CN110548018B - 载药纳米纤维及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及皮肤外用制品，具体地，涉及载药纳米纤维及其制备方法和应用。该载药纳米纤维含辅助成分形成的纳米纤维及负载于纳米纤维上的积雪草酸，相对于每克的积雪草酸，辅助成分的含量为5‑75g。载药纳米纤维制备方法包括：将含有积雪草酸和辅助成分的纺丝溶液进行静电纺丝，得载药纳米纤维。还涉及所述载药纳米纤维在制备抑制瘢痕的皮肤外用制品中的应用。载药纳米纤维以积雪草酸作为活性组分，活性组分药效持续释放，促进愈合且消炎，调节细胞的生长和增殖行为，进而有效抑制瘢痕的形成和生长，可广泛用于皮肤外用制品中，尤其用于敷料。本发明采用共混静电纺丝法制备载药纳米纤维，制备工艺简单，所得载药纳米纤维连续均匀。

Description

载药纳米纤维及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及皮肤外用制品，具体地，涉及载药纳米纤维及其制备方法和应用。
背景技术
瘢痕疙瘩，俗称疤痕疙瘩，是继发于皮肤损伤如创伤、烧伤或手术后，以胶原过度沉积于真皮和皮下组织为特征的皮肤胶原性疾病，即皮肤损伤后引发的胶原异常积聚所致的过度瘢痕化。与增生性瘢痕不同，表现为过度生长，超过原伤口界限，侵犯邻近组织，呈瘤样增生，造成功能障碍，有好发部位，多见于有色人种，不发生退行性变化和单纯手术切除后极易复发等特点。瘢痕疙瘩是目前外科，尤其是整形外科所面临的非常棘手的医学难题。瘢痕疙瘩高起皮肤表面、质硬韧、颜色发红，严重影响美观和生活质量。目前，主要治疗方法有手术治疗、药物治疗、物理治疗等，其中药物治疗具有易于开展，病人顺应好等特点，其治疗方案是在伤口愈合后局部涂抹或注射糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫调节剂、中药等，是目前的研究热点。这些治疗方法副作用大，极易复发，瘢痕疙瘩至今没有较理想的治疗手段。如果在创面愈合过程中，能采用有效手段促进伤口愈合、抑制瘢痕疙瘩形成，就能够降低瘢痕的复发率，减少患者痛苦和降低治疗费用。
积雪草是一种伞形科植物，在传统医学里已经有两千多年的应用历史，分布于江南各地，性甘、凉、辛，有清热解毒的作用。有资料表明，其有效提取物对伤口的愈合及硬皮病的纤维化有明显疗效。药理学研究表明，中草药积雪草能抑制细胞和巨噬细胞释放碱性成纤维细胞生长因子，具有抑制成纤维细胞增殖、促进瘢痕凋亡、减少免疫细胞数目、封闭血管、疏松胶原纤维的作用。
近年来，载药纳米纤维(以下可简称为纳米纤维)用于伤口敷料受到广泛关注，纳米纤维能够模拟细胞外基质环境，并且有高的孔隙率，可以促进细胞增殖和生长，促进伤口愈合。三维多孔支架形态使得纳米纤维可对细胞的形态及增殖进行调控，使新生细胞排列更接近于正常的皮肤组织，从而减少瘢痕的形成。纳米纤维还可负载具有抗菌、消炎和抑疤活性的药物，有效改善药物的溶解度，调控药物的释放，提高药效和降低药物的副作用。
静电纺丝是一种利用高压静电制备聚合物纳米纤维的技术，具有装置简单、纺丝成本低廉、可连续化批量生产、工艺可控等优点，已经成为有效制备纳米纤维材料的主要途径之一。利用静电纺丝制备皮肤创伤修复材料有以下几个优势：(1)微纳米纤维结构使电纺纤维膜具有非常高的比表面积，可作为良好载体负载药物；(2)电纺纤维膜有较高的孔隙率，既可以增加伤口组织液的吸收，保持理想的润湿程度，同时具有良好的通透性，有利于创伤区域细胞的呼吸作用；(3)密集的微纳米纤维网络能有效物理隔绝外界细菌和病毒等，减少术后感染。静电纺丝制备纳米纤维已被广泛用于组织工程修复领域。
CN106075539A公开了一种负载中药积雪草苷的核/壳结构纳米纤维膜的制备方法和应用。以乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)为壳，聚己内酯(PCL)负载积雪草苷(C48H78O19)为内芯，通过同轴静电纺丝法制备核/壳结构载药纳米纤维，并公开以积雪草苷为内芯的载药纳米纤维具有好的促愈作用，但抑制瘢痕作用并不明显，而且因同轴静电纺丝难以得到连续均匀的芯/壳结构复合纳米纤维，其制备装置的制备效率较低，无法大规模生产应用。而且，目前尚未发现以积雪草的另一种提取物积雪草酸作为活性组分的载药纳米纤维提高抑制瘢痕效果的专门研究。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明目的在于提供积雪草酸作为活性组分的载药纳米纤维，用于皮肤外用制品以提高抑制瘢痕的效果。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种载药纳米纤维，该载药纳米纤维含有辅助成分形成的纳米纤维以及负载于所述纳米纤维上的积雪草酸，相对于每克的积雪草酸，所述辅助成分的含量为5-75g。
第二方面，本发明提供了一种上述载药纳米纤维的制备方法，该制备方法包括：将含有积雪草酸和辅助成分的纺丝溶液进行静电纺丝，得到载药纳米纤维。
第三方面，本发明提供了根据上述制备方法制得的载药纳米纤维。
第四方面，本发明提供了如前所述的载药纳米纤维在制备用于抑制瘢痕的皮肤外用制品中应用。
与现有技术相比，本发明的技术方案至少具有如下优点：
1、本发明中以积雪草酸作为活性组分的载药纳米纤维，活性组分积雪草酸药效持续释放，促进愈合，可以消炎，调节细胞的生长和增殖行为，进而有效抑制瘢痕的形成和生长，本发明的载药纳米纤维可广泛用于皮肤外用制品中，尤其用于敷料。
2、本发明采用共混静电纺丝法制备载药纳米纤维，整个工艺过程简单，得到的载药纳米纤维连续均匀，易于规模化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为实施例1得到的载药纳米纤维敷料的扫描电子显微镜观察结果(图1A)及直径分布(图1B)测试结果。
图2为所得样品的积雪草酸体外溶出曲线图；其中，图2A为实施例1-3所得样品的积雪草酸在0-25小时体外溶出曲线图；图2B为实施例1-3所得样品的积雪草酸在0-500小时体外溶出曲线图；图2C为实施例4所得样品的积雪草酸在0-350小时体外溶出曲线图；图2D为实施例5所得样品的积雪草酸在0-350小时体外溶出曲线图；图2E为对比例3所得样品的积雪草酸在0-350小时体外溶出曲线图；图2F为对比例4所得样品的积雪草酸在0-350小时体外溶出曲线图。
图3为实施例1-4(分别对应于图3A、3B、3C、3D)和对比例1-5(3E、3F、3G、3H、3I)所得兔耳瘢痕实物图(左)组织苏木精-伊红染色(HE)(右)结果。
图4为实施例3所得载药纳米纤维接触角示意图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
第一方面，本发明提供一种载药纳米纤维，该载药纳米纤维含有辅助成分形成的纳米纤维以及负载于所述纳米纤维上的积雪草酸，相对于每克的积雪草酸，所述辅助成分的含量为5-75g。
本发明中所述及的积雪草酸的分子式为C30H48O5，结构如下所示：
Figure BDA0001660179610000051
本发明中，在优选情况下，为了获得进一步提高的药效持续释放、促进伤口愈合和抑制瘢痕效果，相对于每克的积雪草酸，所述辅助成分的含量为12.5-50g。
本发明中，对所述载药纳米纤维的辅助成分的选择没有特别的限定，可以为本领域常规选择。在优选情况下，为了获得进一步提高的药效持续释放、促进伤口愈合和抑制瘢痕效果，同时提高载药纳米纤维的亲水性，所述载药纳米纤维中的辅助成分为聚已内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、明胶、胶原蛋白和透明质酸中的至少一种。
为了获得更进一步提高的药效持续释放、促进伤口愈合和抑制瘢痕效果，同时进一步提高载药纳米纤维的亲水性，所述辅助成分优选为聚己内酯和明胶。更优选地，所述聚己内酯与所述明胶的重量比为1.5-10:1。
本发明中，对所述聚己内酯的选择没有特别的限定，可以为本领域常规选择。在优选情况下，所述聚己内酯的重均分子量为1.4-12万，优选为4.5-9万。
本发明中，所述的明胶为满足国家或行业标准的食用明胶和/或药用明胶。在优选情况下，凝冻强度为100-300g bloom，优选为150-250g bloom。凝冻强度的测试方法参照国家标准GB6783-2013食品添加剂(明胶)凝冻强度测定。
本发明优选实施方式中，载药纳米纤维的单丝直径为80-500nm，更优选为120-400nm，载药纳米纤维的接触角为0-130°，更优选为0-60°。
根据本发明的一种具体实施方式，本发明的载药纳米纤维为通过(共混)静电纺丝所得到的产物，也即将所有成分混合配制获得混合纺丝溶液再进行静电纺丝而获得的具有纳米纤维结构的载药纳米纤维集合(载药纳米纤维型敷料)。
第二方面，本发明提供一种载药纳米纤维的制备方法，该制备方法包括：将含有积雪草酸和辅助成分的纺丝溶液进行静电纺丝，得到载药纳米纤维。
本发明中，所述的静电纺丝为共混静电纺丝法，对所述共混静电纺丝法的条件没有特别的限定，可以为本领域常规选择。优选情况下，静电纺丝的条件使得载药纳米纤维的单丝直径为80-500nm，更优选为120-400nm，载药纳米纤维的接触角为0-130°，更优选为0-60°。
在本发明优选的实施方式中，为了提高生产效率，获得更连续均匀的载药纳米纤维，静电纺丝法中的电源电压为8-25kV，优选为12-20kV。
在本发明优选的实施方式中，为了提高生产效率，获得更连续均匀的载药纳米纤维，静电纺丝法中的针头与接收基板之间的距离为8-25cm，优选为15-20cm。
在本发明优选的实施方式中，为了提高生产效率，获得更连续均匀的载药纳米纤维，静电纺丝法中的供料速度为0.2-0.8ml/h，优选为0.3-0.6ml/h。
在本发明优选的实施方式中，为了提高生产效率，获得更连续均匀的载药纳米纤维，静电纺丝法中的针头内径为0.19-0.7mm，优选为0.3-0.5mm。
在本发明优选的实施方式中，为了提高生产效率，获得更连续均匀的载药纳米纤维，静电纺丝法中的温度为20-40℃，优选为25-35℃。
在本发明优选的实施方式中，为了提高生产效率，获得更连续均匀的载药纳米纤维，静电纺丝法中的相对湿度为10-50％，优选为35-45％。
在本发明优选的实施方式中，静电纺丝的时间为12-48h，优选为22-25h。由此获得的载药纳米纤维的厚度通常为100-300μm。
本发明中，所述纺丝溶液的制备方法没有特别的限定，可以为本领域常规选择的条件。在优选情况下，将积雪草酸和辅助成分分别与溶剂配制成一定浓度的溶液再混合制成纺丝溶液，以纺丝溶液的质量为基准，积雪草酸的含量为1.5-9.5重量％。所述配制和混合过程中优选采用搅拌的方式，更优选为磁力搅拌，磁力搅拌的时间为0.5-3h，优选为1-2h。
在优选情况下，为了避免纺丝液中存在的气泡对纺丝干扰，获得稳定的纺丝过程，所述纺丝溶液经超声脱气后再进行共混静电纺丝，所述超声脱气的条件为纺丝液在超声清洗机中于20-40℃水浴中超声10-30min消除气泡。
在本发明优选的实施方式中，所述溶剂为C1-2有机酸。
在本发明更优选的实施方式中，所述溶剂为甲酸和/或乙酸。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述溶剂为甲酸和乙酸，甲酸与乙酸的体积比为1:1-5，优选为1:2-4。
在本发明的一种实施方式中，当所述辅助成分为聚己内酯和明胶时，聚己内酯和明胶可以以溶液的形式使用，聚己内酯溶液和明胶溶液的质量比可以为4-9:1。所述聚己内酯溶液中聚己内酯的含量通常为18-22重量％。所述明胶溶液中明胶的含量通常为7-10重量％。
本发明的制备方法中，积雪草酸与辅助成分的具体选择和配比如前所述，在此不再赘述。
第三方面，本发明提供了上述方法制得的载药纳米纤维。
本发明中，对载药纳米纤维的直径没有特别的限定，广义上讲，纳米纤维的单丝直径低于1000nm均可，如80-500nm。在优选情况下，所述纳米纤维的单丝直径为120-400nm。
本发明中，对纳米纤维的接触角没有特别的限定，广义上讲，接触角为0-130°均可。在优选情况下，所述纳米纤维的接触角为0-60°。
第四方面，本发明提供了所述载药纳米纤维在制备用于抑制瘢痕的皮肤外用制品中应用。
本发明中所述皮肤外用制品应作广义的理解，如化妆用品，医疗外用制品，包括将所述载药纳米纤维用于若干形式和剂型。在优选情况下，共混静电纺丝后，为了除去产物的溶剂，可以进行干燥，如真空干燥，具体在25-45℃真空干燥36-50h，优选在28-32℃真空干燥40-48h。
其中，所述瘢痕可以为由各种创伤所形成的瘢痕，例如，烧烫伤、刮伤、擦伤、由炎症所述引起的皮肤溃烂所形成的瘢痕，还可以为外科手术后愈合过程中所形成的瘢痕等等。本发明所述的瘢痕优选为外科手术后愈合过程中所形成的瘢痕。
以下将通过实施例和对比例对本发明进行详细描述。以下实施例和对比例中，
聚己内酯购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，重均分子量为8万；明胶购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，凝冻强度为240g bloom；积雪草酸购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，纯度98％。
在本发明的实施例中载药纳米纤维的有关数据按以下测试方法获得：
载药纳米纤维的单丝直径：
纳米纤维利用日本HITACHI公司的S-4800型扫描电子显微镜进行观察。在观察之前，所有样品在真空下喷金以提高样品的导电性能。电纺丝的平均直径利用PhotoshopCS2软件计算所得。随机选取200条纳米纤维利用Photoshop中的标尺工具测量其直径。所有样品直径的平均值即为电纺丝的直径分布。
药物释放率：
取60mg的载药纳米纤维，于PBS：吐温80＝99.5：0.5(30ml)的介质中于37摄氏度，100r的摇床上释放。于0.5、1、2、3、4、6、8、10、14、24、36、48、72、120、168、.........504h取样3ml，补充3ml新鲜释放液，进而用HPLC对药物(积雪草酸)的含量进行检测，从结果计算药物的累积释放率。
接触角测试：
将载药纳米纤维纺于载玻片上，利用蒸馏水躺滴法测定纤维膜的水接触角大小，比较载药前后纤维膜的亲疏水性。接触角测定范围为0-180°，分辨率为±0.1°。每个样品选取3个点测定，并通过计算平均值即得到样品的接触角。
动物实验评价：
将载药纳米纤维样品用直径为1cm的打孔器制成圆片，并置于超净台中紫外消毒15min，待用。
将新西兰雌兔(2.5±0.2kg)适应性饲养1周后，分组，每组6只，用30g/l戊巴比妥钠(30mg/kg)作耳缘静脉麻醉，兔耳腹侧面皮肤碘伏、乙醇消毒，严格无菌操作技术下，在兔耳腹侧中段沿长轴避开可见血管，用皮肤打孔器作直径1cm大小创面，创面间隔1cm以上，去掉兔耳全层皮肤并用刮勺彻底刮除软骨膜，每耳6处。将纤维样品覆盖于创面，并用Tegaderm透明敷料(3M公司)覆盖各个创面。
术后第1、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20d观察创面愈合情况，并记录伤口愈合的时间即为愈合天数。术后第14、28、56在30g/l戊巴比妥钠1.0ml/kg(30mg/kg)作耳缘静脉麻醉麻醉条件下，每只兔耳随机切取1个标本，切口在创面边缘，垂直于兔耳皮肤表面，深达软骨表面。将每个标本4％多聚甲醛固定24h，常规脱水，透明，包埋，切片，然后分别进行HE染色每组有12个标本。
瘢痕指数：显微镜下用测微尺测量瘢痕的相对增生厚度，瘢痕最高点与兔耳软骨表面之间的垂直距离为a，正常皮肤与软骨表面的垂直距离为b，则瘢痕增生指数HI＝a/b。瘢痕指数超过2为明显的瘢痕组织增生。
实验中所得数据的统计学意义统一采用方法Student's Test方法处理，结果均以均数±标准差来表示。
实施例1
将聚己内酯溶于乙酸/无水甲酸(体积比3:1)的混合溶剂中，配制成浓度20重量％的溶液。将明胶溶于乙酸/无水甲酸(体积比3:1)的混合溶剂中，配制成浓度8重量％的溶液。聚己内酯溶液和明胶溶液按照质量比9:1混合得到混合溶液，磁力搅拌2h，加入2重量％的积雪草酸(即，相对于100g的聚己内酯和明胶溶质，加入2g的积雪草酸)，磁力搅拌1h，得到聚己内酯/明胶/积雪草酸纺丝溶液，为均一混合溶液。所得纺丝溶液超声脱气(条件为35℃，10min，下同)后，进行静电纺丝，在铝箔纸上收集载药纳米纤维膜24h。纺丝条件如下：电源电压20kV，针头与接收基板之间的距离20cm，供料速度0.3ml/h，针头内径0.4mm，温度30℃，相对湿度40％。将收集的载药纳米纤维，于30℃真空干燥(真空度为10Pa，下同)48h，制得载药纳米纤维敷料样品。
该载药纳米纤维的厚度、单丝的平均直径见表1，如图1所示(其中图1A为扫描电子显微镜照片，图1B为直径分布统计结果)，可见纤维直径均匀，表面光滑，无药物析出，接触角见表1。
载药纳米纤维敷料样品在0-25h的积雪草酸释放率如图2A所示，0-500h的积雪草酸释放率如图2B所示。可见在5h以内药物释放较快，随后释放开始变慢，在264h药物释放率达到93.8％。积雪草酸是难溶性药物，通过纳米纤维负载可以实现先快后慢的药物释放控制，在伤口形成的初期，药物的快速释放可以防止过度炎症的产生，促进伤口愈合，后期的缓慢持续释放，可以调控成纤维细胞的活性，抑制增生性瘢痕的形成。
伤口平均愈合天数和瘢痕指数见表1。
兔耳瘢痕模型实验如图3A(左)所示，4周后可观察到疤痕面积减小，颜色呈红色，有凸起；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3A(右)所示，可以看出，真皮层较正常组织厚，成纤维细胞数量较多，炎症细胞较少，有一定的漩涡结节和胶原结节。
实施例2
将聚己内酯溶于乙酸/无水甲酸(体积比2:1)的混合溶剂中，配制成浓度22重量％的溶液。将明胶溶于乙酸/无水甲酸(体积比4:1)的混合溶剂中，配制成浓度7重量％的溶液。聚己内酯溶液和明胶溶液按照质量比6:1混合得到混合溶液，磁力搅拌2h，加入5重量％的积雪草酸(即，相对于100g的聚己内酯和明胶溶质，加入5g的积雪草酸)，磁力搅拌1h，得到聚己内酯/明胶/积雪草酸纺丝溶液，为均一混合溶液。所得纺丝溶液超声脱气后，进行静电纺丝，在铝箔纸上收集载药纳米纤维膜24h。纺丝条件如下：电源电15kV，针头与接收基板之间的距离15cm，供料速度0.6ml/h，针头内径0.5mm，温度25℃，相对湿度45％。将收集的载药纳米纤维，于30℃真空干燥48h，制得载药纳米纤维敷料样品。
该载药纳米纤维的厚度、单丝的平均直径、接触角见表1。
载药纳米纤维敷料样品在0-25h的积雪草酸释放率如图2A所示，0-500h的积雪草酸释放率如图2B所示。可见在5h以内药物释放较快，随后释放开始变慢，在336h药物释放率达到83.2％。
平均愈合天数和瘢痕指数见表1。
兔耳瘢痕模型实验如图3B(左)所示，4周后可观察到增生性瘢痕较小，疤痕表面平整，无凸点；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3B(右)所示，可以看出，真皮层厚度接近正常组织，成纤维细胞细长，排列较规整，无漩涡结节和胶原结节。
实施例3
将聚己内酯溶于乙酸/无水甲酸(体积比4:1)的混合溶剂中，配制成浓度18重量％的溶液。将明胶溶于乙酸/无水甲酸(体积比2:1)的混合溶剂中，配制成浓度10重量％的溶液。聚己内酯溶液和明胶溶液按照质量比4:1混合，磁力搅拌2h，加入8重量％的积雪草酸(即，相对于100g的聚己内酯和明胶溶质，加入8g的积雪草酸)，磁力搅拌1h，得到聚己内酯/明胶/积雪草酸纺丝溶液，为均一混合溶液。所得纺丝溶液超声脱气后，进行静电纺丝，在铝箔纸上收集载药纳米纤维膜24h。纺丝条件如下：电源电压12kV，针头与接收基板之间的距离15cm，供料速度0.5ml/h，针头内径0.3mm，温度35℃，相对湿度35％。将收集的载药纳米纤维，于30℃真空干燥48h，制得载药纳米纤维敷料样品。
该载药纳米纤维的厚度、单丝的直径、接触角为见表1(见图4)。
载药纳米纤维敷料样品在0-25h的积雪草酸释放率如图2A所示，0-500h的积雪草酸释放率如图2B所示。可见在14h以内药物释放较快，随后释放开始变慢，在336h药物释放率达到66.4％。
平均愈合天数和瘢痕指数见表1。
兔耳瘢痕模型实验如图3C(左)所示，4周后可观察到无明显增生性瘢痕产生，纤维色泽接近周边组织的颜色，；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3C(右)所示，可以看出，真皮层厚度与正常组织一致，成纤维细胞排列较规整，无螺旋样结节和胶原结节。
实施例4
按照实施例3的方法制备载药纳米纤维敷料，不同的是，将明胶替换为等重量的聚己内酯，制得载药的载药纳米纤维敷料样品。该纳米纤维敷料样品的厚度、平均单丝直径、接触角、平均愈合天数和瘢痕指数见表1。
载药纳米纤维敷料样品在0-350h的积雪草酸释放率如图2C所示。可见，载药纳米纤维敷料样品的积雪草酸在48h以内药物释放较快，随后药物释放很少，在336h药物释放率达到46.4％。
兔耳瘢痕模型实验如图3D(左)所示，4周后可观察到增生性瘢痕组织较厚，色泽发红，有较明显组织隆起；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3D(右)所示，可以看出，真皮层明显比周边正常组织厚，出现成纤维细胞，有漩涡结节。
实施例5
按照实施例3的方法制备载药纳米纤维敷料，不同的是，将聚己内酯替换为“聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA，购自济南岱罡生物工程有限公司，重均分子量为6万)”，将混合溶剂替换为六氟异丙醇，制得载药的纳米纤维敷料样品。该纳米纤维敷料样品的厚度、平均单丝直径、接触角、平均愈合天数和瘢痕指数见表1。
载药纳米纤维敷料样品在0-350h的积雪草酸释放率如图2D所示。可见，载药纳米纤维敷料样品的积雪草酸在36h以内药物释放较快，随后释放开始变慢，在336h药物释放率达到60.9％。
兔耳瘢痕模型实验显示，4周后可观察到增生性瘢痕有一定减小，色泽发白，有一定组织隆起，无凸点。兔耳瘢痕组织HE染色结果可以看出，真皮层厚度明显变薄，有少量成纤维细胞、炎症细胞以及漩涡结节和胶原结节。
对比例1
用直径2cm的Tegaderm透明敷料(3M公司)覆盖兔耳创面。平均愈合天数、瘢痕指数见表1。
兔耳瘢痕模型实验如图3E(左)所示，4周后可观察到伤口处疤痕组织增生最为显著，组织明显高于周围，真皮层非常厚，大量成纤维细胞，毛细血管，有凸点；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3E(右)所示，可以看出，大量的成纤维细胞和炎症细胞，胶原含量丰富，排列不规则，可观察到同心圆图形和结节。
对比例2
按照实施例3的方法制备载药纳米纤维敷料，不同的是，未加入积雪草酸，制得没有载药的纳米纤维敷料样品。该纳米纤维敷料样品的厚度、平均单丝直径、接触角、平均愈合天数、瘢痕指数见表1。
兔耳瘢痕模型实验如图3F(左)所示，4周后可观察到伤口出现明显瘢痕增生，质地坚硬，淡粉色，有凸点；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3F(右)所示，可以看出，疤痕组织存在大量的成纤维细胞和炎症细胞，成纤维细胞肥大，排列无序，致密，可观察到同心圆图形和结节。
对比例3
按照实施例3的方法制备载药纳米纤维敷料，不同的是，将积雪草酸替换为积雪草苷，制得载药的纳米纤维敷料样品。该纳米纤维敷料样品的厚度、平均单丝直径、接触角、平均愈合天数、瘢痕指数见表1。
载药纳米纤维敷料样品在0-350h的积雪草酸释放率如图2E所示。可见，载药纳米纤维敷料样品的积雪草苷在24h以内药物释放较快，随后释放开始变慢，在72h达到平台，药物释放率达到70.4％。
兔耳瘢痕模型实验如图3G(左)所示，4周后可观察到伤口增生性瘢痕有一定减小，色泽发红，组织坚硬，凸点较大；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3G(右)所示，可以看出，表皮层较厚，大量的成纤维细胞排列不规则，可观察到同心圆图形和结节。
对比例4
按照实施例3的方法制备载药纳米纤维敷料，不同的是，将积雪草酸替换为羟基积雪草酸，制得载药的纳米纤维敷料样品。该纳米纤维敷料样品的厚度、平均单丝直径、接触角、平均愈合天数、瘢痕指数见表1。
载药纳米纤维敷料样品在0-100h的积雪草酸释放率如图2F所示。可见，载药纳米纤维敷料样品的积雪草酸在5h以内药物释放较快，随后释放开始变慢，在64h达到平台，药物释放率达到93.8％。
兔耳瘢痕模型实验如图3H(左)所示，4周后可观察到对比例4有瘢痕增生，色泽偏红，有大凸点；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3H(右)所示，可以看出，存在较多炎症细胞，成纤维细胞粗且肥大，排列不规则且有同心圆。
对比例5
按照实施例3的方法制备载药纳米纤维敷料，不同的是，将积雪草酸替换为积雪草酸提取物(购自西安源森生物科技有限公司)，制得载药的纳米纤维敷料样品。该纳米纤维敷料样品的厚度、平均单丝直径、接触角、平均愈合天数、瘢痕指数见表1。
兔耳瘢痕模型实验如图3I(左)所示，4周后可观察到对比例5有明显的增生性瘢痕，质硬，色泽发红，有凸点；兔耳瘢痕组织HE染色结果如图3I(右)所示，可以看出，有大量的成纤维细胞，不规则排列，出现同心圆和结节。
表1
Figure BDA0001660179610000161
接触角结果表明，随着明胶占纳米纤维百分含量的增加，接触角越来越小，亲水性越来越强，未添加明胶的纳米纤维呈疏水性。各组的愈合时间数据表明：愈合天数实施例3＜实施例2＜实施例1＜实施例5＜实施例4＜对比例，愈合天数越小，说明敷料促进伤口愈合的效果越强，实施例1-3与对比例组比差异有统计学意义(P＜0.01)，实施例4，5与对比例组比差异有统计学意义(P＜0.05)。各组的疤痕指数数据表明：疤痕指数实施例3＜实施例2＜实施例1＜实施例5＜实施例4＜对比例，瘢痕指数越小，说明敷料抑制增生性瘢痕效果越佳，实施例1-5与对比例组比差异有统计学意义(P＜0.01)。
由以上可以看出，采用积雪草酸作为唯一活性组分的载药纳米纤维，活性组分积雪草酸药效持续释放，促进愈合，可以消炎，调节细胞的生长和增殖行为，进而有效抑制瘢痕的形成和生长。并且在本发明优选的辅助成分下，所述载药纳米纤维的效力能够进一步增加。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种载药纳米纤维，其特征在于，该载药纳米纤维含有辅助成分形成的纳米纤维以及负载于所述纳米纤维上的积雪草酸，相对于每克的积雪草酸，所述辅助成分的含量为5-75g；
其中，所述辅助成分为聚己内酯和明胶。
2.根据权利要求1所述的载药纳米纤维，其中，相对于每克的积雪草酸，所述辅助成分的含量为12.5-50g；
和/或，所述聚己内酯与所述明胶的重量比为1.5-10:1。
3.根据权利要求2所述的载药纳米纤维，其中，所述聚己内酯的重均分子量为1.4-12万；
和/或，所述明胶的凝冻强度为100-300g bloom；
和/或，载药纳米纤维的单丝直径为80-500nm，载药纳米纤维的接触角为0-130°。
4.根据权利要求3所述的载药纳米纤维，其中，所述聚己内酯的重均分子量为4.5-9万；
和/或，所述明胶的凝冻强度为150-250g bloom；
和/或，载药纳米纤维的单丝直径为120-400nm，载药纳米纤维的接触角为0-60°。
5.一种权利要求1-4任意一项所述的载药纳米纤维的制备方法，其中，该制备方法包括：将含有积雪草酸和辅助成分的纺丝溶液进行静电纺丝，得到载药纳米纤维。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述纺丝溶液中，以纺丝溶液的质量为基准，积雪草酸的含量为1.5-9.5重量％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述纺丝溶液中使用的溶剂为C1-2有机酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述有机酸为甲酸和/或乙酸。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其中，静电纺丝的条件使得载药纳米纤维的单丝直径为80-500nm，载药纳米纤维的接触角为0-130°。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，静电纺丝的条件使得载药纳米纤维的单丝直径为120-400nm，载药纳米纤维的接触角为0-60°。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其中，静电纺丝的条件包括：电源电压为8-25kV；
和/或，针头与接收基板之间的距离为8-25cm；
和/或，供料速度为0.2-0.8ml/h；
和/或，针头内径为0.19-0.7mm；
和/或，温度为20-40℃；
和/或，相对湿度为10-50％；
和/或，时间为12-48h。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，静电纺丝的条件包括：电源电压为12-20kV；
和/或，针头与接收基板之间的距离为15-20cm；
和/或，供料速度为0.3-0.6ml/h；
和/或，针头内径为0.3-0.5mm；
和/或，温度为25-35℃；
和/或，相对湿度为35-45％；
和/或，时间为22-25h。
13.根据权利要求5-12任意一项所述的制备方法得到的载药纳米纤维。
14.权利要求1-4和13任意一项所述的载药纳米纤维在制备抑制瘢痕的皮肤外用制品中的应用。
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