CN110483313A - 一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使用薄荷醇‑乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法。该方法包括：将(‑)‑薄荷醇和L(+)‑乳酸混合均匀，在搅拌状态下加热，然后停止搅拌进行保温处理，得到疏水性低共熔溶剂；将盐酸普萘洛尔加入碱液中，在搅拌状态下加热，萃取，干燥，过滤，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔；将水、游离的普萘洛尔与疏水性低共熔溶剂混匀，得到混合液，调节pH值为5.0‑9.0；搅拌，静置使体系分相，得到上相和下相；取下相，除去溶剂，得到R‑(+)‑普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。本发明提供的方法采用了疏水性低共熔溶剂，具有绿色环保、简单方便且分离度高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法。
背景技术
手性化合物因其独特的生理活性被广泛应用于制药、精细化工、材料科学等领域，其单一对映体获取十分困难，受到了国内外研究人员的关注。手性药物属于其中一类手性化合物。通常来讲，手性药物的两种对映体，往往一种具有较好的药效，另一种可能无效甚至具有毒害性。普萘洛尔(Propranolol)，又称心得安、萘心安，为非选择性β-受体阻断药。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。动物实验表明,S-(-)-普萘洛尔对β受体的阻滞程度比R-(+)-普萘洛尔约大100倍。目前,该药物以外消旋体的形式入药,但是在治疗心脏系统疾病的同时,常常会带来副作用。此外,有研究报道R-(+)-普萘洛尔具有避孕作用,可作为一种有效的避孕药。因此,对该药物的手性拆分及定量分析具有重大的实际意义。
获得普萘洛尔单一对映体的方法有手性固定相、手性衍生化试剂、非水毛细管电泳、高效逆流色谱和离子对色谱等。近些年，国内外关于普萘洛尔对映体的拆分研究主要集中在采用酒石酸及其衍生物作为手性选择剂，结合色谱法或化学拆分法对普萘洛尔进行萃取分离。如有研究者采用s,s-酒石酸十二酯作为手性选择剂，氯仿为有机溶剂，从水相中萃取普萘洛尔对映体。该方法操作简单，但需要使用有毒的有机溶剂氯仿(焦鹏飞，黄可龙，彭霞辉等.手性萃取分离普萘洛尔对映体的研究[J].中国药学杂志，2005,40(23):1817-1820)。但大多数萃取体系拆分效果一般。也有研究者使用脱氢枞酸衍生物为手性拆分剂，采用非对映体结晶法拆分普萘洛尔对映体，能获得纯度和产率较高的普萘洛尔单一对映体(齐永辉.脱氢枞酸衍生物制备及其对几种手性药物的拆分研究[D].广西大学,2017)。
低共熔溶剂具有成本低、制备过程简单、生物可降解、绿色环保的特点，能克服传统有机溶剂的许多缺点。本发明通过使用带有手性中心的薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂-水双相体系拆分普萘洛尔对映体，达到手性分离的目的。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明解决的技术问题是提供了一种采用新型的、绿色环保的、简单方便的且对映体分离度高的双相体系拆分普萘洛尔对映体的方法。
本发明提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，该方法包括以下步骤：按比例合成疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；制备普萘洛尔游离体；将所述的低共熔溶剂与水成相，添加普萘洛尔，调节体系pH值；搅拌后静置分相；取上述步骤得到的样品下相，使用高效液相色谱分析得到对映体分离效果。
本发明提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，具体包括以下步骤：
(1)将(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸按比例混合均匀，在搅拌状态下进行第一次加热处理，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌进行保温处理，冷却至室温得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸(澄清透明的溶液)；
(2)盐酸普萘洛尔转换为普萘洛尔游离体：将盐酸普萘洛尔加入碱性溶液中，在搅拌状态下进行第二次加热处理，得到加热后的溶液，然后萃取，得到萃取液；用水洗涤萃取液至中性，干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔(白色结晶性粉末)；
(3)将水、步骤(2)所述游离的普萘洛尔与步骤(1)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，得到混合液(低共熔溶剂/水两相体系)，调节混合液的pH值为5.0-9.0；然后进行搅拌处理，静置使体系稳定分相，得到上相(相为疏水性低共熔溶剂相)和下相(下相为水相)；
(4)取步骤(3)所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。
进一步地，步骤(1)所述(-)-薄荷醇与L(+)-乳酸的物质的量之比为1:1-1:1.6。
优选地，步骤(1)所述(-)-薄荷醇与L(+)-乳酸的物质的量之比为1:1。
进一步地，步骤(1)所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm；所述第一次加热处理的温度为60-100℃，所述第一次加热处理的时间为1-3h。
优选地，步骤(1)所述搅拌状态下的搅拌速率为600rpm，第一次加热处理的温度为80℃，加热处理时间为1.5h。
进一步地，步骤(1)所述保温处理的时间为0.5-2h。
优选地，步骤(1)所述保温处理的时间为2h。
进一步地，步骤(2)所述碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液及LiOH溶液中的一种；所述碱性溶液的浓度为1-2mol/L；所述盐酸普萘洛尔与碱性溶液的质量体积比为1:10-1:12(g/ml)。
优选地，步骤(2)所述碱性溶液为NaOH溶液，浓度为1.5mol/L，所述盐酸普萘洛尔与碱性溶液的质量体积比为1:10(g/ml)。
进一步地，步骤(2)所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm；所述第二次加热处理的温度为35-55℃，所述第二次加热处理的时间为3-6min。
优选地，步骤(2)所述搅拌状态下的搅拌速率为600rpm，第二次加热处理的温度为45℃，第二次加热处理的时间为3min。
进一步地，步骤(2)所述萃取包括：将所述加热后的溶液转移至分液漏斗中用二氯甲烷少量分批多次萃取，合并二氯甲烷得到萃取液。
进一步地，步骤(2)所述干燥，可以使用无水硫酸镁干燥。
进一步地，步骤(3)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1:0.5-1:3。
优选地，步骤(3)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1:1.5。
优选地，步骤(3)所述调节混合液的pH，使调节后混合液的pH值为6.0。
进一步地，在步骤(3)所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.1-1.0mg/mL。
优选地，在步骤(3)所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.2mg/mL。
进一步地，步骤(3)所述搅拌处理的搅拌速率为500-800rpm，搅拌处理的时间为1-10min。
优选地，步骤(3)所述搅拌处理的搅拌速率600rpm，时间为2min。
进一步地，步骤(3)所述静置的时间为2-10h。
优选地，步骤(3)所述静置的时间为6h。
进一步地，在步骤(4)中，可以采用高效液相色谱法检测下相中的普萘洛尔对映体含量，根据普萘洛尔对映体两个峰面积的大小可以计算下相的对映体过量值，进而计算得到整个体系的普萘洛尔对映体分离度。
本发明提供的方法的步骤(2)中，可优选以下方法将盐酸普萘洛尔转化成普萘洛尔游离体：取普萘洛尔盐酸盐，加入到浓度为1.5mol/l的NaOH水溶液中，加热至45℃搅拌3min，然后转移至分液漏斗中用二氯甲烷少量分批多次萃取，合并二氯甲烷并用超纯水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂即得普萘洛尔游离体，粗品用二氯甲烷溶解加入几滴正己烷重结晶，得到白色结晶性粉末，即为游离的普萘洛尔。
本发明提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，优选地，在反应条件为：步骤(3)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1:1.5、在步骤(3)所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.2mg/mL、步骤(3)所述混合液的pH值为6.0，搅拌处理的时间为2min及静置的时间为6h的时候，本发明提供的方法中对映体过量值能达到32.68％，其拆分普萘洛尔对映体的成果显著，从分离效果的角度来看，其在众多双相体系的中占有优势。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，采用近几年新兴的疏水性低共熔溶剂与水直接形成两相体系，克服了传统亲水性低共熔溶剂与水成相不易的缺点；该疏水性低共熔溶剂本身自带手性中心，既充当了体系中的其中一相，又具有手性拆分的作用，因此双相体系组成简单，无需额外添加手性选择剂，降低了定性和定量分析的难度；
(2)本发明提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，拆分普萘洛尔对映体的成果显著，对映体过量值能达11.10％-32.68％；在所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1:1:1.5时，对映体过量值能达32.68％，从分离效果的角度来看，其在众多双相体系中占有优势；
(3)本发明提供的一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，采用疏水性低共熔溶剂,其具有成本低廉、无毒害作用及生物可降解等优点，能够降低传统有机溶剂对使用者和环境的危害，具有绿色环保的意义。
附图说明
图1为0.1mg/ml普萘洛尔标准品对映体含量的高效液相色谱图，a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。
图2为实例实施1中双相体系下相中普萘洛尔对映体含量的高效液相色谱图，a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。
图3为实例实施2中双相体系下相中普萘洛尔对映体含量的高效液相色谱图，a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。
图4为实例实施3中双相体系下相中普萘洛尔对映体含量的高效液相色谱图，a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。
图5为实例实施4中双相体系下相中普萘洛尔对映体含量的高效液相色谱图，a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，包括以下步骤：
(1)将物质的量之比为1:1的(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸置于圆底烧瓶中混合均匀，在转速为800rpm的搅拌状态下进行第一次加热处理，第一次加热处理的温度为80℃，第一次加热处理的时间为1h，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌，在80℃条件下进行保温处理0.5h，冷却至室温得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；
(2)将500mg盐酸普萘洛尔加入5mL碱性溶液(此处选用浓度为1.5mol/L的NaOH溶液)中，在转速为800rpm的搅拌状态下进行第二次加热处理，第二次加热处理的温度为45℃，第二次加热处理的时间为3min，然后转移至分液漏斗中用二氯甲烷分批多次萃取，合并二氯甲烷得到萃取液；用超纯水洗涤萃取液至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，然后用二氯甲烷溶解，再加入正己烷进行重结晶，得到白色结晶性粉末408g，即游离的普萘洛尔；
(3)将0.5mL水、步骤(2)所述游离的普萘洛尔与1mL的步骤(1)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，低共熔溶剂相与水两相的体积比为1:0.5，得到混合液，在所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.1mg/ml，调节混合液的pH值为5.0；然后进行搅拌处理，搅拌速率为800rpm，搅拌时间为1min，然后静置2h使体系稳定分相，得到上相和下相；
(4)取步骤(3)所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分；
取步骤(3)所述的下相进行高效液相色谱检测，得到不同的峰面积，对照普萘洛尔对映体标准曲线可以知道所测相中的普萘洛尔浓度。根据以下公式计算：
其中CRT和CRB分别表示所述上相和下相中的R-(+)-普萘洛尔浓度，CST和CSB分别表示所述上相和下相中的S-(+)-普萘洛尔浓度，KR和KS分别表示R-(+)-普萘洛尔和S-(+)-普萘洛尔的分离度，α为普萘洛尔对映体的选择性系数。
得到实施例1中步骤(3)的下相中普萘洛尔对映体过量值为22.01％。实施例1体系中普萘洛尔对映体的分离度为KR＝1.01,KS＝0.49。
实施例2
一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，包括以下步骤：
(1)将物质的量为1:1的(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸置于圆底烧瓶中混合均匀，在转速为600rpm的搅拌状态下进行第一次加热处理，第一次加热处理的温度为80℃，第一次加热处理的时间为1.5h，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌，在80℃条件下进行保温处理2h，冷却至室温得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；
(2)将500mg盐酸普萘洛尔加入5.5mL碱性溶液(此处选用浓度为1.5mol/L的NaOH溶液)中，在转速为600rpm的搅拌状态下进行第二次加热处理，第二次加热处理的温度为45℃，第二次加热处理的时间为3min，然后转移至分液漏斗中用二氯甲烷分批多次萃取，合并二氯甲烷得到萃取液；用超纯水洗涤萃取液至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，然后用二氯甲烷溶解，再加入正己烷进行重结晶，得到白色结晶性粉末408g，即游离的普萘洛尔；
(3)将1.5mL水、步骤(2)所述游离的普萘洛尔与1mL的步骤(1)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，低共熔溶剂相与水两相的体积比为1:1.5，得到混合液，在所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.2mg/ml，调节混合液的pH值为6.0；然后进行搅拌处理，搅拌速率为600rpm，搅拌时间为2min，然后静置6h使体系稳定分相，得到上相和下相；
(4)取步骤(3)所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分；
取步骤(3)所述的下相进行高效液相色谱检测，按照实施例1中的步骤(4)中的计算方法计算下相中普萘洛尔对映体过量值，得出普萘洛尔对映体过量值为32.68％。体系中普萘洛尔对映体的分离度为KR＝3.07,KS＝0.64。
实施例3
一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，包括以下步骤：
(1)将物质的量之比为1:1.3的(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸置于圆底烧瓶中混合均匀，在转速为500rpm的搅拌状态下进行第一次加热处理，第一次加热处理的温度为60℃，第一次加热处理的时间为1.5h，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌，在60℃条件下进行保温处理0.5h，冷却至室温得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；
(2)将500mg盐酸普萘洛尔加入5mL碱性溶液(此处选用浓度为2mol/L的KOH溶液)中，在转速为500rpm的搅拌状态下进行第二次加热处理，第二次加热处理的温度为35℃，第二次加热处理的时间为5min，然后转移至分液漏斗中用二氯甲烷分批多次萃取，合并二氯甲烷得到萃取液；用超纯水洗涤萃取液至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，然后用二氯甲烷溶解，再加入正己烷进行重结晶，得到白色结晶性粉末400g，即游离的普萘洛尔；
(3)将2mL水、步骤(2)所述游离的普萘洛尔与1mL的步骤(1)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，低共熔溶剂相与水两相的体积比为1:2，得到混合液，在所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.2mg/ml，调节混合液的pH值为7.0；然后进行搅拌处理，搅拌速率为500rpm，搅拌时间为2min，然后静置8h使体系稳定分相，得到上相和下相；
(4)取步骤(3)所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分；
取步骤(3)所述的下相进行高效液相色谱检测，按照实施实例1中的步骤(4)中的计算方法计算下相中普萘洛尔对映体过量值，得到普萘洛尔对映体过量值为13.54％。体系中普萘洛尔对映体的分离度为KR＝1.02,KS＝0.35。
实施例4
一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，包括以下步骤：
(1)将物质的量之比为1:1.6的(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸置于圆底烧瓶中混合均匀，在转速为800rpm的搅拌状态下进行第一次加热处理，第一次加热处理的温度为100℃，第一次加热处理的时间为3h，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌，在100℃条件下进行保温处理1.5h，冷却至室温得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；
(2)将500mg盐酸普萘洛尔加入6mL碱性溶液(此处选用浓度为1mol/L的LiOH溶液)中，在转速为800rpm的搅拌状态下进行第二次加热处理，第二次加热处理的温度为55℃，第二次加热处理的时间为6min，然后转移至分液漏斗中用二氯甲烷分批多次萃取，合并二氯甲烷得到萃取液；用超纯水洗涤萃取液至中性，用无水硫酸镁干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，然后用二氯甲烷溶解，再加入正己烷进行重结晶，得到白色结晶性粉末389g，即游离的普萘洛尔；
(3)将3mL水、步骤(2)所述游离的普萘洛尔与1mL的步骤(1)所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，低共熔溶剂相与水两相的体积比为1:3，得到混合液，在所述混合液中，普萘洛尔的浓度为1.0mg/ml，调节混合液的pH值为9.0；然后进行搅拌处理，搅拌速率为800rpm，搅拌时间为10min，然后静置10h使体系稳定分相，得到上相和下相；
(4)取步骤(3)所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分；
取步骤(3)所述的下相进行高效液相色谱检测，按照实施实例1中的步骤(4)中的计算方法计算下相中普萘洛尔对映体过量值，得到下相中普萘洛尔对映体过量值为11.10％。体系中普萘洛尔对映体的分离度为KR＝1.54,KS＝0.98。
图1为浓度为0.1mg/ml的普萘洛尔标准品对映体含量的高效液相色谱图，其中a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。不同浓度的普萘洛尔标准品的高效液相色谱图峰的保留时间相同，峰面积不同。
图2、图3、图4及图5分别为实施实例1-4中双相体系下相中普萘洛尔对映体含量的高效液相色谱图，其中a表示R-(+)-普萘洛尔，b表示S-(-)-普萘洛尔。
图1中的两个峰面积相同可以看出普萘洛尔标准品中两个对映体的含量是相同的。图2、图3、图4及图5中，左边的峰面积(a部分)均大于右边的峰面积(b部分)，由此可以说明使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂与水的两相体系能够使得R-(+)-普萘洛尔富集于水相，S-(-)-普萘洛尔富集于低共熔溶剂相，从而能够达到拆分普萘洛尔对映体的目的。实施例2的拆分效果最好，对映体过量值能达到32.68％。实施例1拆分效果较实施例2低的原因可能是实施例1中薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂与水的两相体系为1:0.5,低共熔溶剂相体积较大，普萘洛尔的两种对映体都进入该相中，使得拆分效果降低。实施例3中合成低共熔溶剂采用了较低的温度和较低的转速，对合成的产物有影响，导致拆分效果有所降低。实施例4中调节双相体系pH值为9.0，与普萘洛尔水溶液原本的pH值相差较大，可能造成普萘洛尔的不稳定，影响拆分效果。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将(-)-薄荷醇和L(+)-乳酸混合均匀，在搅拌状态下进行第一次加热处理，得到澄清透明的溶液，然后停止搅拌进行保温处理，得到疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸；
（2）将盐酸普萘洛尔加入碱性溶液中，在搅拌状态下进行第二次加热处理，然后萃取，得到萃取液；用水洗涤萃取液至中性，干燥，过滤取滤液，蒸除溶剂，得到普萘洛尔游离体，重结晶得到游离的普萘洛尔；
（3）将水、步骤（2）所述游离的普萘洛尔与步骤（1）所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸混合均匀，得到混合液，调节混合液的pH值为5.0-9.0；然后进行搅拌处理，静置使体系稳定分相，得到上相和下相；
（4）取步骤（3）所述下相，除去溶剂，得到R-(+)-普萘洛尔，完成普萘洛尔的拆分。
2.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（1）所述(-)-薄荷醇与L(+)-乳酸的物质的量之比为1:1-1:1.6。
3.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（1）所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm；所述第一次加热处理的温度为60-100℃，所述第一次加热处理的时间为1-3h。
4.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（1）所述保温处理的时间为0.5-2h。
5.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（2）所述碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液及LiOH溶液中的一种；所述碱性溶液的浓度为1-2mol/L；所述盐酸普萘洛尔与碱性溶液的质量体积比为1:10-1:12g/mL。
6.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（2）所述在搅拌状态下的搅拌速率为500-800rpm;所述第二次加热处理的温度为35-55℃，所述第二次加热处理的时间为3-6min。
7.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（3）所述疏水性低共熔溶剂(-)-薄荷醇-L(+)-乳酸与水的体积比为1: 0.5-1: 3。
8.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，在步骤（3）所述混合液中，游离的普萘洛尔的浓度为0.1-1.0mg/mL。
9.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（3）所述搅拌处理的搅拌速率为500-800rpm，搅拌处理的时间为1-10min。
10.根据权利要求1所述的使用薄荷醇-乳酸疏水性低共熔溶剂拆分普萘洛尔的方法，其特征在于，步骤（3）所述静置的时间为2-10h。
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