CN110475562A - 用于冷却一氧化氮发生器的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于一氧化氮(NO)发生系统的方法和系统。具体来说，本公开提供了NO发生系统，其构造成被冷却至将系统的NO发生器维持在对于患者使用和接触而言安全的温度或更低的温度。在一些非限制性实例中，NO发生系统可以包括泵，所述泵构造成向NO发生器供应流体(例如，气体)和/或供应流体(例如，气体)通过NO发生器，以为其提供冷却。

Description

用于冷却一氧化氮发生器的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请基于2017年3月31日提交的美国临时专利申请第62/480,320号和2017年9月15日提交的美国临时专利申请第62/558,882号，并要求其优先权。其各自通过引用纳入本文。
关于联邦资助研究的声明
不适用。
背景技术
本公开一般地涉及由气体电等离子体合成一氧化氮(NO)，更具体地，涉及用于对在医学应用中使用的NO发生器进行冷却的系统和方法。
NO是许多生物系统的重要介导物，并且已知能选择性调节肺动脉和体压(systemicpressure)，帮助免疫系统杀死进入细胞的入侵寄生虫，抑制癌细胞分裂，在脑细胞之间传递信号，以及对使患有中风或心脏病的人衰弱的脑细胞死亡做出贡献等。NO协调存在于例如血管壁、支气管壁、胃肠道壁和泌尿生殖道壁中的平滑肌的松弛。通过吸入向肺部给予NO气体已经显示出在肺部血管内产生局部平滑肌松弛，并且广泛用于治疗肺部高血压、肺炎、新生儿的低氧血症型呼吸衰竭等，而不会产生全身性副作用，例如，全身性血管舒张和低血压。
吸入NO可以立即产生有效和选择性的肺血管舒张，这改进了灌注与换气的匹配，从而增加受损肺的氧运输效率，并且呼吸NO可以提高动脉血氧分压。呼吸NO导致在开始呼吸的几秒钟内所发生的肺血管扩张作用快速发作，并且没有全身性血管舒张。一旦吸入，NO通过肺血管系统扩散到血流中，在血流中其通过与氧合血红蛋白结合迅速失活(NO双加氧反应(dioxygenation reaction))。因此，在治疗急性和慢性肺动脉高压时，所吸入的NO的血管舒张作用仅限于肺部。所吸入的NO也可用于预防患有心脏病的成年人在经皮冠状动脉介入治疗后的缺血再灌注损伤。此外，所吸入的NO可以通过增加NO生物代谢物(包括环鸟苷单磷酸酯)循环水平和通过其它机制产生全身抗炎和抗血小板作用，例如在血浆中将亚铁血红蛋白氧化循环成正铁血红蛋白(高铁血红蛋白)。此外，NO具有已知的抗微生物活性。
发明内容
一方面中，本公开提供了一氧化氮生成系统，其含有一氧化氮发生器。一氧化氮发生器包括具有第一端部和通常敞开的第二端部的壳体、封闭在壳体中的电极对、以及限定在电极对和壳体之间的反应腔室。一氧化氮发生系统还包括清除剂壳体，其具有设置在其中的清除剂和过滤器。清除剂壳体构造成可拆卸地附着至壳体的第二端部。一氧化氮发生系统还包括连接至电极对的电源、与泵和电源连通的控制器。控制器构造成选择性命令电源为电极对提供电力以在其间产生一次或多次放电，从而在反应腔室中产生一氧化氮。一氧化氮发生系统还包括构造成提供流体流的泵以及构造成在泵和反应腔室之间提供流体连通的流动管道。使设置成从泵到反应腔室的流体流构造成对一氧化氮发生器进行冷却，并且帮助所产生的一氧化氮从反应室扩散。
一个方面中，本公开提供了用于产生一氧化氮的设备，该设备包括具有第一端部、通常敞开的第二端部和设置在第一端部和第二端部之间的腔室的壳体，设置在壳体腔室中的电极对，以及限定在电极对和壳体之间的反应腔室。电极对构造成在其间产生一次或多次放电，从而在反应腔室中产生一氧化氮。该设备还包括清除剂壳体，其具有设置在其中的清除剂和过滤器。清除剂壳体构造成可拆卸地附着至壳体的第二端部。该设备还包括流动管道，其延伸通过壳体并进入反应腔室以在泵和反应腔室之间提供流体连通。从泵到反应腔室设置的流动管道构造成对一氧化氮发生器进行冷却，并且帮助所产生的一氧化氮从反应室扩散。
一方面中，本公开提供了一种对一氧化氮发生器进行冷却的方法，所述一氧化氮发生器构造成经过电极对之间的电等离子体放电以电学方式产生一氧化氮气体。一氧化氮发生器包括壳体，该壳体包围电极对并限定了电极对和壳体之间的反应腔室。该方法包括：提供构造成提供流体流通的泵，使流动管道连接在泵和反应腔室之间以在其间提供流体连通，以及使得流体沿着流动管道从泵流动到反应腔室，由此对一氧化氮发生器进行冷却。
通过以下描述可以清楚地了解本公开的上述和其他方面以及优势。在说明书中，参照构成说明书一部分的附图，其中以说明性方式显示了本公开的优选构造。该构造并不一定代表本公开的全部范围，而是因此对权利要求进行说明并在本文中解释本公开的范围。
附图说明
当考虑以下的详细描述时，本发明将被更好地理解，并且除了上述内容之外的特征，方面和优点将变得显而易见。这样的详细描述参考了以下附图。
图1显示了根据本公开一个方面的一氧化氮发生系统的示意图。
图2显示了根据本公开一个方面，图1的一氧化氮发生系统中一氧化氮发生器的详细示意图。
图3是根据本公开一个方面的图2的一氧化氮发生器的详细示意图，所述一氧化氮发生器具有径向进入发生器的管道。
图4是根据本公开一个方面的图2的一氧化氮发生器的详细示意图，所述一氧化氮发生器具有以一定角度进入发生器的管道。
图5是用于操作图1的一氧化氮发生系统的流程概述步骤。
图6是用于测试图1的一氧化氮发生系统设置的图示。
图7是图5测试设定的示意图。
图8A是根据本公开一个方面的图2的一氧化氮发生器的原型的图示，所述一氧化氮发生器具有可拆卸地附着至壳体的0.8克清除剂。
图8B是根据本公开一个方面的图2的一氧化氮发生器的原型的图示，所述一氧化氮发生器具有可拆卸地附着至壳体的1.6克清除剂。
图9是显示图8A和8B的原型测试期间供应至电极的电压和电流波形与时间的函数关系的图示。
图10是显示在三天测试期间在产生了40ppm的一氧化氮(NO)的同时，由图8A的原型发生器所产生的二氧化氮(NO2)浓度与时间的函数关系的图示。
图11是显示在三天测试期间在产生了40ppm的一氧化氮(NO)的同时，图8A的原型发生器的温度与时间的函数关系的图示。
图12A是在使用0.8克清除剂和不使用0.8克清除剂的情况下图8A的原型发生器所产生的臭氧(O3)浓度与所产生一氧化氮浓度的函数关系的图示。
图12B是在使用0.8克清除剂和不使用0.8克清除剂的情况下图8A的原型发生器所产生的臭氧(O3)浓度与输入原型装置的氧气(O2)的函数关系的图示。
图12C是相对于各种吸入氧气浓度(FiO2)，在使用0.8克清除剂的情况下由图8A的原型发生器产生的臭氧(O3)浓度的图示。
图13是显示在产生40ppm一氧化氮(No)的二十四小时测试期间，使用各种清除剂和过滤器组合，通过图8的原型发生器输出的镍、铱和铂的浓度的表格。
图14是显示了由于U46619输注，吸入由图8A的原型发生器产生的各种浓度的一氧化氮(NO)和吸入来自NO/N2储罐的40ppm一氧化氮(NO)的经麻醉的患有急性肺部高压的兔子右心室收缩压(RVSP)与时间的函数关系的图示。
图15是显示了由于U46619输注，在每次呼吸、每两次呼吸、和每三次时吸入由图8A的原型发生器产生的80ppm一氧化氮(NO)的经麻醉的患有急性肺部高压的兔子右心室收缩压(RVSP)与时间的函数关系的图示。
具体实施方式
本文术语“流体”的使用涉及物质的相，并且可以涉及液体、气体或两相液体和气体。
本文术语“下游”和“上游”的使用是指示相对于流体流动方向的术语。术语“下游”对应于流体流动方向，而术语“上游”是指与流体流动方向相反或对抗的方向。
如后文所述，本公开提供了一种一氧化氮(NO)发生系统，其是完全便携式、轻巧的，且能够可靠安全地以医疗应用和医疗现场中可用浓度产生NO。通常，本公开的一些非限制性实例提供了NO发生系统，其构造成被冷却至将系统的NO发生器维持在对于患者使用和接触而言安全的温度或更低的温度。在一些非限制性实例中，NO发生系统可以包括泵，所述泵构造成向NO发生器供应流体(例如，气体)和/或供应流体(例如，气体)通过NO发生器，以为其提供冷却。通过泵提供的流体流还可以使NO产生效率提高、促进新鲜产生的NO扩散以及有助于防止至少一部分呼出的二氧化碳(CO2)进入系统。
图1显示了本公开NO发生系统100的一个非限制性实例。NO发生系统包括控制器102、电源104、泵106、NO发生器108和过滤器/清除剂(scavenger)110。在一些非限制性实例中，电源104可以是谐振式电源。控制器102与电源104和泵106通讯。在一些非限制性实例中，控制器102可以构造成选择性命令电源104为NO发生器108提供电力，导致产生所需的NO气体浓度以提供给患者。例如，控制器102可以构造成基于一个或多个输入(例如，吸气事件)选择性触发电源104。可以经由患者呼吸的一个或多个特征来检测吸气事件。例如，流体流速、温度、压力、氧气(O2)浓度、CO2浓度、胸腔体积等。替代性地或者另外地，控制器102可以构造成接受来自呼吸机的一个或多个输入以确定在吸气事件期间或之前何时触发NO发生器108。
在一些非限制性实例中，控制器102可以构造成命令NO发生器108在每次吸气事件期间或之前的预定时间内产生所需NO浓度。在一些非限制性实例中，控制器102可以构造成命令NO发生器108在每两次吸气事件期间或之前的预定量时间内产生所需NO浓度。在一些非限制性实例中，控制器102可以构造成命令NO发生器108在每三次吸气事件期间或之前、或在吸气事件之间以更大间隙(例如，每四次、五次、或六次呼吸事件)，在预定量时间内产生所需NO浓度。
在一些非限制性实例中，电源104可以构造成为泵106提供电力。在这些非限制性实例中，控制器102可以构造成选择性命令电源104来为泵106提供电力，以促进流体流动到NO发生器108中和/或促进流体流动通过NO发生器108。在一些非限制性实例中，泵106可以与本地电源(native power supply)集成，或者可以通过与电源104分开的另一外部电源供电。在这些非限制性实例中，控制器102可以构造成选择性命令泵106使得流体流动(从低毫升/分钟到高毫升/分钟，或从高毫升/分钟到低毫升/分钟)到NO发生器108中和/或通过NO发生器108。
控制器102可以构造成控制泵106提供给NO发生器108的流体流速。在一些非限制性实例中，控制器102可以构造成通过控制泵106所提供的流体流速将NO发生器108的温度维持在所需温度范围内。例如，控制器102可以与构造成测量NO传感器108温度的温度传感器112连通，并且控制器102可以构造成基于温度传感器112所测量的温度来控制通过泵106所提供的流体流速。替代性地或者另外地，温度传感器112可以构造成测量离开过滤器/清除剂110提供给患者的流体流的温度，并且控制器102可以构造成控制泵106所提供的流体流速以使流动至患者的离开流体维持在所需的温度范围内。
NO发生器108构造成在从电源104进行供电时，由NO发生器108内的环境气体和/或通过泵106提供的气体产生所需的NO气体浓度。例如，NO发生器108可以包括一对或多对电极，所述一对或多对电极构造成通过其间的放电产生等离子体。在经由电极放电产生的等离子体中由环境气体或更高压气体中的O2和氮气(N2)来合成NO气体。在一些非限制性实例中，通过电源104向NO发生器108提供的波形(例如，方波)可以控制由此产生的NO的浓度。在一些非限制性实例中，可以对通过NO发生器108产生的NO浓度进行测量，并且控制器102可以控制电源104以将NO浓度维持在所需范围。
通常，过滤器/清除剂110可以包括至少一个过滤器和清除剂，所述过滤器构造成在载有NO的气体进入患者的气道之前预防/过滤颗粒；所述清除剂构造成对NO发生器108所产生的不期望的副产物(例如，NO2和O3)的浓度进行控制或限制。在一些非限制性实例中，过滤器/清除剂110可以集成至可以可拆卸地附着至NO发生器108的单一部件。例如，过滤器/清除剂110可以是可替换部件，其构造成安装在NO发生器108上并且一旦清除剂耗尽则拆除。在一些非限制性实例中，过滤器/清除剂110可以通过螺丝、快速拆卸件(快速开/关)、键控特征件、可去除粘合剂和/或螺纹可拆卸地附着至NO发生器108。
NO发生系统100可以整合成为例如缺氧婴儿提供医疗现场(point-of-care)治疗的轻质便携式装置。在一些非限制性实例中，NO发生器108可以安装在气管插管中或附近，所述气管插管安装在患者气道中。在一些非限制性实例中，NO发生器108可以直接安装在患者气道中，尽可能靠近吸气分支(inspiratory limb)的嘴部(mouth piece)。然而，系统100可以用于各种对象中的任一、或者可以用于不包括对象的其他应用中，所述对象可以包括人类、其他哺乳动物或其他动物。
参见图2，在一个非限制性实例中，NO发生器108包括设置在壳体204内的电极对202。电极202可由碳化钨、碳、铱、钛、铂、铼或上述材料的合金或其他惰性贵金属制成或镀覆。在一个非限制性实例中，如国际专利申请PCT/US2015/056443(‘443国际申请，其通过引用纳入本文)所述，由于与其他金属相比，铱产生的NO2/NO比率较低，电极202由铱制成或镀有铱。在其他非限制性实例中，NO发生器108可以包括两对或更多对电极202。电极202构造成放电时在其间产生等离子体。由电极202产生的等离子体产生NO气体，只要氮气和氧气存在于放置NO发生器108的气氛中即可。
壳体204包括纵向上彼此相对的第一端部206和第二端部208。在一些非限制性实例中，壳体204可以由金属材料(例如，铝)制成。第一端部206包括孔210，所述孔210提供通往由壳体204内部所形成的腔体211的入口。可以调整孔210的尺寸以接收电极绝缘部212。一对高压线213延伸穿过电极绝缘部212，并将电极202连接到电源104。除了在位于电极绝缘部212(例如，陶瓷材料)内的情况下之外，高压线213可以包括用于电绝缘并防止短路的线绝缘体215。在一些非限制性实例中，线绝缘体215可以是模制部件，其包括用于线213的孔和延伸穿过其中的流动管道224。在这些非限制性实例中，线绝缘体215可以由电绝缘体制成，并且可以构造成附着至壳体204的第一端部206。
在一些非限制性实例中，第二端部208可以限定为通常敞开的端部，其构造成可拆卸地附着至清洁剂壳体214。在这些非限制性实例中，清洁剂壳体214可以包括第一过滤器216、第二过滤器218和设置在第一过滤器216和第二过滤器218之间的清洁剂220。当组装时，如图2所示，第一过滤器216可以与壳体204的第二端部208啮合。在一些非限制性实例中，清除剂壳体214可以通过螺丝、快速拆卸件、键控特征件、可去除粘合剂和/或螺纹可拆卸地附着至壳体204。
在一些非限制性实例中，第一过滤器216可以集成至壳体204中，并且附着至壳体的第二端部208。在这些非限制性实例中，清洁剂壳体214可以包括第二过滤器218和清洁剂220。
第一过滤器216和第二过滤器218可以构造成在壳体204内气体进入患者气道之前过滤颗粒。例如，第一过滤器216和第二过滤器218可以防止来自清除剂220的碎片和/或由于在放电期间产生的高温从电极202汽化的颗粒/蒸汽进入患者的气道。在所示的非限制性实例中，NO发生器108包括设置在清除剂220上游的一个过滤器和设置在清除剂220下游的另一个过滤器。在一些非限制性实例中，第一过滤器216和第二过滤器218可以构造成过滤直径大于约0.22微米(μm)的颗粒。在一种构造中，第一过滤器216和第二过滤器218可以是高效微粒吸附(HEPA)过滤器。如'443国际申请中所述，设置在患者上游的0.22μm颗粒过滤器足以去除在操作期间受到腐蚀和蒸发的电极碎片。应知道，并不旨在以任意方式限制由第一过滤器216和第二过滤器218过滤的颗粒尺寸，并且过滤不同颗粒尺寸的替代性颗粒过滤器包括在本公开的范围内。然而，由第一过滤器216和第二过滤器218过滤的颗粒尺寸应当足够小，以维持患者的安全和健康。
当清除剂壳体214附着至壳体204时，清除剂220构造成设置在电极202下游。在操作中，清除剂220可以构造成对系统100所产生的不期望的副产物(例如，NO2和O3)进行控制。在一个非限制性实例中，清除剂220可以由氢氧化钙(Ca(OH)2)制成。在另一个非限制性实例中，清除剂220可以是由任意还原剂(例如，抗坏血酸)组成的还原剂清除剂。在一些非限制性实例中，NO发生系统100可以构造成通过在患者吸气时触发来高效产生NO气体以供患者吸入，这可以降低系统100的功率要求并有助于使用小清除剂220。例如，清除剂220可以小于约2克(g)。在一些非限制性实例中，清洁剂220可以为约1g至约2g。在一些非限制性实例中，清洁剂220可以为约1.6g。在一些非限制性实例中，清洁剂220可以为小于约1g。在一些非限制性实例中，清洁剂220可以为约0.1g至约1g。在一些非限制性实例中，清洁剂220可以为约0.8g。
当组装时，可以限定通过NO发生器108的流动路径，该流动路径帮助将所产生的载有NO的气体输送至患者。流动路径可以从反应腔室222向下游延伸通过第一过滤器216、清除剂220，并延伸至第二过滤器218。在一些非限制性实例中，第二过滤器218可以是流动路径的出口。在一些非限制性实例中，清除剂壳体212可以包括穿孔的出口壁，其构造成将第二过滤器218固定在其中，但允许流体流动通过其中。
反应腔室222可限定为在电极绝缘部212与壳体204内表面之间的径向间隙中的腔室211的一部分。在电极202之间的电等离子体放电之后，并且在氮气和氧气的存在下，反应腔室222内的环境气体可经历化学反应，可以产生NO气体从而为患者供应给定浓度。如本文所述，可以触发NO发生系统100，从而仅在患者的选择性吸气事件时或之前产生NO气体，以降低电力消耗并减少清除剂220的尺寸。然而，电极220之间的电等离子体放电确实产生了可能导致在运行期间加热NO发生器108的热量。为了减少热效应并控制NO发生器的温度，设置流动管道224以在反应腔室222和泵106之间提供流体连通。在所示非限制性实例中，在电极绝缘体212和壳体204内表面之间的径向位置处，流动管道大致轴向延伸至壳体204的第一端部206。
应理解，流动管道224相对于壳体204和反应腔室222的取向可以构造成在反应腔室222内提供所需的流动模式和/或旋流特性。例如，如图3和图4所示，流动管道224可以径向延伸通过壳体204并且延伸到反应腔室222中(图3)，或者流动管道224可以一定角度延伸通过壳体204并且延伸到反应腔室222中(图4)。在一些非限制性实例中，在流动管道224和壳体204外表面之间限定的角度可以为约0度至90度。
在一些非限制性实例中，泵106可以构造成将来自周围的环境空气在增压下经由流动管道224供应至NO发生器108。通过泵106提供至反应腔室222中的空气流可以用于以对流方式对NO发生器108进行冷却，从而将NO发生器108维持在对于患者使用和接触而言安全的温度或更低的温度。此外，泵106提供的空气流可以用于将新鲜空气提供至反应腔室中，从而有助于由环境空气中的氮气和氧气产生NO气体。此外，泵106提供的空气流可以帮助新鲜产生的NO扩散到NO发生器108的出口，并由此提供给患者。另外，泵108提供的空气流可以有助于防止至少部分呼出的CO2到达清除剂220。通常，人类在呼气期间可以释放大约50,000ppm的CO2，并且CO2可能会减少清除剂220的使用寿命。因此，可能期望抑制或阻止呼出的CO2进入NO发生器108。NO发生系统100构造成通过在吸气时或吸气之前触发产生(而不是在呼吸循环期间连续产生)以及通过用泵108和流动管道224将额外的空气流供应至反应腔室222，来限制由于呼出的CO2所导致的清除剂220的降解。当与环境相比时，由泵106提供的额外空气流动可以用于在反应腔室222内产生略微正压的作用，并且阻碍流回至NO发生器108中，从而防止至少一部分呼出的CO2到达清除剂220。
如本文所述，NO发生系统100可以用于在医疗现场为例如缺氧婴儿提供可靠且安全的NO气体。将参考图1-5来描述NO发生系统100的操作的一个非限制性示例。首先，如图5所示，在步骤300处，NO发生器108可以与患者气道连接。例如，NO发生器108可以与附着至壳体204的清除剂壳体214组装，并且NO发生器108的出口可以设置成与患者气道流体连通。在一些非限制性实例中，NO发生器108的出口可以与呼吸机连接。在一些非限制性实例中，NO发生器108的出口可以与置于患者气道中的呼吸管连接。
一旦在步骤300处使得NO发生器108与患者气道连接，则可以在步骤302确定NO发生器的发生特性。例如，待产生的所需浓度NO、吸气后产生的NO的时间量、潮气量、体重、呼吸速率、环境温度和环境压力等其它参数可以通过控制器102输入和/或确定。基于例如运行参数，控制器102可以确定所需时间量内产生所需量NO气体必须的NO发生特性。在一些非限制性实例中，控制器102可以确定每秒所需的电极放电组数量、每组电极放电的数量、组内相邻电极放电之间的时间(例如，以微秒计)以及通过电源104供应至电极202的每个单独电极放电的脉冲时间(例如，以微秒计)。在运行期间可以调整由控制器102确定的特性，例如，以适应输出NO浓度、输出NO2浓度、输出O3浓度、环境温度、环境压力、NO发生器108的温度和/或所测量的患者生物学参数(例如，心室收缩压、肺动脉血压等)。
利用在步骤302确定的NO发生特性，可以在步骤304确定是否检测到患者的吸气事件。在一些非限制性实例中，可以通过监测患者的一个或多个呼吸特性来检测吸气事件，所述一个或多个呼吸特性为例如流体流速、温度、压力、氧气(O2)浓度、CO2浓度、胸腔体积和/或呼吸机运行参数。如果在步骤304检测到吸气事件，则可以触发NO发生器108，从而在步骤306中，在检测到吸气事件后的所需时间量内产生所需的NO气体浓度。
可以在步骤308监测NO发生系统100的一个或多个输出参数，并且可以在步骤310确定是否需要基于所测量的输出参数来改变NO发生特性。例如，可以通过控制器102来监测和/或输入：输出NO浓度、输出NO2浓度、输出O3浓度、NO发生器108的温度和/或所测量的患者生物学参数(例如，心室收缩压、肺动脉血压等)。在一些非限制性实例，控制器102可以监测步骤308的一个或多个输出参数，并且确定输出参数中的一个是否漂移到预定允许范围之外，并且在步骤310是否需要改变。例如，控制器102可以构造成检测出所产生NO气体的浓度不在所需预定浓度范围内，并且作为响应，改变步骤302所确定的一个或多个发生特性。替代性地或者另外地，可以监测NO2和/或O3的输出浓度以确定是否需要更换清除剂220。例如，可以为了患者安全建立NO2和/或O3的最大预定浓度，并且一旦达到该最大预定浓度，就可以确定需要更换清除剂220。由于清除剂壳体214和壳体204之间的可拆卸附着，可以通过去除现有的清除剂壳体214，并安装其中设置有新清除剂220的新清除剂壳体214来容易地更换清除剂220。
在一些非限制性实例中，可以监测NO发生器108的温度，并且可以在步骤310确定泵106是否向其提供了足够的空气流动。例如，如果NO发生器108的温度接近预定最大值，则控制机102可以命令泵106提高供应至反应腔室222的空气流速，以将NO发生器维持在对于患者使用和接触而言安全的温度或更低的温度。替代性地或者另外地，可以在步骤310确定是否在所需时间量内已经产生了NO气体。如果是的话，则在步骤312可以停止NO发生器108产生NO气体，并且等待下一次或另一吸气事件。在一些非限制性实例中，NO发生系统100可以构造成命令NO发生器108在患者吸气结束前或患者吸气期间停止产生NO气体。
可以为每次吸气事件重复上述步骤302-312，以向患者持续供应可靠且安全的载有NO的气体，并且将NO发生器108的温度维持在对于患者使用和接触而言安全的温度。通常，本公开提供一种NO发生系统100，其采用小的流体(例如，气体)流使NO发生器108、特别是反应腔室222冷却。由于小的流体流也有助于所产生的NO扩散，所以并不需要高能量来产生所需水平的NO。因此，该NO发生系统100提供了降低的能耗并且还在无需高能量的情况下限制了NO发生器108的温度升高。
实施例
以下实施例详细阐述了可以使用或实施NO发生系统100和/或NO发生器108的方式，并且使本领域技术人员能够更容易地理解其原理。以下实施方式以说明的方式提供，并不意味着以任何方式进行限制。
测试设置和原型NO发生器
图6和图7显示了用于对原型NO发生器(图8A和图8B)进行测试的测试设置。如图6和图7所示，原型NO发生器400(本文所述的NO发生器108的原型)设置成与设置在原型NO发生器400下游的测试肺402流体连通。将气体发生器403设置在原型NO发生器400和测试肺402之间，以测量供应至测试肺的NO的浓度(Sievers 280i一氧化氮分析仪，科罗拉多州博尔得的GE分析设备公司(GE Analytical Instruments,Boulder,CO))、NO2浓度(CAPS NO2监测器，马萨诸塞州比勒利卡的航空研究公司(Aerodyne Research Inc.,Billerica,MA))和O3浓度(EC 9810臭氧分析仪，罗德岛州沃伦的美国经济技术合作公司(Ozone Analyzer,American Ecotech,Warren,RI))。在原型NO发生器400的上游，氧气分析仪404(MiniOX I，伊利诺伊州格尼的俄亥俄医疗公司(Ohio Medical Corporation,Gurnee,IL))测量了O2的输入浓度，儿科呼吸机406(Inspira asv，马萨诸塞州霍利斯顿的哈佛仪器公司(HarvardApparatus,Holliston,MA))为测试肺402提供呼吸，并且流量计408(NICO2，伟康公司(Respironics))测量了输入至原型NO发生器400的流体流速。
如图8A和8B所示的原型发生器构造成：线绝缘体215附着在壳体204的第一端部206上，并且清除剂壳体214通过多个紧固元件410(例如，螺丝或螺栓)可拆卸地附着至壳体204的第二端部208上。图8A的原型NO发生器构造有0.8g的清除剂，并且重约14g。图8B的原型NO发生器构造有1.6g的清除剂，并且重约20g。因此，所构造的原型NO发生器非常轻巧，这有助于其便携性以及在医疗现场提供载有NO的气体的能力。
每个原型NO发生器包括两个铱放电电极、一个包含Ca(OH)2的清除剂、设置在清除剂相对端部的两个0.22μm HEPA过滤器、以及在其中延伸以促进冷却和NO输送的流动管道。这些部件被陶瓷绝缘部包围，所述陶瓷绝缘部被封装在铝制壳体内。由微控制器电路对电极进行供电，并且通过自耦变压器存储和释放能量，然后递送至火花间隙(2mm)以产生等离子体。NO产生的水平由四个脉冲模式变量进行控制，包括每秒的火花组数量、每组的火花放电数量、两次火花放电之间的时间(以微秒(μsec)计算)以及以微秒(μsec)计的脉冲时间。在测试期间，原型NO发生器或者连续点火、或者在每次吸气开始时触发0.5秒的火花(由流量计408所测量)。
电压和电流波形的测量
在NO发生期间，通过装有1000×高压探头(Tektronix p6015A，Beaverton或俄勒冈州)(Tektronix DPO 2012B，俄勒冈州比佛顿)和电流探头(I-prober 520，英国剑桥郡的Aim&Thurlby Thandar仪器公司(Aim&Thurlby Thandar Instruments Ltd,Cambridgeshire,UK))的数字荧光示波器来捕获并记录在火花间隙上的电压波形以及通过铱电极的电流波形。在18mL潮气量、40次/分钟的呼吸频率(bpm)、50％气道O2水平以及产生40ppm的NO浓度的40脉冲/秒和0.5秒火花持续时间下测量并比较图8A的原型NO发生器的电压和电流波形。用70毫升/分钟的空气对电极进行连续冷却，所述空气与原型NO发生器上游的50％的O2气道气体混合。
典型地，第一个电弧时引发电弧的电压和电流要高于随后的电弧。如图9所示，对于每0.5秒的火花事件，初始电压约为3kV，然后随着等离子体形成和电极加热而以指数方式衰减。类似地，初始电流约为200mA，然后逐渐衰减。在潮气量为18mL、40bpm的呼吸频率和50％的气道O2浓度下产生40ppm NO的能耗约为2-3瓦(W)。NO发生系统的其他部件(包括气泵、高压架空体和电源)消耗约1.5瓦能量。因此，本文所述的NO发生器提供低电耗，这有助于其便携性以及在医疗现场提供载有NO的气体的能力。
Ca(OH)2清除剂的清除能力
在图8A的原型NO发生器上测试了0.8g Ca(OH)2清除剂的清除能力。在测试期间，儿科呼吸机406用于产生18mL的潮气量和40bpm的呼吸频率。将气道O2水平设置为50％，所需的NO浓度为40ppm。流量计感应气道流量并触发原型NO发生器。由于经由空气管道(ID＝1.6mm)注入70毫升/分钟的空气，吸入氧气(FiO2)的分数测量为0.48。在最初的12小时中，每小时测量并记录NO2的水平，并在24、48和72小时各测量一次。在最初的12小时中，每小时使用红外温度计(伊利诺伊州弗农山的科尔帕默公司(Cole-Parmer，Vernon Hills，IL))测量原型NO发生器铝制壳体的温度变化，并且在24小时、48小时和72小时各测量一次。
如图10和图11所示，在整个NO发生测试中，在48小时内NO2水平均低于1ppm，并且温度为30.6±0.5℃。这些数据表明，在吸气后触发NO发生的情况下，0.8g的清除剂足以使NO2水平降低至少2天，并且火花腔室的温度恒定在约31℃3天。
在有或没有清除剂的情况下流出气体中的臭氧(O3)水平
O2的放电可能会产生O3，这是潜在的有害副产物。在不同的NO水平和O2水平下，测量图8A的原型NO发生器所产生的O3水平，并测试了0.8g Ca(OH)2清除剂去除O3的能力。如图12A所示，在1升/分钟的气流速率下，O3水平随NO产生的增加而升高。然而，在通过清除剂后，O3水平下降至低至3ppb并且NO为80ppm。如图12B所示，随着O2水平从21％变为80％，O3水平在清除剂之前为5.5ppb，在清除剂之后为1.5ppb。而且，如图12C所示，在1升/分钟的气体流速和40ppm的NO浓度下，对于21％至100％的所有O2浓度，O3水平保持低于1.5ppb。该数据表明：在测试的所有O2浓度下，原型NO电发生器均产生最少量的O3，并且0.8g的清除剂将有效去除O3至低于美国环境保护署(EPA)规定的每天8小时暴露于80ppb的O3极限值的水平。
原型NO发生器下游流出气体中的痕量金属
为了测量图8A原型NO发生器下游流出气体中的痕量金属水平，对以下5组进行了研究：(1)不使用清除剂和HEPA过滤器、(2)使用清除剂和1个HEPA过滤器、(3)使用清除剂和串联的2个HEPA过滤器、(4)仅使用清除剂以及(5)仅使用1个HEPA过滤器。以40ppm和以1升/分钟的气流速率产生NO持续24小时。使流出气体连续鼓泡至15ml的5％硝酸(最佳等级(Optima Grade)，马萨诸塞州剑桥的飞世尔科技公司(Fisher Scientific,Cambridge,MA))中。在24小时内收集所有样品，并在马萨诸塞州大学质谱中心(University ofMassachusetts Mass Spectrometry Center)(马萨诸塞州阿默斯特)用四极电感耦合质谱法(ICP-MS)进行分析。
如图13的表格所示，在不使用过滤器和清除剂的情况下，在以1升/分钟的气流速率产生NO 24小时后，通过等离子体产生了40ppb的镍颗粒。使用在线(inline)Ca(OH)2(0.8g)清除剂、但不使用HEPA过滤器，镍水平降低至1.7ppb。仅使用单个HEPA过滤器，镍水平为0.3ppb。使用NO发生器，然后使用0.8g Ca(OH)2清除剂以及一个或两个HEPA过滤器，镍水平下降至低于1ppb，这低于在工作场所空气中金属镍和镍化合物1.0mg/m3(mg/m3＝1ppb)的OSHA极限水平，从而在40小时工作周的8小时班次期间保护工人。在使用或不使用清除剂或HEPA过滤器的情况下铱和铂的其它痕量金属均低于0.03ppb，并且在以电学方式产生的NO气体中可以忽略不计。这些数据表明在NO发生期间会释放出痕量的镍，所述痕量的镍可以通过清除剂和HEPA过滤器进行有效阻挡。
经麻醉的患有肺部高压的兔子的研究
兔子研究得到马萨诸塞州综合医院机构动物护理和使用委员会(马萨诸塞州波士顿市)批准。重3.4±0.4kg(平均±标准差)的五只健康的6月龄雄性和雌性新西兰白兔(缅因州巴港的杰克逊实验室)。对兔子进行麻醉(氯胺酮和芬太尼)，使其瘫痪(罗库溴铵)，并通过气管切开术以6ml/kg的潮气量进行机械换气，呼吸频率为40-50bpm，所递送的气道FiO2为0.5，吸气时间为0.5秒，PEEP为1-2cmH2O。使用通过颈外静脉放置的4-Fr导管(Swan-Ganz，加利福尼亚州尔湾市的爱德华生命科学公司(Edwards Lifesciences，Irvine，CA))连续监测右心室收缩压(RVSP)。通过输注强力肺血管收缩剂U46619(密歇根州安娜堡的开曼化学公司(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI))使右肺收缩压(RVSP)升高60分钟来诱发肺部高压。在输注U46619期间以及呼吸NO之前和之后，监测基线处的平均动脉压和心率。将图8A的原型NO发生器放置在气管切开术导管(ID＝3.5mm)的外端部，吸气时产生NO的时间为0.5秒，并且由流量计408触发。
在一些非限制性实例中，原型NO发生器可以设计用于婴儿换气以治疗肺部高压。将原型NO发生器产生的NO与标准护理(来自NO/N2储罐的NO)进行比较，以确定原型NO是否会在患有急性肺部高压的兔子中产生血管舒张。如图14和15所示，经麻醉的兔子在60分钟内连续输注血栓烷类似物U46619，使RVSP从14±2mmHg升高至28-30mmHg。吸气等离子体放电产生NO，然后以70毫升/分钟的速度注入气管插管。兔子呼吸了吸气时原型NO发生器产生的20ppm、40ppm或80ppm NO和50％O2 4分钟，然后停止NO的产生和递送，并对RVSP进行另外5分钟测量。具体参见图14，呼吸电产生的NO使RVSP从NO呼吸前的30mmHg迅速降低至呼吸NO后一分钟时的24mmHg。作为对照，兔子呼吸以50％O2从储罐(N2中的500ppm NO，新泽西州辛纳明森的空气气体公司(Airgas，Cinnaminson，NJ))稀释的40ppm NO。该数据表明：以电学方式产生的NO在降低RVSP方面与呼吸由常规NO/N2气瓶稀释的NO同样有效。
为了节约能量并减少清除剂的消耗，测试了吸气时每两次呼吸或每三次呼吸的放电是否会降低患有肺部高压的兔子的RVSP。如图15所示，每两次呼吸或每三次呼吸产生的NO使兔子的RVSP从30mmHg降低至26mmHg(与NO呼吸之前相比相差P<0.05)，这表明每两次呼吸或每三次呼吸触发可有效治疗肺部高压并减少NO发生系统100的电耗，以及增加清除剂220的寿命。
在本说明书中，已经以能够写出清楚和简明的说明的方式对实施方式进行了描述，但是旨在于并且应当理解，可以各种方式对实施方式进行组合或分离而不背离本发明。例如，应当理解，本文描述的所有优选特征适用于本文描述的本发明的所有方面。
因此，虽然以上已经结合具体实施方式和实施例描述了本发明，但是本发明不必然如此限制，并且所附的权利要求旨在涵盖源自所述实施方式、实施例和用途的许多其他实施方式、示例、用途、修改和改变。这里引用的每个专利和出版物的全部公开内容通过引用并入，如同每个专利或出版物单独地通过引用并入本文。

Claims (45)

1.一种一氧化氮发生系统，该系统包括：
一氧化氮发生器，其包括：
包括第一端部和通常敞开的第二端部的壳体；
封闭在壳体中的电极对；以及
限定在电极对和壳体之间的反应腔室；
包括设置在其中的清除剂和过滤器的清除剂壳体，其中，清除剂壳体构造成可拆卸地附着至壳体的第二端部；
连接至电极对的电源；
与泵和电源连通的控制器，其中，控制器构造成选择性命令电源为电极对提供电力以在其间产生一次或多次放电，从而在反应腔室中产生一氧化氮；
构造成提供流体流的泵；以及
构造成在泵和反应腔室之间提供流体连通的流动管道，其中，设置成从泵到反应腔室的流体流构造成对一氧化氮发生器进行冷却，并且帮助所产生的一氧化氮从反应室扩散。
2.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述电极对包括碳化钨、碳、铱、钛、铼和铂中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述电极对包括铱。
4.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂由氢氧化钙制成。
5.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂构造成控制来自电极对之间一次或多次放电的不期望的副产物的量。
6.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述电源包括谐振式电源。
7.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂壳体还包括设置在清除剂的与所述过滤器相对的一侧上的第二过滤器。
8.如权利要求7所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自构造成过滤直径大于约0.22微米的颗粒。
9.如权利要求7所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自包括HEPA过滤器。
10.如权利要求7所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒，并且防止粒状清除剂进入反应腔室，并且所述第二过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒。
11.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述壳体的第二端部包括与其连接的第二过滤器。
12.如权利要求11所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自构造成过滤直径大于约0.22微米的颗粒。
13.如权利要求11所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自包括HEPA过滤器。
14.如权利要求11所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒，并且防止粒状清除剂进入反应腔室，并且所述第二过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒。
15.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，所述一氧化氮发生系统还包括温度传感器，其设置成测量一氧化氮发生器温度和载有NO的气体的温度中的至少一种，所述载有NO的气体由清除剂壳体输出。
16.如权利要求15所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器进一步构造成响应温度传感器所测量的温度来选择性控制泵所提供的流体流速。
17.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器构造成检测吸气事件。
18.如权利要求17所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器进一步构造成响应检测到吸气事件而命令电源为电极对提供电力以在其间产生一次或多次放电。
19.如权利要求18所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器进一步构造成命令电源在预定时间量内为电极对提供电力。
20.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂的重量小于约2克。
21.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂的重量小于1克。
22.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂的重量为约0.8克。
23.一种用于产生一氧化氮的设备，其包括：
壳体，其包括第一端部、通常敞开的第二端部以及设置在第一端部和第二端部之间的腔室；
设置在壳体腔室中的电极对；以及
限定在电极对和壳体之间的反应腔室，其中，所述电极对构造成在其间产生一次或多次放电，从而在反应腔室中产生一氧化氮；
包括设置在其中的清除剂和过滤器的清除剂壳体，其中，清除剂壳体构造成可拆卸地附着至壳体的第二端部；以及
流动管道，其延伸通过壳体并延伸到反应腔室中以在泵和反应腔室之间提供流体连通，其中，设置成从泵到反应腔室的流体流构造成对一氧化氮发生器进行冷却，并且帮助所产生的一氧化氮从反应室扩散。
24.如权利要求23所述的设备，其中，所述电极对包括碳化钨、碳、铱、钛、铼和铂中的至少一种。
25.如权利要求23所述的设备，其中，所述电极对包括铱。
26.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂由氢氧化钙制成。
27.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂构造成控制来自电极对之间一次或多次放电的不期望的副产物的量。
28.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，其中，所述电源包括谐振式电源。
29.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂壳体还包括设置在清除剂的与所述过滤器相对的一侧上的第二过滤器。
30.如权利要求29所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自构造成过滤直径大于约0.22微米的颗粒。
31.如权利要求29所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自包括HEPA过滤器。
32.如权利要求29所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒，并且防止粒状清除剂进入反应腔室，并且所述第二过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒。
33.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，其中，所述壳体的第二端部包括与其连接的第二过滤器。
34.如权利要求33所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自构造成过滤直径大于约0.22微米的颗粒。
35.如权利要求33所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器和所述第二过滤器各自包括HEPA过滤器。
36.如权利要求33所述的一氧化氮发生系统，其中，所述过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒，并且防止粒状清除剂进入反应腔室，并且所述第二过滤器构造成过滤患者气道上游的电极颗粒。
37.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，所述一氧化氮发生系统还包括温度传感器，其设置成测量一氧化氮发生器温度和载有NO的气体的温度中的至少一种，所述载有NO的气体由清除剂壳体输出。
38.如权利要求37所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器进一步构造成响应温度传感器所测量的温度来选择性控制泵所提供的流体流速。
39.如权利要求1所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器构造成检测吸气事件。
40.如权利要求39所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器进一步构造成响应检测到吸气事件而命令电源为电极对提供电力以在其间产生一次或多次放电。
41.如权利要求40所述的一氧化氮发生系统，其中，所述控制器进一步构造成命令电源在预定时间量内为电极对提供电力。
42.如权利要求21所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂的重量小于约2克。
43.如权利要求21所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂的重量小于1克。
44.如权利要求23所述的一氧化氮发生系统，其中，所述清除剂的重量为约0.8克。
45.一种对一氧化氮发生器进行冷却的方法，所述一氧化氮发生器构造成经由电极对之间的电等离子体放电以电学方式产生一氧化氮气体，所述一氧化氮发生器包括包围电极对并且限定电极对和壳体之间反应腔室的壳体，所述方法包括：
提供构造成提供流体流的泵；
使流动管道连接在泵和反应腔室之间以在其间提供流体连通；
使得流体沿着流动管道从泵流动到反应腔室，由此对一氧化氮发生器进行冷却并帮助新产生的NO扩散。
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