CN110511371A - 一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，该方法为：将聚乙二醇在缚酸剂的有机溶剂中与磺酰基衍生物进行溶解，室温下搅拌得到浓缩液，将浓缩液减压蒸馏，加入乙醚沉淀，过滤，得到聚乙二醇磺酸酯衍生物，将得到的产物溶于溶剂进行水相反应，用有机溶剂洗出有机相，干燥，得到双端氨基聚乙二醇2HN‑PEG‑NH2。该制备方法简单，原料廉价易得，产量和纯度均较高，在高分子合成、生物医药应用方面有重要的应用前景。

Description

一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)具有无腐蚀性，无刺激性，无抗原性和免疫原性，生物相容性好等特性，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘性，并且已经获得FDA批准使用。因此，聚乙二醇广泛应用于诸多领域，例如：化妆品、水基涂料、粘合剂、印刷油墨、表面活性剂等。从而聚乙二醇与蛋白质，多肽或者小分子化合物，从而改变这些物质在体内的药代动力学和生理学特征，例如，屏蔽多肽的抗原性，降低体内清除率等。
聚乙二醇是一种以环氧乙烷为原料聚合得到的线性高分子，由于通过环氧乙烷或乙二醇聚合得到的PEG端基是反应活性较低的羟基,只能在较激烈的条件下与其它基团发生反应,易破坏被修饰物,实际应用时常需先进行活化。PEG传统活化方法有酯化法、氰脲酰氯法等。但是上述合成路线除了反应步骤繁琐,均要选择一些毒性较大的试剂(如水合脐,叠氮化钠等)。目前制备双端氨基聚乙二醇一般借鉴离去基团法,运用缚酸剂在聚乙二醇的端基通过酯化反应引入对甲苯磺酰基,先生成TsO-PEG-OTs,根据Gabeirl原理,使TsO-PEG-OTs与邻苯二酰亚胺钾反应,生成PEG的邻苯二甲酰亚胺盐(PEG-PI),最后通过氨解得到双端氨基聚乙二醇，但产率较低一般在70％-75％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种绿色环保简单高产率的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，包括有以下步骤：
S1将聚乙二醇和磺酰基衍生物置于容器中加入缚酸剂和有机溶剂进行溶解，搅拌，将有机溶剂减压蒸馏，然后将浓缩液滴入沉淀剂搅拌沉淀，过滤，得到磺酰基化PEG，即为TsO-PEG-OTs；
S2将得到的TsO-PEG-OTs溶于溶剂在反应容器中120-140℃反应4-6小时，萃取有机相，再溶于有机溶剂，冷冻干燥得到双端氨基聚乙二醇2HN-PEG-NH2。
按上述方案，所述聚乙二醇的分子量为500-2000。
按上述方案，所述的磺酰基衍生物为苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲基苯磺酸酰氯或对硝基苯磺酰氯。
按上述方案，聚乙二醇和磺酰基衍生物的摩尔比为1:(3-10)。
按上述方案，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺或烷基锂。
按上述方案，步骤S2所述的溶剂为氨水，所述的TsO-PEG-OTs和氨水重量比为1:(2-10)。
按上述方案，步骤S1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、DMA或甲苯。
按上述方案，步骤S2中所述的有机溶剂为二氧六环、丙酮、二氯甲烷、DMF或乙腈。本发明的有益效果：
本发明采用磺化反应和氨化反应制备目标产物2HN-PEG-NH2，该制备方法简单，原料无毒廉价易得，产量和纯度均较高，并用核磁共振(1H-NMR)和红外光谱(FTIR)法分析了产物结构。本发明的方法简单，后处理也简单，没有严苛的反应条件，不需要柱色谱层析、重结晶等，只需要利用低温析出冷冻干燥，而且产物纯度高，产率达到92％。因此该方法所制备的双端氨基封端的聚乙二醇在工业化更具有优势。
附图说明
图1是本发明所述实施例1的2HN-PEG2000-NH2的1H-NMR；
图2是本发明所述实施例1的2HN-PEG2000-NH2的FTIR。
具体实施方式
下面以具体实施例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1、氨基封端的聚乙二醇(2HN-PEG-NH2)的制备
步骤1：将40g聚乙二醇(PEG，分子量为2000，简称PEG2000)(20.0mmol)溶于200mL的二氯甲烷(CH2Cl2)，向溶液中缓慢加入含有对甲基苯磺酰氯(TsCl)(11.4g,60.0mmol)的100mL三乙胺，室温下搅拌反应12小时后结束反应，3mol/L的HCl洗涤有机相(150mL*3)合并有机相，缓慢向有机相中加入固体碳酸氢钠，剧烈搅拌，直至没有气泡，过滤，滤液进行减压蒸馏，在浓缩液中缓慢加入过量乙醚，析出大量沉淀后过滤，真空干燥得到白色蜡状固体产物(TsO-PEG-OTs)40g，收率87％；
步骤2：将23.1g(10.0mmol)TsO-PEG-OTs，80mL氨水，分别加入到150mL高压反应釜中于140℃密闭反应6小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取水相(50mL*3)，合并有机相后，加入100mL氢氧化钠(1M),搅拌4小时后静置，合并有机相，去离子水洗涤至pH＝7后，冷冻干燥得报白色粉末产物(2HN-PEG-NH2)21.25g，产率92％。
其反应机理如下所示(实施例2.3.4反应机理相似)
2、2HN-PEG-NH2的谱图表征
该产物2HN-PEG-NH2，分子式为
其1H-NMR图谱如附图1所示，其FTIR图谱如图2所示。
表1 2HN-PEG2000-NH2的核磁图谱分析
产物的核磁共振图谱见图1，其图谱分析见表1，图中δ＝3.83处的特征峰(d：-OCH2CH2-)是2HN-PEG2000-NH2和PEG共有的特征峰，δ＝3.51-3.54处的特征峰(c:-CH2-CH2-NH2,β位亚甲基质子吸收峰)均为产物的特征峰，b和d处的峰面积为1:45.18，而理论上2HN-PEG2000-NH2上b和d的个数比为1:44，表明PEG两端的羟基已经转化为氨基。
表2 2HN-PEG2000-NH2的红外图谱分析
产物的红外图谱见图2，其图谱分析见表2，在2888cm-1，1467cm-1，842cm-1分别为C-H的伸缩振动，弯曲振动，摇摆振动。1638cm-1为NH2的N-H弯曲振动。1110cm-1为C-O-C的不对称伸缩振动。表明PEG两端的羟基已经转化为氨基。
3、由于本发明只是对HO-PEG-OH的端基进行改性,没有改变主链的结构,如下图所示,我们可以根据端基相连的ɑ碳上质子峰的积分面积和重复单元中质子峰的积分面积的比测定官能团的转化率,由此计算的纯度为97.39％
实施例2
氨基封端的聚乙二醇(2HN-PEG-NH2)的制备
步骤1：将10g聚乙二醇(PEG，分子量为500，简称PEG500)(20.0mmol)溶于200mL的三氯甲烷(CHCl3)，向溶液中缓慢加入含有苯磺酰氯(10.59g,60.0mmol)的100mL吡啶，室温下搅拌反应12小时后结束反应，3mol/L的HCl洗涤有机相(150mL*3)合并有机相，缓慢向有机相中加入固体碳酸氢钠，剧烈搅拌，直至没有气泡，过滤，滤液进行减压蒸馏，在浓缩液中缓慢加入过量乙醚，析出大量沉淀后过滤，真空干燥得到白色蜡状固体产物(TsO-PEG-OTs)32.2g，收率70％。
步骤2：将23.1g(10.0mmol)TsO-PEG-OTs，80mL氨水，分别加入到150mL高压反应釜中于140℃密闭反应6小时，冷却至室温，二氧六环萃取水相(50mL*3)，合并有机相后，加入100mL氢氧化钠(1M),搅拌4小时后静置，合并有机相，去离子水洗涤至pH＝7后，冷冻干燥得报白色粉末产物(2HN-PEG-NH2)20.55g，产率89％,纯度为96.12％。其反应机理、谱图分析及计算方法如实施例1一致。
实施例3
氨基封端的聚乙二醇(2HN-PEG-NH2)的制备
步骤1：将40g聚乙二醇(PEG，分子量为2000，简称PEG2000)(20.0mmol)溶于200mL的甲苯，向溶液中缓慢加入含有甲磺酰氯(22.91g,200.0mmol)的100mL三乙胺，室温下搅拌反应12小时后结束反应，3mol/L的HCl洗涤有机相(150mL*3)合并有机相，缓慢向有机相中加入固体碳酸氢钠，剧烈搅拌，直至没有气泡，过滤，滤液进行减压蒸馏，在浓缩液中缓慢加入过量乙醚，析出大量沉淀后过滤，真空干燥得到白色蜡状固体产物(TsO-PEG-OTs)39.56g，收率86％。
步骤2：将23.1g(10.0mmol)TsO-PEG-OTs，80mL氨水，分别加入到150mL高压反应釜中于120℃密闭反应6小时，冷却至室温，甲苯萃取水相(50mL*3)，合并有机相后，加入100mL氢氧化钠(1M),搅拌4小时后静置，合并有机相，去离子水洗涤至pH＝7后，冷冻干燥得报白色粉末产物(2HN-PEG-NH2)20.97g，产率87％，纯度为90.86％。其反应机理、谱图分析及计算方法如实施例1一致。
实施例4
氨基封端的聚乙二醇(2HN-PEG-NH2)的制备
步骤1：将40g聚乙二醇(PEG，分子量为2000，简称PEG2000)(20.0mmol)溶于200mL的N-甲基吡咯烷酮，向溶液中缓慢加入含有对硝基苯磺酰氯(13.29g,60.0mmol)的100mL三乙胺，室温下搅拌反应12小时后结束反应，3mol/L的HCl洗涤有机相(150mL*3)合并有机相，缓慢向有机相中加入固体碳酸氢钠，剧烈搅拌，直至没有气泡，过滤，滤液进行减压蒸馏，在浓缩液中缓慢加入过量乙醚，析出大量沉淀后过滤，真空干燥得到白色蜡状固体产物(TsO-PEG-OTs)39.1g，收率85％。
步骤2：将23.1g(10.0mmol)TsO-PEG-OTs，800mL氨水，分别加入到150mL高压反应釜中于140℃密闭反应4小时，冷却至室温，乙腈萃取水相(50mL*3)，合并有机相后，加入100mL氢氧化钠(1M),搅拌4小时后静置，合并有机相，去离子水洗涤至pH＝7后，冷冻干燥得报白色粉末产物(2HN-PEG-NH2)20.55g，产率89％，纯度为92.33％。其反应机理、谱图分析及计算方法如实施例1一致。
实施例5
氨基封端的聚乙二醇(2HN-PEG-NH2)的制备
步骤1：将10g聚乙二醇(PEG，分子量为500，简称PEG500)(20.0mmol)溶于200mL的三氯甲烷(CHCl3)，向溶液中缓慢加入含有苯磺酰氯(10.59g,60.0mmol)的100mL吡啶，室温下搅拌反应12小时后结束反应，3mol/L的HCl洗涤有机相(150mL*3)合并有机相，缓慢向有机相中加入固体碳酸氢钠，剧烈搅拌，直至没有气泡，过滤，在浓缩液中缓慢加入过量乙醚，0℃冷冻10h，析出大量沉淀后过滤，真空干燥得到白色蜡状固体产物(TsO-PEG-OTs)30.0g，收率65％。
步骤2：将23.1g(10.0mmol)TsO-PEG-OTs，80mL氨水，分别加入到150mL高压反应釜中于140℃密闭反应6小时，冷却至室温，二氧六环萃取水相(50mL*3)，合并有机相后，加入100mL氢氧化钠(1M),搅拌4小时后静置，合并有机相，去离子水洗涤至pH＝7后，经无水硫酸钠干燥12小时，过滤浓缩得到白色固体1(2HN-PEG-NH2)16.2g，产率70％，纯度为80.12％。其反应机理、谱图分析及计算方法如实施例1一致。
实施例6
将实施例1中的步骤一到步骤二中的某些成分，反应时间或反应条件等进行改变，然后测定产率，具体如下表所示：
由上可进一步知道，在本申请中，缚酸剂、溶剂、PEG和磺酰基衍生物的摩尔比的选择，反应温度和反应时间等对最终反应物的产率具有重要影响。在S1中的减压蒸馏对步骤一产率的影响极大，S2中的冷冻干燥处理对终产物的产率影响是最大的。
本发明涉及一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，本领域相关技术人员可借鉴本文内容，适当改变材料和路线等环节实现，本发明的材料和方法仅介绍部分重要实验和部分典型实施例阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，包括有以下步骤：
S1将聚乙二醇和磺酰基衍生物置于容器中加入缚酸剂和有机溶剂进行溶解，搅拌，将有机溶剂减压蒸馏，然后将浓缩液滴入沉淀剂搅拌沉淀，过滤，得到磺酰基化PEG，即为TsO-PEG-OTs；
S2将得到的TsO-PEG-OTs溶于溶剂在反应容器中120-140℃反应4-6小时，萃取有机相，再溶于有机溶剂，冷冻干燥得到双端氨基聚乙二醇2HN-PEG-NH2。
2.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量为500-2000。
3.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：所述的磺酰基衍生物为苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲基苯磺酸酰氯或对硝基苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：聚乙二醇和磺酰基衍生物的摩尔比为1:(3-10)。
5.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺或烷基锂。
6.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的溶剂为氨水，所述的TsO-PEG-OTs和氨水重量比为1:(2-10)。
7.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、DMA或甲苯。
8.根据权利要求1所述的双端氨基封端的聚乙二醇的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的有机溶剂为二氧六环、丙酮、二氯甲烷、DMF或乙腈。
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