CN110483526A - 含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其应用 - Google Patents

含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含芳基腙结构的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物及其应用，属于医药技术领域，所述含芳基腙结构的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物具有通式(I)所示的结构，其可药用加酸成盐。药理活性筛选结果显示其对人肺腺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT‑29具有显著抑制作用，具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

Description

含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其应用
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及通式(I)所示的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症习惯上泛指所有恶性肿瘤，其具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。世界卫生组织公布的《2018全球癌症统计数据》报告中显示，2018年全球新增的癌症患者达到了1810万人，因为癌症死亡的人数为960万人。在我国，根据国家癌症中心发布的《2018年全国最新癌症报告》：全国恶性肿瘤新发病例数380.4万例，相当于平均每天超过1万人、每分钟有7个人被确诊为癌症。近年来，伴随着人口老龄化、环境污染加剧、吸烟等不良生活习惯的普遍存在，癌症的发生率和死亡率逐年增加，已成为中国居民死亡的主要原因之一。在中国，每四个死亡者中就约有一位死于癌症。为了攻克癌症，挽救更多正在遭受癌症折磨的病患，科学家们做出了不懈的努力。因此，设计和合成具有高效、高选择性和低副作用的抗肿瘤药物是医学及化学领域中一项重大的挑战和亟待解决的问题。
含氮原子的杂环化合物在新药设计和开发中占有重要地位。其中，吡唑并嘧啶基团和嘌呤结构相似，表现出多种药理活性，如抗结核，中枢神经系统抑制剂，抗利什曼原虫，抗肿瘤等。含有吡唑并嘧啶，特别是含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有抗焦虑、消炎、抗菌、止痛、抗肿瘤等广泛的生物活性，因此引起了化学家、药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物可以作为细胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制剂、细胞周期检测激酶1(CHK1)抑制剂、Pim激酶抑制剂、B-Raf激酶抑制剂、蛋白激酶CK2抑制剂等。另一方面，腙(-NH-N＝CH-)是由肼基与羰基经加成-消除反应而成的一种特殊结构，含有氢键受体和氢键供体，有一定的柔韧性，成为药物设计中常用的药效团。含腙片段的化合物在药学领域常常表现出杀虫、抑菌、抗肿瘤等活性。
现有技术中，还未见将吡唑并[1,5-a]嘧啶和腙两个结构片段拼合到一个分子中的报道。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列新的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。
为实现本发明的目的，本发明提供一种具有通式(I)所示的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中：
R选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C6烷氧基甲酰基和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
进一步的，上述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基；
Ar选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基或吲唑基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、1-吡咯烷基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、甲氨基甲酰基、或二甲氨基甲酰基。
更进一步的，上述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
R为氢或甲基；
Ar为苯基，并且苯基任选被1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、甲氧基、二甲氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、1-吡咯烷基、或甲氧基甲酰基。
更进一步的，上述含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下结构式，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-5-(2-苄叉肼基)-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(3-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-氯苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-硝基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-羟基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-二甲氨基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[4-(1-吗啉基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[4-(1-甲基哌嗪基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[4-(1-吡咯烷基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(3-甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-甲基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-氰基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-甲磺酰基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2,4-二氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2-氯-4-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2-甲基-5-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2,3,4-三甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(1-苯基亚乙基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[1-(4-氟苯基)亚乙基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。
一种药物组合物，包含上述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
上述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
上述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
进一步的，所述癌症选自肺癌和结肠癌。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)所示的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的有益效果是：
本发明，通过体外抑制人肺腺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT-29活性试验，证明本发明化合物对人肺腺癌细胞和人结肠癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌的药物。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。下列实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300、ARX-400或ARX-600测定，质谱用Agilent 6460 QQQ测定；化合物的红外光谱用Perkin-ElmerSpectrum one FT-IR测定(溴化钾压片法)，所用试剂均为分析纯或化学纯。
下面的合成路线描述了本发明的通式(I)衍生物的制备，所有的原料都是通过下述的合成路线、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过下述的合成路线或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述的合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。合成路线如下：
制备通法
步骤A 5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶(a)
氮气保护下，将金属钠粒(7.62g,331.0mmol)慢慢加入到150mL冷乙醇中，待钠完全溶解，加入3-氨基吡唑(11.00g,132.38mmol)和丙二酸二乙酯(21.20g,132.38mmol)，混合物加热回流20小时。反应完毕后将反应液降至室温，析出大量固体，过滤，滤饼少量冷乙醇洗涤，干燥。将所得固体重新溶解于400mL水中，滤去不溶物，溶液用浓盐酸调节pH至2，析出大量固体，抽滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶(a)12.70g，收率为63.5％。
步骤B 5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(b)
将5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶(6.50g,43.0mmol)缓慢地加入到60mL的三氯氧磷中，小心加入N,N-二甲基苯胺(5.0mL)，加热回流24小时。减压蒸发除去大部分溶剂，将残留物缓慢地倒入冰水中，剧烈搅拌，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得到浅黄色的粗产物，粗产物经过硅胶柱层析分离得到到浅黄色的固体5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(b)5.5g，收率为68.0％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.77(d,J＝3.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z(％):181.1[M+H]+.
步骤C 5-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(c)
氮气保护下，将60％NaH(1.36g,34mol)慢慢加入到60mL冷N,N-二甲基甲酰胺中，控制温度为0℃左右，慢慢加入2-异丙磺酰基苯胺(4.10g,20.6mmol)，保温搅拌0.5小时。向上述溶液中加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.20g,17.0mmol)的10mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，将反应液慢慢升至室温，加热至60℃反应8小时。将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥的粗产物。粗产物经异丙醇重结晶得5-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(c)4.10g，收率为68.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,2H),7.48–7.40(m,1H),6.67–6.48(m,2H),3.26–3.08(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤D 5-肼基-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(d)
将5-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(4.00g,0.012mol)用40mL乙醇溶解，慢慢加入80％水合肼15mL，回流反应18小时，减压蒸发除去部分溶剂，将反应液冷却至10℃以下，析出固体，过滤，滤饼水洗，真空干燥，得3.20g土黄色固体5-肼基-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(d)，收率为81.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.08(d,J＝6.8Hz,2H),3.87(s,2H),3.26–3.15(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤E：实施例1–22化合物制备通法：
将5-肼基-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(0.20g,0.58mmol)和1.2当量的醛或酮加入到5.0mL乙醇中，加入适量冰醋酸，回流反应10-12小时，反应完毕，冷却至室温，过滤出沉淀，干燥得白色固体产物。
按照实施制备通法，分别制得实施例1–22化合物。
实施例1：(E)-5-(2-苄叉肼基)-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
IR(KBr,cm-1):3434.6,1633.4,1553.2,1466.1,1143.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.75(s,1H),8.13–7.89(m,5H),7.66–7.45(m,3H),7.45–7.25(m,3H),6.64(s,1H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),3.53–3.37(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):435.1[M+H]+,457.1[M+Na]+.
实施例2：(E)-5-[2-(2-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
IR(KBr,cm-1):3440.5,2976.2,1634.6,1553.0,1448.9,1420.8,1319.8,1275.5,1242.9,1201.7,1088.2,1051.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.77(s,1H),8.22(s,1H),8.08–7.86(m,4H),7.75(m,1H),7.51(m,1H),7.37(m,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,2H),6.64(br,1H),6.15(s,1H),3.58–3.37(m,1H),1.23–0.99(m,6H)；MS(ESI)m/z(％):453.1[M+H]+,475.2[M+Na]+.
实施例3：(E)-5-[2-(3-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):453.1[M+H]+,475.2[M+Na]+.
实施例4：(E)-5-[2-(4-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
IR(KBr,cm-1):3428.0,1634.6,1555.0,1495.0,1466.0,1275.9,1232.9,1143.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.76(s,1H),8.16–7.83(m,5H),7.70–7.57(m,2H),7.55–7.41(m,1H),7.24(t,J＝8.9Hz,2H),6.63(s,1H),6.13(d,J＝2.1Hz,1H),3.52–3.39(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):453.1[M+H]+,475.2[M+Na]+.
实施例5：(E)-5-[2-(4-氯苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):469.1[M+H]+,491.2[M+Na]+.
实施例6：(E)-5-[2-(4-硝基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.83(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,2H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),8.00–7.93(m,3H),7.83(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(s,1H),6.67(s,1H),6.20(d,J＝2.1Hz,1H),3.52–3.40(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):480.1[M+H]+,502.1[M+Na]+.
实施例7：(E)-5-[2-(4-甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
IR(KBr,cm-1):3435.7,1634.5,1554.7,1497.7,1465.0,1307.4,1253.8,1142.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.73(s,1H),7.96(m,5H),7.52(d,J＝8.5Hz,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),6.10(d,J＝2.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.55–3.38(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):465.1[M+H]+,487.1[M+Na]+.
实施例8：(E)-5-[2-(4-羟基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):451.2[M+H]+.
实施例9：(E)-5-[2-(4-二甲氨基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
IR(KBr,cm-1):3430.5,1633.9,1555.7,1489.7,1464.5,1360.8,1198.9,1124.8,1050,8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.70(s,1H),8.06–7.85(m,5H),7.57–7.45(m,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),6.07(d,J＝2.1Hz,1H),3.55–3.38(m,1H),2.93(s,6H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):478.2[M+H]+.
实施例10：(E)-5-{2-[4-(1-吗啉基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):520.2[M+H]+.
实施例11：(E)-5-{2-[4-(1-甲基哌嗪基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):533.2[M+H]+.
实施例12：(E)-5-{2-[4-(1-吡咯烷基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):504.2[M+H]+.
实施例13：(E)-5-[2-(3-甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
IR(KBr,cm-1):3444.3,1635.8,1582.3,1551.7,1465.7,1422.3,1320.2,1273.8,1141.1,1046.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),9.73(s,1H),8.07–7.80(m,5H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.05(m,2H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.13(s,1H),3.74(s,3H),3.57–3.38(m,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):465.1[M+H]+,487.1[M+Na]+.
实施例14：(E)-5-[2-(4-甲基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):449.2[M+H]+.
实施例15：(E)-5-[2-(4-氰基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):460.2[M+H]+,482.2[M+Na]+.
实施例16：(E)-5-[2-(4-甲磺酰基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):513.1[M+H]+,525.2[M+Na]+.
实施例17：(E)-5-[2-(2,4-二氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),9.78(s,1H),8.16(s,1H),8.04–7.85(m,4H),7.87–7.73(m,1H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝9.3Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.15(d,J＝1.8Hz,1H),3.54–3.39(m,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):471.1[M+H]+,493.1[M+Na]+.
实施例18：(E)-5-[2-(2-氯-4-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.78(s,1H),8.34(s,1H),8.07–7.76(m,5H),7.61–7.42(m,2H),7.29(m,1H),6.63(s,1H),6.17(d,J＝2.1Hz,1H),3.51–3.38(m,1H),1.20–1.04(m,6H)；MS(ESI)m/z(％):487.1[M+H]+,509.1[M+Na]+.
实施例19：(E)-5-[2-(2-甲基-5-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):466.2[M+H]+,488.1[M+Na]+.
实施例20：(E)-5-[2-(2,3,4-三甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.71(s,1H),8.20(s,1H),8.02–7.88(m,4H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.11(d,J＝2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.56–3.37(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z(％):525.2[M+H]+,547.1[M+Na]+.
实施例21：(E)-5-[2-(1-苯基亚乙基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):449.2[M+H]+,471.2[M+Na]+.
实施例22：(E)-5-{2-[1-(4-氟苯基)亚乙基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
MS(ESI)m/z(％):467.2[M+H]+,489.2[M+Na]+.
实施例23：本发明含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的体外抗肿瘤细胞活性
对部分所合成的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物进行了体外抑制人肺腺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT-29活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20，4，0.8，0.16，0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
实施化合物及阳性对照药索拉菲尼的抑制人肺腺癌细胞A549人结肠癌细胞HT-29活性结果见表1。
表1
从表1可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的化合物在体外对人肺腺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT-29均具有良好的抑制活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之。

Claims (8)

1.通式(I)所示的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中：
R选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C6烷氧甲酰基和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基；
Ar选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基或吲唑基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、1-吡咯烷基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、甲氨基甲酰基、或二甲氨基甲酰基。
3.根据权利要求2所述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢或甲基；
Ar为苯基，并且苯基任选被1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、甲氧基、二甲氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、1-吡咯烷基或甲氧基甲酰基。
4.根据权利要求1所述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构：
(E)-5-(2-苄叉肼基)-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(3-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-氯苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-硝基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-羟基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-二甲氨基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[4-(1-吗啉基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[4-(1-甲基哌嗪基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[4-(1-吡咯烷基)苄叉基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(3-甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-甲基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-氰基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(4-甲磺酰基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2,4-二氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2-氯-4-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2-甲基-5-氟苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(2,3,4-三甲氧基苄叉基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-[2-(1-苯基亚乙基)肼基]-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；
(E)-5-{2-[1-(4-氟苯基)亚乙基]肼基}-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任一项所述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌和结肠癌。
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