CN110538006B - 纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，包括以下步骤：S1：将软骨切片形成软骨片并浸泡于氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理；S2：将软骨片进行去离子水清洗，再进行冷冻干燥，并置于粉碎机中进行粉碎；S3：将粉碎后的软骨颗粒置于去离子水中，并用高速匀浆机匀浆，冷冻干燥得到软骨脱细胞基质颗粒；S4：将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，将复合纳米纤维膜置于叔丁醇中，用匀浆机分散得到短纤维分散液，去除水或叔丁醇，得到干态的短纤维；S5：将软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液混合搅拌，作为纤维基墨水，通过三维打印得到三维支架，将三维支架用化学试剂交联，冷冻干燥即得。

Description

纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法
技术领域
本发明涉及三维打印组织工程支架领域，具体涉及一种纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法。
背景技术
因创伤、炎症或先天疾病引起的软骨组织损伤是临床常见疾病，由于软骨组织内无血管、神经且结构致密，其自我修复能力非常有限。近年来，利用组织工程技术修复软骨损伤具有很好的应用前景和巨大的临床意义。其中，支架在软骨组织修复中扮演了重要的角色。目前，一些天然材料(如胶原，明胶，壳聚糖，丝素蛋白等)和合成材料(如聚乳酸，聚己内酯和聚乙烯醇等)都已经被研究者加工制备成各种支架应用于软骨组织修复的研究中。但是，天然材料的生物力学强度低，合成材料生物相容性较差。软骨脱细胞基质是软骨的天然成分，具有细胞相容性好，促进软骨组织再生等优点，是一种理想的软骨组织工程支架材料。
天然软骨组织经脱细胞后其结构致密，难以满足软骨细胞或者干细胞长入的要求，严重制约了其在组织修复的应用。研究者将软骨脱细胞基质粉碎后冷冻干燥，制备成多孔海绵，可以满足细胞长入的要求。但是，多孔海绵支架其内部孔径不可控制，且很难制备成复杂形状的支架。
近年来，利用三维打印技术制备组织工程支架显示了巨大的优势，各种三维打印支架已应用于不同的组织器官的修复研究中。三维打印技术与传统的组织工程支架制备技术相比，具有形状可控和孔径可控的优点，可以个性化仿生制备软骨组织工程支架。目前，利用三维打印技术制备软骨脱细胞基质的研究较少。文献(Nature Communications 2014；5：3935)报道了一种三维打印脱细胞基质的方法，该方法只能打印单层的基质，难以打印复杂结构的支架且力学非常弱。为了增强脱细胞基质的力学强度，研究者通过增加打印聚己内酯层来固定脱细胞基质，这显然增大了制备过程的复杂程度，以及大大延长了支架材料的降解时间，这将会影响支架在软骨组织体内的修复效果。
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的主要目的在于提供一种纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，能够实现软骨脱细胞基质及其与明胶基静电纺纤维的复合打印，只需将两种材料与透明质酸钠溶液配成墨水用单针头挤压打印，打印环境温和，无需高温熔融。
本发明的技术方案是这样的：
一种纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，包括以下步骤：
S1：将软骨切片形成软骨片，将软骨片浸泡于0.5～1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理；
S2：将经过浸泡后的软骨片进行去离子水清洗，随后进行冷冻干燥，并置于粉碎机中进行粉碎；
S3：将粉碎后的软骨颗粒置于去离子水中，并用高速匀浆机匀浆，最后冷冻干燥得到软骨脱细胞基质颗粒；
S4：将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，将复合纳米纤维膜置于叔丁醇中，用匀浆机分散得到短纤维分散液，去除水或叔丁醇，得到干态的短纤维；
S5：将软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液混合搅拌，作为纤维基墨水，通过三维打印得到三维支架，将三维支架用化学试剂交联，冷冻干燥，得到纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架。
步骤S1中，将软骨切片形成软骨片，将软骨片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理。
所述复合纳米纤维膜由明胶与可降解聚合物经静电纺丝制备得到。
所述软骨为人或者动物的关节软骨或肋软骨或肩胛软骨。
将软骨片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理的时间为1～4小时。
所述可降解聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚己内酯中的任意一种或几种。
将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，其中所述高温为170～190℃。
将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，所述化学交联使用的化学交联剂为(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)试剂、戊二醛试剂或京尼试剂的任意一种或几种。
所述纤维基墨水中软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液的质量百分比分别为30％～80％、30％～80％和20％～40％，其中，所述透明质酸水溶液的浓度为3％～7％。
本发明具有以下优点和有益效果：本发明将软骨脱细胞基质、静电纺纤维和透明质酸钠水溶液加工制备成打印墨水，制备出孔径可控且形状可控的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架；支架具有软骨天然成分和较大的孔径可以满足细胞的长入和促进细胞的增殖，利于组织的修复；单纯的打印脱细胞基质支架，其力学强度很弱，难以满足作组织工程支架对力学强度的要求；静电纺纤维的加入显著改善了软骨脱细胞基质三维打印支架的力学强度，且在湿湿态下呈现弹性；此外，从结构的角度来讲，具有纳米纤维或者微米纤维结构的三维多孔支架则被认为具有仿生天然细胞外基质的效果，能促进细胞的粘附、增长和分化。
附图说明
图1为本发明实施例提供的三维打印软骨脱细胞基质的扫描电镜图片。
图2为静电纺明胶/PLGA短纤维的扫描电镜图片。
图3为由软骨脱细胞基质、短纤维和透明质酸钠溶液构成的三维打印墨水的示意图。
图4为打印墨水通过三维打印制备成的正方体的三维打印软骨脱细胞基质支架的示意图。
图5为三维打印软骨脱细胞基质支架表面的微观形貌的示意图。
图6为三维打印软骨脱细胞支架和纤维增强的软骨脱细胞支架在湿态下的压缩应力-应变曲线，支架压缩到形变的60％后慢慢恢复到原始状态的示意图。
图7为三维打印软骨脱细胞基质支架接种软骨细胞后移植到裸鼠皮下8周后长成的软骨组织的示意图。
图8为三维打印软骨脱细胞基质支架植入新西兰大白兔关节软骨缺损处12周后，缺损处被新生软骨完全覆盖的示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将参照附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明实施例的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，包括以下步骤：
S1：将软骨(上海甲干生物技术有限公司提供)切片形成软骨片，将软骨片浸泡于0.5～1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理；
S2：将经过浸泡后的软骨片进行去离子水清洗，随后进行冷冻干燥，并置于粉碎机中进行粉碎；
S3：将粉碎后的软骨颗粒置于去离子水中，并用高速匀浆机匀浆，最后冷冻干燥得到软骨脱细胞基质颗粒；
S4：将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，将复合纳米纤维膜置于叔丁醇中，用匀浆机分散得到短纤维分散液，去除水或叔丁醇，得到干态的短纤维；
S5：将软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液混合搅拌，作为纤维基墨水，通过三维打印得到三维支架，将三维支架用化学试剂交联，冷冻干燥，得到纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架(以下可简称三维打印支架)。
步骤S1中将软骨切片形成软骨片，优选的，可将软骨片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理。
所述复合纳米纤维膜由明胶与可降解聚合物经静电纺丝制备得到。
所述软骨为人或者动物的关节软骨或肋软骨或肩胛软骨。
将软骨片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理的时间为1～4小时。
所述可降解聚合物为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)中的任意一种或几种。
将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，其中所述高温为170～190℃。
将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，所述化学交联使用的化学交联剂为(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC)试剂、戊二醛试剂或京尼试剂的任意一种或几种。
所述纤维基墨水中软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液的质量百分比分别为30％～80％、30％～80％和20％～40％，其中，所述透明质酸水溶液的浓度为3％～7％。
本发明首次将软骨脱细胞基质、静电纺纤维和透明质酸钠水溶液加工制备成打印墨水，制备出孔径可控，形状可控的三维打印支架。三维打印支架具有软骨天然成分和较大的孔径可以满足细胞的长入和促进细胞的增殖，利于组织的修复。单纯的打印脱细胞基质支架，其力学强度很弱，难以满足作组织工程支架对力学强度的要求。静电纺纤维的加入显著改善了三维打印支架的力学强度，且在湿湿态下呈现弹性。此外，从结构的角度来讲，具有纳米纤维或者微米纤维结构的三维多孔支架则被认为具有仿生天然细胞外基质的效果，能促进细胞的粘附、增长和分化。
实施例
取牛的肩胛软骨，用去离子水清洗干净。将软骨切成厚度大约为0.5毫米的薄片后，切碎；将软骨碎片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中，室温下浸泡4小时；将软骨取出后用去离子水多次冲洗，冷冻干燥；将干燥的软骨碎片置于粉碎机中粉碎，然后加入水并用高速匀浆机匀浆；将匀浆液冷冻干燥，得到最终的软骨脱细胞基质。
将明胶(Gelatin，药用级，胶强度～240gBloom，购于阿拉丁试剂公司)和PLGA(分子量8万)分别溶解于六氟异丙醇中，质量浓度分别配制为12％和8％。将两种溶液按照体积比为8∶2的比例进行混合，搅拌均匀，得到含有明胶和可降解聚合物的纺丝液。利用静电纺丝技术制备Gelatin/PLGA复合纤维膜。将纤维膜在180℃的温度下脱水处理1小时。将纤维膜剪成细小的碎片，将纤维膜碎片置入叔丁醇中，利用高速匀浆机将纤维膜分散成单根短纤维，得到短纤维分散液。将纤维分散液蒸发干燥去除水，得到干态的分散短纤维。
配置高浓度(7％)的透明质酸钠溶液，将软骨脱细胞基质、短纤维、透明质酸钠溶液按照质量比35％∶35％∶30％的比例混合均匀作为打印墨水。利用3D打印机(MAM-IIFreeForm Fabrication System)制备三维支架。使用Magics软件绘制长方体模型(长10mm，宽10mm，高2mm)，通过调节不同层宽，不同沉积角度(-45°/45°)及不同规格的不锈钢针头(19G)，设置挤料速度为(0.002mm/s)、打印速度为(0.5mm/s)、层宽W为(0.9mm)、层高H为(0.35mm)，制备三维打印支架。将支架放入含有0.5％EDC的95％酒精溶液中充分交联。去离子水浸泡冲洗三维支架，冷冻干燥，得到可用于软骨组织再生的三维打印支架。
所得的软骨脱细胞基质和短纤维的微观结构如图1和图2所示。
制备的三维打印墨水的外观如图3所示。
制备的三维打印支架如图4所示。
制备的三维打印支架的内部微观形貌如图5所示。
三维打印支架的压缩力学性能如图6所示。
制备(10mm×10mm×2.5mm)纤维三维打印支架，浸入去离子水中30分钟使其充分吸水。利用材料力学测试试验机对支架进行测试，压缩速率为5mm/min，三维打印支架被压缩到60％形变后撤掉压力，材料慢慢恢复到初始状态。得到原始数据后绘制应力-应变曲线。
图7为三维打印支架联合软骨细胞在裸鼠体内构建软骨方法，从新西兰大白兔耳朵上提取软骨细胞，在体外扩增培养至第2代时收集细胞。将软骨细胞种植在纤维三维打印支架，在体外培养1周。然后将软骨细胞-支架复合体植入到裸鼠皮下，8周后将复合体从裸鼠体内取出。
图8为三维打印支架修复新西兰大白兔关节软骨缺损方法，利用钻孔设备在兔子膝关节软骨处制造直径大约4毫米的缺损，将三维打印支架植入软骨缺损处，缝合伤口。在术后12周，将兔子的膝关节取出，观察软骨修复的情况。
本发明实施例的提供的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架，实现了软骨脱细胞基质及其与静电纺纤维复合材料的三维打印，打印过程中只需要一个挤压针头即可。纤维材料的加入显著的增强了三维打印软骨脱细胞基质支架的力学强度。
本发明的三维打印支架具有纤维结构，可以仿生天然细胞外基质的结构，模拟软骨组织细胞生长的微环境。
本发明的三维打印支架微观形貌呈现多孔结构，植入体内后利于营养的渗透和代谢物质的排除。
本发明制备的支架具有适合细胞长入的孔径，利于软骨组织的修复。
本发明的三维打印支架在湿态下具有弹性，可以模拟天然软骨组织的弹性性质。
本发明的三维打印过程无需高温熔融，打印环境温和，室温即可打印。
得益于软骨基质的天然成分和纤维多孔仿生结构，本发明的打印支架可联合软骨细胞或者干细胞实现体外和体内的软骨组织再生。
最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (7)

1.一种纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将软骨切片形成软骨片，将软骨片浸泡于0.5～1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理；
S2：将经过浸泡后的软骨片进行去离子水清洗，随后进行冷冻干燥，并置于粉碎机中进行粉碎；
S3：将粉碎后的软骨颗粒置于去离子水中，并用高速匀浆机匀浆，最后冷冻干燥得到软骨脱细胞基质颗粒；
S4：将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，将复合纳米纤维膜置于叔丁醇中，用匀浆机分散得到短纤维分散液，去除水或叔丁醇，得到干态的短纤维；
S5：将软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液混合搅拌，作为纤维基墨水，通过三维打印得到三维支架，将三维支架用化学试剂交联，冷冻干燥，得到纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架，所述纤维基墨水中软骨脱细胞基质颗粒、短纤维和透明质酸水溶液的质量百分比分别为30％～80％、30％～80％和20％～40％，其中，所述透明质酸水溶液的浓度为3％～7％；
其中：将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，所述化学交联使用的化学交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐试剂、戊二醛试剂或京尼试剂的任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，步骤S1中，将软骨切片形成软骨片，将软骨片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理。
3.根据权利要求1所述的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，所述复合纳米纤维膜由明胶与可降解聚合物经静电纺丝制备得到。
4.根据权利要求1所述的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，所述软骨为人或者动物的关节软骨或肋软骨或肩胛软骨。
5.根据权利要求1所述的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，将软骨片浸泡于1摩尔/升的氢氧化钠溶液中进行脱细胞处理的时间为1～4小时。
6.根据权利要求3所述的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，所述可降解聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚己内酯中的任意一种或几种。
7.根据权利要求1所述的纤维增强的三维打印软骨脱细胞基质支架的制作方法，其特征在于，将复合纳米纤维膜置于高温下脱水处理或者化学交联，其中所述高温为170～190℃。
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