CN110467557B - 阿普斯特的三组分一锅煮合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以3‑氨基邻苯二甲酸、S‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰基乙胺N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐及醋酸酐为原料“一锅煮”制备阿普斯特的合成方法。该方法具有操作简便、收率高、污染小、适合放大量制备等优点。
Description
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿普斯特的制备方法。
背景技术：
阿普斯特(Apremilast，商品名：Otezla)为磷酸二酯酶-4(FDE-4)抑制剂，是美国FDA于2014年批准的首个口服PDE4抑制剂，用于治疗成年患者活动性银屑病关节炎。磷酸二酯酶-4(FDE-4)可以介导cAMP向AMP转化，AMP进一步引发炎症。Apremilast通过拮抗磷酸二酯酶-4抑制AMP生成，从而抑制TNF-α、IL-23和其他多种促炎性介质(PDE4、IL-2、干扰素γ、白三烯、NO合成酶)的生成而减少炎症发生，达到抗炎作用。
图2是阿普斯特化学结构式
其化学名称为：(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲黄酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮。
现有技术中已经公开的阿普斯特合成方法大多分两步合成：
图3是式I阿普斯特的常用合成路线。其中式IV的合成常用专利US6962940报道的路线，以3-硝基邻苯二甲酸式VI为原料，经还原得到式VII在醋酸酐回流下酰化合环得到式IV。其中式VII与醋酸酐的比例为1∶12，该步收率61％。这种合成方法路线短、原料易得，但需要使用大量的醋酸酐同时作为酰化试剂和溶剂，工业污染大。
阿普斯特的合成主要采用专利CN101683334A、US6962940报道的方法：以式IV与式V为原料在醋酸中回流15h，收率为59％。该合成路线简单，但收率低，且在回流反应和蒸馏乙酸的过程中会产生一个去乙酰基杂质，影响产品纯度。同时大量的溶剂乙酸在高温下会腐蚀设备，增加车间生产成本，不利于工业化生产。
专利WO2018001353A1以式IV与式V为原料，使用非质子溶剂乙腈，制备阿普斯特，收率91.2％。该专利报道的另一个方案也以式IV与式V为原料，以有机溶剂乙酸乙酯为溶剂，在有机碱三乙胺的作用下制备阿普斯特，产率95.1％。同样使用非质子溶剂的还有专利WO2017033116A1、EP3181549A1，此类改变溶剂的路线，避免了溶剂醋酸的使用、收率高并且无脱酰基副产物，具有一定的工业价值。
发明内容
本发明涉及药物化学领域，提供一种阿普斯特的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种阿普斯特的制备方法，包括以下步骤：
图1是阿普斯特的三组分一锅煮合成路线。式II所示3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物、乙酸酐、去离子水与式III所示S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，反应制得式I所示阿普斯特。
上述阿普斯特的制备方法中，反应的投料顺序为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物、乙酸酐、去离子水、S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
上述阿普斯特的制备方法中，S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐与3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物、去离子水、乙酸酐的摩尔比为1∶1～10∶1～20∶5～30；优选为1∶1～5∶2～10∶5～15。
上述阿普斯特的制备方法中，反应时间为5～14h；优选为7～10h。其中III 3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物与乙酸酐反应2～20h，优选2～10h；再加入去离子水反应1～10h，优选1～5h；最后加入S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐反应2～10h，优选2～8h。
上述阿普斯特的制备方法中，反应温度为25～140℃。其中加入3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物和乙酸酐时反应温度为80～140℃，优选120～140℃；加入去离子水时反应温度为10～30℃，优选15～25℃；加入S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐时反应温度为90～120℃，优选95～105℃。
上述阿普斯特的制备方法中，反应完成后用碱性饱和水、卤水对产物进行洗涤，然后结晶得到阿普斯特。所述碱性饱和水溶液可以是饱和碳酸氢钠、饱和碳酸钾、饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钾；优选饱和碳酸氢钠。
上述阿普斯特的制备方法中，结晶方法为重结晶，溶剂选为乙醇：丙酮体积比为1～4∶1，优选为2～3∶1。
图4是式III的常用合成方法。上述阿普斯特的制备方法中，式III所示的中间体S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐由式VIII所示1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺经手性氨基酸拆分制得。
其中所述的手性氨基酸优选为L-亮氨酸盐。
上述中间体III的制备方法中，反应温度为40～65℃，优选55～65℃。
上述中间体III的制备方法中，反应时间为1-5h，优选1-2.5h。
上述中间体III的制备方法中，反应溶剂为乙醇、甲醇，优选为甲醇。
上述中间体III的制备方法中，所用的拆分剂与式VIII所示的中间体的摩尔比为1∶1.5～2.5；优选为1∶1.5～2。
本发明与现有技术相比具有以下优势：
1.本发明提供一种利用氨基邻苯二甲酸、S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐及醋酸酐为原料一锅煮制备阿普斯特的方法
2.本发明改进的合成路线避免了醋酸的使用，简化了合成步骤。
3.本发明提供的制备阿普斯特方法收率可达80％，适合工业化大生产。
4.本发明提供的制备阿普斯特方法可以避免胺化合环脱酰基副产物的生成。
附图说明
图1是式I阿普斯特的三组分一锅煮合成路线。
图2是式I阿普斯特化学结构式。
图3是式I阿普斯特的常用合成路线。
图4是式III的常用合成方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改过改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围内。
实例1：
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至97℃～100℃反应3h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯和2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特2.6g，摩尔收率为80％，HPLC纯度99.9％，ee值98.8％。
MS：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+测量值：461.2；
NMR：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(d，J＝6.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，5.85(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，4.54(dd，J＝14.1，10.6Hz，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.81(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.32(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.0，168.8，167.1，149.3，148.2，137.4，135.7，130.6，128.8，124.5，119.8，117.8，114.6，111.0，111.0，64.1，55.5，54.0，48.1，41.2，24.5，14.3。
实例2
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将2.2g(5mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至97℃～100℃反应3h，降温至50-60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯和2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特1.7g，摩尔收率为75％，HPLC纯度99.9％，ee值98.8％。
实例3
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将4.5g(10mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至97℃～100℃反应3h，降温至50-60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯，2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特2.6g，摩尔收率为75％，HPLC纯度99.9％，ee值98.8％。
实例4
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.72g(40mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至100℃反应3h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯和2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特2.2g，摩尔收率为69％，HPLC纯度99.9％，ee值98.5％。
实例5
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.18g(10mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至100℃反应3h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯和2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特1.9g，摩尔收率为60％，HPLC纯度99.9％，ee值98.5％。
实例6
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至110℃反应1h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯和2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特2.2g，摩尔收率为70％，HPLC纯度99.9％，ee值98.5％。
实例7
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至80℃反应3h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯，2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特1.6g，摩尔收率为50％，HPLC纯度99.9％，ee值98.5％。
实例8
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至100℃反应5h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯，2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8～9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特2.4g，摩尔收率为75％，HPLC纯度99.9％，ee值98.2％。
实例9
将5g(50mmol)乙酸酐加入到10ml烧瓶中，加热至80℃，缓慢加入0.25g(1mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物(式II)，将反应引发后，再分3批缓慢加入剩余2.25g(9mmol)3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，控制温度＜95℃，全部加完后，升温至回流(140℃)反应3h，降至室温。向反应体系加入0.36g(20mmol)H2O 20℃反应2h。将3.1g(7mmol)S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐缓慢投入反应体系中，并加热至100℃反应15h，降温至50～60℃，减压蒸出溶剂，蒸至体系变粘稠泡沫或者出现固体；向剩余物中加入10mL/g乙酸乙酯和2mL/g纯化水，搅拌30分钟，静置，分出下层水相；有机相加入3mL/g纯化水，用碳酸氢钠调pH值至8-9，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相加入2mL/g饱和氯化钠水溶液，搅拌15分钟，静置，分出水相；有机相蒸去乙酸乙酯，蒸至无液体流出，得到淡黄色粗品。将粗品用丙酮∶乙醇＝1∶2重结晶，得到白色固体阿普斯特1.9g，摩尔收率为60％，HPLC纯度99.9％，ee值98.3％
一锅煮工艺放大量实验结果：
Claims (6)
1.一种阿普斯特的合成方法，包括以下步骤：
3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物、乙酸酐、去离子水与S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，反应制得阿普斯特，其中S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐与3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物，去离子水，乙酸酐的摩尔比为1:1～5:2～10:5～15，并且反应的投料顺序为乙酸酐、3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物、去离子水、S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，其中：
3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物与乙酸酐反应2～20h；
加入去离子水后反应1～10h；
加入S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐后反应2～10h；
加入3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物和乙酸酐时反应温度为120～140℃；
加入去离子水时反应温度为10～30℃；
加入S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐时反应温度为90～120℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物与乙酸酐反应2～10h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入去离子水后反应1～5h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐后反应2～8h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入去离子水时反应温度为15～25℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐时反应温度为95～105℃。
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