CN105250946A - 治疗消化性溃疡的固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗消化性溃疡的固体分散体，它是由原料药粉：聚乙二醇-6000＝1～3：1～3w/w制备而成；其中，所述原料药粉是将如下重量配比的原料药粉碎至300-500目制备得到：白术7-13份、茯苓7-13份、赤小豆7-13份、黄芪5-10份、茵陈5-10份、蒲公英5-10份、苦杏仁3-7份、桔梗3-7份、广藿香3-7份、干姜2-3份、人参2-3份。本发明将原料药粉制备成固体分散体，提高了药物的生物利用度，抗溃疡活性明显提高。

Description

治疗消化性溃疡的固体分散体

技术领域

本发明涉及一种治疗消化性溃疡的固体分散体。

背景技术

胃、十二指肠溃疡是指胃、十二指肠黏膜的局限性圆形或椭圆形全层缺损，黏膜肌层被穿透，愈合后不可避免地留有纤维瘢痕，表面为一层上皮所覆盖，黏膜肌层不能再生。其病因概括起来是由于多种原因引起胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜的自我消化或胃黏膜屏障被破坏。近年来认为溃疡的形成与胃内幽门螺旋杆菌感染也有重要关系。

慢性糜烂性胃炎，又称疣状胃炎或痘疹状胃炎一般仅见饭后饱胀、泛酸、嗳气、无规律性腹痛等消化不良症状。患者胃粘膜出现多个疣状、膨大皱襞状或丘疹样隆起，直径5～10mm，顶端可见粘膜缺损或脐样凹陷，中心有糜烂，隆起周围多无红晕，但常伴有大小相仿的红斑，以胃窦部多见。

当前治疗上述疾病的药物多为化学药，其价格昂贵，副作用大，并且治愈所需时间长。因此，急需一种经济实惠、毒副作用低，并能快速治愈上述疾病的药物。

而中医药在治疗慢性疾病方面一向都发挥着重要的作用。有报道称，用瓦楞子75％与甘草25％，研成粉剂，治疗胃及十二指肠溃疡，治愈率达76％(《中药大辞典》第二版，上海科学技术出版社，2006年3月，第548～549页)；也有人用乌贼骨(生)250g、煅瓦楞子250g，生大黄200g，炙甘草200g，研细末，饭后白开水冲服，每次15g，每日3～4次，用于治疗消化性溃疡(顾林江，乌贼骨散治疗消化性溃疡，上海中医药杂志，2001年9期。也有人用豆蔻10g、白术20g、茯苓20g、广藿香15g、蒲公英15g、人参5g、紫苏叶10g、苦杏仁10g、薏苡仁20g、茵陈15g治疗消化性溃疡，具有一定的治疗效果。中国专利201110413686.3中，提供了一种药效活性良好的治疗消化性溃疡的药物组合物，由薏苡仁20份、冬瓜仁20份、茵陈15份、白术15份、紫苏叶10份、苦杏仁10份、白扁豆10份、肉豆蔻10份、黄芪10份、人参5份、连翘5份制备而成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗消化性溃疡的固体分散体。

本发明一种治疗消化性溃疡的固体分散体，它是由原料药粉：聚乙二醇-6000＝1～3：1～3w/w制备而成；其中，所述原料药粉是将如下重量配比的原料药粉碎至300-500目制备得到：

白术7-13份、茯苓7-13份、赤小豆7-13份、黄芪5-10份、茵陈5-10份、蒲公英5-10份、苦杏仁3-7份、桔梗3-7份、广藿香3-7份、干姜2-3份、人参2-3份。

进一步地，原料药重量配比如下：

白术9-11份、茯苓9-11份、赤小豆9-11份、黄芪7-8份、茵陈7-8份、蒲公英7-8份、苦杏仁4-6份、桔梗4-6份、广藿香4-6份、干姜2-3份、人参2-3份。

更进一步地，原料药重量配比如下：

白术10份、茯苓10份、赤小豆10份、黄芪7.5份、茵陈7.5份、蒲公英7.5份、苦杏仁5份、桔梗5份、广藿香5份、干姜2.5份、人参2.5份。

本发明研究发现，当原料药粉粒径为400目时，处方的抗溃疡活性显著优于其他粒径组，本发明优选使用400目粒径的原料药粉制备固体分散体。

进一步地，原料药粉：聚乙二醇-6000＝1：1。

本发明还提供了上述固体分散体的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按重量配比称取原料药，并粉碎至相应粒径，得原料药粉；

(2)取原料药粉和聚乙二醇-6000，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。

本发明中，茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。利水渗湿，健脾，宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。

赤小豆为豆科植物赤小豆VignaumbeuataOhwietOhashi或赤豆VignaangularisohwietOhashi的干燥成熟种子。甘、酸，平。归心、小肠经。利水消肿，解毒排脓。用于水肿胀满，脚气浮肿，黄疸尿赤，风湿热痹，痈肿疮毒，肠痈腹痛。

蒲公英为蒲公英TaraxacummongolicumHand.Mazz、碱地蒲公英TaraxacumborealisinenseKitam.或同属数种植物的干燥全草。苦、甘，寒。归肝、胃经。清热解毒，消肿散结，利尿通淋。用于疔疮肿毒，乳痈，瘰疬，目赤，咽痛，肺痈，肠痈，湿热黄疸，热淋涩痛。

茵陈为菊科植物滨蒿ArtemisiascopariaWaldst.EtKit.或茵陈蒿ArtemisiacapillariesThunb.的干燥地方部分。苦、辛，微寒，归脾、胃、肝、胆经。清利湿热，利胆退黄。用于黄疸尿少，湿温暑湿，湿疮瘙痒。

白术为菊科植物白术AtractylodesmacrocephalaKoidz.的干燥根茎。苦、甘，温，归脾、胃经。健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。

苦杏仁为蔷薇科植物山杏PrunusarmeniacaL.var.ansuMaxim.、西伯利亚杏PrunussibiricaL.、东北杏Prunusmandshurica(Maxim.)Koehne或杏PrunusarmeniacaL.的干燥成熟种子。苦、微温，有小毒，归肺、大肠经。降气止咳平喘，润肠通便。用于咳嗽气喘，胸满痰多，肠燥便秘。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。甘、微温。归肺、脾经。补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，脱毒排脓，敛疮生肌。于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛。

桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根。苦、辛，平。归肺经。宣肺，利咽，祛痰，排脓。用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛音哑，肺痈吐脓。

广藿香为唇形科植物广藿香Pogostemoncablin(Blanco)Benth.的干燥地方部分。辛，微温。归脾、胃、肺经。芳香化浊，和中止呕，发表解暑。用于湿浊中阻，脘痞呕吐，暑湿表证，湿温初起，发热倦怠，胸闷不舒，寒湿闭暑，腹痛吐泻，鼻渊头痛。

干姜为姜科植物姜ZingiberofficinaleRose.的干燥根茎。辛，热。归脾、胃、肾、心、肺经。温中散寒，回阳通脉，温肺化饮。用于脘腹冷痛，呕吐泄泻，肢冷脉微，寒饮喘咳。

人参为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根和根茎。甘、微苦、微温，归脾、肺、心、肾经。大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，气血亏虚,久病虚羸，惊悸失眠，阳痿宫冷。

本发明药物组合物在合理配伍后，本发明药物组合物发挥了协同增效作用，能够有效治疗胃溃疡、十二指肠溃疡以及糜烂性胃炎，为临床治疗消化性溃疡提供了一种新的用药选择。

本发明还将上述药物组合物制备成了特定粒径的药粉，在此粒径条件下，该药粉同样能够有效发挥对溃疡的抑制活性，这可能与药粉比表面积较大，能够更好地附着在溃疡表面进行直接治疗有关。同时，本发明还发现，当药粉粒径为400目时，抗溃疡活性最强，显著优于其他粒径条件。

本发明将原料药粉制备成固体分散体，提高了药物的生物利用度，抗溃疡活性明显提高。

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物的制备

白术10g、茯苓10g、赤小豆10g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英7.5g、苦杏仁5g、桔梗5g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g；干燥后，粉碎至400目，混合均匀后，即得原料药粉。

取原料药粉：聚乙二醇-6000＝1：1w/w，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。

实施例2本发明药物组合物的制备

白术180g、茯苓220g、赤小豆220g、黄芪170g、茵陈170g、蒲公英170g、苦杏仁120g、桔梗120g、广藿香120g、干姜60g、人参60g；干燥后，粉碎至400目，混合均匀后，即得原料药粉。

取原料药粉：聚乙二醇-6000＝1：3w/w，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。

实施例3本发明药物组合物的制备

白术220g、茯苓180g、赤小豆180g、黄芪130g、茵陈130g、蒲公英130g、苦杏仁80g、桔梗80g、广藿香80g、干姜40g、人参40g；干燥后，粉碎至350目，混合均匀后，即得原料药粉。

取原料药粉：聚乙二醇-6000＝3：1w/w，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。

实施例4本发明药物组合物的制备

白术260g、茯苓140g、赤小豆140g、黄芪105g、茵陈105g、蒲公英105g、苦杏仁70g、桔梗70g、广藿香70g、干姜35g、人参35g。干燥后，粉碎至300目，混合均匀后，即得原料药粉。

取原料药粉：聚乙二醇-6000＝1：2w/w，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。

实施例5本发明药物组合物的制备

白术140g、茯苓260g、赤小豆260g、黄芪195g、茵陈195g、蒲公英195g、苦杏仁130g、桔梗130g、广藿香130g、干姜65g、人参65g；干燥后，粉碎至500目，混合均匀后，即得原料药粉。

取原料药粉：聚乙二醇-6000＝2：1w/w，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。

以下通过具体试验例进一步表明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物组合物对胃溃疡的治疗

胃溃疡诊断标准：上腹隐痛、钝痛或烧灼样痛，服用碱性药物后缓解，该类疼痛具有节律性，多在餐后1小时内出现，经1～2小时后逐渐缓解，一般还会出现反酸、嗳气、烧心、上腹饱胀、恶心、呕吐等消化不良症状；上消化道造影可见龛影；内镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡，溃疡面为灰白或褐色苔膜覆盖，边缘肿胀，色泽红润、光滑而柔软(即胃溃疡活动期)。共收治40例，内镜检查确认为胃溃疡。

治愈标准：上腹部疼痛消失，内镜检查，可见溃疡面白苔已消失，变成红色充血的瘢痕，可见皱襞集中(即瘢痕期)。

有效标准：上腹部疼痛消失或缓解，内镜检查，苔膜变薄，溃疡缩小，其周围可见粘膜上皮再生的红晕；或溃疡面几乎消失，其上有极少的薄苔(即愈合期)。

治疗方法：取白术10g、茯苓10g、赤小豆10g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英7.5g、苦杏仁5g、桔梗5g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮5分钟，第二次加8倍量水煎煮10分钟，第三次加8倍量水煎煮15分钟，过滤，合并水煎液后，所得汤剂每日分3次服用，服药期间，忌食生冷、辛辣食物。

治愈标准：按治疗方法连续服药，治疗20～40天，治愈35例，占总病例的87％；有效5例，占总病例的13％。总有效率达100％。

试验例2本发明药物组合物对十二指肠溃疡的治疗

十二指肠溃疡诊断标准：上腹部钝痛、灼痛、胀痛或剧痛，也可为仅在饥饿时隐痛不适，或出现轻度或中度剑突下持续性疼痛，可被制酸剂或进食缓解，早餐后1～3小时开始出现上腹痛，如不服药或进食则要持续至午餐后才缓解，食后2～4小时又痛，也须进餐来缓解。内镜检查，苔厚而污秽，其上可有出血点、凝血块，周围黏膜明显充血水肿糜烂；或苔仍较厚，周围黏膜炎症水肿减轻，溃疡边缘可出现红色再生上皮(活动期)。共收治30例，内镜检查确认为十二指肠溃疡。

治疗方法：同试验例1。

治愈标准：疼痛消失，内镜检查，白苔消失，代之以红色上皮及瘢痕；或再生上皮红色消退，瘢痕色白(即瘢痕期)。按治疗方法连续服药，治疗15～20天，治愈30例，占总病例的100％。

试验例3本发明药物组合物对慢性糜烂性胃炎的治疗

慢性糜烂性胃炎诊断标准：出现饱胀、反酸、嗳气、无规律性腹痛等消化不良症状，可出现上消化道大出血，出现呕血、黑便，休克，出血停止后常易复发；内镜检查，可见胃粘膜充血水肿，点片状糜烂，大小不等的多发性溃疡，溃疡面可有新鲜出血块。共收治22例，内镜检查确认为慢性糜烂性胃炎。

治疗方法：同试验例1。

治愈标准：反酸、腹痛等消化不良症状消失，内镜检查，无点状或片状糜烂，黏膜水肿消失，胃黏膜已愈合。按治疗方法连续服药，治疗20～30天，治愈22例，占总病例的100％。

典型病例1

李某，男，29岁，晨起时腹部饱胀感特别明显，饭前1小时左右出现嗳气、反酸的现象，不思饮食，体重明显减轻，无疼痛感；经胃镜检查，确认为糜烂性胃炎。

按试验例1方法服药7天后，饱胀感、嗳气现象缓解，15天后，饭量已恢复与正常时期相当，反酸、嗳气现象消失，25天后，经胃镜检查，溃疡面已愈合，且自觉胃口、胃部感觉良好，体重回升。

试验例4本发明药物组合物的筛选

取SD大鼠，雌雄各半禁食12小时后，大鼠腹腔注射3％无巴比妥钠进行麻醉，用酒精棉签消毒皮肤，剖开腹腔，在腺胃部前壁窦体交界处浆膜面贴上浸透冰醋酸的圆形滤纸30s，直径5mm，重复3次，关腹缝合创口，涂青霉素。术后常规喂养，第4天将动物随机分组，模型组灌胃10ml·kg^-1蒸馏水，阳性药雷尼替丁组灌胃30mg·kg^-1，本发明各筛选组10g生药/kg体重(提取方法同试验例1)。于分组后第2天开始灌胃给药，每天给药1次，给药量为10ml·kg^-1,连续5天，末次给药12小时后脱颈椎处死动物，剖腹取胃，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于10％甲醛中，15分钟后将胃平展于玻璃表面皿上，放大镜下用游标卡尺量取溃疡面的长径和短径，并计算溃疡面。

计算溃疡抑制率：溃疡抑制率＝(对照组溃疡面积-给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积x100％，观察溃疡愈合程度。

实验结果见表1.

表1

注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01；与组4相比，△为p<0.05

其中，各筛选组的配伍如下：

组1：白术15g、茯苓15g、赤小豆7g、黄芪5g、茵陈5g、蒲公英15g、苦杏仁8g、桔梗8g、广藿香7g、干姜1g、人参4g；

组2：白术12g、茯苓12g、赤小豆12g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英10g、苦杏仁3g、桔梗3g、广藿香10g、干姜4g、人参5g；

组3：白术7g、茯苓7g、赤小豆10g、黄芪9g、茵陈10g、蒲公英10g、苦杏仁5g、桔梗6g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g；

组4：白术10g、茯苓10g、赤小豆10g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英7.5g、苦杏仁5g、桔梗5g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g。

上述各组复方，药味相同，但药材用量配比不同对复方的药效活性有显著影响：组1-3，均对模型动物的胃溃疡有一定的抑制作用(p<0.05)；然而，采用组4的处方配比，可以显著提高复方药物的治疗活性，且其活性显著优于其他各配比组(p<0.05)，因此，本发明优选组4的处方配比。上述试验表明，本发明药物组合物在特定配比下，发挥了协同增效作用。

试验例5本发明药物组合物对乙酸型胃溃疡的治疗作用

取SD大鼠，禁食12小时后，大鼠腹腔注射3％无巴比妥钠进行麻醉，用酒精棉签消毒皮肤，剖开腹腔，在腺胃部前壁窦体交界处浆膜面贴上浸透冰醋酸的圆形滤纸30s，直径5mm，重复3次，关腹缝合创口，涂青霉素。术后常规喂养，第4天将动物随机分成6组，每组10只，雌雄各半，分别为模型组(10ml·kg^-1蒸馏水)，本发明药物组合物高中低剂量组(依次为10、20、40g生药/kg体重)，对比组1(20g生药/kg体重)，对比组2(20g生药/kg体重)，阳性药雷尼替丁组(30mg·kg^-1)。于分组后第2天开始灌胃给药，每天给药1次，给药量为10ml·kg^-1,连续5天，末次给药12小时后脱颈椎处死动物，剖腹取胃，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于10％甲醛中，15分钟后将胃平展于玻璃表面皿上，放大镜下用游标卡尺量取溃疡面的长径和短径，并计算溃疡面。

计算溃疡抑制率：溃疡抑制率＝(对照组溃疡面积-给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积x100％，观察溃疡愈合程度。

本发明药物组合物制备方法：取白术10g、茯苓10g、赤小豆10g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英7.5g、苦杏仁5g、桔梗5g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮5分钟，第二次加8倍量水煎煮10分钟，第三次加8倍量水煎煮15分钟，过滤，合并水煎液后，得本发明汤剂。

对比组1药物的制备方法如下：

取豆蔻10g、白术20g、茯苓20g、广藿香15g、蒲公英15g、人参5g、紫苏叶10g、苦杏仁10g、薏苡仁20g、茵陈15g；加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮5分钟，第二次加8倍量水煎煮10分钟，第三次加8倍量水煎煮15分钟，过滤，合并水煎液后，得对比组1汤剂。

对比组2药物的制备方法如下：

薏苡仁20份、冬瓜仁20份、茵陈15份、白术15份、紫苏叶10份、苦杏仁10份、白扁豆10份、肉豆蔻10份、黄芪10份、人参5份、连翘5份。先加入4倍量水浸泡10分钟，再加水煎煮2次，每次20分钟，每次加水10倍量，过滤，合并水煎液后，得对比组2汤剂。

实验结果见表2。

表2

注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01；与本发明低剂量组相比，△为p<0.05。

由表2可知：

(1)本发明药物组合物，能够有效治疗胃溃疡，同时，与对比组1相比，虽然药物组成相似，但是，本发明药物组合物在较低剂量或者同等剂量下的药效活性均明显优于对比组1(p<0.05)；

(2)与对比组2相比，本发明较低剂量(10g·Kg^-1)时的溃疡抑制作用就与对比组2相当，同等剂量时，本发明药效活性更是显著优于对比组2。

上述实验表明，本发明药物组合物在筛选合理的用药配伍后，发挥了协同增效作用。

试验例6本发明药物组合物对十二指肠溃疡大鼠模型的治疗作用

取SD大鼠，雌雄各半，麻醉后，按改良Okabe法，取内径3mm的玻璃管，垂直轻按于幽门下0.5cm处十二指肠前壁浆膜面上，向此管内注入70％乙酸0.075ml，15s后，吸出乙酸，关腹，即得十二指肠溃疡模型。术后4天，将大鼠分为模型组(10ml·kg^-1蒸馏水)，本发明药物组合物高中低剂量组(依次为10、20、40g生药/kg体重)，对比组(20g生药/kg体重)，阳性药奥美拉唑组(按临床用量换算)，分别灌胃7天后，处死大鼠，取出十二指肠观察溃疡抑制率。

本发明药物组合物制备方法：取白术10g、茯苓10g、赤小豆10g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英7.5g、苦杏仁5g、桔梗5g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮5分钟，第二次加8倍量水煎煮10分钟，第三次加8倍量水煎煮15分钟，过滤，合并水煎液后，得本发明汤剂。

对比组1药物的制备方法如下：

取豆蔻10g、白术20g、茯苓20g、广藿香15g、蒲公英15g、人参5g、紫苏叶10g、苦杏仁10g、薏苡仁20g、茵陈15g；加水煎煮3次，第一次加10倍量水煎煮5分钟，第二次加8倍量水煎煮10分钟，第三次加8倍量水煎煮15分钟，过滤，合并水煎液后，得对比组1汤剂。

对比组2药物的制备方法如下：

薏苡仁20份、冬瓜仁20份、茵陈15份、白术15份、紫苏叶10份、苦杏仁10份、白扁豆10份、肉豆蔻10份、黄芪10份、人参5份、连翘5份。先加入4倍量水浸泡10分钟，再加水煎煮2次，每次20分钟，每次加水10倍量，过滤，合并水煎液后，得对比组2汤剂。

结果见表3。

表3

注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01；与本发明低剂量组相比，△为p<0.05。

由表3可知，本发明药物组合物，能够有效治疗十二指肠溃疡，同时，与对比组1相比，虽然药物组成相似，但是，本发明药物组合物在同等剂量下的药效活性明显优于对比组(p<0.05)；与对比组2相比，本发明较低剂量(10g·Kg^-1)时的溃疡抑制作用就与对比组2相当，同等剂量时，本发明药效活性更是显著优于对比组2。

这就表明，本发明药物组合物在筛选合理的用药配伍后，发挥了协同增效作用。

上述实验表明，本发明药物组合物在筛选合理的用药配伍后，发挥了协同增效作用。

试验例7本发明固体分散体中原料药粉的粒径筛选

取SD大鼠，禁食12小时后，大鼠腹腔注射3％无巴比妥钠进行麻醉，用酒精棉签消毒皮肤，剖开腹腔，在腺胃部前壁窦体交界处浆膜面贴上浸透冰醋酸的圆形滤纸30s，直径5mm，重复3次，关腹缝合创口，涂青霉素。术后常规喂养，第4天将动物随机分成6组，每组10只，雌雄各半，分别为模型组(10ml·kg^-1蒸馏水)，本发明原料药粉300目组(10生药/kg体重)，本发明原料药粉350目组(10生药/kg体重)，本发明原料药粉400目组(10生药/kg体重)，本发明原料药粉450目组(10生药/kg体重)，本发明原料药粉500目组(10生药/kg体重)，阳性药雷尼替丁组(30mg·kg^-1)。于分组后第2天开始灌胃给药，每天给药1次，给药量为10ml·kg^-1,连续5天，末次给药12小时后脱颈椎处死动物，剖腹取胃，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于10％甲醛中，15分钟后将胃平展于玻璃表面皿上，放大镜下用游标卡尺量取溃疡面的长径和短径，并计算溃疡面。

计算溃疡抑制率：溃疡抑制率＝(对照组溃疡面积-给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积x100％，观察溃疡愈合程度。

不同粒径原料药粉组制备方法：

300目组：取白术10g、茯苓10g、赤小豆10g、黄芪7.5g、茵陈7.5g、蒲公英7.5g、苦杏仁5g、桔梗5g、广藿香5g、干姜2.5g、人参2.5g，干燥，粉碎至300目，混匀备用。

350目组：按300目组方法制备，仅粉碎粒径为350目。

400目组：按300目组方法制备，仅粉碎粒径为400目。

450目组：按300目组方法制备，仅粉碎粒径为450目。

500目组：按300目组方法制备，仅粉碎粒径为500目。

实验结果见表4。

表4

注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01；与400目组相比，△为p<0.05。

由表4可知：

(1)本发明固体分散体原料药粉粒径在300-500目时，同样能够发挥良好的抗溃疡活性。

(2)将本发明各粒径组进行对比可知，当粒径为400目时，本发明药物的抗溃疡活性显著优于其他粒径组，本发明优选使用400目粒径的原料药粉。

试验例8本发明固体分散体的药效活性初步研究

取SD大鼠，禁食12小时后，大鼠腹腔注射3％无巴比妥钠进行麻醉，用酒精棉签消毒皮肤，剖开腹腔，在腺胃部前壁窦体交界处浆膜面贴上浸透冰醋酸的圆形滤纸30s，直径5mm，重复3次，关腹缝合创口，涂青霉素。术后常规喂养，第4天将动物随机分成4组，每组10只，雌雄各半，分别为模型组(10ml·kg^-1蒸馏水)，本发明原料药粉400目组(10生药/kg体重)，本发明固体分散体组(10生药/kg体重，实施例1制备)，阳性药雷尼替丁组(30mg·kg^-1)。于分组后第2天开始灌胃给药，每天给药1次，给药量为10ml·kg^-1,连续5天，末次给药12小时后脱颈椎处死动物，剖腹取胃，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于10％甲醛中，15分钟后将胃平展于玻璃表面皿上，放大镜下用游标卡尺量取溃疡面的长径和短径，并计算溃疡面。

计算溃疡抑制率：溃疡抑制率＝(对照组溃疡面积-给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积x100％，观察溃疡愈合程度。

实验结果见表5。

表5

注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01；与固体分散体组相比，△为p<0.05。

小结：

由表5可知，本发明将原料药粉制备成固体分散体后，提高了生物利用度，抗溃疡活性更为良好，明显优于同等剂量下的原料药粉。

综上所述，本发明药物组合物在合理配伍后，本发明药物组合物发挥了协同增效作用，能够有效治疗胃溃疡、十二指肠溃疡以及糜烂性胃炎，为临床治疗消化性溃疡提供了一种新的用药选择。

Claims (6)

1.一种治疗消化性溃疡的固体分散体，其特征在于：它是由原料药粉：聚乙二醇-6000＝1～3：1～3w/w制备而成；其中，所述原料药粉是将如下重量配比的原料药粉碎至300-500目制备得到：

白术7-13份、茯苓7-13份、赤小豆7-13份、黄芪5-10份、茵陈5-10份、蒲公英5-10份、苦杏仁3-7份、桔梗3-7份、广藿香3-7份、干姜2-3份、人参2-3份。

2.根据权利要求1所述的原料药，其特征在于：原料药重量配比如下：

白术9-11份、茯苓9-11份、赤小豆9-11份、黄芪7-8份、茵陈7-8份、蒲公英7-8份、苦杏仁4-6份、桔梗4-6份、广藿香4-6份、干姜2-3份、人参2-3份。

3.根据权利要求2所述的原料药，其特征在于：原料药重量配比如下：

白术10份、茯苓10份、赤小豆10份、黄芪7.5份、茵陈7.5份、蒲公英7.5份、苦杏仁5份、桔梗5份、广藿香5份、干姜2.5份、人参2.5份。

4.根据权利要求1-3所述的原料药粉，其特征在于：粉碎粒径至400目。

5.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：原料药粉：聚乙二醇-6000＝1：1。

6.权利要求1～5任意一项所述固体分散体的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)按重量配比称取原料药，并粉碎至相应粒径，得原料药粉；

(2)取原料药粉和聚乙二醇-6000，混匀，加热至聚乙二醇-6000呈熔融状态，搅拌，立即置于0℃环境中骤冷至固化，粉碎，即得固体分散体。