厌氧糖酵解在细胞外产生和积累乳酸，因此乳酸形成细胞外酸性的速率更高。尽管所有样本的ECAR(厌氧ATP产生)均下降，但HMCD-DHA偶联物的下降幅度最大。ECAR的降低通常意味着厌氧糖酵解减少(取而代之的是有氧呼吸)。ATP的厌氧生产，即通过厌氧糖酵解/乳酸系统，是一种细胞存活的替代方法，对癌细胞尤其重要，尤其是在可能无法获得氧气的实体瘤中。正如所测定的那样，HMCD-DHA偶联物会影响癌细胞的生理变化，其中包括有氧和厌氧的ATP生成的强烈减少，这有助于抑制癌细胞的生长。
关于1)，研究表明，由于细胞膜损伤，DHA偶联物可以减少呼吸，从而使质子泄漏(见图5C)；此外，它们还可以增加膜电位的极化，从而增加对线粒体的损伤(见图5D)。
如图5E所示，DHA偶联物可实现全细胞损伤和细胞死亡(包括细胞凋亡)；在左下方象限中，蓝色信号表示健康细胞，绿色信号表示受损细胞/细胞死亡(而非细胞凋亡)，粉色信号表示细胞凋亡；紫色信号指示早期细胞凋亡(一些细胞渗漏，但细胞仍存活并能恢复)。
如图5F所示，DHA偶联物可通过细胞铁死亡发挥作用；细胞铁死亡是一种依赖铁氧化的细胞死亡形式，与脂质过氧化增加和清除脂质过氧化物的能力不足有关，这可能是由于脂质修复酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的活性丧失所致。在图5F中，线粒体的活性氧以右移红色显示，而左移则相反，即脂质过氧化反应增加；因此，DHA似乎与细胞凋亡不同的铁中毒/铁相关的细胞死亡机制有关。
DHA偶联物还可以降低细胞产生抗氧化剂(例如谷胱甘肽(GSH))的能力；活性氧反应性氧化剂降低了细胞对此类活性反应组分的防御机制，从而进一步导致细胞损伤(见图5G)。
因此，在不受当前理论限制的情况下，与未偶联的DHA和HMCD相比，THAD可以提供多种优势；此外，可通过偶联物的特定接头来进行改进，例如，与DHA-单酯相比，THAD可以提供一种或多种改进。这些改善还可包括一种或多种正常细胞的一般性细胞毒性降低与癌细胞的细胞毒性增加(如IC50所示)、抗癌效果增加(如生长抑制、肿瘤收缩、更快速的生长抑制/细胞死亡)。对癌细胞，如小于16、12、10或8小时，即使在耐药细胞上进行试验，也可避免耐药性的发展，给药时间较短，给药频率较低(包括仅一次、每周一次、每周两次、每月一次等)，减少副作用(尤其是全身用药)、降低未来风险(如癌症、转移和化疗诱导疾病风险)、降低和/或减缓药物灭活(尤其是全身用药)、改善血浆和/或消除半衰期(小于8、4、2、1小时或30分钟，例如约1-2小时)，血浆循环时间增加，肿瘤驻留时间增加(例如大于1、2、3、4周或更长)，以及剂量反应曲线的改善，特别是乙状结肠剂量反应曲线降低。
所有化学品和试剂可从标准来源(如Sigma Aldrich)购买。用于制备溶液的去离子水(18.2Ω)来自Millipore(美国马萨诸塞州比勒里卡)的Milli-Q直接超纯水系统。所有中间体均采用核磁共振氢谱和质量分析法进行了表征，并用高效液相色谱法对其纯度进行了分析。使用标准参数在Bruker 400MHz分光仪上收集1H核磁共振数据；化学位移以ppm(δ)表示，参考残余非氘化溶剂。利用Thermo-Fisher LTQ Orbitrap Elite系统在质谱和生物标记发现核心设施中，对新化合物进行ESI质谱分析。
细胞培养：在以下的例子中，除非另有说明，所有细胞系都是从美国标准菌库购买的，并在美国标准菌库(ATCC)推荐的介质中培养，使用终浓度为10％的胎牛血清(FBS)和1×的青霉素/链霉素，除非另有规定，在37℃条件下，用5％的二氧化碳在细胞培养箱中培养链霉素。除非另有规定，培养物为2D。如果培养物为3D，则使用低附着板和相同介质。C4-2B(CRL-3315TM，上皮形态的人类前列腺癌细胞)亲代细胞系和由此衍生的耐药细胞在含有10％FBS的RPMI-1640中培养。MDVR细胞(一种如下文所述形成的抗酶活性物质C4-2B前列腺癌细胞)按照父系C4-2B细胞所指示的方式培养。Caki-1细胞(人透明细胞肾细胞癌细胞)在10％FBS的ATCC配制的McCoy's 5a介质中培养。PC3细胞(crl-1435TM，一种上皮形态的人类前列腺癌细胞系，起源于四级前列腺腺癌的骨转移)在含10％FBS的F-12K中培养。22RV1前列腺癌(PC)细胞(CRL-2505TM，一种具有上皮形态的人类前列腺癌细胞系)在含有10％FBS的RPMI-1640中培养。DU145细胞(HTB-81TM，一种来源于前列腺起源脑转移的人类细胞系，不能检测到激素敏感性，不表达前列腺抗原；裸鼠体内形成腺癌II级)在ATCC配制的Eagle基本培养基(EMEM，目录号30-2003)中培养。H446细胞(HTB-171TM，一种源自转移部位的人小细胞癌肺癌(SCLC)细胞系)在含有10％FBS的RPMI-1640中培养。H358细胞(CRL-5807TM，一种人类非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系，表达主要肺表面活性物质相关蛋白SP-A和RNA，并在裸鼠中产生肿瘤)，在含有10％FBS的RPMI-1640介质中培养。BxPC3细胞(CRL-1687TM，一种表达胰腺癌特异性抗原和癌胚抗原并在裸鼠体内形成肿瘤的腺癌源性胰腺癌细胞系)在含有10％FBS的RPMI-1640中培养。
抗前列腺癌细胞系MDVR和AbiR；MDVR细胞是抗苯唑胺的细胞，ABIR是由父系C4-2B前列腺癌细胞形成的抗醋酸阿比特龙的细胞，具体如下所述。进行细胞分析，将上述培养的细胞暴露于如下所示的各种药物中72小时。父系C4-2B细胞是C4-2B非耐药细胞，以前没有接触过癌症药物。抗药C4-2B细胞是通过长期暴露于相关药物(即MDVR采用恩杂鲁胺，ABIR细胞采用醋酸阿比特龙)而产生的，最初是亚致死量，逐渐增加浓度，直到具有抗药性。
实例1：进行细胞分析，将如上所述培养的细胞暴露于如下所示的各种药物中24小时，除非另有指示。每一个细胞系都用THAD(如DZ-DHA醚、MHI-148-二-DHA)处理，或者与DHA-单酯“DZ-DHA”进行比较；或者，DZ1和/或未偶联的DHA可作为比较物。对于每个细胞系，以0到100μM的浓度测定每种药物的IC50。通过MTT分析测定细胞活力和IC50，如下所示：将100μl中的1×104/ml细胞用增加的药物浓度或对照物处理24小时。在对照组(图中未显示)中，细胞暴露于DMSO(载体)中，以达到与所测试药物的最高浓度相等的最终浓度，最大浓度小于0.1％v/v。在培养结束/添加SDS前4小时，将10μl MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物，Sigma-Aldrich)添加到含有细胞的孔中。培养结束时，加入100μl10％十二烷基硫酸钠，然后将含有细胞的平板置于37℃细胞培养箱中培养8小时。上清液的吸光度密度在波长为595nm的96孔微板阅读器上读取。所有IC50均为相对IC50，并基于如图所示的曲线拟合。下表显示了caki-1和mdrv的结果以及进一步的癌细胞系(包括C4-2B、Abi-R、PC3、22Rv1、DU145、H358、H446、BxPC3)的初步结果，相应曲线如图2A(Caki-1)和图2B(MDVR)所示。
实例3A/B：用浓度高达100μM的DHA和DZ-DHA(DZ--003)处理48小时的癌细胞系(PC3、22Rv1、DU145、C4-2B、MDVR、AbiR、H358、H446、BxPC3)，并如实例1中所述测定IC50。IC50如下表所示，相应的IC50图如图3A(前列腺)和图3B(肺、胰腺)所示。本文所述的THAD在剂量反应和/或生长抑制和/或毒性方面优于单酯DHA衍生物(DZ-003)；这也适用于其他癌症类型，如前列腺癌、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)和胰腺；下表列出了细胞系和相应的癌症类型。
实例4A/B：将人癌细胞皮下植入(1×106)4-6周大的裸鼠(国家癌症研究所)中。通过体内生物发光成像或触诊评估，当小鼠肿瘤大小达到直径1-6mm时，给小鼠注射一次或多次药物，如DZ3a、DHA或o THAD。对于携带22Rv1肿瘤的小鼠，每周注射两次DZ3a(2、4、8和16mg/kg)或DHA(如4.7mg/kg)，持续5.5周。全身光学成像是在24小时或使用配有荧光滤光片组(激发/发射，800:850nm)的4000MM柯达成像站、直径120mm的视场、2mW/cm2的近红外发光的频率下摄像头进行拍摄的。相机设置：最大增益，2×2像素组合，1024×1024像素分辨率，曝光时间5秒。活鼠由Olympus OV100全鼠成像系统(激感，762nm；发射，800nm；Olympus公司)交替/额外成像，该系统包含一个MT-20光源(Olympus生物系统)和DP70CCD相机(Olympus)。成像前，用异氟烷(2.5单位)麻醉小鼠，并在成像过程中保持麻醉状态。DZ3a与DHA的比较结果如图4A所示。或者，可以将THAD与DZ3a进行比较。初步实验表明，本文所述的THAD可比单酯DHA衍生物(DZ3a)更有效地抑制前列腺22Rv1皮下肿瘤。
实例5A：对癌细胞(包括暴露于DZ3a的抗药C4-2B MDVR细胞)的有丝分裂/溶酶体染色进行共聚焦显微镜检查，并显示对癌细胞的线粒体和溶酶体的唯一靶向(见图5A)。初步实验表明，本文所述的THAD可能同样为线粒体和溶酶体提供唯一的靶向作用。亚细胞定位(线粒体、溶酶体)可按如下方式进行：DZ3a、THAD、对照物或其他染料进入线粒体，癌细胞溶酶体的摄取取决于构成染料或包含染料部分的每种化合物。细胞涂覆在活体细胞成像室(世界精密仪器)一个夜晚。细胞暴露在不同浓度的染料下，用Perkin Elmer Ultraview ERS旋转圆盘共聚焦显微镜评估染料吸收，该显微镜安装在配备37℃恒温箱、培养箱和随时充满二氧化碳的Zeiss AXIOVERT 200m倒置显微镜上。使用60×或100×Zeiss油物镜(数字孔径，1.4)拍摄活细胞图像，并使用附带的压电Z步进电机创建Z堆栈。氩离子激光器的633nm激光线(设置为60％功率)用于激发染料。检测到650纳米处的光发射，发现光发射与细胞中的染料浓度直接相关。为了进行比较研究，曝光时间和激光强度保持一致，以便进行准确的强度测量。使用变形6.1(通用成像)量化像素强度，并使用软件上的区域统计功能将平均像素强度生成为灰度。为了测定线粒体对染料的吸收，采用线粒体跟踪染料MittotrackertmGreen FM(InvitrogenTM分子探针)。为了确定溶酶体中染料的定位，采用了溶酶体跟踪染料溶酶体DND-26(InvitrogenTM分子探针)。在共聚焦显微镜下对线粒体和/或染料(THAD，HMCD)的溶酶体定位进行成像。
实例5B:进行蛋白印迹分析以测量DNA损伤、线粒体损耗，如pATM和γH2AX(DNA损伤)水平增加和细胞色素c(线粒体标记)水平降低所示。蛋白印迹分析如下：蛋白质溶解物(25ug/样品)通过电泳分离到SDS-PAGE，然后转移到硝酸纤维素膜进行免疫印迹分析。蛋白膜在室温(RT)下用5％脱脂乳在PBS中封闭1h，然后用1:500或1:1000的Tween-20(PBST)在磷酸盐缓冲盐水中稀释2％BSA，用主要蛋白抗体孵育一夜。用PBST在5分钟内清洗三次膜，每次在轨道摇床上清洗一次，然后用二级抗体对一级抗体(即抗鼠或抗兔)进行孵育，在5％脱脂牛奶中稀释，在室温下摇动1h。经过二级抗体后，每种膜清洗三次，每次5分钟，并用ECL基质(如Pierce-ECL-PlusTM、Thermo-Fisher-Scientific)进行化学发光成像，以检测感兴趣的蛋白带。DZ3a的结果如图5B所示。初步实验表明，本文所述的THAD可能比DZ3a有更好的效果。
实例5C：为了确定癌细胞(此处为C4-2B MDVR)的线粒体功能，在12小时内用载体、DZ(5uM)、DHA(5uM)和DZ-003(5uM)处理细胞，使用Seahorse XF分析仪(Seahorse XFe24，Agilent，CA)在24孔板格式的代谢室中通过呼吸测定氧耗率(OCR)和通过活细胞糖酵解测定细胞外酸化率(ECAR)。在时间0开始记录之前，将试剂(药物/对照物)加入到孔板中，分析仪记录药物对基本线粒体功能的影响约12小时(720分钟)。所用试剂均为安捷伦(Agilent)试剂。细胞在Seahorse XF RPMI介质中接种培养，pH 7.4。分析开始后约24小时内，细胞的播种率为8x105，达到90％的融合率。该程序基本上按照制造商的标准程序执行，去除介质，用实时ATP速率测定介质清洗细胞一次，然后根据仪器预编程和OCAR/ECAR实时测量程序开始测量。DZ3a的结果如图5C(OCR)所示。初步实验表明，与DZ3a相比，本文所述的THAD可能具有更高的效果。
实例5D:JC-1染色并通过流式细胞术测量JC-1荧光，以检测绿色和红色荧光的比率。C4-2MDVR细胞经载体(阴性对照)、DHA(5uM)和DZ-003(5uM)处理16小时，随后在37℃下JC-1染色30分钟，通过流式细胞仪测定线粒体膜电位，其中JC-1作为胞质溶胶中的一个单体，发出绿色荧光，作为去极化膜电位的指示信号，JC-1在完整线粒体中形成聚集物，发出红色荧光。DZ3a诱导线粒体膜电位去极化，如图5D所示，导致线粒体损伤和细胞应激，随后细胞死亡。初步实验表明，本文所述的THAD可提供类似或增强的效果。
实例5E:在用载体、DHA、DZ-003和/或THAD(各5uM)治疗6h之前，用OATP抑制剂替米沙坦(TMS)、甲戊酸盐(MVA)、咪地维(Drp-1抑制剂)和坏死性凋亡抑制剂(Nec-1)对癌细胞(此处为C4-2B MDVR)进行2h的预处理。细胞经过膜联蛋白V染色处理(10ul/106细胞)，在黑暗中室温下放置15-20分钟，然后在1mg/ml下进行PI染色，用Sony SA3800光谱分析仪进行流式细胞术分析，根据PI(红色)和膜联蛋白V(绿色)荧光判定细胞凋亡。与DHA相比的DZ-003的结果如图5E所示。DZ-003诱导的细胞死亡(左上象限；绿色人群表示死亡细胞)比凋亡(右上象限；粉色人群表示晚期凋亡)更为显著。载体和经DHA处理的细胞仍然存活(左下象限；蓝色人群表示活细胞)。DZ-003-诱导的细胞死亡可被线粒体分裂(Midivi)和坏死抑制因子(Nec-1)阻断，如细胞群的转变所示，即从绿色向更多的蓝色细胞群转移，其中有一些紫色早期凋亡细胞群(右下象限)。DZ-003诱导的细胞死亡可部分被OATP抑制剂(TMS)抑制，但对甲戊二酸(MVA)抑制作用不大。这些结果表明了促进DZ-003诱导的癌细胞死亡的机制。
实例5F：用DZ1、DHA和DZ-003治疗癌细胞(此处为MDVR)8h，随后用C11-BODIPY在37℃(脂质过氧化)下染色30分钟，或用MitoSox在37℃(线粒体活性氧)下染色10分钟，并用流式细胞术进行分析。如上文实例5E中所述进行流式细胞术分析。如图5F所示，DZ3a诱导脂质过氧化(由减弱的C11-体荧光测定，红色)和线粒体活性氧(由增强的丝裂霉素荧光测定，红色)。初步实验表明，本文所述的THAD可提供类似或增强的效果。
实例5G：用DZ1、DHA和/或THAD(各6uM)治疗癌细胞(此处为MDVR)8h，然后在37℃下用单溴联苯胺(mBBr)以40uM染色30min，用流式细胞术分析以测定细胞GSH水平。如上文实例5E中所述，对mBBr荧光(绿色)进行流式细胞术分析。如图5G所示，DZ-003的mBBr荧光减弱表明，细胞GSH水平降低。初步实验表明，本文所述的THAD可提供类似或增强的效果。
实例6A，DZ1-DHA醚(DZ3c，化合物5)的合成：DZ1-羟乙基氨基4(500mg，0.67mmol)和二氢青蒿素/DHA 2(228mg，0.81mmol)溶解于二氯甲烷(CH2Cl2，10ml)中，并在0℃下搅拌。加入三氟化硼二乙醚溶液(BF3.Et2O，0.1ml)。混合物在室温(RT)下搅拌约18小时以获得深绿色溶液。将乙醚(40ml)添加到反应混合物中。沉淀物收集和在真空下干燥。粗品溶于3ml甲醇中，用C18-RP硅胶柱层析法纯化，甲醇-水洗脱。收集主要绿色发光带并在减压下去除溶剂。DZ1-DHA醚5为深绿色固体231mg(34％)。质谱(ESI)m/z 1014.50[M+H]+.。图6A为反应示意图。
实例6B，MHI 148-二-DHA酯(DZ3b，化合物7)的合成：向二氯甲烷(8ml)中MHI-148 6(200mg，0.28mmol)的溶液中添加：二氢青蒿素/DHA2(191mg，0.67mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基吡咯)盐酸碳二亚胺(EDC)(161mg，0.84mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(20mg，0.16mmol)。在室温下将混合物搅拌约18小时以获得深绿色溶液。将乙醚(40ml)添加到反应混合物中。沉淀物在真空下收集和干燥。将粗品溶于3毫升二氯甲烷(CH2Cl2)中，用硅胶柱层析纯化，用CH2Cl2和甲醇/CH3OH(50∶1)洗脱。收集主要绿色发光带并在减压下去除溶剂。MHI148-二-DHA酯7为深绿色固体129mg(38％)。质谱(ESI)m/z 1215.67[m+h]+。图6B为反应示意图。
实例6C，DZ1a-二-DHA醚(DZ3d，化合物9)的合成：将DZ1a 8(500mg，0.68mmol)和二氢青蒿素2(463mg，1.63mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并在0℃下搅拌，加入三氟化硼醚化物(BF3.Et2O，0.2ml)，在室温下将混合物搅拌18小时获得深绿色溶液。将乙醚(80ml)添加到反应混合物中。所得沉淀物在真空下收集和干燥。将所得粗品溶解于3ml二氯甲烷中，并通过闪蒸硅胶柱色谱法用二氯甲烷甲醇洗脱纯化。收集主要绿色发光带，并在减压下去除溶剂。所得DZ1a-二-DHA醚9为一种深绿色固体。图6C为反应示意图。
实例6D，DZ1b-DHA-氨基甲酸酯偶联物(DZ3e,化合物13)的合成:在室温下将1,1’-羰基二咪唑10(68mg,0.42mmol)在干燥的CH2Cl2(10ml)中加入到二氢青蒿素2(100mg，0.35mmol)中。将所得混合物搅拌10分钟，然后添加DZ1b 12(271g，0.35mmol)。将反应物在室温下搅拌15h，然后添加乙醚(50ml)并过滤反应混合物。将所得粗品溶解于3毫升甲醇中，用C18-RP硅胶柱层析法用甲醇-水洗脱纯化。收集主要绿色发光带，并在减压下去除溶剂，获得深绿色固体的DZ-DHA氨基甲酸酯偶联物13。图6D为反应示意图。
实例6E，DZ1c-二-DHA-氨基甲酸酯偶联物(DZ3f,化合物15)的合成:在室温下将N,N’-羰基二咪唑10(136mg，0.84mmol)在干燥的CH2Cl2(20ml)中加入到二氢青蒿素2(200mg，0.70mmol)中。将混合物搅拌10分钟，然后添加DZ1c 14(234g，0.32mmol)。将反应物在室温下搅拌15h，然后添加乙醚(50ml)并过滤反应混合物。将所得粗品溶解于3ml甲醇中，用C18-RP硅胶柱层析法用甲醇-水洗脱纯化。收集主要绿色发光带，并在低压下去除溶剂，获得的DZ1c-二-DHA氨基甲酸酯偶联物15为深绿色固体。反应示意图见图6E。
实例6F，DZ1b-DHA-硫代氨基甲酸酯偶联物(DZ3g，化合物17)的合成：将硫代光气(27μl，0.35mmol)经搅拌在干燥的四氢呋喃(THF，5ml)中添加到DZ1b-12(47.8mg，0.062mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌1.5h，加入二氯甲烷20ml，用饱和NaHCO3(1ml×3)洗涤，然后用水(1ml×3)洗涤。有机层经MgSO4干燥，溶剂在低压下蒸发，得到呈深绿色固体的HMCD异硫氰酸盐16。将化合物16和二氢青蒿素2(分子式1.2)溶解于10毫升干燥的THF中，然后添加三乙胺(分子式2)。将所得反应混合物在65℃下加热3h。然后加入乙醚(50ml)，过滤反应混合物。将所得粗品溶解于3ml甲醇中，用C18-RP硅胶柱层析法用甲醇-水洗脱纯化。收集主要绿色发光带，并在低压下去除溶剂，获得的DZ1b-DHA硫代氨基甲酸酯偶联物17为深绿色固体。
实例6G，DZ1c-二-DHA硫代氨基甲酸酯偶联物(DZ3h,化合物19)的合成:二氯硫化碳(54μl，0.70mmol)经搅拌，在干燥的THF(5ml)中加入到DZ1c14(47.8mg，0.062mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后加入二氯甲烷(20ml)，用饱和NaHCO3(1ml×3)洗涤3次，然后用水(1ml×3)洗涤。有机层经MgSO4干燥，溶剂在低压下蒸发，得到呈深绿色固体的MHI148-二-异硫氰酸盐18。将化合物18和二氢青蒿素2(2.4当量)溶解于15毫升干燥的THF中，并添加三乙胺(分子式4)。将所得反应混合物在65℃加热3h，然后添加乙醚(75ml)并过滤反应混合物。粗品溶于3毫升甲醇，用C18-RP硅胶柱层析法纯化，甲醇-水洗脱。收集主要绿色发光带，并在低压下去除溶剂，获得的DZ1c-二-DHA氨基甲酸酯偶联物19为深绿色固体。
实例6H，比较实例(DZ1青蒿素酯，“DZ3A”)：DZ1青蒿素酯(本文称为“DZ-DHA”或“DZ0003”)可以按如下方式合成。向二氯甲烷(10毫升)中的DZ1溶液(250毫克，0.35毫摩尔)中添加二氢青蒿素(DHA，110毫克，0.39毫摩尔)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDC)(82毫克，0.43毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20毫克，0.16毫摩尔)。在室温下将混合物搅拌15小时以提供深绿色溶液。将乙醚(40ml)添加到反应混合物中。沉淀物在真空下收集和干燥。粗品溶于3ml甲醇中，用C18-RP硅胶柱层析法纯化，用甲醇-水(20％至80％甲醇)洗脱。收集主要绿色发光带并在减压下去除溶剂。获得的DZ1-DHA酯偶联物为深绿色固体179mg(52％)。质谱(ESI)m/z 971.46[M+H]+。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明保护范围的限制，但凡采用本发明的设计原理，以及在此基础上进行非创造性劳动而作出的变化，均应属于本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，其特征在于，含有FI、FII、FIII或FIV其中之一所示的分子式：
其中，X是一个卤素残基；
n为大于等于2、且小于等于20的自然数；
A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
R1和R2是残基，为氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基其中之一；
分子式FI中的R3是一个残基，为C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰或带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑其中之一；
分子式FIV中的Y为氧原子或硫原子。
2.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，其特征在于，含有FI或FII所示的分子式。
3.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，其特征在于，含有FII、FIII或FIV其中之一所示的分子式。
4.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，其特征在于，所述X为氯原子。
5.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，其特征在于，所述R1和R2均为氢原子。
6.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物，其特征在于，所述R3为–(CH2)n–SO3 -烷基磺基残基，且R3中的n取值为2、3、4、5、6、7或8其中之一。
7.一种药物配方，其中包括一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物和一种或数种药物赋形剂，其中，所述一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物，从下列物质中选择：
a.具有下图FI中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，X是一个卤素残基；
n为大于等于2、且小于等于20的自然数；
A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
R1和R2是残基，为氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基其中之一；
R3是一个残基，为C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰或带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑其中之一；
b.具有下图FII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
c.具有下图FIII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
d.具有下图FIV中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，Y为氧原子或硫原子；
e.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子
f.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
g.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
h.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
i.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
j.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
k.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
l.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
m.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中R3为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R3中的n的取值为2、3、4、5、6、7或8其中之一；
n.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R3为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基。
8.根据权利要求7所述的一种药物配方，其特征在于，含有FI或FII所示的分子式。
9.根据权利要求7所述的一种药物配方，其特征在于，含有FII、FIII或FIV其中之一所示的分子式。
10.根据权利要求7所述的一种药物配方，其特征在于，所述一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物的剂量不超过2毫克每千克的剂型。
11.一种肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，其特征在于，采用一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物；所述一种或数种肿瘤靶向青蒿素衍生物，从下列物质中选择：
a.具有下图FI中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，X是一个卤素残基；
n为大于等于2、且小于等于20的自然数；
A-基团是一个能够与药物成分兼容的带负电的阴离子；
R1和R2是残基，为氢原子、C1-C20烷基、磺酸基、C1-C20烷基羧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20芳基、-SO3H、-PO3H、-OH、-NH2、以及卤素残基其中之一；
R3是一个残基，为C1-C25烷基、C5-C25芳基、C1-C25芳烷基、C1-C25烷基磺基、C1-C25烷基羧基、C1-C25烷基氨基、C1-C25ω-烷基胺、C1-C25ω-炔基、一条带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl聚乙烯链、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的PEGyl羧化物、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl胺、ω-酰基-NH、ω-酰基-赖氨酰、ω-酰基-三唑、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-NH、带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-赖氨酰或带有(-CH2-CH2-O-)2-20的ω-PEGyl羧基-三唑其中之一；
b.具有下图FII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
c.具有下图FIII中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
d.具有下图FIV中所示分子式的肿瘤靶向青蒿素衍生物：
其中，Y为氧原子或硫原子；
e.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子
f.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
g.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
h.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，X为氯原子；
i.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
j.第(b)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
k.第(c)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
l.第(d)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R1和R2为氢原子；
m.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中R3为–(CH2)n–SO3-烷基磺基残基，其中R3中的n的取值为2、3、4、5、6、7或8其中之一；
n.第(a)段中所述的肿瘤靶向青蒿素衍生物，其中，R3为–(CH2)4–SO3-烷基磺基残基。
12.根据权利要求11所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，其特征在于，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物的剂量不超过2毫克/每千克。
13.根据权利要求11所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，其特征在于，还包括与肿瘤靶向青蒿素衍生物混合调剂的一种或多种辅助药物；所述一种或多种辅助药物，从下列物质中选择：激素拮抗剂、抗雄激素药物、阿比特龙、恩杂鲁胺、化疗药物、多烯紫杉醇、紫杉醇和卡巴他赛。
14.根据权利要求11所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，其特征在于，还包括偶联到肿瘤靶向青蒿素衍生物上的七甲川菁羰花青染料残基；所述七甲川菁羰花青染料残基采用FV、FVI或FVII其中之一所示的分子式：
15.根据权利要求14所述的一种肿瘤靶向青蒿素衍生物在制备抗癌药物中的运用，其特征在于，所述肿瘤靶向青蒿素衍生物与七甲川菁羰花青染料残基通过醚、酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸之一的酯键相连接。
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