CN110483731A - 一种pH敏感聚氨酯水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种pH敏感聚氨酯及其制备方法和应用，pH敏感聚氨酯，如式Ⅰ所示结构，其中R为中一种，m＝2‑4，n1＝20‑90，n2＝20‑90，x1＝1×104～1×106,x2＝1×104～1×106。N,N’‑二羟乙基哌嗪在催化剂下与二异氰酸酯反应得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物，然后加入单烯丙基聚乙二醇继续反应得到，聚氨酯制备得到的载药体的主链上含有多个pH值敏感基团，随着介质pH值的变化，其膨胀程度呈现高pH敏感性，突变范围小于0.3个pH值，并可以进行调节。同时，该水凝胶强度较高，对药物的缓释时间较长，可达1‑3周。

Description

一种pH敏感聚氨酯水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料制备技术领域，具体涉及一种pH敏感聚氨酯水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
水凝胶能够包含水但不溶于水且与水不发生反应，但能够在水溶液中发生形变的三维网状的高分子聚合物。其中一类水凝胶能够随着周围环境的变化，例如温度、pH 值、磁场、电场、压力、渗透压、光强度等变化，通过自身体积的膨胀或收缩来做出响应的这类水凝胶称为智能型水凝胶。根据外界影响因素，可以将智能水凝胶分为智能温敏水凝胶、智能光敏水凝胶、智能pH敏水凝胶与智能电敏水凝胶等。
由于pH的变化很容易通过人工作用来实现，因此pH敏感型水凝胶是最重要、研究最广泛的智能型水凝胶之一。该类水凝胶通常含有易离子化或者易水解的酸性基团或碱性基团，能够随着外界环境pH值的变化来释放或结合质子从而形成静电排斥来发生体积、溶胀度等变化。根据水凝胶中的官能团种类的不同又可将pH敏感型水凝胶分为阴离子型、阳离子型和两性离子型。Kahraman将非离子型单体乙烯基吡咯烷酮与阴离子型单体丙烯酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸共聚，甲叉双丙烯酰胺作为交联剂，利用羧酸根离子与二阶铜离子的络合作用，制备了能够吸附重金属离子的具有pH 响应性的阴离子型水凝胶，然而由于采用化学交联剂，会导致凝胶网络大小不一，在溶胀-收缩过程中很难保持网络的规整性。Li Zhiqiang等在N-异丙基丙烯酰胺与丙基三甲氧基硅烷功能化的石墨烯共聚过程中加入天然高分子海藻酸钠，制备了pH、温度双重响应性的水凝胶，具有良好的力学强度和pH响应性，但海藻酸钠是以共混方式加入体系中，在反复的溶胀-退胀过程中海藻酸钠会逐步扩散到外界环境中，导致其pH响应性逐渐减弱直到消失，不具有循环使用性。
专利CN201310485548.5公开了采用水洗、酸洗凹凸棒土，进而利用单宁酸改性凹凸棒土，最后再与丙烯酸水凝胶进行复合制备得到pH敏感水凝胶，其pH敏感性能体现为pH值影响水凝胶对重金属离子的吸附，可用于含重金属污水的处理。
专利CN105801809A公开了“一种双重敏感型聚氨酯水凝胶的制备方法”，该制备方法是通过聚乙二醇、脂肪族二异氰酸酯制备聚氨酯预聚物，再加入扩链剂引入pH 敏感基团，最后再加入交联剂交联形成水凝胶。该聚氨酯水凝胶在药物缓释载体中有良好的应用，但是由于采用了交联剂，反应进程不易控制会导致凝胶网络大小不一，受力时易造成适应力集中，在溶胀收缩过程中很难保持网状的的规整性，在某种程度上降低了水凝胶的力学强度。
专利CN101701051A公开了一种具有pH和温度敏感性的水凝胶，由羟丙基纤维素与丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纤维素酯，丙烯酸纤维素酯与丙烯酸单体共聚合成，本发明的水凝胶体系以可降解的HPC为温敏性链段，以聚丙烯酸为pH敏感性链段，所以具有温度与pH双敏感性，并具有降解性与良好的生物相容性。其pH敏感性能体现为水凝胶在碱性介质中具有较大的膨胀率，但在中性或酸性介质中基本不膨胀。
发明人发现，以前的水凝胶均存在突变范围宽，对介质pH敏感度不够灵敏，并且突变范围不易控制的缺点。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的一个目的是提供一种pH敏感聚氨酯及其制备方法和应用。聚氨酯制备得到的载药体的主链上含有多个pH值敏感基团，随着介质pH值的变化，其膨胀程度呈现高pH敏感性，突变范围小于0.3个pH值，并可以进行调节。同时，该水凝胶强度较高，对药物的缓释时间较长，可达1-3周。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
第一方面，一种pH敏感聚氨酯，如式Ⅰ所示结构，
其中R为-(CH2)6-、-(CH2)4-、中一种，m＝2-4，n1＝20-90，n2＝20-90， x1＝1×104～1×106,x2＝1×104～1×106。
第二方面，一种pH敏感聚氨酯的制备方法，所述方法包括，N,N’-二羟乙基哌嗪在催化剂下与二异氰酸酯反应得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物，然后加入单烯丙基聚乙二醇继续反应，产品提纯后得到双端烯丙基聚氨酯，双端烯丙基聚氨酯发生聚合反应得到pH敏感聚氨酯。
本发明利用N,N’-二羟乙基哌嗪和二异氰酸酯合成了具有多嵌段的双端异氰酸基聚氨酯预聚物，主链中含有2个或以上的叔胺基团，主链上的叔胺是通过原料N,N’ -二羟乙基哌嗪与二异氰酸酯的比值控制的。在酸性介质中叔胺质子化转变为季铵盐，亲水性增加，氢键作用减弱，同时也会产生电荷排斥作用，使得分子链相互排斥，从而使介质水分子更易进入凝胶内部。
预聚物与单烯丙基聚乙二醇反应后，再发生聚合反应，得到双端烯丙基聚氨酯。制备得到一种在弱酸性环境的缓释效果的载药材料或药物。
在一些实施例中，N,N’-二羟乙基哌嗪与二异氰酸酯的摩尔比为1:1.25-1:1.5，单烯丙基聚乙二醇的加入量为二异氰酸酯摩尔量减去N,N’-二羟乙基哌嗪的摩尔量。在一些实施例中，制备预聚物的反应过程中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为70-85℃，时间为2-3.5h，N,N’-二羟乙基哌嗪与二异氰酸酯在溶剂中的总浓度为0.45-0.55g/mL。双端异氰酸基聚氨酯预聚物的制备中的反应终点为二正丁胺法测定-NCO含量达到理论值。
在一些实施例中，制备双端异氰酸基聚氨酯预聚物的催化剂为锡类催化剂，加入量为单体总质量的0.5-1％；优选的，二月桂酸二丁锡和/或辛酸亚锡。在一些实施例中，双端异氰酸基聚氨酯预聚物的分子量为600-1800g/mol，单烯丙基聚乙二醇的数均分子量为1000-4000g/mol。在一些实施例中，单烯丙基聚乙二醇的加入方式为滴加单烯丙基聚乙二醇的DMF溶液，单烯丙基聚乙二醇的DMF溶液的浓度为1.0-1.5g/mL。在一些实施例中，单烯丙基聚乙二醇与双端异氰酸基聚氨酯预聚物的反应温度为 70-85℃，反应时间为2.5-4h。红外检测-NCO吸收峰(～2270cm-1)消失即为反应终点。在一些实施例中，提纯方法为：用DMF将双端烯丙基聚氨酯稀释,然后利用冰乙醚在-5～0℃下进行沉降，抽滤后常温真空干燥至恒重。双端烯丙基聚氨酯发生聚合反应的条件为光引发剂，并在紫外线照射的条件下进行。或者加入水性引发剂，如过硫酸盐，在加热至60～80℃条件下聚合。
分子量是由原料N,N’-二羟乙基哌嗪与二异氰酸酯的配比决定的，控制分子量的作用为：一是控制主链上叔胺基的数目，二是保证连接上聚乙二醇后在水中的溶解性。
第三方面，上述pH敏感聚氨酯在作为载药材料中的应用。
第四方面，一种载药材料，包含上述高pH敏感聚氨酯。
一种载药材料的制备方法，所述方法包括，将双端烯丙基聚氨酯溶于水，加入光敏剂，紫外线照射得到聚氨酯水凝胶。
在一些实施例中，双端烯丙基聚氨酯在水中的质量浓度为18-35％；优选的，质量浓度为20-30％。在一些实施例中，光敏剂溶液的浓度为0.3-0.5g/mL，溶剂为1-乙烯基2-吡咯烷酮，每克双端烯丙基聚氨酯溶液滴加2.5-3.5μL光敏剂溶液，光敏感剂为2-苯甲酰苯甲酸甲酯，4-二甲氨基苯甲酸乙酯，2-甲氧基-2-苯基苯乙酮中的一种；优选为2-甲氧基-2-苯基苯乙酮。在一些实施例中，紫外线的波长为360-370nm，紫外线照射时间为30-90min。红外检测双键吸收峰消失为止(～1630cm-1)。
由于该聚氨酯水凝胶主链中含有两个或多个叔胺基团，在酸性介质中叔胺质子化转变为季铵盐，亲水性增加，氢键作用减弱，同时也会产生电荷排斥作用，使得分子链相互排斥，从而使介质水分子更易进入凝胶内部。宏观上看，就是凝胶大幅度膨胀，吸收大量的水分子，从而使的凝胶降解变快，药物更易释放。本发明制备的水凝胶在 pH＝4.2～7.0的介质中，最大膨胀率不小于50％。而在中性或碱性介质中，则膨胀倍数较小甚至不膨胀，膨胀率不大于5％，药物不释放或释放较慢。因而，该载药凝胶可用于病变呈现酸性的部位，达到定向给药的目的。
本发明的水凝胶可以通过控制主链上的叔胺基团的个数来控制膨胀的突变pH值，控制pH值范围为4.2-7.0，由于叔胺对酸性介质的敏感性，突变范围可控制在0.3 个pH值以内，从而可以更精确的可控药物释放。
本发明的水凝胶采用光交联聚合，形成的分子网络大小统一，加上聚氨酯氢键的作用，三维网络更稳定，作为药物载体缓释效果可维持1-3周。
第五方面，一种药物，包括上述pH敏感聚氨酯。
一种药物的制备方法，将双端烯丙基聚氨酯溶液溶于已溶有药物有效成分的去离子水中，加入光敏剂，在紫外线照射形成载药水凝胶。
形成的药物为式Ⅰ所示聚氨酯包覆药物成分。光敏剂相当于引发剂，使双端烯丙基聚氨酯发生聚合反应，得到式Ⅰ所示聚氨酯。
在一些实施例中，药物成分为抗菌药、消炎止痛药物或促进创面愈合药物有效成分，药物有效成分在水中的溶解度为0.001～3％。在一些实施例中，双端烯丙基聚氨酯溶液的质量浓浓度为20-30％。
本发明的有益效果：
1.本发明提供的聚氨酯水凝胶具有高pH敏感性，特别是对酸性介质响应速度快，外界pH的微小变化均能带来膨胀度明显的变化，具有响应速率快的特点。
2.本发明提供的聚氨酯水凝胶采用光交联聚合，避免了引入交联剂等杂质，而且形成的分子网络大小统一，受力时能够分散均匀受力，不存在缺陷。
3.本发明提供的聚氨酯水凝胶主要由聚氨酯链段和聚乙二醇链段组成，均具有良好的生物相容性，作为药物载体不会对有机体产生危害。
4.本发明制备方法简单、实用性强，易于推广。
5.本发明提供的聚氨酯水凝胶可以作为药物载体，并可实现对呈现弱酸性的病变细胞定向给药。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例2制备的双端烯丙基聚氨酯的1H NMR图谱表征；
图2为试验例水凝胶G2、G6、G7平衡溶胀度与pH变化关系图；
图3为试验例水凝胶G3-1、G3-2、G3-3平衡溶胀度与pH变化关系图；
图4为试验例水凝胶G2-1、G2-2、G2-3在pH＝5.2介质中药物释放与时间关系图；
图5为试验例水凝胶G2不同pH下的药物释放与时间关系图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下面结合实施例对本发明进一步说明
实施例1：
将5.23g N,N’-二羟乙基哌嗪、4.16mL四亚甲基二异氰酸酯和0.05g二月桂酸二丁基锡溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，油浴加热至75℃恒温反应，至用二正丁胺滴定法测定体系中-NCO含量达到理论值，约2.5h。将20.0g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为2000g/mol)溶于20mL DMF溶液后滴加到反应瓶中，75℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3h。冷却至室温后加入一定量DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤，常温真空干燥,得到双端烯丙基聚氨酯，其1HNMR图谱见图1。
凝胶的制备：取10g双端烯丙基聚氨酯溶于30mL去离子水中，加入120μL配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约50min，即得到pH敏感水凝胶，记作G1。
实施例2：
将5.23g N,N’-二羟乙基哌嗪、6.41mL六亚甲基二异氰酸酯和0.065g辛酸亚锡溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至75℃恒温反应，至用二正丁胺法测定体系中-NCO含量达到理论值，约3h。得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物。将 20.0g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为2000g/mol)溶于20mL DMF溶液后滴加到反应瓶中，75℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3.5h。冷却至室温后加入DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤，常温真空干燥,得到双端烯丙基聚氨酯。
凝胶的制备：取10g双端烯丙基聚氨酯溶于30mL去离子水中，加入120μL 配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约50min，即得到pH敏感水凝胶，记作G2。
载药凝胶的制备：各取3份10g的双端烯丙基聚氨酯溶于已溶有头孢布烯的去离子水中(头孢布烯浓度：0.2mg/mL)，分别配置质量浓度为20％、25％、30％的溶液。分别加入150μL、120μL、100μL配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至 IR检测双键吸收峰消失，约50min，即得到pH敏感水凝胶，分别记作G2-1、G2-2、 G2-3。
实施例3：
将5.23g N,N’-二羟乙基哌嗪、8.02mL赖氨酸二异氰酸酯和0.08g辛酸亚锡溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应，至用二正丁胺法测定体系中-NCO含量达到理论值，约3h。得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物。将20.0 g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为2000)溶于20mL DMF溶液后滴加到反应瓶中， 80℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3h。冷却至室温后加入一定量 DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤，真空干燥，得到双端烯丙基聚氨酯。
凝胶的制备：各10g双端烯丙基聚氨酯溶于去离子水中分别配置质量浓度为20％、25％、30％的溶液，分别加入150μL、120μL、100μL配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约50min，即得到pH敏感水凝胶，即得到pH敏感水凝胶，分别记作水凝胶G3-1、G3-2、G3-3。
实施例4：
将5.23g N,N’-二羟乙基哌嗪、6.41mL六亚甲基二异氰酸酯和0.08g二月桂酸二丁基锡溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至75℃恒温反应，至用二正丁胺法测定体系中-NCO含量达到理论值，约3h。得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物。将10.0g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为1000g/mL)溶于10mL DMF溶液后滴加到反应瓶中，75℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3h。冷却至室温后加入一定量DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤，常温真空干燥，得到双端烯丙基聚氨酯。
凝胶的制备：取10g双端烯丙基聚氨酯溶于30mL去离子水中，加入120μL配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约40min，即得到 pH敏感水凝胶，记作G4。
实施例5：
将5.23g N,N’-二羟乙基哌嗪、6.41mL六亚甲基二异氰酸酯和0.06g二月桂酸二丁基锡溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应，至用二正丁胺法测定体系中-NCO含量达到理论值，约3h。得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物。将40.0g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为4000g/mL)溶于30mL DMF溶液后滴加到反应瓶中，80℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3.5h。冷却至室温后加入一定量DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤，常温真空干燥,得到双端烯丙基聚氨酯预聚物。
凝胶的制备：取10g双端烯丙基聚氨酯溶于30mL去离子水中，加入120μL 配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约60min，即得到pH敏感水凝胶，记作G5。
实施例6：
将6.97g N,N’-二羟乙基哌嗪、8.00mL六亚甲基二异氰酸酯和0.06g二月桂酸二丁基锡溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃恒温反应，至用二正丁胺法测定体系中-NCO含量达到理论值，约3.5h。得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物。将20.0g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为2000g/mol)溶于20mL DMF 溶液后滴加到反应瓶中，80℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3.h。冷却至室温后加入DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤，常温真空干燥，得到双端烯丙基聚氨酯。
凝胶的制备：将10g双端烯丙基聚氨酯溶于30mL去离子水中，加入120μL配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约40min，即得到pH敏感水凝胶，记作G6。
实施例7：
将3.48g N,N’-二羟乙基哌嗪、4.80mL六亚甲基二异氰酸酯和0.06g二月桂酸二丁基锡溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，油浴加热至80℃后恒温反应，至用二正丁胺法测定-NCO含量达到理论值，约2.5h。得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物。将10.0g单烯丙基聚乙二醇(数均分子量为1000g/mol)溶于10mL DMF溶液后滴加到反应瓶中，80℃继续反应至FT-IR光谱中的-NCO吸收峰消失，约3h。冷却至室温后加入DMF溶液将双端烯丙基聚氨酯稀释至0.05g/mL，然后用八倍体积的-5℃冰乙醚沉降，抽滤后，真空干燥，得到双端烯丙基聚氨酯。
凝胶的制备：取10g双端烯丙基聚氨酯溶于30mL去离子水中，加入120μL 配置好的光敏剂(2g 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮溶于5mL1-乙烯基2-吡咯烷酮)，在常温下用波长为365nm的紫外光照射至IR检测双键吸收峰消失，约80min，即得到pH敏感水凝胶，记作G7。
分析与说明：以下分析方法用于所有实施例，除非另外说明。
溶胀性能测试：取一块已干燥好的水凝胶准确称量并浸入到37℃水溶液中，在不同pH水溶液中溶胀24h使其达到溶胀平衡，再用滤纸去除水凝胶表面的自由水并再次称重，每个样品检验3次，取平均值。水凝胶的平衡溶胀度ESR按公式 ESR＝(M2-M1)/M1计算。其中M1，M2为溶胀前后的质量，水溶液的pH范围为4.2～7.0。
药物缓释性能：取10g双端烯丙基聚氨酯溶液溶于不同体积的已溶有头孢布烯的去离子水中(头孢布烯浓度：0.2mg/mL)，在紫外线照射形成载药水凝胶，取5g 水凝胶放置在50mL不同pH的磷酸盐缓冲液溶液中，每隔一段时间取缓冲液溶液测其紫外吸收，观察最大吸收峰强度的变化，通过标准紫外-浓度吸收曲线计算出释放头孢布烯的含量。
分别测定水凝胶G2、G6、G7和水凝胶G3-1、G3-2、G3-3在不同pH下的平衡溶胀度，测定结果分别如图2、图3所示。图2表明该水凝胶在软酸性介质中的平衡溶胀度(大于50％)远高于中性介质中的平衡溶胀度(小于5％)，说明该水凝胶具有高pH 敏感性，其突变范围较窄，在0.3个pH值以内；并且水凝胶突变的pH值随着主链上叔胺基团的数目的增加而降低，表明可以通过控制主链上叔胺基团的数目来控制突变区间的pH值，主链上叔胺基团的数目越多，其平衡溶胀度对酸越敏感，突变点越接近中性。图3表明双端烯丙基聚氨酯溶液的质量浓度也会影响水凝胶的pH敏感性，紫外光照射前水溶液中双端烯丙基聚氨酯的质量浓度越高，水凝胶的溶胀度越高，由于其药物缓释速率一定程度上受溶胀度的影响，因此，可以通过控制水凝胶的浓度来调节药物缓释速率。
将水凝胶G2-1、G2-2、G2-3在pH＝5.2的溶液中进行药物缓释的体外模拟，来测试由不同质量浓度的双端烯基聚氨酯所制备的水凝胶药物释放与时间关系，测定结果如图4。其中G2-1、G2-2、G2-3分别代表质量浓度为20％、25％、30％所制得的水凝胶。由图可知，质量浓度越高，药物释放的越慢。其释放速率随着时间的增长逐渐变得平缓，在20天内释放量可达到90％以上，也就是缓释效果可维持在1-3周。
取3份等质量的水凝胶G2，分别浸泡在pH＝5.0、pH＝5.2、pH＝5.4的溶液中，每隔一段时间测其紫外吸收，观察最大吸收峰强度的变化，通过标准紫外-浓度吸收曲线计算出释放头孢布烯的含量。测定结果如图5所示，结果表明当pH值大于突变范围时，药物缓释速率较为平缓，释放时间比较长，释放量也比较低。当pH值小于突变范围时，其释放速率达到最高，在较短的时间内就能达到很高的释放量。这表明环境的pH值对该水凝胶的药物缓释速率影响较大，可根据生物体病变区域的pH值实现定向给药。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种pH敏感聚氨酯，其特征在于：如式Ⅰ所示结构，
其中R为-(CH2)6-、中一种，m＝2-4，n1＝20-90，n2＝20-90，x1＝1×104～1×106,x2＝1×104～1×106。
2.一种pH敏感聚氨酯的制备方法，其特征在于：所述方法包括，N,N’-二羟乙基哌嗪在催化剂下与二异氰酸酯反应得到双端异氰酸基聚氨酯预聚物，然后加入单烯丙基聚乙二醇继续反应，产品提纯后得到双端烯丙基聚氨酯，双端烯丙基聚氨酯发生聚合反应得到pH敏感聚氨酯；
优选的，制备双端异氰酸基聚氨酯预聚物的催化剂为锡类催化剂，加入量为单体总质量的0.5-1％；进一步优选的，二月桂酸二丁锡和/或辛酸亚锡；
优选的，双端异氰酸基聚氨酯预聚物的分子量为600-1800g/mol，单烯丙基聚乙二醇的数均分子量为1000-4000g/mol；
优选的，单烯丙基聚乙二醇的加入方式为滴加单烯丙基聚乙二醇的DMF溶液，单烯丙基聚乙二醇的DMF溶液的浓度为1.0-1.5g/mL；
优选的，单烯丙基聚乙二醇与双端异氰酸基聚氨酯预聚物的反应温度为70-85℃，反应时间为2.5-4h；
优选的，提纯方法为：用DMF将双端烯丙基聚氨酯稀释,然后利用冰乙醚在-5～0℃下进行沉降，抽滤后常温真空干燥至恒重。
3.根据权利要求2所述的高pH敏感聚氨酯的制备方法，其特征在于：N,N’-二羟乙基哌嗪与二异氰酸酯的摩尔比为1:1.25-1:1.5，单烯丙基聚乙二醇的加入量为二异氰酸酯摩尔量减去N,N’-二羟乙基哌嗪的摩尔量。
4.根据权利要求2所述的高pH敏感聚氨酯的制备方法，其特征在于：制备预聚物的反应过程中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为70-85℃，时间为2-3.5h，N,N’-二羟乙基哌嗪与二异氰酸酯在溶剂中的总浓度为0.45-0.55g/mL。
5.权利要求1所述的高pH敏感聚氨酯在作为载药材料中的应用。
6.一种载药材料，包含权利要求1所述的pH敏感聚氨酯。
7.权利要求6所述的载药材料的制备方法，其特征在于：所述方法包括，将双端烯丙基聚氨酯溶于水，加入光敏剂，紫外线照射得到聚氨酯水凝胶；
优选的，双端烯丙基聚氨酯在水中的质量浓度为18-35％；进一步优选的，质量浓度为20-30％；
优选的，光敏剂溶液的浓度为0.3-0.5g/mL，每克双端烯丙基聚氨酯溶液滴加2.5-3.5μL光引发剂溶液，光敏感剂为2-苯甲酰苯甲酸甲酯，4-二甲氨基苯甲酸乙酯，2-甲氧基-2-苯基苯乙酮中的一种；进一步优选为2-甲氧基-2-苯基苯乙酮；
优选的，紫外线的波长为360-370nm，紫外线照射时间为30-90min。
8.一种药物，其特征在于：包括权利要求1所述的高pH敏感聚氨酯。
9.权利要求8所述的药物的制备方法，其特征在于：将双端烯丙基聚氨酯溶液溶于已溶有药物有效成分的去离子水中，加入光敏剂，在紫外线照射形成载药水凝胶；
优选的，药物成分为抗菌药、消炎止痛药物或促进创面愈合药物有效成分，药物有效成分在水中的溶解度为0.001～3％。
10.根据权利要求9所述的药物的制备方法，其特征在于：双端烯丙基聚氨酯溶液的质量浓度为20-30％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898532A (zh) * 2021-01-22 2021-06-04 山东师范大学 一种磁性聚合物水凝胶及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875772A (zh) * 2012-10-19 2013-01-16 中国科学院长春应用化学研究所 一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法
WO2013071501A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Dow Global Technologies Llc Linear silicone block copolymer and method of making the same
CN104448153A (zh) * 2013-09-17 2015-03-25 同济大学 一种含磷酸胆碱的高强度聚氨酯水凝胶及其制备方法
KR101815780B1 (ko) * 2016-08-05 2018-01-05 성균관대학교산학협력단 온도 및 피에이치 민감성 하이드로겔 및 그의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013071501A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Dow Global Technologies Llc Linear silicone block copolymer and method of making the same
CN103946261A (zh) * 2011-11-17 2014-07-23 陶氏环球技术有限责任公司 线性有机硅嵌段共聚物及其制备方法
CN102875772A (zh) * 2012-10-19 2013-01-16 中国科学院长春应用化学研究所 一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法
CN104448153A (zh) * 2013-09-17 2015-03-25 同济大学 一种含磷酸胆碱的高强度聚氨酯水凝胶及其制备方法
KR101815780B1 (ko) * 2016-08-05 2018-01-05 성균관대학교산학협력단 온도 및 피에이치 민감성 하이드로겔 및 그의 제조방법

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIATTIKHUN MANOKRUANG ET AL: "Injectable hydrogelsbasedonpoly(aminourethane)conjugatedbovine serum albumin", 《MATERIALS LETTERS》 *
SHAN XIA ET AL: "A pH-triggered charge reversal and self-fluorescent micelle as a smart nanocarrier for doxorubicin controlled release", 《J POLYM RES》 *
于剑昆: "新型低不饱和度聚醚多元醇的制备及应用", 《中国聚氨醋工业协会第十一次年会论文集》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898532A (zh) * 2021-01-22 2021-06-04 山东师范大学 一种磁性聚合物水凝胶及其制备方法和应用

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