CN110536885B - 二氟亚甲基化合物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供在医药领域有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的制造方法。具体而言，提供二氟亚甲基化合物的制造方法，所述制造方法包括使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应的步骤：[式(6)中，L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；W表示氮原子或次甲基]，[式(7)中，R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；R³表示氯原子、溴原子或碘原子]。

Description

二氟亚甲基化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及在医药领域中有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的新型制造方法。更详细而言，本发明涉及具有URAT1抑制活性、在与血中尿酸(血尿酸)相关的疾病的治疗领域中有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的新型制造方法。另外，本发明还涉及用于制造在医药领域中有用的二氟亚甲基化合物及其中间体的新型化合物。

背景技术

具有URAT1抑制活性的化合物被认为可通过抑制近端肾小管中的尿酸的重吸收，使尿酸排泄亢进，而降低血中尿酸值，作为与尿酸相关的病态、即高尿酸血症、痛风结节(痛风石)、痛风关节炎、痛风肾、尿路结石、肾功能障碍的治疗药或预防药有用。另外，也作为与高尿酸血症相关的高血压、高脂血症、糖耐量异常、肥胖、冠状动脉疾病、脑血管障害的治疗药或预防药有用。

然而，在专利文献1中公开了：由于式(I)

所示的二氟亚甲基化合物或该化合物的药学上可接受的盐或酯具有优异的URAT1抑制作用，因此可降低血中尿酸值，例如作为高尿酸血症、痛风结节、急性痛风关节炎、慢性痛风关节炎、痛风肾、尿路结石、肾功能障碍、冠状动脉疾病或缺血性心脏病等的与血中尿酸相关的病态的治疗药或预防药有用。

另外，在专利文献1中，作为前述式(I)中X和Y为单键且Z为羧酸的二氟亚甲基化合物的一般合成方法，公开了(1)经由方案2、方案6、方案7和保护基的去除的方法；或(2)经由方案3、方案4、方案5和保护基的去除的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献：国际专利公开第2014/017643号。

发明内容

发明所要解决的课题

但是，在前述的专利文献1的合成方法中，本发明人发现了下述的情形：使用柱层析法、或在收率等方面上，在工业性地制造前述专利文献1的式(I)中X和Y为单键且Z为羧酸的二氟亚甲基化合物或其盐时存在课题。

需说明的是，柱层析法由于需要使用大量的有机溶剂(流动相)、或长时间浓缩馏分、或使用大量的硅胶，因此较多地使用柱层析法会导致制造成本的显著上升。因此，优选在工业制造中尽可能避免使用柱层析法。

用于解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题，对二氟亚甲基化合物的制造方法进行了深入的研究，结果发现了：若使用专利文献1中完全没有记载的特定结构的起始物质(本发明的式(1)所表示的化合物)，同时还采用专利文献1中完全没有记载的二氟乙酸基的导入步骤(本发明的步骤(E))，则可得到适于二氟亚甲基化合物的工业制造的方法。本发明是基于该见解而完成的发明。

即，本发明涉及以下的(1)~(24)的内容。

(1) 式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(A)~(F)：

步骤(A)：使式(1)所表示的化合物与式(2)所表示的化合物反应，得到式(3)所表示的化合物的步骤，

[式中，

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

L²为卤素原子或-OSO₂R⁴所表示的基团；

R⁴表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)；

LG为卤素原子或-OSO₂R⁵所表示的基团；

R⁵表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)]，

[式中，L¹、L²、R¹和W与前述同义]，

步骤(B)：通过将式(3)所表示的化合物的L²氰化，得到式(4)所表示的化合物的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]，

步骤(C)：使式(4)所表示的化合物的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物或其盐的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]，

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子]，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

[式中，

R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；

R³表示氯原子、溴原子或碘原子]，

[式中，L¹、R¹、R²和W与前述同义]，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(2) 式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(B)~(F)：

步骤(B)：通过将式(3)所表示的化合物的L²氰化，得到式(4)所表示的化合物的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

L²为卤素原子或-OSO₂R⁴所表示的基团；

R⁴表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]，

步骤(C)：使式(4)所表示的化合物的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物或其盐的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]，

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子]，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

[式中，

R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；

R³表示氯原子、溴原子或碘原子]，

[式中，L¹、R¹、R²和W与前述同义]，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(3) 式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(C)~(F)：

步骤(C)：使式(4)所表示的化合物的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物或其盐的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]，

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子]，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

[式中，

R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；

R³表示氯原子、溴原子或碘原子]，

[式中，L¹、R¹、R²和W与前述同义]，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(4) 式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(D)~(F)：

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子]，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

[式中，

R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；

R³表示氯原子、溴原子或碘原子]，

[式中，L¹、R¹、R²和W与前述同义]，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(5) 式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(E)~(F)：

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基；

X_L表示卤素原子]，

[式中，

R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；

R³表示氯原子、溴原子或碘原子]，

[式中，L¹、R¹、R²和W与前述同义]，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(6) 式(3)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(A)：使式(1)所表示的化合物与式(2)所表示的化合物反应的步骤，

[式中，

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

L²为卤素原子或-OSO₂R⁴所表示的基团；

R⁴表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)；

LG为卤素原子或-OSO₂R⁵所表示的基团；

R⁵表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)]，

[式中，L¹、L²、R¹和W与前述同义]。

(7) 式(4)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(B)：将式(3)所表示的化合物的L²氰化的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

L²为卤素原子或-OSO₂R⁴所表示的基团；

R⁴表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(8) 式(5)所表示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(C)：将式(4)所表示的化合物的硝基还原的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义]。

(9) 式(6)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(D)：将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基]，

[式中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子]。

(10) 式(8)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应的步骤，

[式中，

L¹表示卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基；

R¹表示低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基；

W表示氮原子或次甲基；

X_L为卤素原子]，

[式中，

R²表示低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基；

R³表示氯原子、溴原子或碘原子]，

[式中，L¹、R¹、R²和W与前述同义]。

(11) 前述(1)～(10)中任一项所述的制造方法，其中，R¹为低级烷基。

(12) 前述(1)～(11)中任一项所述的制造方法，其中，L¹为低级烷基。

(13) 前述(1)～(12)中任一项所述的制造方法，其中，W为氮原子。

(14) 前述(1)或(6)所述的制造方法，其中，步骤(A)中使用的碱为碳酸钾或碳酸铯。

(15) 前述(1)或(6)所述的制造方法，所述制造方法进一步包括步骤(A-2)：使用四氢呋喃与甲醇的组合的重结晶溶剂，将式(3)所表示的化合物进行重结晶的步骤。

(16) 前述(1)、(2)或(7)所述的制造方法，其中，步骤(B)中使用的氰化剂为氰化锌。

(17) 前述(16)所述的制造方法，其中，步骤(B)中，使用钯催化剂、或钯催化剂与膦配体的组合。

(18) 前述(1)、(2)或(7)所述的制造方法，其中，步骤(B)中使用的氰化剂为氰化铜。

(19) 前述(18)所述的制造方法，其中，步骤(B)中，进一步加入脯氨酸。

(20) 前述(1)～(5)和(10)中任一项所述的制造方法，其中，式(7)所表示的化合物的R²为低级烷基。

(21) 前述(20)所述的制造方法，其中，式(7)所表示的化合物为溴二氟乙酸甲酯或溴二氟乙酸乙酯。

(22) 前述(1)～(5)和(10)中任一项所述的制造方法，其中，步骤(E)中的反应溶剂为二甲亚砜、或二甲亚砜与四氢呋喃的混合溶剂。

(23) 前述(1)～(5)中任一项所述的制造方法，其中，在式(8)所表示的化合物的R²为甲基以外的基团的情况下，在步骤(F)之前，包括将前述R²通过酯交换转换为甲基的步骤。

(24) 下述的(a)~(g)的化合物：

(a) 1-(2-碘-6-甲基苄基)-3-甲基-6-硝基-1H-吲唑；

(b) 3-甲基-2-[(3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲腈；

(c) 2-[(6-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈；

(d) 2-[(6-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈盐酸盐；

(e) 2-[(6-碘-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈；

(f) [1-(2-氰基-6-甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]二氟乙酸甲酯；或

(g) [1-(2-氰基-6-甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]二氟乙酸乙酯。

发明效果

如后述的实施例所示，本发明的制造方法可适用于二氟亚甲基化合物的工业制造。

因此，本发明可提供二氟亚甲基化合物的工业性优异的制造手段(方法)。

具体实施方式

以下，记载本发明中所使用的术语的含义，并对本发明进行更详细地说明。

本说明书中的“低级烷基”是指碳数1～6的直链状或具有支链的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isopentyl)、异戊基(isoamyl)、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、或1-乙基-3-甲基丙基等。

作为本说明书中的“卤素原子”，可举出：氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子等。

本说明书中的“卤代低级烷基”是指可取代的任意位置被1或2以上、优选1～5的相同或不同的前述卤素原子取代的前述“低级烷基”，例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基、或碘甲基等。

本说明书中的“环烷基”是指3元～8元的脂肪族环状基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基等。

本说明书中的“羟基低级烷基”是指可取代的任意位置被1或2以上、优选1或2的羟基取代的前述“低级烷基”，例如可举出：羟甲基、1-羟乙基、1-羟丙基、2-羟乙基、2-羟丙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1,2-二羟乙基、或3-羟丙基等。

本说明书中的“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被前述“低级烷基”取代的基团，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、或异己氧基等。

本说明书中的“卤代低级烷氧基”是指可取代的任意位置被1或2以上、优选1～3的相同或不同的前述卤素原子取代的前述“低级烷氧基”，例如可举出：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、溴甲氧基、或碘甲氧基等。

本说明书中的“芳基”是指具有碳数6～14的芳族烃环的芳基，例如可举出：苯基、萘基、联苯基、或蒽基等。

本说明书中的“低级烯基”是指碳数2～6的直链或支链状的烯基，例如可举出：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、或4-戊烯基等。

本说明书中的“芳烷基”是指可取代的任意位置被1或2以上、优选1或2的前述“芳基”取代的前述“低级烷基”，例如可举出：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、或1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

本说明书中使用的“可取代的任意位置”是指碳原子、氮原子、氧原子和/或硫原子上的可取代的氢原子，且该氢原子的取代是化学上可接受的，其结果，带来稳定化合物的部位。

为了具体地公开本发明，对于式(1)～式(9)等中使用的各种符号，列举其适合的具体例，进一步详细地说明。

R¹为低级烷基、卤素原子、卤代低级烷基、环烷基、氰基或羟基低级烷基。

作为R¹的低级烷基，

例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isopentyl)、异戊基(isoamyl)、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、或1-乙基-3-甲基丙基等，

优选可举出：甲基、乙基、丙基或异丙基等，

更优选为甲基。

作为R¹的卤素原子，例如可举出：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等，优选为氯原子。

作为R¹的卤代低级烷基，

例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基或碘甲基等，

优选为二氟甲基或三氟甲基，

更优选为三氟甲基。

作为R¹的环烷基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等，优选为环丙基。

作为R¹的羟基低级烷基，例如可举出：羟甲基、1-羟乙基、1-羟丙基、2-羟乙基、2-羟丙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1,2-二羟乙基或3-羟丙基等，优选为羟甲基。

作为优选的R¹，可举出：低级烷基(更优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，特别优选为甲基)、氯原子、三氟甲基、环丙基、氰基或羟甲基。

W表示氮原子或次甲基。

W优选为氮原子。

L¹为卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基或羟基低级烷基。

作为L¹的卤素原子，例如可举出：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等，优选为氟原子或氯原子。

作为L¹的低级烷基，

例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isopentyl)、异戊基(isoamyl)、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基或1-乙基-3-甲基丙基等，

优选可举出：甲基、乙基、丙基或异丙基等，

更优选为甲基。

作为L¹的卤代低级烷基，例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基或碘甲基等，优选为二氟甲基或三氟甲基，更优选为三氟甲基。

作为L¹的环烷基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等，优选为环丙基。

作为L¹的低级烷氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基或异己氧基等，优选为甲氧基。

作为L¹的卤代低级烷氧基，例如可举出：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、溴甲氧基或碘甲氧基等，优选为二氟甲氧基或三氟甲氧基，更优选为三氟甲氧基。

作为L¹的羟基低级烷基，例如可举出：羟甲基、1-羟乙基、1-羟丙基、2-羟乙基、2-羟丙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1,2-二羟乙基或3-羟丙基等，优选为羟甲基。

作为优选的L¹，可举出：氟原子、氯原子、氰基、低级烷基(更优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，特别优选为甲基)、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟甲基。

L²为卤素原子或-OSO₂R⁴所表示的基团。

作为L²的卤素原子，例如可举出：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等，优选为氯原子、溴原子或碘原子，优选为碘原子。

R⁴为低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)。

作为R⁴的低级烷基，

例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isopentyl)、异戊基(isoamyl)、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基或1-乙基-3-甲基丙基等，

优选可举出：甲基、乙基、丙基或异丙基等，

更优选为甲基。

作为R⁴的卤代低级烷基，例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基或碘甲基等，优选为三氟甲基或五氟乙基。

作为R⁴的芳基，例如可举出：苯基、萘基、联苯基或蒽基等，优选为苯基。

R⁴的芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代。

作为R⁴的“被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代的芳基”，例如可举出：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基等。

因此，作为L²，

例如可举出：氯原子、溴原子、碘原子、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、1-丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基、五氟乙基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基、2-甲基苯基磺酰基氧基、3-甲基苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基、2-甲氧基苯基磺酰基氧基、3-甲氧基苯基磺酰基氧基或4-甲氧基苯基磺酰基氧基等，

优选可举出：氯原子、溴原子、碘原子、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基或4-甲基苯基磺酰基氧基等。

L²优选为氯原子、溴原子或碘原子，更优选为碘原子。

LG为卤素原子或-OSO₂R⁵所表示的基团。

作为LG的卤素原子，例如可举出：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等，优选为氯原子、溴原子或碘原子，更优选为氯原子。

R⁵为低级烷基、卤代低级烷基或芳基(在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代)。

作为R⁵的低级烷基，

例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isopentyl)、异戊基(isoamyl)、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基或1-乙基-3-甲基丙基等，

优选可举出：甲基、乙基、丙基或异丙基等，

更优选为甲基。

作为R⁵的卤代低级烷基，例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基或碘甲基等，优选为三氟甲基。

作为R⁵的芳基，例如可举出：苯基、萘基、联苯基和蒽基等，优选为苯基。

R⁵的芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代。

作为R⁵的“可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代的芳基”，例如可举出：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基等。

因此，作为LG，

例如可举出：氯原子、溴原子、碘原子、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、1-丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基、五氟乙基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基、2-甲基苯基磺酰基氧基、3-甲基苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基、2-甲氧基苯基磺酰基氧基、3-甲氧基苯基磺酰基氧基或4-甲氧基苯基磺酰基氧基等，

优选可举出：氯原子、溴原子、碘原子、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基或4-甲基苯基磺酰基氧基等。

X_L为卤素原子。

作为X_L的卤素原子，例如可举出：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等，优选为氯原子、溴原子或碘原子，优选为碘原子。

R²为低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烯基或芳烷基。

作为R²的低级烷基，

例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isopentyl)、异戊基(isoamyl)、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基或1-乙基-3-甲基丙基等，

优选可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基等，

更优选为甲基或乙基。

作为R²的卤代低级烷基，例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、溴甲基或碘甲基等，优选为2,2,2-三氯乙基。

作为R²的环烷基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等，优选为环丙基。

作为R²的低级烯基，例如可举出：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基或4-戊烯基等，优选为乙烯基或烯丙基。

作为R²的芳烷基，例如可举出：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基和1-萘基甲基、或2-萘基甲基等，优选为苄基。

R²优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、环丙基、乙烯基、烯丙基或苄基。

R²更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，特别优选为甲基和乙基。

R³为氯原子、溴原子或碘原子。

本发明中使用的化合物可具有不对称中心、手性轴、和手性面。

本发明中使用的化合物能够以外消旋体、外消旋混合物、和单独的非对映体的形式产生。

另外，包含光学异构体在内的所有可能的异构体和它们的混合物全部包含在本发明中。

而且，本说明书中所公开的化合物可以以互变异构体的形式存在，且意图以下的情况：即使在仅描述一者的互变异构体结构的情况下，两者的互变异构体型也被本发明的范围所包含(抱合)。

接下来，对本发明的制造方法进行具体地说明。需说明的是，为了促进反应的进行，可以适宜使用所示例的试剂以外的试剂。在各反应的加热中，根据需要，可利用微波的照射。另外，制造方法未记载的原料化合物为市售的化合物、或组合已知的合成反应可容易地调制的化合物。

各步骤中所得的化合物可通过结晶、重结晶等的惯用的常用方法进行分离和纯化，但根据情形，也可不进行分离纯化而进入下一步骤。

以下的制造方法中，“室温”是指1～40℃。

本发明的制造方法是从式(1)所表示的化合物(以下，也称为化合物(1)。另外，对于各式所表示的化合物也同样)，经过多个步骤(步骤(A)~(F))，制造式(9)所表示的二氟亚甲基化合物(化合物(9))的制程。

(步骤(A))

步骤(A)是通过使化合物(1)与式(2)所表示的化合物(化合物(2))反应，得到式(3)所表示的化合物(化合物(3))的步骤。

相对于化合物(1)1摩尔，化合物(2)的量通常为1～3摩尔，优选为1～1.3摩尔，更优选为1～1.1摩尔。

步骤(A)优选在碱的存在下进行。

作为碱，

例如可举出：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氟化铯、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等，

优选碳酸钾、碳酸铯、氢化钠和氢氧化钾等，

更优选碳酸钾和碳酸铯。

相对于化合物(1)1摩尔，碱的量通常为1～3摩尔，优选为1～2摩尔，更优选为1～1.5摩尔。

反应温度通常为0℃～60℃，优选为5℃～50℃，更优选为10℃～40℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为1小时～6小时。

反应溶剂如果不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，可举出：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酮、甲乙酮和乙腈等的溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。

作为化合物(1)的具体例，例如可举出：3-甲基-6-硝基吲哚、3-乙基-6-硝基吲哚、3-甲基-6-硝基-1H-吲唑、3-乙基-6-硝基-1H-吲唑、3-丙基-6-硝基-1H-吲唑、3-异丙基-6-硝基-1H-吲唑、3-环丙基-6-硝基-1H-吲唑、3-氯-6-硝基-1H-吲唑、3-碘-6-硝基-1H-吲唑或6-硝基-3-三氟甲基-1H-吲唑等。

作为化合物(1)，可使用市售品，另外，也可通过将公知的方法或实施例记载的方法或依据其的方法根据需要进行适宜组合而制造。

作为化合物(2)的具体例，例如可举出：1-(氯甲基)-2-碘-3-甲基苯、1-(氯甲基)-2-碘-4-甲基苯、2-(氯甲基)-1-碘-4-甲基苯、2-(氯甲基)-1-碘-3-甲基苯、1-(氯甲基)-3-碘-2-甲基苯、4-(氯甲基)-2-碘-1-甲基苯、1-(氯甲基)-3-碘-5-甲基苯、2-(氯甲基)-4-碘-1-甲基苯、1-(氯甲基)-4-碘-2-甲基苯、4-(氯甲基)-1-碘-2-甲基苯、2-溴-1-(氯甲基)-3-甲基苯、2-溴-1-(氯甲基)-4-甲基苯、1-溴-2-(氯甲基)-4-甲基苯、1-溴-2-(氯甲基)-3-甲基苯、1-溴-3-(氯甲基)-2-甲基苯、2-溴-4-(氯甲基)-1-甲基苯、1-溴-3-(氯甲基)-5-甲基苯、4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基苯、4-溴-1-(氯甲基)-2-甲基苯、1-溴-4-(氯甲基)-2-甲基苯、2-(氯甲基)-1-氟-3-碘苯、1-氯-2-(氯甲基)-3-碘苯、1-溴-2-(氯甲基)-3-碘苯、2-(氯甲基)-1-乙基-3-碘苯、2-(氯甲基)-1-碘-3-丙基苯、2-(氯甲基)-1-碘-3-异丙基苯、2-(氯甲基)-1-碘-3-(三氟甲基)苯、2-(氯甲基)-1-环丙基-3-碘苯、2-(氯甲基)-1-碘-3-甲氧基苯、2-(氯甲基)-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯、3-溴-2-(氯甲基)苯甲腈、1-溴-2-(氯甲基)-3-氟苯、1-溴-3-氯-2-(氯甲基)苯、1-溴-2-(氯甲基)-3-甲氧基苯、2-(溴甲基)-1-碘-3-甲基苯、1-溴-2-(溴甲基)-3-甲基苯或1-碘-2-(碘甲基)-3-甲基苯等。

作为化合物(2)，可使用市售品，另外，也可通过将公知的方法或实施例记载的方法或依据其的方法根据需要进行适宜组合而制造。

若将式(1)中的W为氮原子的化合物(化合物(1-1))供于与化合物(2)的烷基化反应，则将式(3-1a)所表示的化合物(化合物(3-1a))与式(3-1b)所表示的化合物(化合物(3-1b))以混合物形式得到。

在该情况下，优选将前述混合物进一步通过纯化步骤(步骤(A-2))，将化合物(3-1a)分离，而用于下一步骤(B)。

作为步骤(A-2)的优选例，可举出：重结晶步骤。

作为用于步骤(A-2)的重结晶溶剂，可举出：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正戊烷、正庚烷、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水等的溶剂。

重结晶溶剂可为单一种类、或者也可为二种以上的组合(混合溶剂)。

作为重结晶溶剂的优选组合，例如可举出：乙酸乙酯与正己烷的组合、四氢呋喃与甲醇的组合、2-甲基四氢呋喃与甲醇的组合、四氢呋喃与乙醇的组合、四氢呋喃与丙醇的组合、四氢呋喃与异丙醇的组合、丙酮与甲醇的组合、丙酮与乙醇的组合、丙酮与丙醇的组合、丙酮与异丙醇的组合、乙腈与甲醇的组合、乙腈与乙醇的组合、乙腈与丙醇的组合、乙腈与异丙醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺与丙醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺与异丙醇的组合、四氢呋喃与庚烷的组合、四氢呋喃与二异丙醚的组合、四氢呋喃与甲基叔丁醚的组合、四氢呋喃与甲乙酮的组合、或四氢呋喃与水的组合等。

作为重结晶溶剂的更优选组合，可举出：四氢呋喃与甲醇的组合。

在重结晶溶剂为四氢呋喃与甲醇的组合的情况下，相对于所得的粗体1g，各自的溶剂的量通常为四氢呋喃1mL～100mL/甲醇1mL～100mL，更优选为四氢呋喃5mL～10mL/甲醇5mL～40mL，特别优选为四氢呋喃7.5mL/甲醇12.5mL。

步骤(A-2)中的重结晶的优选温度为70℃～-10℃，更优选为65℃～0℃。

(步骤(B))

步骤(B)是通过将化合物(3)的L²氰化，得到式(4)所表示的化合物(化合物(4))的步骤。

作为步骤(B)中使用的氰化剂，如果是与化合物(3)反应可生成化合物(4)的氰化剂则没有特别限定，例如可举出：氰化钾、氰化钠、氰化锌、氰化铜和亚铁氰化钾等，优选氰化锌、氰化铜和亚铁氰化钾等，更优选氰化锌和氰化铜。

相对于化合物(3)1摩尔，氰化剂的量通常为0.5～3摩尔，优选为0.6～2.5摩尔，更优选为0.9～2摩尔。

步骤(B)优选根据需要在钯催化剂、或钯催化剂与膦配体的组合的存在下进行。特别是，在使用氰化锌作为氰化剂的情况下，优选在钯催化剂、或钯催化剂与膦配体的组合的存在下进行步骤(B)。

作为钯催化剂，例如可举出：Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd(TFA)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃或PdCl₂(PPh₃)₄等。

相对于化合物(3)1摩尔，钯催化剂的量通常为0.001～0.5摩尔，优选为0.005～0.1摩尔，更优选为0.01～0.1摩尔。

作为膦配体，例如可举出：三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、三-叔丁基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-二-叔丁基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、(S)-(-)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、(R)-(＋)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘或(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘等。

反应温度通常为0℃～100℃，优选为70℃～90℃，更优选为70℃～85℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为3小时～6小时。

反应溶剂如果不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，

例如可举出：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、甲乙酮、或乙腈等，

优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮，

更优选N,N-二甲基甲酰胺。

在使用氰化铜作为氰化剂的情况下，可进一步加入脯氨酸而实施步骤(B)。

该情况下，相对于化合物(3)1摩尔，氰化铜的量通常为1～10摩尔，优选为1～3摩尔。

另外，相对于化合物(3)1摩尔，脯氨酸的量通常为0.1～10摩尔，优选为0.5～2摩尔。

反应温度通常为0℃～120℃，优选为80℃～120℃，更优选为100℃~120℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为2小时～6小时。

反应溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，

例如可举出：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、甲乙酮或乙腈等，

优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，

更优选N,N-二甲基甲酰胺。

步骤(B)中所得的化合物(4)可通过公知的手段例如浓缩、溶剂萃取、结晶等容易地分离，通过重结晶可得到更高纯度的化合物。所得的高纯度的化合物(4)可用于下一步骤(C)。

(步骤(C))

步骤(C)是通过将化合物(4)的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物(化合物(5))的步骤。

作为步骤(C)的还原反应，如果是通过还原化合物(4)的硝基可生成化合物(5)的还原反应则没有特别限定，可举出：

使用金属氢化物(例如氢化锂铝等)的还原；

使用金属盐(例如氯化锡等)的还原；

使金属(例如锌、锡或铁等)在酸性条件下进行作用的还原；

使金属盐(例如氯化锡等)在酸性条件下进行作用的还原；

使金属(例如锌等)在碱性条件下进行作用的还原；

使用催化剂(例如铂、雷尼镍、钯碳、钌络合物等)的催化加氢还原等。

需说明的是，金属盐可为水合物(例如，氯化锡2水合物)。

在这些还原反应中，优选：

使用金属盐(例如氯化锡)的还原；

使金属(例如锌、锡或铁等)在酸性条件下进行作用的还原；

使金属盐(例如氯化锡或氯化锡2水合物等)在酸性条件下进行作用的还原；

使用催化剂(例如铂、雷尼镍、钯碳、钌络合物等)的催化加氢还原等；

更优选：使金属盐(例如氯化锡或氯化锡2水合物等)在酸性条件下进行作用的还原。

作为在酸性条件下使用的酸，例如可举出：盐酸、硫酸或乙酸等。

相对于化合物(4)1摩尔，还原剂的量通常为1～6摩尔，优选为1～5摩尔，更优选为1～4摩尔。

相对于化合物(4)1摩尔，酸的量通常为1～30摩尔，优选为1～20摩尔，更优选为1～15摩尔。

反应温度通常为0℃～100℃，优选为10℃～60℃，更优选为15℃～40℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为3小时～23小时。

反应溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，

例如可举出：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或水等的溶剂，

优选为甲醇或乙醇，

更优选为甲醇。

步骤(C)的产物可为化合物(5)的盐。

作为化合物(5)的盐，可举出：化合物(5)的氨基上的酸加成盐的盐类。

作为酸加成盐，可举出：

无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐和氨基磺酸盐等)；

有机羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐和抗坏血酸盐等)；

有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等)；

酸性氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐等)等，

优选盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等的无机酸盐，更优选盐酸盐。

化合物(5)的盐可通过适宜组合有机合成化学领域中通常使用的方法进行制造。具体而言，在化合物(5)中加入溶剂、且加入酸，由此可制造化合物(5)的盐。

相对于化合物(5)1摩尔，酸的量通常为1～3摩尔，优选为1～2摩尔，更优选为1～1.3摩尔。

反应温度通常为0℃～60℃，优选为10℃～40℃，更优选为15℃~30℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为1小时～12小时。

反应溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，例如可举出：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或水等，优选为乙酸乙酯。

步骤(C)中所得的化合物(5)或其盐可通过公知的手段例如浓缩、溶剂萃取、结晶等容易地分离，通过重结晶可得到更高纯度的化合物。所得的高纯度的化合物(5)或其盐可用于下一步骤(D)。

(步骤(D))

步骤(D)是将化合物(5)或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物(化合物(6))的步骤。

具体而言，在将化合物(5)或其盐的氨基供于桑德迈尔反应(SandmeyerReaction)、即重氮化反应之后，将形成的重氮基进行卤化，由此得到化合物(6)。

重氮化反应通常使用重氮化剂来进行。

作为重氮化剂，可举出：

亚硝酸；

亚硝酸盐(例如亚硝酸钠、亚硝酸钾等)；

亚硝酸酯类(例如亚硝酸乙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯等)等。

另外，也可使用亚硝酰卤(亚硝酰氯等)。

需说明的是，在使用亚硝酸盐作为重氮化剂的情况下，通常在酸性条件下进行。作为在酸性条件下使用的酸，例如可举出：盐酸或硫酸等，优选盐酸。

作为重氮化剂，优选亚硝酸盐(亚硝酸钠等)。

相对于化合物(5)或其盐1摩尔，重氮化剂的量通常为1～10摩尔，优选为1～3摩尔，更优选为1～1.1摩尔。

重氮基的卤化例如可在(i)卤化铜的存在下、(ii)盐酸或氢溴酸、与铜粉末或铜盐的存在下、(iii)碘化盐的存在下进行。

作为卤化铜，例如可举出：氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(II)和碘化铜(II)等。

作为铜盐，例如可举出：硫酸铜、碳酸铜和氧化铜等。

作为碘化盐，例如可举出：碘化钠、碘化钾和四丁基碘化铵等。

相对于化合物(5)1摩尔，卤化铜、铜粉末或铜盐的量通常为0.001～20摩尔。

相对于式(5)所表示的化合物1摩尔，碘化盐的量通常为1～10摩尔，优选为1～3摩尔，更优选为1～1.5摩尔。

反应温度通常为-20℃～100℃，优选为-15℃～40℃，更优选为-10℃～25℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为1小时～19小时。

另外，反应时间通常可为15分钟～24小时，优选为15分钟～19小时。

反应溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，例如可举出：乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲氧基乙醇、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、二甲亚砜、磷酸、乙酸或水等。

这些溶剂也可以以适宜的比例混合2种以上而使用。

作为反应溶剂，优选乙腈与水的混合溶剂。

步骤(D)中所得的化合物(6)可通过公知的手段例如浓缩、溶剂萃取、结晶等容易地分离，通过重结晶可得到更高纯度的化合物。可将所得的高纯度的化合物(6)用于下一步骤(E)。

(步骤(E))

步骤(E)是通过化合物(6)与式(7)所表示的化合物(化合物(7))的偶联反应得到式(8)所表示的化合物(化合物(8))的步骤。

在化合物(7)中，优选R²为低级烷基。

作为化合物(7)的具体例，例如可举出：溴二氟乙酸甲酯、溴二氟乙酸乙酯、溴二氟乙酸丙酯、溴二氟乙酸异丙酯、溴二氟乙酸叔丁酯、氯二氟乙酸甲酯、氯二氟乙酸乙酯、氯二氟乙酸丙酯、氯二氟乙酸异丙酯、氯二氟乙酸叔丁酯、二氟碘乙酸甲酯、二氟碘乙酸乙酯或二氟碘乙酸异丙酯等，优选溴二氟乙酸甲酯和溴二氟乙酸乙酯。

相对于化合物(6)1摩尔，化合物(7)的量通常为1～10摩尔，优选为1～5摩尔，更优选为1～3摩尔。

相对于化合物(6)1摩尔，铜的量通常为1～20摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～9摩尔。

反应温度通常为0℃～70℃，优选为0℃～40℃，更优选为20℃～40℃。

反应时间通常为1小时～24小时，优选为2小时～12小时，更优选为4小时～8小时。

反应溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，例如可举出：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷等的溶剂。

这些溶剂也可以以适宜的比例混合2种以上而使用。

作为反应溶剂，优选二甲亚砜、或二甲亚砜与四氢呋喃的混合溶剂。

二甲亚砜与四氢呋喃的混合溶剂的比率(体积比)通常为二甲亚砜/四氢呋喃＝10/1～1/1，优选为二甲亚砜/四氢呋喃＝5/1～2/1，更优选为二甲亚砜/四氢呋喃＝3.5/1～2.5/1。

步骤(E)中所得的化合物(8)可通过公知的手段例如浓缩、溶剂萃取、结晶等容易地分离，通过重结晶可得到更高纯度的化合物。可将所得的高纯度的化合物(8)用于下一步骤(F)。

需说明的是，在步骤(E)中所得的化合物(8)的R²为甲基以外的基团(例如，乙基)的情况下，若通过以下所示的步骤(E-1)，将R²与甲基进行酯交换，则在可通过结晶容易地分离的方面上优选。

即，步骤(E-1)是通过将化合物(8)的取代基R²在酸或者碱的存在下进行酯交换，得到式(8)中R²为甲基的化合物(称为化合物(8-1))的步骤。

作为用于步骤(E-1)的酸，可举出：无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸等)、有机羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸等)、或有机磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸等)等。

相对于化合物(8)1摩尔，用于步骤(E-1)的酸的使用量通常为0.01～10摩尔，优选为0.1～1摩尔。

作为用于步骤(E-1)的碱，可举出：无机碱类(例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁和氢氧化钙等)、或碱性盐类(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠等)等。

相对于化合物(8)1摩尔，用于步骤(E-1)的碱的使用量通常为0.1～10摩尔，优选为0.1～5摩尔。

步骤(E-1)的反应温度通常为-20℃～120℃，优选为0℃～80℃，更优选为10℃～70℃。

步骤(E-1)的反应时间通常为30分钟～24小时，优选为30分钟～12小时，更优选为1小时～6小时。

用于步骤(E-1)的反应溶剂，例如可举出：甲醇等。

反应溶剂也可根据需要将甲醇与其以外的溶剂组合。

可与甲醇组合的溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，例如可举出：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸或水等。

由于步骤(E-1)中所得的化合物(8-1)是前述的化合物(8)的一个实例，因此可与化合物(8)同样地用于下一步骤(F)。另外，化合物(8-1)可通过公知的手段例如浓缩、溶剂萃取、结晶等分离、重结晶之后，用于下一步骤(F)。

(步骤(F))

步骤(F)是将化合物(8)的取代基R²去除，得到式(9)所表示的化合物(化合物(9))的步骤。

R²的去除可根据R²的种类使用各种反应(水解反应、使用钯等的金属催化剂的脱烯丙基化反应、使用氢化金属络合物等的化学还原、或使用钯-碳催化剂或雷尼镍催化剂等的催化还原等)来进行，但优选通过在酸或者碱的存在下水解来进行。

作为酸，可举出：无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸等)、有机羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸等)、或有机磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸等)等。

相对于化合物(8)1摩尔，酸的使用量通常为0.1～10摩尔，优选为0.1～5摩尔。

作为碱，可举出：无机碱类(例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁和氢氧化钙等)、或碱性盐类(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠等)等。

相对于化合物(8)1摩尔，碱的使用量通常为0.1～10摩尔，优选为0.1～5摩尔。

反应温度通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃，更优选为10℃～30℃。

反应时间通常为30分钟～24小时，优选为30分钟～6小时，更优选为30分钟～4小时。

反应溶剂如果是不阻碍反应的溶剂则没有特别限定，例如可举出：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸或水等。

这些溶剂也可以以适宜的比例混合2种以上而使用。

作为反应溶剂，例如优选：甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、和2-甲基四氢呋喃与水的混合溶剂等。

步骤(F)中所得的化合物(9)可以通过公知的手段例如浓缩、溶剂萃取、结晶等容易地分离，通过重结晶可得到更高纯度的化合物。

由于经过步骤(A)~(F)所得的化合物(9)具有优异的URAT1抑制活性，因此作为与血中尿酸相关的疾病(例如，高尿酸血症、痛风结节、痛风关节炎、痛风肾、尿路结石、肾功能障碍)的治疗药或预防药有用。

需说明的是，本发明除了涉及包括上述的步骤(A)~(F)的化合物(9)的制造方法之外，还涉及下述的(a)~(i)的制造方法。

(a) 包括步骤(B)~(F)的化合物(9)的制造方法；

(b) 包括步骤(C)~(F)的化合物(9)的制造方法；

(c) 包括步骤(D)~(F)的化合物(9)的制造方法；

(d) 包括步骤(E)~(F)的化合物(9)的制造方法；

(e) 包括步骤(A)的化合物(3)的制造方法；

(f) 包括步骤(B)的化合物(4)的制造方法；

(g) 包括步骤(C)的化合物(5)或其盐的制造方法；

(h) 包括步骤(D)的化合物(6)的制造方法；

(i) 包括步骤(E)的化合物(8)的制造方法；

(j) 化合物(9)的制造方法，其中，在化合物(8)的R²为甲基以外的基团的情况下，在步骤(F)之前，包括通过酯交换将前述R²转化为甲基的步骤。

以下，举出实施例对本发明进行进一步具体地说明，当然本发明不仅限于这些实施例。

除非另有说明，否则实施例中所用的各种试剂是使用市售品。

¹H-NMR使用日本电子(JEOL)公司制JNM-ECZ400S(400MHz)，将四甲基硅烷用作标准物质进行测定。

质谱是使用Waters公司制造的ACQUITY(注册商标)SQD，通过电喷雾离子化法(ESI)进行测定。

高效液相层析法使用送液泵：LC-10AS、柱烘箱：CTO-10A、检测器：SPD-10A(均为株式会社岛津制作所制造)。

需说明的是，在将产物不经纯化而用于下一步骤的情况下，取产物的一部分、或另外适宜纯化通过相同手法调整的产物，然后测定¹H-NMR。

缩写的含义如下所示。

s：单峰；

d：二重峰；

t：三重峰；

q：四重峰；

dd：双二重峰；

m：多重峰；

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜；

CDCl₃：氘代氯仿；

CD₃OD：氘代甲醇。

(实施例1)：步骤(A)

1-(2-碘-6-甲基苄基)-3-甲基-6-硝基-1H-吲唑[1](以下，称为化合物[1])的合成

在3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(7.74kg，43.9mol)的N,N-二甲基甲酰胺(73.6kg，77.5L)溶液中加入2-(氯甲基)-1-碘-3-甲基苯(11.7kg，43.7mol)。

需说明的是，3-甲基-6-硝基-1H-吲唑是式(1)(式中，R¹表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物。

另外，2-(氯甲基)-1-碘-3-甲基苯是式(2)(式中，L¹表示甲基，L²表示碘原子，LG表示氯原子)所表示的化合物。

向所得的混合物中在18~19℃下加入碳酸钾(7.3kg，52.8mol)，在18~23℃下搅拌4小时。向所得的混合物进一步加入碳酸钾(1.8kg，13.0mol)之后，在18~23℃下搅拌1小时。向所得的混合物中在18~24℃下加入水(96.3kg)，搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用水(77.0kg)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到粗体(17.1kg)。

将所得粗体的纯度以通过高效液相层析法测定的面积比的形式计算，结果为：1位取代体(化合物[1]、式(3-1a)所表示的化合物)为81.9%，2位取代体(式(3-1b)所表示的化合物)为15.5%。

将所得的粗体供于重结晶步骤。向粗体(17.1kg)的四氢呋喃(113.8kg，128L，相对于粗体1g为7.5mL)溶液中，在55~61℃下历时1小时10分钟加入甲醇(168.4kg，213L，相对于粗体1g为12.5mL)。将所得的混合物历时1小时17分钟冷却至25℃，接着历时48分钟冷却至5℃，进一步在1~5℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用甲醇(62kg，78.5L)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为黄色固体的标题化合物(化合物[1])(13.0kg，收率73.0%)。

化合物[1]是式(3)(式中，L¹表示甲基，L²表示碘，R¹表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物。

将所得化合物[1]的纯度以通过高效液相层析法测定的面积比形式计算，结果为：1位取代体(化合物[1])为97.6%，2位取代体未检测到。

化合物[1]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

高效液相层析法的测定条件：

柱：Inertsil ODS-3 250mm×4.6mmI.D. S-5μm流动相：乙腈/水/磷酸＝200/100/1；

流速：1.0mL/分钟；

检测波长：220nm。

(实施例2)：步骤(B)

3-甲基-2-[(3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲腈[2](以下，称为化合物[2])的合成

向化合物[1](13.0kg，31.9mol)的N,N-二甲基甲酰胺(124kg，130L)溶液中，加入氰化锌(纯度95%)(4.0kg，32.4mol)，脱气1小时。向所得的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄)(1.84kg，1.59mol)，在14℃下脱气10分钟。将所得的混合物在75~82℃下搅拌4小时之后，冷却至室温。向所得的混合物中在18~31℃下加入23%氯化铵水溶液(130.0kg)，进一步在19~28℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用水(130kg)洗涤2次、利用甲醇(51kg，65L)洗涤1次，由此得到粗体。向所得的粗体中加入甲醇(103kg，130L)，在16~17℃下搅拌1小时。

滤取固体，利用水(130kg)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为黄色固体的标题化合物(化合物[2])(9.33kg，收率95.6%)。

化合物[2]是式(4)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物。

化合物[2]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

(实施例3-1)：步骤(C)

2-[(6-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈[3](以下，称为化合物[3])的合成

向化合物[2](9.33kg，30.5mol)的甲醇(37kg，46.8L)溶液中，加入氯化锡2水合物(27.5kg，122mol)。向所得的混合物中，在3~8℃下历时1小时加入浓盐酸(44kg，422.4mol)。将所得的混合物在20~30℃下搅拌22小时。向所得的混合物中，在4~13℃下历时2小时加入8mol/L氢氧化钠水溶液(184.7kg)，进一步在7~14℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用水(47kg)洗涤2次。将所得的固体在减压下、在50℃下干燥，由此得到作为褐色固体的标题化合物(化合物[3])(8.23kg，收率97.7%)。

化合物[3]是式(5)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物。

化合物[3]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

(实施例3-2)：步骤(C)

2-[(6-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈盐酸盐[4](以下，称为化合物[4])的合成

向乙酸乙酯(126kg，140L)中加入化合物[3](8.23kg，29.8mol)。向所得的混合物中，在16~20℃下加入4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(8.77kg，37.3mol)，在16~21℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用乙酸乙酯(126kg，140L)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到标题化合物(化合物[4])(8.72kg，93.5%)。

化合物[4]是式(5)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物的盐。

化合物[4]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

(实施例4)：步骤(D)

2-[(6-碘-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈[5](以下，称为化合物[5])的合成

向乙腈(54kg，69.2L)中加入化合物[4](8.72kg，27.9mol)，进一步在-8~-6℃下历时5分钟加入浓盐酸(7.3kg，70.1mol)。向所得的混合物中，在-6℃下加入亚硝酸钠(2.02kg，29.3mol)，进一步在-7~1℃下历时25分钟加入水(17kg)。将所得的混合物在-9~-1℃下搅拌1小时。

接着，向所得的混合物中，在-9~-3℃下历时30分钟加入碘化钾(6.48kg，39.0mol)的乙腈(14kg，17.9L)溶液。将所得的混合物在-14~-9℃下搅拌2小时。其后，在-9~16℃下搅拌16.5小时。向该混合物中，在16~18℃下加入亚硫酸氢钠(13.6kg)。向所得的混合物中加入水(87kg)和乙酸乙酯(78kg，86.7L)。分取水层，利用乙酸乙酯(78kg，86.7L)萃取。合并有机层，利用水(87kg)洗涤。浓缩有机层，由此得到粗体。

向所得的粗体中加入丙酮(69kg，87.3L)，进行浓缩。向所得的浓缩物中加入丙酮(35kg，44.3L)得到混合物，在35~50℃下搅拌1小时。向该混合物中在23~33℃下历时14分钟加入水(87kg)。接着，将该混合物在17~23℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用水(87kg)洗涤得到粗体。向所得的粗体中加入甲醇(55kg，69.6L)和水(17kg)，在16~20℃下搅拌1小时。滤取固体，利用甲醇/水混合溶液(甲醇/水＝2/3；80kg)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为红褐色固体的标题化合物(化合物[5])(7.34kg，收率67.9%)。

化合物[5]是式(6)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，W表示氮原子，X_L表示碘原子)所表示的化合物。

化合物[5]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

(实施例5)：步骤(E)

[1-(2-氰基-6-甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]二氟乙酸甲酯[6](以下，称为化合物[6])的合成

向二甲亚砜(311kg，282.7L)中加入四氢呋喃(84.6kg，95.0L)、化合物[5](25.0kg，64.6mol)和铜(粉末)(36.9kg，581mol)。向所得的混合物中，在18℃下历时5分钟加入溴二氟乙酸甲酯(式(7)(式中，R²表示甲基，R³表示溴原子)所表示的化合物)(30.5kg，161mol)。将所得的混合物在30~36℃下搅拌6小时。接着，向该混合物中加入乙酸乙酯(450kg，500L)、在19~27℃下历时35分钟加入10%磷酸二氢钾水溶液(500kg)。将所得的混合物在17~20℃下搅拌1小时。

过滤不溶物，利用乙酸乙酯(180kg，200L)洗涤3次。分取有机层，利用25%氯化钠水溶液(332.5kg)洗涤2次。向有机层中加入乙酸乙酯(22.5kg，25L)、硫酸镁(25.0kg)和活性炭(2.50kg)，在19~24℃下搅拌30分钟。

滤取不溶物，利用乙酸乙酯(225kg，250L)洗涤。将滤液减压浓缩之后，加入甲醇(59.3kg，75L)，再次减压浓缩，由此得到粗体。

向所得的粗体中加入甲醇(59.3kg，75L)得到混合物，在62~65℃下搅拌1小时。将该混合物历时1小时17分钟冷却至20℃。接着，将该混合物历时33分钟冷却至5℃。进一步将该混合物在-2~5℃下搅拌1.5小时。

过滤所得的固体，利用冷却到-2℃的甲醇(25.7kg，32.5L)洗涤。将所得的固体减压干燥，由此得到作为白色固体的标题化合物(化合物[6])(17.4kg，收率72.9%)。

化合物[6]是式(8)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，R²表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物。

化合物[6]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

(实施例6)：步骤(F)

[1-(2-氰基-6-甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]二氟乙酸[7](以下，称为化合物[7])的合成

向化合物[6](12.4kg，33.6mol)的四氢呋喃(55.2kg，62L)溶液中，在15~21℃下历时40分钟加入1mol/L氢氧化钠水溶液(64.5kg，62.0mol)。将所得的混合物在18~21℃下搅拌30分钟。

向该混合物中加入水(124kg)和二异丙醚(86.8kg，124L)，搅拌10分钟。分取水层，加入乙酸乙酯(167kg，185.6L)。向所得的混合物中，在17~19℃下历时23分钟加入1mol/L盐酸(80.3kg)。

分取有机层，利用5%氯化钠水溶液(130.6kg)洗涤2次。向有机层中加入乙酸乙酯(11.2kg，12.4L)、硫酸镁(12.4kg)和活性炭(1.24kg)，在18~21℃下搅拌30分钟。

过滤不溶物，利用乙酸乙酯(167kg，185.6L)洗涤。浓缩滤液，由此得到粗体。

向所得的粗体中加入丙酮(24.5kg，31L)，在50~56℃下搅拌35分钟。将所得的混合物历时2小时冷却至20℃，其后，在18~22℃下历时45分钟加入水(186kg)。将所得的混合物历时45分钟冷却至5℃，在0~5℃下搅拌1小时。

滤取所得的固体，利用冷却到3℃的丙酮/水混合溶剂(丙酮2.9kg/水22.3kg)和水(62.0kg)洗涤。将所得的固体在80℃下减压干燥，由此得到作为白色结晶的标题化合物(化合物[7])(10.8kg，收率91%)。

化合物[7]是式(9)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，W表示氮原子)所表示的化合物。

化合物[7]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

在上述的实施例1~6(步骤(A)~步骤(F))中，可不使用柱层析法而以kg级制造二氟亚甲基化合物。

另外，在专利文献1中，为了导入2个氟原子(二氟乙酸基)而需要2个步骤(方案6和7)，然而在本申请的实施例5(步骤(E))中，可以通过1个步骤导入2个氟原子(二氟乙酸基)。

而且，在专利文献1的实施例24的步骤(2)(对应于专利文献1的方案7)中，使用在低温(-78℃)下的反应、或柱层析法，收率也为48%，然而在本申请的实施例5(步骤(E))中，可不使用前述的低温或柱层析法而有效地导入2个氟原子，收率也为72.9%。

这些结果显示：可将本发明适用于二氟亚甲基化合物的工业制造。

(实施例7)：步骤(E)

[1-(2-氰基-6-甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]二氟乙酸乙酯[8](以下，称为化合物[8])的合成

向二甲亚砜(91.2kg，82.9L)中加入四氢呋喃(24.8kg，27.9L)、化合物[5](7.34kg，19.0mol)和铜(粉末)(10.8kg，170mol)。向所得的混合物中，在15~16℃下历时5分钟加入溴二氟乙酸乙酯(式(7)(式中，R²表示乙基，R³表示溴原子)所表示的化合物)(9.62kg，47.4mol)。将所得的混合物在30~35℃下搅拌7小时。接着，向该混合物中加入乙酸乙酯(132kg，146.7L)、历时37分钟加入10%磷酸二氢钾水溶液(146.7kg)。将所得的混合物在18~26℃下搅拌1小时。

过滤不溶物，利用乙酸乙酯(66.1kg，73.4L)洗涤2次后，进一步利用乙酸乙酯(33.0kg，36.7L)洗涤。向滤液中加入水(73.4kg)，搅拌10分钟。分取有机层，利用25%氯化钠水溶液(97.6kg)洗涤2次。向有机层中加入乙酸乙酯(6.61kg，7.34L)、硫酸镁(7.34kg)和活性炭(0.73kg)，在20~21℃下搅拌30分钟。

过滤不溶物，利用乙酸乙酯(66.1kg，73.4L)洗涤。将滤液减压浓缩之后，加入甲醇(17.4kg，22L)，再次减压浓缩，由此得到作为油状物质的标题化合物。

产物(化合物[8])无需进一步纯化而用于下一步骤(实施例8)。

化合物[8]是式(8)(式中，L¹表示甲基，R¹表示甲基，R²表示乙基，W表示氮原子)所表示的化合物。

化合物[8]的¹H-NMR数据和质谱数据如下所示。

(实施例8)：步骤(E-1)

[1-(2-氰基-6-甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]二氟乙酸甲酯(化合物[6])的合成

向实施例7中所得的化合物[8](19.0mol(实施例7中使用的化合物[5]基准))中，加入甲醇(17.4kg，22L)和浓硫酸(0.38kg，3.8mol)。将所得的混合物在55~63℃下搅拌5小时。接着，将该混合物历时1小时10分钟冷却至20℃，进一步历时35分钟冷却至5℃，其后在-3~5℃下搅拌1.5小时。

滤取所产生的固体，利用冷却到-5℃的甲醇(11.6kg，14.7L)洗涤。将所得的固体减压干燥，由此得到作为白色固体的标题化合物(化合物[6])(4.00kg，源自实施例7中使用的化合物[5]的总计收率57%)。

(实施例9)：步骤(B)

3-甲基-2-[(3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲腈(化合物[2])的合成

向化合物[1](1.00g，2.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入L-脯氨酸(0.28g，2.43mmol)和氰化铜(0.44g，4.91mmol)，在115~118℃下搅拌3小时。将所得的混合物冷却至室温，在20~30℃下加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。向所得的混合物中，在30℃下加入乙酸乙酯(20mL)，在30℃下搅拌30分钟。过滤不溶物，利用乙酸乙酯(10mL)洗涤3次。合并滤液，利用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤2次。向有机层中加入硫酸镁(1.00g)和活性炭(0.10g)。过滤不溶物，将滤液在减压下浓缩，由此得到褐色固体。

向所得的褐色固体中加入甲醇(10mL)，在20℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为黄色固体的标题化合物(化合物[2])(0.69g，收率92%)。

以下的参考例1~3显示：实施例1中使用的2-(氯甲基)-1-碘-3-甲基苯(式(2)(式中，L¹表示甲基，L²表示碘，LG表示氯原子)所表示的化合物)的合成例。

(参考例1)

(2-氨基-6-甲基苯基)甲醇(以下，称为化合物[A-1])的合成

向双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70%甲苯溶液(315kg)与甲苯(86.1kg)的混合溶液中，在35~40℃下历时3小时加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(33.0kg)的四氢呋喃(147kg)溶液。将所得的混合物在37℃下搅拌30分钟后，冷却至10℃。接着，将该混合物在1~21℃下历时1小时加入到酒石酸钾钠4水合物(425kg)的水(660kg)溶液中。分取水层，利用甲苯(144kg)萃取2次。合并有机层，加入硫酸镁(39.6kg)。滤取不溶物，利用甲苯(144kg)洗涤。将滤液浓缩至100L，在56~60℃下历时1小时45分钟加入庚烷(273kg)。将所得的混合物历时1.5小时冷却至5℃后，搅拌1小时。滤取所产生的固体，利用冷却到-3℃的庚烷/甲苯混合溶剂(庚烷(45.5kg)/甲苯(14.4kg))洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为白色固体的标题化合物(化合物[A-1])(24.9kg，收率83%)。

(参考例2)

(2-碘-6-甲基苯基)甲醇(以下，称为化合物[A-2])的合成

向化合物[A-1](24.9kg)中加入水(24.9kg)和乙酸乙酯(112kg)。向所得的混合物中，在1~14℃下历时50分钟加入稀硫酸(硫酸(90.6kg)/水(99.6kg))。向所得的混合物中，在-3~3℃下历时55分钟加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(13.8kg)/水(24.9kg))。将所得的混合物在-3~3℃下搅拌30分钟。接着，将该混合物在-3~10℃下历时30分钟加入到水(125kg)/碘化钾(60.3kg)/乙酸乙酯(112kg)的混合溶剂中。将所得的混合物在10~14℃下搅拌30分钟。向该混合物中加入乙酸乙酯(112kg)，分取有机层。将有机层利用硫代硫酸钠5水合物(135kg)的水(125kg)溶液和20%氯化钠水溶液(氯化钠(24.9kg)/水(99.6kg))洗涤。过滤所分取的有机层，利用乙酸乙酯(67.2kg)洗涤。向滤液中加入水(249kg)，浓缩至约270L。将所得的混合物在20~25℃下搅拌30分钟。

滤取所产生的固体，利用水(498kg)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为黄色固体的标题化合物([A-2])(41.4kg，收率92%)。

(参考例3)

2-(氯甲基)-1-碘-3-甲基苯(以下，称为化合物[A-3])的合成

向化合物[A-2](41.4kg)的N,N-二甲基甲酰胺(197kg)溶液中，在1~11℃下历时1小时10分钟加入亚硫酰氯(39.7kg)。将所得的混合物在15~24℃下搅拌1小时。接着，向该混合物中，在1~26℃下历时1小时加入水(207kg)之后，搅拌1小时。滤取所产生的固体，利用水(414kg)和甲醇/水混合溶剂(甲醇(81.8kg)/水(104kg))洗涤。将所得的固体在减压下、在25℃下干燥，由此得到作为黄色固体的标题化合物(化合物[A-3])(41.4kg，收率93%)。

化合物[A-3]的¹H-NMR数据如下所示。

以下，显示涉及步骤(D)的实施例10。在实施例10中，不将实施例3-1中所得的化合物[3]制成其盐酸盐的化合物[4]，而直接供于步骤(D)，由此得到化合物[5]。

(实施例10)：步骤(D)

2-[(6-碘-3-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基]-3-甲基苯甲腈[5](以下，称为化合物[5])的合成

向乙腈(40mL)中加入化合物[3](5.00g，18.1mmol)，进一步在-10~-5℃下历时4分钟加入浓盐酸(4.70g，45.3mmol)。向所得的混合物中加入乙腈(5mL)和水(25mL)。向所得的混合物中，在-7~-2℃下加入亚硝酸钠(1.30g，19.0mmol)的水(7.5mL)溶液，进一步加入水(2.5mL)。将所得的混合物在-5~-2℃下搅拌30分钟。

向碘化钾(4.20g，25.3mmol)的乙腈(5.0mL)悬浮液中，在-9~-2℃下历时19分钟加入上述中所得的混合物，进一步加入水(2.5mL)。将所得的混合物在-9~-7℃下搅拌30分钟。向该混合物中，在-8~-7℃下加入亚硫酸氢钠(8.85g)。向所得的混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分取水层，利用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层，利用水(50mL)洗涤。将有机层浓缩，由此得到粗体。

向所得的粗体中加入四氢呋喃(5.0mL)和甲醇(20mL)，在60~61℃下搅拌20分钟。向所得的混合物中历时3分钟加入水(7.5mL)，在58~61℃下搅拌1小时，其后在19~25℃下搅拌1小时。

滤取所产生的固体，利用甲醇/水混合溶液(甲醇/水＝8/3；20mL)洗涤。将所得的固体在减压下、在40℃下干燥，由此得到作为褐色固体的标题化合物(化合物[5])(5.94g，收率84.7%)。

工业实用性

本发明可在制药领域应用。

Claims (13)

1.式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(A)～(F)：

步骤(A)：使式(1)所表示的化合物与式(2)所表示的化合物反应，得到式(3)所表示的化合物的步骤，

式(1)中，

R¹表示低级烷基；

W表示氮原子，

式(2)中，

L¹表示低级烷基；

L²为卤素原子；

LG为卤素原子或-OSO₂R⁵所表示的基团；

R⁵表示低级烷基、卤代低级烷基或芳基，在此，该芳基可被卤素原子、低级烷基或低级烷氧基取代，

式(3)中，L¹、L²、R¹和W与前述同义，

其中，步骤(A)在碱的存在下进行，

步骤(A)的反应温度为0℃～60℃，

步骤(A)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(B)：通过将式(3)所表示的化合物的L²氰化，得到式(4)所表示的化合物的步骤，

式(4)中，L¹、R¹和W与前述同义，

其中，步骤(B)使用氰化剂进行，

氰化剂的量相对于化合物(3)1摩尔为0.5～3摩尔，

步骤(B)在钯催化剂的存在下进行，

步骤(B)的反应温度为0℃～100℃，

步骤(B)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(C)：使式(4)所表示的化合物的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物或其盐的步骤，

式(5)中，L¹、R¹和W与前述同义，

其中，步骤(C)使用金属盐在酸性条件下进行，

金属盐的量相对于化合物(4)1摩尔为1～6摩尔，

步骤(C)的反应温度为0℃～100℃，

步骤(C)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

式(6)中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子，

其中，步骤(D)使用亚硝酸盐在酸性条件下进行，

亚硝酸盐的量相对于化合物(5)或其盐1摩尔为1～10摩尔，

步骤(D)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(D)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

式(7)中，

R²表示低级烷基；

R³表示溴原子，

式(8)中，L¹、R¹、R²和W与前述同义，

其中，步骤(E)在铜的存在下进行，

化合物(7)的量相对于化合物(6)1摩尔为1～10摩尔，

步骤(E)的反应温度为0℃～70℃，

步骤(E)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

其中，步骤(F)在碱的存在下进行，

步骤(F)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(F)的反应时间为30分钟～24小时，

式(9)中，L¹、R¹和W与前述同义，

所述低级烷基是碳数1～6的直链状或具有支链的烷基，所述低级烷氧基是羟基的氢原子被碳数1～6的直链状或具有支链的烷基取代的基团，以及所述芳基是具有碳数6～14的芳族烃环的芳基。

2.式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(B)～(F)：

步骤(B)：通过将式(3)所表示的化合物的L²氰化，得到式(4)所表示的化合物的步骤，

式(3)中，

L¹表示低级烷基；

L²为卤素原子；

R¹表示低级烷基；

W表示氮原子，

式(4)中，L¹、R¹和W与前述同义，

其中，步骤(B)使用氰化剂进行，

氰化剂的量相对于化合物(3)1摩尔为0.5～3摩尔，

步骤(B)在钯催化剂的存在下进行，

步骤(B)的反应温度为0℃～100℃，

步骤(B)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(C)：使式(4)所表示的化合物的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物或其盐的步骤，

式(5)中，L¹、R¹和W与前述同义，

其中，步骤(C)使用金属盐、在酸性条件下进行，

金属盐的量相对于化合物(4)1摩尔为1～6摩尔，

步骤(C)的反应温度为0℃～100℃，

步骤(C)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

式(6)中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子，

其中，步骤(D)使用亚硝酸盐、在酸性条件下进行，

亚硝酸盐的量相对于化合物(5)或其盐1摩尔为1～10摩尔，

步骤(D)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(D)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

式(7)中，

R²表示低级烷基；

R³表示溴原子，

式(8)中，L¹、R¹、R²和W与前述同义，

其中，步骤(E)在铜的存在下进行，

化合物(7)的量相对于化合物(6)1摩尔为1～10摩尔，

步骤(E)的反应温度为0℃～70℃，

步骤(E)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

其中，步骤(F)在碱的存在下进行，

步骤(F)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(F)的反应时间为30分钟～24小时，

式(9)中，L¹、R¹和W与前述同义，

所述低级烷基是碳数1～6的直链状或具有支链的烷基。

3.式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(C)～(F)：

步骤(C)：使式(4)所表示的化合物的硝基还原，得到式(5)所表示的化合物或其盐的步骤，

式(4)中，

L¹表示低级烷基；

R¹表示低级烷基；

W表示氮原子，

式(5)中，L¹、R¹和W与前述同义，

其中，步骤(C)使用金属盐、在酸性条件下进行，

金属盐的量相对于化合物(4)1摩尔为1～6摩尔，

步骤(C)的反应温度为0℃～100℃，

步骤(C)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

式(6)中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子，

其中，步骤(D)使用亚硝酸盐、在酸性条件下进行，

亚硝酸盐的量相对于化合物(5)或其盐1摩尔为1～10摩尔，

步骤(D)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(D)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

式(7)中，

R²表示低级烷基；

R³表示溴原子，

式(8)中，L¹、R¹、R²和W与前述同义，

其中，步骤(E)在铜的存在下进行，

化合物(7)的量相对于化合物(6)1摩尔为1～10摩尔，

步骤(E)的反应温度为0℃～70℃，

步骤(E)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

其中，步骤(F)在碱的存在下进行，

步骤(F)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(F)的反应时间为30分钟～24小时，

式(9)中，L¹、R¹和W与前述同义，

所述低级烷基是碳数1～6的直链状或具有支链的烷基。

4.式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(D)～(F)：

步骤(D)：通过将式(5)所表示的化合物或其盐的氨基卤化，得到式(6)所表示的化合物的步骤，

式(5)中，

L¹表示低级烷基；

R¹表示低级烷基；

W表示氮原子，

式(6)中，L¹、R¹和W与前述同义，X_L为卤素原子，

其中，步骤(D)使用亚硝酸盐、在酸性条件下进行，

亚硝酸盐的量相对于化合物(5)或其盐1摩尔为1～10摩尔，

步骤(D)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(D)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

式(7)中，

R²表示低级烷基；

R³表示溴原子，

式(8)中，L¹、R¹、R²和W与前述同义，

其中，步骤(E)在铜的存在下进行，

化合物(7)的量相对于化合物(6)1摩尔为1～10摩尔，

步骤(E)的反应温度为0℃～70℃，

步骤(E)的反应时间为1小时～24小时，步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

其中，步骤(F)在碱的存在下进行，

步骤(F)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(F)的反应时间为30分钟～24小时，

式(9)中，L¹、R¹和W与前述同义，

所述低级烷基是碳数1～6的直链状或具有支链的烷基。

5.式(9)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(E)～(F)：

步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应，得到式(8)所表示的化合物的步骤，

式(6)中，

L¹表示低级烷基；

R¹表示低级烷基；

W表示氮原子；

X_L表示卤素原子，

式(7)中，

R²表示低级烷基；

R³表示溴原子，

式(8)中，L¹、R¹、R²和W与前述同义，

其中，步骤(E)在铜的存在下进行，

化合物(7)的量相对于化合物(6)1摩尔为1～10摩尔，

步骤(E)的反应温度为0℃～70℃，

步骤(E)的反应时间为1小时～24小时，

步骤(F)：将式(8)所表示的化合物的R²去除的步骤，

其中，步骤(F)在碱的存在下进行，

步骤(F)的反应温度为-20℃～100℃，

步骤(F)的反应时间为30分钟～24小时，

式(9)中，L¹、R¹和W与前述同义，

所述低级烷基是碳数1～6的直链状或具有支链的烷基。

6.式(8)所表示的化合物的制造方法，其特征在于，包括以下的步骤(E)：使式(6)所表示的化合物与式(7)所表示的化合物反应的步骤，

式(6)中，

L¹表示低级烷基；

R¹表示低级烷基；

W表示氮原子；

X_L为卤素原子，

式(7)中，

R²表示低级烷基；

R³表示溴原子，

其中，步骤(E)在铜的存在下进行，

化合物(7)的量相对于化合物(6)1摩尔为1～10摩尔，

步骤(E)的反应温度为0℃～70℃，

步骤(E)的反应时间为1小时～24小时，

式(8)中，L¹、R¹、R²和W与前述同义，

所述低级烷基是碳数1～6的直链状或具有支链的烷基。

7.权利要求1所述的制造方法，其中，步骤(A)中使用的碱为碳酸钾或碳酸铯。

8.权利要求1所述的制造方法，所述制造方法进一步包括步骤(A-2)：使用四氢呋喃与甲醇组合的重结晶溶剂，将式(3)所表示的化合物进行重结晶的步骤。

9.权利要求1或2所述的制造方法，其中，步骤(B)中使用的氰化剂为氰化锌。

10.权利要求9所述的制造方法，其中，步骤(B)中，使用钯催化剂、或钯催化剂与膦配体的组合。

11.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，式(7)所表示的化合物为溴二氟乙酸甲酯或溴二氟乙酸乙酯。

12.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，步骤(E)中的反应溶剂为二甲亚砜、或二甲亚砜与四氢呋喃的混合溶剂。

13.权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，在式(8)所表示的化合物的R²为甲基以外的基团的情况下，在步骤(F)之前，包括将前述R²通过酯交换转换为甲基的步骤。