CN110483457A - 4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，包括如下步骤：S1，边搅拌边向反应釜内分别加入极性溶剂、四氢吡喃酮、催化剂和氨水；S2，向反应釜内通入氢气，保持氢气压力1‑100atm，控制反应温度0‑100℃，反应5‑24h。本发明4‑氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺原料易得，合成条件温和，提纯步骤简单，便于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成方法技术领域，尤其涉及4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺。
背景技术
4-氨基四氢吡喃是一种在药物研发各个阶段中都有广泛用途的中间体，得到各国研发人员的关注。US2009/82423和US5977102、US2002/137939和WO2007/36791公开了一种制备4-氨基四氢吡喃的方法，是以四氢吡喃-4-酮肟作为原料，经由四氢铝锂还原而得。四氢吡喃-4-酮肟不易得，四氢铝锂在使用中存在安全隐患，并且整体收率不高。EP1661894提出将四氢吡喃-4-肼作为原料，经有雷尼镍还原制得，该方法需要使用特殊设备，反应条件比较苛刻，并且四氢吡喃-4-肼的原料不易得。J. Med. Chem. 2005, 48, 4312-4331 提供了一种从4-氯四氢吡喃氨解制备4-氨基四氢吡喃的方法。反应温度高，收率30%，不适合工业化。Synthetic Communications Vol. 34, No. 4, pp. 599–605, 2004介绍了一种从四氢吡喃-4-肟制备4-氨基四氢吡喃的方法，使用金属镁做还原剂，不适合工业化。Journalof the American Chemical Society P2927, May 22, 1968，介绍一种用氢化铝锂还原四氢吡喃-4-肟制备4-氨基四氢吡喃，成本高，反应条件复杂。
因此，需要获取一种制备4-氨基四氢吡喃的新方法，以满足4-氨基四氢吡喃在不同环境下的使用。
发明内容
为了解决现有4-氨基四氢吡喃制备方法中原料不易得，收率低、成本高的问题，本发明的目的是提供一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，包括如下步骤：
S1，边搅拌边向反应釜内分别加入极性溶剂、四氢吡喃酮、催化剂和氨气；
S2，向反应釜内通入氢气，保持氢气压力1-100atm，控制反应温度0-100℃，反应5-24h。
优选的是，还包括步骤S3：过滤、精馏，收集馏分获得4-氨基四氢吡喃。
经过步骤S3，S2获得的粗产物得到纯化，获得纯度在98.5%-99%的4-氨基四氢吡喃。
其中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇或水。
其中，所述的催化剂为兰尼镍或钯碳。
其中，所述反应温度为10-50℃。
更为优选的是，所述反应温度为30-40℃。
其中，所述反应时间为8-20h。
更为优选的是，所述反应时间为10-15h。
其中，所述氢气压力10-60atm。
优选的是，所述氢气压力30-50atm。
其中，所述四氢吡喃酮与氨气的摩尔比为1:5-1:8。
其中，所述极性溶剂与四氢吡喃酮的摩尔比为5:1-15:1。
其中，所述催化剂与四氢吡喃酮的质量比为1:5。
与现有技术相比，本发明实现的有益效果：本发明4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺原料易得，合成条件温和，提纯步骤简单，便于实现工业化。
具体实施方式
4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，包括如下步骤：
S1，边搅拌边向反应釜内分别加入极性溶剂、四氢吡喃酮、催化剂和氨气；
S2，向反应釜内通入氢气，保持氢气压力1-100atm，控制反应温度0-100℃，反应5-24h；
S3，过滤、精馏，收集馏分获得4-氨基四氢吡喃。
实施例1
边搅拌边向2L的高压釜内依次加入800克乙醇，330克四氢吡喃酮，60克兰尼镍，400克氨气，保持氢气压力20-30atm，控制反应温度50°-60°C，反应时间为10小时20分钟，压力传感器提示反应不吸收氢气，结束反应。冷却，出料，过滤，精馏滤液，收集沸点在135-136°的馏分，得到220克4-氨基四氢吡喃。收率66.7%，纯度：99.0%。
实施例2
边搅拌边向2L的高压釜内依次加入800克甲醇，300克四氢吡喃酮，60克兰尼镍，450克氨气，保持氢气压力20-30atm，控制反应温度30°-40°C，反应时间为7小时45分钟，压力传感器提示反应不吸收氢气，结束反应。冷却，出料，过滤，精馏滤液，收集沸点在135-136°的馏分，得到210克4-氨基四氢吡喃。收率70%，纯度：98.5%。
实施例3
边搅拌边向2L的高压釜内依次加入800克蒸馏水，300克四氢吡喃酮，60克钯碳（含钯5%的钯碳），200克氨气，保持氢气压力20-30atm，控制反应温度20°-30°C，反应时间为5小时，压力传感器提示反应不吸收氢气，结束反应。冷却，出料，过滤，精馏滤液，收集沸点在135-136°的馏分，得到240克4-氨基四氢吡喃。收率80%，纯度：99.0%。
上述的具体实施方式只是示例性的，是为了更好地使本领域技术人员能够理解本专利，不能理解为是对本专利包括范围的限制；只要是根据本专利所揭示精神的所作的任何等同变更或修饰，均落入本专利包括的范围。
Claims (10)
1.一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1，边搅拌边向反应釜内分别加入极性溶剂、四氢吡喃酮、催化剂和氨气；
S2，向反应釜内通入氢气，保持氢气压力1-100atm，控制反应温度0-100℃，反应5-24h。
2.如权利要求1所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，还包括步骤S3：过滤、精馏，收集馏分获得4-氨基四氢吡喃。
3.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇或水。
4.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述的催化剂为兰尼镍或钯碳。
5.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述反应温度为10-50℃。
6.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述反应时间为8-20h。
7.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述氢气压力10-60atm。
8.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述四氢吡喃酮与氨气的摩尔比为1:5-1:8。
9.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述极性溶剂与四氢吡喃酮的摩尔比为5:1-15:1。
10.如权利要求1或2所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于，所述催化剂与四氢吡喃酮的质量比为1:5。
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|---|---|---|---|---|
| CN102993144A (zh) * | 2012-12-07 | 2013-03-27 | 青岛前线生物工程有限公司 | 4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺 |
| CN107427490A (zh) * | 2014-10-31 | 2017-12-01 | 艾伯维公司 | 取代的四氢吡喃和使用方法 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| C.SCHAFER ET AL: "Heterogeneous Catalytic Reductive Amination of Carbonyl Com-pounds with Ni-Al Alloy in Water as Solvent and Hydrogen Source", 《SYNTHESIS》 * |
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