CN110478393A - 一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊及制备方法，所述复方蟾蜍皮胶囊的原料包括：中华蟾蜍皮，藏雪莲，金荞麦，茵陈，七叶一枝花，灵芝，人参，蜈蚣和蝎子。其制备方法是将中华蟾蜍皮干粉、藏雪莲干浸粉、金荞麦干浸粉、茵陈干浸粉、七叶一枝花干浸粉、灵芝干浸粉、人参干浸粉、蜈蚣干粉、蝎子干粉直接混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂，即得。本发明通过中医理论的指导，与现代中药先进制剂技术相结合，合理配制得到具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊，该胶囊具有清热解毒、散瘀止痛，抗多种恶性肿瘤，缩小肿块，减轻症状之功能，治疗效果好，恢复快，无毒副作用。

Description

一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊及制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊及制备方法。

背景技术

近年来随着国家工业化进展的加速，各种污染就随之来，各种癌症的发生率也逐年上升。 在长江和黄海的交界的启海农村，肝癌、肺癌已成为最常见的恶性肿瘤。目前治疗癌症的方 法很多，临床上常见主要是手术和化疗，化疗的副作用巨大，很多人生理和经济上无法承受。 为此，开发传统中药，预防和抗击肿瘤，价廉物美，副作用轻，是未来发展趋势。其中广泛 生长在长三角的中华大蟾蜍的蟾酥、蟾皮，主要药理作用有强心、解毒、止痛、增强免疫， 抗肿瘤等，小剂量食用就有一定毒性，食用过量会致死。所以，古代中医就有“以毒攻毒”的 说法，用它来治疗慢性疾痼。

目前启东肝癌研究所生产的复方蟾龙片，海门蟾衣研究所生产的蟾衣制品，均为开发的 蟾蜍产品，在临床抗肝癌治疗中，都取得了一定的效果。因此，可以利用中华大蟾蜍开发设 计新的抗肿瘤用药。

发明内容

基于上述现有技术，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊及制备 方法。通过中医理论的指导，与现代中药先进制剂技术相结合，合理配制得到具有抗肿瘤作 用的复方蟾蜍皮胶囊，该胶囊具有清热解毒、散瘀止痛，抗多种恶性肿瘤，缩小肿块，减轻 症状之功能，治疗效果好，恢复快，无毒副作用。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊，原料包括：中华蟾蜍皮，藏雪莲，金荞麦，茵 陈，七叶一枝花，灵芝，人参，蜈蚣和蝎子。

上述复方蟾蜍皮胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，取新鲜中华大蟾蜍用通针脊髓处死，立即剥皮，用清水洗净，过滤水分，用60℃ 烘干打粉，过80目筛，得中华蟾蜍皮干粉；

步骤2，分别制备藏雪莲、金荞麦、茵陈和七叶一枝花的干浸粉，具体制备方法为：取 藏雪莲、金荞麦、茵陈或七叶一枝花加水浸泡3小时，煎煮2次、每次1小时，合并煎液， 滤过，滤液用冷冻真空干燥机抽干浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得到干浸粉；

步骤3，分别制备灵芝和人参的干浸粉，将灵芝或人参加水浸泡3小时，大火煎煮沸15 分钟，文火15分钟，煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液用冷冻真空干燥机浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得到干浸粉；

步骤4，将蜈蚣和蝎子的原药分别用60℃烘干，打粉，过60目筛，得到蜈蚣和蝎子的干 粉；

步骤5，以重量百分比计，取中华蟾蜍皮干粉15-30％、藏雪莲干浸粉5-15％、金荞麦干 浸粉5-15％、茵陈干浸粉5-15％、七叶一枝花干浸粉5-15％、灵芝干浸粉5-10％、人参干浸 粉5-10％、蜈蚣干粉2-5％、蝎子干粉2-5％直接混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂，即得。

进一步地，步骤2中所述煎煮2次、每次1小时，煎煮具体为先大火半小时后文火半小 时。

进一步地，步骤5中所述胶囊为1号肠溶胶囊。

本发明以中华大蟾蜍的新鲜蟾蜍皮主药，配以其他几味珍贵中药精制而成的复方中药制 剂，配比简单，使用方便，样品已试生产。用于部分病人的试用和动物实验表明，能减轻症 状，缩小肿块，抗肿瘤效果较好。除本发明外尚未见有藏雪莲、金荞麦、茵陈、七叶一枝， 灵芝，人参，蜈蚣，蝎子组合物的报道。

蟾蜍又叫癞蛤蟆、大疥毒，是一种药用价值很高的经济动物。其全身是宝，蟾酥、干蟾 皮、蟾衣等均为名贵药材。干蟾皮，性寒、味苦，近年来科研人员发现蟾皮具有抗肿瘤、抗病毒等多种神奇功能，可用于治疗多种恶性肿瘤、肝炎、带状疱疹、肝腹水、肾病、乳腺增生、子宫肌瘤等疑难杂症；或配合化疗、放疗治癌，不仅能提高疗效，还能减轻副作用，改 善血象。现代研究认为：蟾皮中主含蟾蜍二烯醇化合物，包括蟾毒配质及蟾蜍毒素，具有抗 肿瘤、抗病毒作用，蟾毒配质还有较强的麻醉作用。通过对蟾皮有效成分的提取及深加工， 可研制出一批新型成药及注射剂，其临床应用前景十分广阔。

藏雪莲又名大苞雪莲，是菊科凤毛菊属雪莲亚属的草本植物。它生长在海拔4800-5800 米的雪山雪线附近的碎石间，天然而稀有，耐低温抗风寒。它独特的药理作用和神奇的药用 价值，人们奉雪莲为"百草之王"、"药中极品"，清热解毒、祛风湿、消肿、止痛、补血养颜之 功能。用于头部创伤、妇科病、类风湿关节炎、外敷消肿等症。

茵陈又称白蒿，为双子叶植物药幼嫩茎叶，属菊科类植物,主要分布在陕西、山西、安徽 等地，多为野生，现在也有人工栽培，为常用中药。主要功效：清热利湿，解毒疗疮，主治： 治湿热黄疸，小便不利，风痒疮疥。

金荞麦[Fagopyrum cymosum(Trey.)Meisn]，亦称野荞麦，天荞麦，红三七，系要科(Poygonum)荞麦属中的一个种，金荞麦具有清热解毒，清肺排痰，排脓消肿，祛风化湿。用于肺痈，肺脓疡，肺热咳嗽，咽喉肿痛。单味可用鲜品捣烂以醋磨汁，涂敷患处；外用于痈 肿疮毒，瘰疬，毒蛇咬伤、无名肿毒、风湿关节痛。

七叶一枝花为百合科多年生草本植物；一茎直立，七叶轮生，一花独放，故名。根部药 用，味苦性扁凉，有小毒。药用历史悠久，向来被誉为蛇伤痈疽药。此药具有清热解毒、消肿止痛的功效。民间常用于治疗流行性腮腺炎、扁桃体炎、咽喉肿痛、乳腺炎、跌打损伤、 毒蛇咬伤、疮痈肿毒等。现代研究实验显示对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、痢疾杆菌、 伤寒杆菌、流感病毒等，均有不同程度的抑制作用。

人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根。主要成份为人参烯；药理作用 有：1.人参对中枢神经系统具有兴奋作用，能加强动物高级神经活动的兴奋过程。并能增强 机体对一切非特异性刺激的适应能力，能减少疲劳感。2.人参对心肌及血管有直接作用，一 般在小剂量时兴奋心肌及血管，改善心肌无力。亦有抗过敏性休克及强心的作用。3.加强机 体对有害因素的抵抗力：能增强人体适应气温变化的能力。4.能抑制冻伤而引起的全身炎症 反应。5.促进某些实验性损伤的愈合。6.能减弱某些毒物(苯、四乙铅、三甲酚磷酸等)对机 体的作用。7.有改善贫血的作用。临床上大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神。

灵芝为多孔菌科真菌灵芝的子实体；主含氨基酸、多肽、蛋白质、真菌溶菌酶等有效成 分；主要功效作用有保肝解毒：灵芝对多种理化及生物因素引起的肝损伤有保护作用。灵芝 还能促进肝脏对药物、毒物的代谢，对于中毒性肝炎有确切的疗效。尤其是慢性肝炎，灵芝 可明显消除头晕、乏力、恶心、肝区不适等症状，并可有效地改善肝功能，使各项指标趋于 正常。所以，灵芝可用于治疗慢性中毒、各类慢性肝炎、肝硬化、肝功能障碍。

蝎子味甘、辛。性平，有毒。有良好的去风、解毒、止痛、通络的功效蝎毒以治痛症而著称，对于消化道癌、食道癌、结肠癌、肝癌均有疗效。国外一些医药机构已将其药效列入攻克癌症的课题研究。

蜈蚣性味归经辛，温，有毒。主治肝风惊搐，息风止痉，解毒散结，外敷治疗疮痈，瘰疬。它的毒是神经毒素，构成成分是蛋白质，用酒泡很容易让它失去活性的，宜用沸水将其烫死后，晒干或风干再研末吞服。孕妇忌用。

经过利用液相和气相色谱仪器测定：本发明所采用的蟾皮干粉中每克含如下主要有效成 分：

①吲哚类总生物碱含量0.1316mg；

②脂配基含量0.0117mg；

③蛋白质0.04g；

④氨基酸成分和含量2.5mg；

⑤脂肪0.075g；

⑥半乳糖0.014g；

⑦碳水化合物0.02g；

⑧亚细酸0.031g。

蟾蜍皮复方胶囊抗肿瘤作用的作用机制可能是以毒攻毒，消肿化瘀；互相协同，共同增 效作用；因而该复方胶囊利用组合配伍提高了产品的抗肿瘤效果。其特征为配比简单，使用 方便，样品已试生产；实验药理学与临床治疗学研究表明，用于动物和部分病人的试用，能 减轻症状，缩小肿块，抗肿瘤效果较好，毒副作用小。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但不限制本发明的保护范围和应用范围。

本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊，原料包括：中华蟾蜍皮，藏雪莲， 金荞麦，茵陈，七叶一枝花，灵芝，人参，蜈蚣和蝎子。

上述复方蟾蜍皮胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，取新鲜中华大蟾蜍用通针脊髓处死，立即剥皮，用清水洗净，过滤水分，用60℃ 烘干打粉，过80目筛，得中华蟾蜍皮干粉；

步骤2，分别制备藏雪莲、金荞麦、茵陈和七叶一枝花的干浸粉，具体制备方法为：取 藏雪莲、金荞麦、茵陈或七叶一枝花加水浸泡3小时，煎煮2次、每次1小时，合并煎液， 滤过，滤液用冷冻真空干燥机抽干浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得到干浸粉；

步骤3，分别制备灵芝和人参的干浸粉，将灵芝或人参加水浸泡3小时，大火煎煮沸15 分钟，文火15分钟，煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液用冷冻真空干燥机浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得到干浸粉；

步骤4，将蜈蚣和蝎子的原药分别用60℃烘干，打粉，过60目筛，得到蜈蚣和蝎子的干 粉；

步骤5，以重量百分比计，取中华蟾蜍皮干粉15-30％、藏雪莲干浸粉5-15％、金荞麦干 浸粉5-15％、茵陈干浸粉5-15％、七叶一枝花干浸粉5-15％、灵芝干浸粉5-10％、人参干浸 粉5-10％、蜈蚣干粉2-5％、蝎子干粉2-5％直接混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂，即得。

以上所述具有抗肿瘤作用的蟾蜍皮复方胶囊，是在中医药传统理论的基础上，结合民间 用药经验，运用现代科学理论配制而成。方中：①干蟾皮，性寒、味苦，具有抗肿瘤、抗病 毒等多种神奇功能，为方中君药；②藏雪莲，清热解毒、祛风湿、消肿、止痛、补血养颜功 能。能治愈类风湿关节炎、外敷消肿等症，为臣药；③茵陈主要功效：清热利湿，解毒疗疮， 主治：去湿热治黄疸，小便不利，风痒疮疥，同为臣药；④金荞麦具有清热解毒，清肺排痰， 排脓消肿，祛风化湿。用于肺痈，肺脓疡，肺热咳嗽，咽喉肿痛，为佐药；⑤七叶一枝花为具有清热解毒、消肿止痛的功效，同为佐药；⑥灵芝对肝损伤有保护作用，还能促进肝脏对药物、毒物的代谢，有效地改善肝功能，同为佐药；⑦人参具有兴奋心肌及血管，改善心肌无力作用，能加强机体的抵抗力、抑制炎症反应，促进损伤的愈合，同为佐药；⑧蝎子具有解毒、止痛、通络的功效，同为佐药；⑨蜈蚣主治肝风惊搐，息风止痉，解毒散结，同为佐 药。

实施例1

一种具有抗肿瘤作用的蟾蜍皮复方胶囊，其制备方法包括以下步骤：

⑴新鲜中华大蟾蜍用通针脊髓处死，立即剥皮，用清水洗净，过滤水分，用60℃烘干打 粉，过80目筛，粉末置于干燥玻璃瓶中备用。

⑵将等量藏雪莲、金荞麦、茵陈、七叶一枝花四味药加水浸泡3小时，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过；滤液用冷冻真空干燥机抽干浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得干浸粉备用；

⑶将等量灵芝、人参加水浸泡3小时，大火煎煮沸30分钟，文火30分钟，煎煮2次，合并煎液，滤过；滤液用冷冻真空干燥机浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得干浸粉备用；

⑷将蜈蚣，蝎子原药分别用60℃烘干，打粉，过60目筛，粉末置于干燥玻璃瓶中备用。

⑸将步骤⑴⑵⑶⑷得到的干浸粉以下配比直接混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂，即 得产品。

本实施例作为胶囊其中主药中华蟾蜍皮含量使用小剂量，采用如下配比，以各药的干粉 重量％计算称重后混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂。

具体配比为：

①新鲜中华蟾蜍皮干粉20％；

②藏雪莲、金荞麦、茵陈、七叶一枝花的干浸粉均为15％；

③灵芝、人参的干浸粉均为5％；

④蜈蚣、蝎子的干粉均为5％。

实施例2

制备方法同实施例1。

作为胶囊其中主药中华蟾蜍皮含量使用高剂量，采用如下配比，以各药的干粉重量％计 算称重后混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂。

具体配比为：

①新鲜中华蟾蜍皮干粉30％；

②藏雪莲、金荞麦、茵陈、七叶一枝花的干浸粉均为12.5％；

③灵芝、人参的干浸粉均为5％；

④蜈蚣、蝎子的干粉均为5％。

实施例3

制备方法同实施例1。

作为胶囊其中主药中华蟾蜍皮含量使用中剂量，采用如下配比，以各药的干粉重量％计 算称重后混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂。

具体配比为：

①新鲜中华蟾蜍皮干粉25％；

②藏雪莲、金荞麦、茵陈、七叶一枝花的干浸粉均为13.75％；

③灵芝、人参的干浸粉均为5％；

④蜈蚣、蝎子的干粉均为5％。

试验例

蟾蜍皮复方胶囊实验结果表明，模型组与对照组比较，复方蟾皮胶囊各组小鼠平均肿瘤 组织的重量均有明显降低，其中大剂量组与其他两组比较.对HepA肝癌腹水瘤有更显著的 抑制作用(P<0.01)，胸腺指数也显著增高(P<0.01)，并随着剂量的递增，抑瘤作用逐渐增强， 显示有较好的量一效关系。见表1。

表1各组小鼠肿瘤平均重量及抑瘤率和胸腺重量及胸腺指数比较，

组别	肿瘤重量(g)	抑瘤率	胸腺重量(mg)	胸腺指数
					模型组	3.03±0.21	--	51±6	19±7
对照组	1.73±0.15	43.2	25±10	9±4
					小剂量组	1.71±0.14<sup>Δ</sup>	41.2	63±11<sup>Δ</sup>	21±9<sup>Δ</sup>
中剂量组	1.54±0.11<sup>Δ</sup>	49.3	74±12<sup>Δ</sup>	27±11<sup>Δ</sup>
					大剂量组	1.34±0.09<sup>Δ</sup>	55.7	83±14<sup>Δ</sup>	36±15<sup>Δ</sup>

注：Δ与模型组比较，P<0.01。

蟾蜍皮复方胶囊与模型对照组之间比较，3个药物治疗组的血清TNF-α浓度均明显降低 (P<0.05)；详见表2。

表2各组小鼠血清TNF-α浓度比较n＝10.

注：与模型对照组比较ΔP<0.05,与治疗组比较，*P>0.05。

蟾蜍皮复方胶囊各剂量组均能提高HepA肝癌腹水瘤细胞G0～G1期比例，减小S期比 例，进而促进瘤细胞凋亡，其作用强度的变化呈剂量依赖性。结果见表3。

表3复方胶囊对HepA肝癌腹水瘤细胞周期分布的影响

组别	n	凋亡细胞	G0-Gl期(％)	S期(％)	G2-M期(％)
						模型组	10	2.25±0.28	24.18±4.17	63.14±6.39	13.61±2.38
对照组	10	1.98±0.44	32.98±5.24	52.39±5.18	12.28±1.71
						小剂量组	10	3.72±0.98<sup>Δ</sup>	32.29±3.33<sup>Δ</sup>	52.84±5.03<sup>Δ</sup>	13.69±1.31
中剂量组	10	5.50±1.29<sup>Δ</sup>	36.47±5.18<sup>Δ</sup>	48.1±4.39<sup>Δ</sup>	13.73±2.01<sup>Δ</sup>
						大剂量组	10	6.38±1.71<sup>Δ</sup>	41.23±4.83<sup>△</sup>	42.28±5.26<sup>△</sup>	12.12±1.66<sup>△</sup>

注：与模型对照组比较，△P<0.01

以上实验结果，蟾蜍皮复方胶囊显示对HepA肝癌腹水瘤生长具有显著的抑制作用，并 成剂量依赖性，其可能是在诱导细胞分化、促进细胞凋亡、抑制血管生成、改变肿瘤细胞相 关基因的表达等方面发挥抗肿瘤的作用。

蟾蜍皮复方胶囊能显著降低HepA肝癌腹水瘤小鼠TNF-α浓度.增加小鼠胸腺重量及胸 腺指数，对于TNF-d水平异常升高的HepA肝癌腹水瘤小鼠起到明显的抑制作用。

蟾蜍皮复方胶囊能明显阻滞肝癌H22细胞由G1期进入S期，使其停滞于Gl/G0期，从而减少细胞在该期DNA的复制和合成，进而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

抗肿瘤作用的蟾蜍皮复方胶囊的剂量不同服用，早期使用小剂量，病人的有个适应性过 程，如果没什么不良反应，将逐步再增加到正常的大剂量服用；等症状改善，病情恢复至正 常的巩固期改服用小剂量的胶囊。

临床应用

患者一：女，现年76岁，卵巢癌，本市南郊村人。于2007年5月发现右卵巢上有一肿块6×4.5cm，不痛，周围不规则，在附属医院妇产科诊断为卵巢腺癌，有淋巴结转移，由于患者有高血压和冠心病，不能手术治疗，服胶囊一个月后，瘤体明显开始缩小，坚持服用15个月，肿块完全消失，至今仍在小剂量服用，生活质量良好，生活自理，没有复发。

患者二：女，现年58岁，原发性肝癌，城南新村人，于2011年2月病人感觉肝区疼痛、腹胀，在市人民医院B超及化验检查，以诊断为腹水型原发性肝癌，服用胶囊20天后，病 情得到控制，食欲增强，症状减轻；坚持服用3个月，疼痛和腹胀症状消失，经CT检查， 瘤体明显缩小，病人信心增强，继续服用6个月后，再次CT体检复查，瘤体消失，继续小 剂量服用，现体力恢复，生活质量良好。未见复发。

Claims (4)

1.一种具有抗肿瘤作用的复方蟾蜍皮胶囊，其特征在于：原料包括：中华蟾蜍皮，藏雪莲，金荞麦，茵陈，七叶一枝花，灵芝，人参，蜈蚣和蝎子。

2.权利要求1所述的复方蟾蜍皮胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1，取新鲜中华大蟾蜍用通针脊髓处死，立即剥皮，用清水洗净，过滤水分，用60℃烘干打粉，过80目筛，得中华蟾蜍皮干粉；

步骤2，分别制备藏雪莲、金荞麦、茵陈和七叶一枝花的干浸粉，具体制备方法为：取藏雪莲、金荞麦、茵陈或七叶一枝花加水浸泡3小时，煎煮2次、每次1小时，合并煎液，滤过，滤液用冷冻真空干燥机抽干浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得到干浸粉；

步骤3，分别制备灵芝和人参的干浸粉，将灵芝或人参加水浸泡3小时，大火煎煮沸15分钟，文火15分钟，煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液用冷冻真空干燥机浓缩至相对密度为1.20～1.35的稠膏后，再置60℃烘干打粉，得到干浸粉；

步骤4，将蜈蚣和蝎子的原药分别用60℃烘干，打粉，过60目筛，得到蜈蚣和蝎子的干粉；

步骤5，以重量百分比计，取中华蟾蜍皮干粉15-30%、藏雪莲干浸粉5-15%、金荞麦干浸粉5-15%、茵陈干浸粉5-15%、七叶一枝花干浸粉5-15%、灵芝干浸粉5-10%、人参干浸粉5-10%、蜈蚣干粉2-5%、蝎子干粉2-5%直接混匀，过筛，充填胶囊，制成胶囊剂，即得；

步骤5中所用原料的重量百分比之和为100%。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中所述煎煮2次、每次1小时，煎煮具体为先大火半小时后文火半小时。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤5中所述胶囊为1号肠溶胶囊。