CN110563582A - 2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑羟基‑2‑苯基‑丙二酰胺的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物氧化得到式II化合物；经由式II化合物得到所述2‑羟基‑2‑苯基‑丙二酰胺。根据本发明提供的2‑羟基‑2‑苯基‑丙二酰胺的制备方法，反应过程安全、容易控制、产品的纯度高、收率理想，适合工业生产。

Description

2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药工艺技术领域，具体涉及2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法。
背景技术
2-羟基-2-苯基-丙二酰胺也被称为亮菌乙素，其化学结构如下所示。亮菌乙素广泛存在于具有良好的药食兼备功效的假蜜环菌(俗称亮菌、青杠菌、树秋)中，据报道，亮菌乙素在假蜜环菌子实体中的含量达干重的0.25‰，具有进一步研究开发的价值。
然而目前，关于合成亮菌乙素的报道很少且过程复杂，而且由于缺少高纯度的亮菌乙素对照品，其作为假蜜环菌口服溶液药物中的成分之一，尚未纳入质量控制指标中。此外，对亮菌乙素的生物活性研究也需要高纯度样品。因此制备出一种高纯度、高收率的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺十分重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，该制备反应过程安全、容易控制、成本低廉、收率和纯度高，适合工业化生产，用于解决现有技术中制备2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的过程收率低、纯度低、安全隐患大、反应不容易控制、成本昂贵以及效果不理想的缺陷。
为实现上述目的，本发明是通过包括以下技术方案实现的：
本发明提供了一种2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物氧化得到式II化合物；经由式II化合物得到所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺；
式中，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基、取代的芳基、卤化物、硫醚基及其组合。
在本发明的一实施方式中，所述R1和R2选自C1-C10的烷基。
在本发明的一实施方式中，在所述催化剂存在的条件下，将所述式I化合物氧化。
在本发明的一实施方式中，所述催化剂选自活性炭及其负载体系、弱碱体系，以及氧气中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，所述活性炭及其负载体系选自钯/碳、铑/碳、钌/碳、镍/碳、铱/碳、金/碳，及活性炭中的任意一种及其组合。
在本发明的一实施方式中，所述活性炭负载体系中的活性组分与活性炭载体之间的重量比小于等于20重量％。在本发明的一实施方式中，所述式II化合物通过含氨物质或可分解为氨分子的物质酰胺化得到所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
在本发明的一实施方式中，所述式II化合物通过醇溶剂溶解后进行酰胺化反应制备所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
在本发明的一实施方式中，通过精馏步骤提纯所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
如上所述，本发明提供了一种2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，利用两步法合成2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，首先通过氧化反应，在2位引入羟基，形成式II化合物的中间体，并基于式II化合物得到所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，本发明使用制剂成本低廉、方便易得，便于运输和转存；本发明的制备方法和提纯操作简便，且反应过程安全系数高、易控制，避免了使用苯基丙二酸这一原料，其不仅需要依次甲酯化、酰胺化、氧化反应获得2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，且其反应条件难以实现、过程复杂、控制困难、反应时间过长、效率低，且甲酯化涉及到浓硫酸易导致安全隐患；此外，根据本发明的制备方法，产品的收率和纯度高，所述式II化合物的中间体的收率可达98％以上，由所述式II化合物制备的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的收率达95％以上，符合工业应用的目的。
附图说明
图1示出了本发明的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备流程图。
图2示出了本发明的式II化合物的一具体实施方式的质谱图。
图3示出了图2中的式II化合物的一具体实施方式的核磁氢谱图。
图4示出了本发明的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的质谱图。
图5示出了本发明的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
请参阅图1，本发明提供了一种2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，所述方法包括，步骤S1将式I化合物氧化得到式II化合物；
式中，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基、取代的芳基、卤化物、硫醚基及其组合。
在步骤S1中，所述R1和R2还可以独立地表示包含C1-C10的烷基，例如选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基以及叔丁基中的任意一种。
在步骤S1中使用的所述式I化合物的具体地例子可以为苯基丙二酸二甲酯、苯基丙二酸二乙酯、苯基丙二酸二丙酯、苯基丙二酸二异丙酯，或苯基丙二酸二丁酯等2-苯基-1,3-二羰基化合物。例如为苯基丙二酸二甲酯、苯基丙二酸二乙酯、苯基丙二酸二异丙酯、。进一步地，例如为苯基丙二酸二乙酯，该原料为常用的工业原料，在常温下结构稳定，易于保存，成本低廉。
在步骤S1中形成的式II化合物是指，使式I化合物，在其2位引入羟基，得到式II结构的化合物。
在步骤S1中通过氧化反应形成式II化合物，所述氧化反应例如可以在催化剂存在的条件下进行。以所述起始混合物的重量计，所述催化剂的含量没有特别的限定，当然可以依据所述催化剂的种类作出选择。例如为10％、20％、30％，在本发明公开的一具体实施方式中，所述催化剂的含量为10％。
具体地，所述催化剂例如可以选自活性炭及其负载体系，例如选自钯/碳、铑/碳、钌/碳、镍/碳、铱/碳、金/碳，以及活性炭中的任意一种及其组合。在本发明公开的一具体实施方式中，所述催化剂为钯/碳。所述活性炭的负载体系中，以活性炭为载体，表面负载有活性组分。所述活性组分与所述活性炭载体之间的重量比值例如为小于等于20重量％，例如0.1-20重量％的范围内，例如0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、20重量％。进一步地，小于等于10重量％，更进一步地，小于等于5重量％，更进一步地，小于等于3重量％，更进一步地，小于等于1重量％。当上述的范围内，所述活性组分在所述载体表面分散性好，稳定性好、催化活性高，能够保证得到收率理想的式II化合物。在本发明公开的一具体实施方式中，所述钯/碳催化剂中，所述钯金属的含量与活性炭载体的含量的比值为5重量％。
具体地，所述催化剂例如还可以选自弱碱体系，显著提高反应速率，实现氧化反应。所述弱碱体系，例如可以选自弱碱溶液、单乙醇胺、氨水、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺溶剂，以及弱碱性树脂中的一种及其组合，调整氧化体系的碱值，所述弱碱溶液例如为磷酸弱碱盐、碳酸弱碱盐。在反应过程中采用弱碱体系进行催化能够加快式I化合物向式II化合物的转变，提高转化效率。
具体地，所述催化剂例如还可以选自包含氧气的气体，例如纯氧气、空气，提高反应速率。具体地，在氧化反应过程中可以通入氧气和/或空气以加快反应速度和产物的收率。
需要说明的是，采用的催化剂种类不同，氧化反应过程中的催化活性不同，可以根据实际的需要进行组合，例如活性炭的负载体系的催化活性较高，可以在不添加其他的催化剂，仍能进行反应，例如在本发明的公开的一具体实施方式中，使用钯/碳催化剂。当然也可以添加其他的催化剂，例如在本发明的公开的又一具体实施方式中，使用钯/碳催化剂，并通入氧气，提供充足的氧气分子，进行氧化反应。
在步骤S1中使用的溶剂不含水，所述溶剂例如可以为丙酮、乙醇等，当溶剂中不含水分是指，所述溶剂中的水含量不超过1重量％，进一步地，例如不超0.3重量％，当所述溶剂中不含水分时，反应速度可控，获得的式I结构的中间体产品的纯度高，收率理想。
在步骤S1中的反应时间例如为1-5小时，例如2小时、5小时；其反应温度例如为在室温下进行。
在步骤S1中，例如可以通过过滤、层析、萃取、蒸馏、结晶等方式提纯氧化反应得到的式II化合物，具体地，例如硅胶柱分离、精馏、重结晶。在本发明公开的一具体的实施方式中，所述硅胶柱层析中例如采用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂作为流动相，提纯所述式II化合物，进一步地，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为(6-15)：1，例如10：1.。经过如上所述步骤S1后，获得的式II化合物的摩尔收率可达98％以上。
请接着参阅图1，所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，所述方法还包括，步骤S2经由式II化合物得到所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
在步骤S2中，使式II化合物，在其1位和3位进行酰胺化，将1位和3位进行酰胺化修饰获得2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。具体地，例如可以通过酰胺化反应制备所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，但应当知晓，任何通过式II化合物制备2-羟基-2-苯基-丙二酰胺均应当涵盖在本发明要求保护的范围内，并不限定于此。
在步骤S2中的酰胺化反应例如通过含氨物质或可分解为氨分子的物质的条件下进行，所述含氨物质或可分解为氨分子例如选自氨水及其有机溶剂溶液、尿素水溶液、氨气及其有机溶剂溶液氛围中的一种及其组合。进一步地，选自氨水及其醇溶液、尿素水溶液、氨气及其醇溶液氛围中的一种及其组合，例如氨水、氨水的甲醇溶液、氨水的四氢呋喃溶液、氨气、氨气的甲醇溶液、氨水和氨气甲醇溶液的混合液、氨水的甲醇溶液和尿素水溶液的混合液。需要说明的是，含氨物质或可分解为氨分子的物质随反应的进行被逐渐消耗，其浓度逐渐降低，例如可以在酰胺化反应过程中持续或间歇地加入含氨物质或可分解为氨分子的物质，例如氨气，补充氨分子，以促进反应持续进行。
在步骤S2中，例如可以通过加热来提高反应速度，例如在60℃-100℃的范围内，例如70℃、80℃、90℃。
在步骤S2中，进行酰胺化反应之前，例如还可以使用溶剂将式II化合物溶解，提高式II化合物在酰胺化反应体系中浓度，所述溶剂没有特别的限定，任何可以溶解或部分溶解式II化合物，且不影响其反应活性的溶剂均应当涵盖在本发明保护的范围内，所述溶剂例如可以选择醇溶剂，具体地，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或及其组合。具体地，本发明公开的一具体实施方式中，将所述式II化合物溶解在甲醇中，接着向含有式II化合物的甲醇溶液中，加入氨水溶液，制备所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
在步骤S2中，例如可以通过过滤、层析、萃取、蒸馏、结晶等方式提纯所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。具体地，例如硅胶柱分离、精馏、重结晶。在本发明公开的一具体的实施方式中，例如采用乙酸乙酯加热回流打浆的方式提纯所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，进一步地，经过降温析晶的重结晶步骤得到纯化后的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。经过如上所述步骤S2中，获得的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的摩尔收率可达95％以上。
以下，将通过具体的实施例对本发明进行更为详细的描述。
实施例1
2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备，其反应式如下：
室温下，向100ml反应瓶，加入4.7g(0.020mol，1.0eq)苯基丙二酸二乙酯(分子式为C13H16O4，CAS号为83-13-6)、50ml无水乙醇、2.2g(0.022mol，1.1eq)三乙胺、0.5g 5％钯/碳，搅拌反应约5小时，经TLC检测，反应基本完全，停止反应。过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤液浓缩至干，得到6.8g油状物。过硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝10：1)，获得羟基-苯基-丙二酸二乙酯3.1g，收率98％。质谱如图2所示；核磁1HNMR:(CDCl3)如图3所示。
室温下，向100ml反应瓶，加入2.5g(0.01mol，1.0eq)羟基-苯基-丙二酸二乙酯、20ml甲醇，进行搅拌，接着加入4.2g(0.03mol，3.0eq)氨水，反应约10小时，经TLC检测，反应基本完全，停止反应。45℃减压浓缩反应液至干，得到2.2g白色固体，加入20ml乙酸乙酯加热回流打浆1.5小时，接着降温至15℃搅拌1h过滤，经50℃烘箱干燥得到白色的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺1.0g，收率95％。质谱如图4所示；核磁1HNMR:(CDCl3)如图5所示。
实施例2
2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备，其反应式如下：
室温下，于500ml反应瓶中，加入23.6g(0.1mol)苯基丙二酸二乙酯、50ml无水乙醇、14.2g(0.11mol)二乙丙基乙基胺、2g 5％铂/碳，室温搅拌反应约5小时，经TLC检测，反应基本完全，停止反应。过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解，稀盐酸水洗，干燥，浓缩得到24.1g油状物，即羟基-苯基-丙二酸二乙酯。
室温下，向500ml反应瓶，加入20.0g(79.3mmol)羟基-苯基-丙二酸二乙酯、200ml甲醇，进行搅拌，接着加入50g氨水，反应约10小时，经TLC检测，反应基本完全，停止反应。减压浓缩，得白色固体。乙酸乙酯回流打浆1小时，冷却至室温，过滤，干燥，得白色固体14.8g,即，2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，收率96％。
实施例3
室温下，向500ml反应瓶，加入20.8g(0.1mol)苯基丙二酸二甲酯、200ml无水甲醇、14.2g(DIPEA,0.11mol)二乙丙基乙基胺、1g 10％钯/碳，室温搅拌约4小时，经TLC监测，基本反应完毕，停止反应。过滤，滤饼用无水甲醇洗涤(防止自燃)，滤液减压浓缩，得22.1g油状物，即羟基-苯基丙二酸二甲酯。
室温下，向500ml反应瓶，加入上述15.0g(66.9mmol)羟基-苯基丙二酸二甲酯、100ml(2.0mol/L)氨气甲醇溶液、100ml无水甲醇，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。减压浓缩，乙酸乙酯回流浆洗1h，冷却过滤，干燥，得白色固体12.6g，即，2-羟基-2-苯基-丙二酰胺，收率97％。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将式I化合物氧化得到式II化合物；
经由式II化合物得到所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺；
式中，R1和R2独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烯基、取代的芳基、卤化物、硫醚基及其组合。
2.如权利要求1所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述R1和R2选自C1-C10的烷基。
3.如权利要求1所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，在所述催化剂存在的条件下，将所述式I化合物氧化。
4.如权利要求3所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自活性炭及其负载体系、弱碱体系，以及氧气中的任意一种。
5.如权利要求4所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述活性炭及其负载体系选自钯/碳、铑/碳、钌/碳、镍/碳、铱/碳、金/碳，及活性炭中的任意一种及其组合。
6.如权利要求5所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述活性炭负载体系中的活性组分与活性炭载体之间的重量比小于等于20重量％。
7.如权利要求1所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述式II化合物通过含氨物质或可分解为氨分子的物质酰胺化得到所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
8.如权利要求1或7所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述式II化合物通过醇溶剂溶解后进行酰胺化反应制备所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
9.如权利要求1所述的2-羟基-2-苯基-丙二酰胺的制备方法，其特征在于，通过精馏步骤提纯所述2-羟基-2-苯基-丙二酰胺。
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