CN110467531A - 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法 - Google Patents

一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110467531A
CN110467531A CN201810437050.4A CN201810437050A CN110467531A CN 110467531 A CN110467531 A CN 110467531A CN 201810437050 A CN201810437050 A CN 201810437050A CN 110467531 A CN110467531 A CN 110467531A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
xenol
formic acid
nitro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810437050.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110467531B (zh
Inventor
刘月盛
戚聿新
张明峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinfa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810437050.4A priority Critical patent/CN110467531B/zh
Publication of CN110467531A publication Critical patent/CN110467531A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110467531B publication Critical patent/CN110467531B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑甲酸的制备方法，该方法利用2‑卤代丙烯醛和硝基甲烷为起始原料，经加成反应得到2‑卤代‑4‑硝基正丁醛，然后和3‑烷氧基羰基苯乙酸酯经脱水缩合得到2‑(3‑烷氧基羰基)苯基‑4‑卤代‑6‑硝基正己‑2‑烯酸酯，然后经环化反应、水解反应得到3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑甲酸盐，酸化得到3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑甲酸。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简短，成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；且本发明方法反应选择性好，副反应少，产品收率和纯度高；适于大规模化生产。

Description

一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
艾曲波帕(Eltrombopag)，化学名：3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸-双-氨基乙醇盐(1：2)，是英国葛兰素史克公司开发的一种小分子血小板生成素受体激动剂。艾曲波帕于2008年11月获得FDA批准在美国上市(商品名：Promacta)，初次作为短期医治缓慢特发性血小板削减性紫癜(ITP)药物，是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂。2012年11月，艾曲波帕获批用于缓慢丙型肝炎病人的血小板削减症医治。随后，临床研究证实艾曲波帕不仅可促使巨核细胞的增殖、分化，促进血小板的生成，还有促进骨髓造血干细胞的增殖和分化，从而改善造血功能的作用，于2014年批准用于治疗经免疫抑制疗法无效的重型再生障碍性贫血患者。
其中，3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)可用于制备艾曲波帕，是制备艾曲波帕的关键中间体。艾曲波帕和3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)的结构式如下所示。
目前现有技术中，艾曲波帕关键中间体3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸主要有以下两种合成路线。
一、专利文献US2004019190以2-溴苯酚为初始原料(合成路线一)，经硝化反应、甲基化反应生成2-溴-6-硝基苯甲醚(化合物4)，随后化合物4与3-羧基苯硼酸在钯催化下发生偶联生成3’-硝基-2’-甲氧基联苯-3-甲酸(化合物5)，最后，化合物5在氢溴酸和醋酸作用下脱甲基生成3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)。合成路线1如下所示。
但上述合成路线1路线长，起始步骤硝化反应产率极低，仅为25％，而且会产生大量废酸，环境代价大。构建联苯骨架使用钯催化的偶联反应，昂贵催化剂的使用使合成成本巨大。另外，一些常规反应如羟基的保护使用价格贵的甲基化试剂碘甲烷，也增加了反应成本，不适用于大规模生产。
二、中国专利文献CN104725318A描述了中间体3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的另一合成方法(合成路线二)，该路线以2-硝基苯酚为初始原料，经溴代反应生成2-溴-6-硝基苯酚(化合物3)，随后化合物3与3-羧基苯硼酸在钯催化下发生偶联生成3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)。合成路线2如下所示。
与合成路线1相似，合成路线2也同样使用昂贵的钯催化剂来构建联苯骨架，此外，在溴代试剂的选择上，NBS/ButNH2的使用也增加了反应成本，不适用于大规模生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简短，成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；且本发明方法反应选择性好，副反应少，产品收率和纯度高；适于大规模化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-卤代-4-硝基正丁醛(Ⅱ)；
式Ⅲ化合物：3-烷氧基羰基苯乙酸酯(Ⅲ)；
式Ⅳ化合物：2-(3-烷氧基羰基)苯基-4-卤代-6-硝基正己-2-烯酸酯(Ⅳ)；
式Ⅰ化合物：3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)。
本说明书中，所述化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，包括步骤：
(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为Cl或Br；
(2)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到式Ⅳ化合物；然后经环化反应、水解反应，酸化得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)；
其中，式III化合物和式IV化合物结构式中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R1和R2相同或不同；式IV化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，2-卤代丙烯醛和硝基甲烷的加成反应是于溶剂A中、碱催化剂的作用下进行。
优选的，所述溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-15):1；进一步优选的，所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-5):1。
优选的，所述碱催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-5％；优选的，所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-1.5％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述硝基甲烷和2-卤代丙烯醛的摩尔比为(0.9-1.1):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为10-100℃；优选的，所述加成反应温度为30-70℃。加成反应时间为2-10小时；优选的，加成反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的脱水缩合反应是于溶剂B中、酸催化剂的作用下进行。
优选的，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、98wt％浓硫酸；所述酸催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5％～5.0％；进一步优选的，所述酸催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.8％～2.5％。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述脱水缩合反应温度为40-100℃；优选的，所述脱水缩合反应温度为60-80℃。脱水缩合反应时间为2-10小时；优选的，脱水缩合反应时间为3-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述环化反应和水解反应均是在碱存在下进行的；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述环化反应和水解反应的温度相同，均为20～80℃；优选的，所述环化反应和水解反应的温度均为40～60℃。环化反应和水解反应的总时间为1～5小时；优选的，环化反应和水解反应的总时间为2-3小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物经环化反应、水解反应，酸化制备3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)的方法包括步骤：于20～80℃下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到的含式Ⅳ化合物的反应液滴加至质量浓度为20-60％的碱的水溶液中，1-3小时滴加完毕后，于20～80℃发生环化反应和水解反应；然后加入活性炭，蒸馏回收溶剂，过滤，冷却；用20-35wt％的盐酸酸化至体系的pH值为1.0-2.0，经过滤，洗涤，干燥即得3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述脱水缩合、环化和水解反应为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
利用本发明制备的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸，可按现有技术制备得到艾曲波帕。
本发明描述为以下合成路线3：
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为Cl或Br；式III化合物和式IV化合物结构式中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R1和R2相同或不同；式IV化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，该方法利用2-卤代丙烯醛和硝基甲烷为起始原料，优选于碱催化剂催化下，经加成反应得到2-卤代-4-硝基正丁醛，然后和3-烷氧基羰基苯乙酸酯经脱水缩合得到2-(3-烷氧基羰基)苯基-4-卤代-6-硝基正己-2-烯酸酯，优选不经分离，“一锅法”于碱作用下，经环化反应、水解反应得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸盐，酸化得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸。
2、本发明所用原料价廉易得，不需要使用价格昂贵的钯系催化剂、甲基化试剂等，成本低；本发明工艺流程简短，只需要两步即可制备目标产物，制备方法简单，反应条件易于操作；废水废酸产生量少，安全绿色环保；并且本发明方法反应选择性好，副反应少，产品收率和纯度高(总收率可达89.43％)；适于大规模化生产。
3、本发明所设计路线充分利用了相关物料的适当活性和高选择性，硝基甲烷的活泼甲基和2-卤代丙烯醛的加成反应易于进行，反应专一；随后活泼亚甲基和醛基脱水缩合、环化反应、水解反应、酸化均保持了反应的专一性，并结合浓度效应，即优选向碱的水溶液中滴加式Ⅳ化合物，有利于减少分子之间的缩合副反应，低浓度的式Ⅳ化合物对于进行分子内环化得到目标产物有利，从路线设计角度保障了反应的高选择性和产品的高收率。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-氯-4-硝基正丁醛(Ⅱ1)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入30.0克四氢呋喃，9.0克(0.1摩尔)2-氯丙烯醛，6.2克(0.1摩尔)硝基甲烷，0.1克DBU，45至50℃搅拌反应5小时。蒸馏回收溶剂后减压蒸馏收集(80-100℃/1-2mmHg)馏分，得到13.9克2-氯-4-硝基正丁醛(Ⅱ1)，收率为91.8％，气相纯度99.7％。
实施例2：2-氯-4-硝基正丁醛(Ⅱ1)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入90.0克(1.0摩尔)2-氯丙烯醛，64.0克(1.0摩尔)硝基甲烷，1.0克DBU，60至65℃搅拌反应5小时。减压蒸馏收集(80-100℃/1-2mmHg)馏分，得到149.3克2-氯-4-硝基正丁醛(Ⅱ1)，收率为98.6％，气相纯度99.6％。
实施例3：2-溴-4-硝基正丁醛(Ⅱ2)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入30.0克乙腈，13.5克(0.1摩尔)2-溴丙烯醛，6.2克(0.1摩尔)硝基甲烷，0.1克DBU，55至60℃搅拌反应3小时。蒸馏回收溶剂后减压蒸馏收集(95-115℃/1-2mmHg)馏分，得到17.6克2-溴-4-硝基正丁醛(Ⅱ2)，收率为89.8％，气相纯度99.5％。
实施例4：2-溴-4-硝基正丁醛(Ⅱ2)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入135.0克(1.0摩尔)2-溴丙烯醛，64.0克(1.0摩尔)硝基甲烷，1.0克DBU，50至55℃搅拌反应5小时。减压蒸馏收集(95-120℃/1-2mmHg)馏分，得到181.6克2-溴-4-硝基正丁醛(Ⅱ2)，收率为92.7％，气相纯度99.3％。
实施例5：3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，15.2克(0.1摩尔)由实施例2所得2-氯-4-硝基正丁醛(Ⅱ1)，20.8克(0.1摩尔)3-甲氧基羰基苯乙酸甲酯(Ⅲ1)，0.25克对甲基苯磺酸，60至65℃搅拌反应5小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至恒压滴液漏斗中。向另一500毫升四口烧瓶中加入25克40wt％氢氧化钠水溶液，40至45℃下，滴加所得反应液体，约2小时滴加完毕，此后，40至45℃下搅拌反应2小时。加入200克水，0.5克活性炭，蒸馏回收溶剂，趁热过滤，冷却至20至25℃，35wt％盐酸酸化pH值为1.0-2.0，过滤，水洗涤两次，每次20克，干燥，得到23.5克3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)，收率为90.7％，液相纯度99.7％。
所得产物核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),10.68(s,1H),8.15(t,1H),8.09(dd,1H),7.91(m,1H),7.79(m,1H),7.74(m,1H),7.62(t,1H),7.17(m,1H)
实施例6：3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克2-甲基四氢呋喃，19.6克(0.1摩尔)由实施例4所得2-溴-4-硝基正丁醛(Ⅱ2)，23.6克(0.1摩尔)3-乙氧基羰基苯乙酸乙酯(Ⅲ2)，0.25克98wt％浓硫酸，70至75℃搅拌反应5小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至恒压滴液漏斗中。向另一500毫升四口烧瓶中加入25克40wt％氢氧化钠水溶液，30至35℃下，滴加所得反应液体，约2小时滴加完毕，此后，30至35℃下搅拌反应3小时。加入200克水，0.5克活性炭，蒸馏回收溶剂，趁热过滤，冷却至20至25℃，35wt％盐酸酸化pH值为1.0-2.0，过滤，水洗涤两次，每次20克，干燥，得到23.8克3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)，收率为91.9％，液相纯度99.8％。
对比例：3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，15.2克(0.1摩尔)由实施例2所得2-氯-4-硝基正丁醛(Ⅱ1)，20.8克(0.1摩尔)3-甲氧基羰基苯乙酸甲酯(Ⅲ1)，0.25克对甲基苯磺酸，60至65℃搅拌反应5小时，液相检测反应完毕，冷却至20至25℃，加入22克40wt％氢氧化钠水溶液，40至45℃搅拌反应2小时，加入200克水，0.5克活性炭，蒸馏回收溶剂，趁热过滤，冷却至20至25℃，35wt％盐酸酸化pH值为1.0-2.0，过滤，水洗涤两次，每次20克，干燥，得到23.9克白色固体，液相外标法分析含有17.6克3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)，外标法标定收率为68.0％。
对比例表明滴加式Ⅳ化合物有利于减少分子之间的缩合副反应，低浓度的式Ⅳ化合物对于分子内缩合环化得到目标产物有利。

Claims (9)

1.一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，包括步骤：
(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为Cl或Br；
(2)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到式Ⅳ化合物；然后经环化反应、水解反应，酸化得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)；
其中，式III化合物和式IV化合物结构式中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R1和R2相同或不同；式IV化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。
2.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛；
(b)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷的加成反应是于溶剂A中、碱催化剂的作用下进行；
优选的，所述溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-15):1；进一步优选的，所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-5):1；
优选的，所述碱催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-5％；优选的，所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-1.5％；
(c)所述硝基甲烷和2-卤代丙烯醛的摩尔比为(0.9-1.1):1。
3.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加成反应温度为10-100℃；优选的，所述加成反应温度为30-70℃。
4.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
(a)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的脱水缩合反应是于溶剂B中、酸催化剂的作用下进行；
优选的，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1；
优选的，所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、98wt％浓硫酸；所述酸催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5％～5.0％；进一步优选的，所述酸催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.8％～2.5％；
(b)所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
5.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述脱水缩合反应温度为40-100℃；优选的，所述脱水缩合反应温度为60-80℃。
6.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述环化反应和水解反应均是在碱存在下进行的；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
7.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环化反应和水解反应的温度相同，均为20～80℃；优选的，所述环化反应和水解反应的温度均为40～60℃。
8.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅳ化合物经环化反应、水解反应，酸化制备3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)的方法包括步骤：于20～80℃下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到的含式Ⅳ化合物的反应液滴加至质量浓度为20-60％的碱的水溶液中，1-3小时滴加完毕后，于20～80℃发生环化反应和水解反应；然后加入活性炭，蒸馏回收溶剂，过滤，冷却；用20-35wt％的盐酸酸化至体系的pH值为1.0-2.0，经过滤，洗涤，干燥即得3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)。
9.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述脱水缩合、环化和水解反应为“一锅法”进行，中间产物不经分离。
CN201810437050.4A 2018-05-09 2018-05-09 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法 Active CN110467531B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810437050.4A CN110467531B (zh) 2018-05-09 2018-05-09 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810437050.4A CN110467531B (zh) 2018-05-09 2018-05-09 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110467531A true CN110467531A (zh) 2019-11-19
CN110467531B CN110467531B (zh) 2022-04-19

Family

ID=68503541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810437050.4A Active CN110467531B (zh) 2018-05-09 2018-05-09 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110467531B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085343A1 (en) * 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CN1444477A (zh) * 2000-05-25 2003-09-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 血小板生成素模拟物
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
CN107915677A (zh) * 2017-08-30 2018-04-17 孙婷婷 艾曲波帕的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1444477A (zh) * 2000-05-25 2003-09-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 血小板生成素模拟物
WO2002085343A1 (en) * 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
CN107915677A (zh) * 2017-08-30 2018-04-17 孙婷婷 艾曲波帕的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110467531B (zh) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106083691B (zh) 一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法
US20220204529A1 (en) Method for preparing lornoxicam
CN114292231B (zh) 一种2-甲基-8-取代基-喹啉及其制备方法
CN108059601A (zh) 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺
CN109485638A (zh) 一种奥希替尼中间体的制备方法
CN101434598B (zh) 西洛他唑的制备方法
CN110467531A (zh) 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
CN102911151B (zh) 一种水相合成苯并氧杂蒽衍生物的方法
CN110386918A (zh) 一种5-ht1f激动剂化合物的制备方法
CN102382050A (zh) 一种取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法
CN110218189B (zh) 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法
CN110981832A (zh) 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN105884625B (zh) 一种r-沙美特罗的合成方法
CN105218560B (zh) 7‑溴‑4‑氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶的合成工艺
CN108129414B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法
CN108794468A (zh) 一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法
CN110028442A (zh) 一种吡仑帕奈的简便制备方法
CN106916074A (zh) 盐酸托莫西汀的制备
CN110615751B (zh) 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
CN108101845B (zh) 一种艾曲泊帕的制备方法
CN103172683B (zh) 一种盐酸克林霉素的制备方法
CN112479993A (zh) 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN108707146A (zh) 一种硝呋太尔的合成方法
CN109810052A (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of 3 '- nitro-2' - hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid

Effective date of registration: 20221213

Granted publication date: 20220419

Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980026441