CN110461337A - 具有胆汁酸衍生物和微生物组的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及包含具有式I的化合物和一种或多种肠道微生物组种的药物组合物，以及其制备和使用方法。

Description

具有胆汁酸衍生物和微生物组的药物组合物及其用途
背景技术
哺乳动物宿主和肠道微生物群共同进化，其中前者提供了独特的环境，以回馈后者产生的生理益处。后者的实例包括发酵不可消化的碳水化合物以产生宿主利用的短链脂肪酸，缀合的胆汁酸的生物转化，某些维生素的合成，膳食草酸盐的降解和粘膜免疫系统的训练。肠道微生物组的代谢特性在对各种药物的反应中是重要的。最近的报道证明了使用人肠道微生物组的表征作为预测代谢结果诸如葡萄糖稳态的方式的效用。评价肠道微生物组和其代谢组可以有助于预测临床上相关的结果。
小肠微生物群的组成受每日波动的影响，这可能是由于对饮食变化的反应所致。使用不同采样方法的多个报告显示主要是链球菌属(Streptococcus)(占454-焦磷酸测序读数的19％)。其他主要的属包括韦荣球菌属(Veillonella)(13％)、普雷沃氏菌属(Prevotella)(12％)、罗氏菌属(Rothia)(6.4％)、嗜血杆菌属(Haemophilus)(5.7％)、放线杆菌属(Actinobacillus)(5.5％)、埃希氏菌属(Escherichia)(4.6％)和梭杆菌属(Fusobacterium)(4.3％)。在门水平上，分布是：厚壁菌门(Firmicutes)(43％)、变形菌门(Proteobacteria)(23％)、拟杆菌门(Bacteroidetes)(15％)、放线菌门(Actinobacteria)(9.3％)和梭杆菌门(Fusobacteria)(7％)。基于培养的方法已经在回肠造口流出物中鉴别了特定的链球菌种(唾液链球菌(S.salivarius)、嗜热链球菌(S.thermophilus)和副溶血链球菌(S.parasanguinis))和韦荣球菌种(殊异韦荣球菌(V.dispar)、小韦荣球菌(V.parvula)、罗戈沙韦荣球菌(V.rogosae)和非典型韦荣球菌(V.atypica))。焦磷酸测序显示，链球菌属(相对贡献在0.4％-88.3％范围内)和韦荣球菌属(相对贡献在<0.1％-10.1％范围内)的丰度高度依赖于一天中的时间。饮食诱导的小肠肠道微生物群的可变性以及其以治疗和预防方式影响人类疾病发病机理的潜力引起了该领域中特别受关注的小肠的组成或微生物生物质的改变。饮食和胆汁酸在与哺乳动物生理学相关的小肠中以特别重要的方式相互作用。胆汁酸在小肠营养素吸收中起关键作用，反过来，饮食中的营养素可使胆汁酸向小肠的递送显著改变。此外，肠道微生物群具有生物化学上改变胆汁酸结构的独特能力。反过来，胆汁酸可能对细菌的生物学产生显著影响，其中已经显示胆汁酸有助于塑造肠道微生物群的组成。因此，需要包含胆汁酸或其衍生物和一种或多种肠道微生物作为治疗剂的新型组合物，以及将胆汁酸或其衍生物与一种或多种肠道微生物组合用于治疗或预防疾病或障碍的方法。本申请解决了这种需要。
发明内容
本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n各自如此处所定义，和一种或多种肠道微生物组种(gut microbiome species)以及药学上可接受的载体。
本申请还涉及一种治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，本申请涉及一种治疗方法。在一个实施例中，本申请涉及一种预防方法。
本申请还涉及一种本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐，其与一种或多种肠道微生物组种组合用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的用途，其用于制造用于与一种或多种肠道微生物组种进行组合治疗以治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症的药物。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐与一种或多种肠道微生物组种的组合的用途，其用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及一种增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效的方法，该方法包括向有需要的受试者给予一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，本申请涉及一种治疗方法。在一个实施例中，本申请涉及一种预防方法。
本申请还涉及一种或多种肠道微生物组种，该一种或多种肠道微生物组种用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及一种或多种肠道微生物组种的用途，其用于制造用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效的药物。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及一种或多种肠道微生物组种的用途，其用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请的细节如以下随附说明书中所阐述。现在描述说明性方法和材料，但类似或等效于此处所述的那些的方法和材料也可以用于本申请的实践或测试。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，这些材料、方法和实例仅具有说明性并且不旨在具有限制性。本申请的其他特征、目的和优点将从本说明书和权利要求显而易见。在本说明书和所附带的权利要求书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则此处所使用的全部技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。
本申请中引用的所有参考文献(包括参考文献、授权专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的内容在此通过引用以其全文明确地并入此处。并不承认此处所引用的参考文献是本申请的现有技术。
附图说明
图1：显示从用指定剂量的OCA(5mg、10mg或25mg)治疗的人收集的粪便样品中革兰氏阳性干酪乳杆菌副干酪亚种(Lactobacillus casei paracasei)(左图)和革兰氏阳性嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)(右图)随时间推移的相对丰度的箱形图。
图2：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性嗜热链球菌(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同人收集的样品中随时间推移的血浆C4(7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮，胆汁酸前体)水平(右图)的图。
图3：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性干酪乳杆菌副干酪亚种(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同人收集的样品中随时间推移的血浆C4水平(右图)的图。
图4：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阴性沙赫另枝菌(Alistipesshahii)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右图)的图。
图5：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阴性内脏臭菌(Odoribactersplanchnicus)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右图)的图。
图6：显示随时间推移丰度差异最大的基因的多维尺度(MDS)图(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR(错误发现率)<0.01)。
图7A：显示随时间推移丰度差异最大的基因的热图(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。通过1-kendall相关性计算距离。
图7B：显示转座酶的UniRef搜索结果以及其与特定细菌分类群的相关性的表。
图8：显示随时间推移丰度差异最大的MetaCyc途径的MDS图(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。
图9：显示随时间推移丰度差异最大的MetaCyc途径的热图(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。通过1-kendall相关性计算距离。
图10：显示随时间推移丰度差异最大的KEGG途径的MDS图(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。
图11：显示随时间推移丰度差异最大的KEGG途径的热图(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。通过1-kendall相关性计算距离。
图12：显示在5mg或10mg的OCA剂量下随时间推移的FGF19(成纤维细胞生长因子19)和与FGF19最相关的两个基因的丰度的箱形图。
图13：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性嗜热链球菌(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图14：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性干酪乳杆菌副干酪亚种(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图15：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中腐败另枝菌(Alistipesputredinis)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图16：显示来自用5mg或10mg OCA治疗的人的样品中FGF19水平变化的图。
图17：显示来自用5mg(上图)或10mg(下图)OCA治疗的人的样品中FGF19水平变化的图。
图18：显示从用指定剂量的OCA(5mg、10mg或25mg)治疗的人收集的样品中单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)(左图)和嗜热链球菌(右图)随时间推移的相对丰度的箱形图。
图19：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图20：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性未分类粪杆菌(Coprobacillus unclassified)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图21：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性共生梭菌(Clostridium symbiosum)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图22：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性乳酸乳球菌(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图23：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阴性大肠杆菌(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图24：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阴性粘液艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图25：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图26：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性嗜热链球菌(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图27：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性乳酸乳球菌(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图28：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阴性卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图29：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阳性干酪乳杆菌副干酪亚种(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图30：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中革兰氏阴性未分类韦荣球菌(Veillonella unclassified)(左图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的FGF19水平(右图)的图。
图31：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中毛螺菌科细菌(Lachnospiraceabacterium)5_1_63FAA(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图32：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图33：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中乳酸乳球菌(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图34：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中唾液链球菌(Streptococcussalivarius)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图35：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中未分类的罕见小球菌(Subdoligranulum unclassified)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图36：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中毛螺菌科细菌3_1_57FAA_CT1(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图37：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中长尾多尔氏菌(Dorealongicatena)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图38：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中拟杆菌目细菌ph8(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图39：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图40：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中普通拟杆菌(Bacteroidesplebeius)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图41：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中卵形瘤胃球菌(Ruminococcusobeum)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图42：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中克拉拉副普雷沃氏菌(Paraprevotella clara)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图43：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中螺状梭菌(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图44：显示从用10mg OCA治疗的人收集的样品中未分类副普雷沃氏菌(Paraprevotella unclassified)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图45：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中单形拟杆菌(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图46：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中大肠杆菌(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图47：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中副溶血链球菌(Streptococcusparasanguinis)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图48：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图49：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中细枝真杆菌(Eubacteriumramulus)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图50：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中未分类厌氧棍状菌(Anaerotruncus unclassified)(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图51：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中毛螺菌科细菌8_1_57FAA(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图52：显示从用5mg OCA治疗的人收集的样品中粪球菌(Coprococcus)属ART55-1(左侧两张图)随时间推移的相对丰度，以及从相同受试者收集的样品中随时间推移的C4水平(右侧两张图)的图。
图53A-图53D：显示与对照(无胆汁酸治疗)相比，用不同浓度的GCDCA(图53A)、GCA(图53B)、TCA(图53C)和OCA(图53D)治疗的所示菌株的生长的减少百分比的热图。虚线框中的菌株是革兰氏阳性的，并且虚线框外的菌株是革兰氏阴性的。内源性胆汁酸的估计生理学相关小肠管腔浓度用“*”标记，小鼠(10mg/kg/天)的OCA的估计生理学相关小肠管腔浓度用“#”标记，并且人(10mg/天)的估计生理学相关小肠管腔浓度用“$”标记。
图54：显示从用对照(甲基纤维素)或OCA(10mg/kg/天)治疗14天，随后的14天不再进行治疗的小鼠收集的样品中近端小肠和远端小肠或粪便中的牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸的浓度的柱状图。注意到基于双尾Student t检验的统计学上显著差异：p<0.05(*)和p<0.01(**)。
图55A-图55D：以下的线形图、箱形图和须形图：10mg OCA组中的(图55A、图55C)血浆C4水平和(图55B、图55D)嗜热链球菌相对丰度。
图56A-图56E：与OCA给予相关的粪便微生物组的基因组特征。图56A显示了基于来自782个基因的Kendall秩相关系数的样品的多维尺度(MDS)图，这些基因响应于基于研究当天的OCA给予具有时间依赖性作用(重复测量ANOVA，FDR<0.01)。图56B显示了通过细菌分类学得到的782个基因的分布。图56C显示了所选转座酶(V8LYU6，来自嗜热链球菌)随时间推移的丰度。图56D显示了样品中鉴别的394种所有转座酶中32种转座酶的平均丰度，该32种转座酶对三种OCA剂量中的每一个具有显著的时间依赖性反应。图56E显示了转座酶和血浆C4的ROC曲线。
图57A-图57C：与OCA给予相关的细菌代谢途径。图57A显示了通过细菌分类群分类的与OCA给予显著相关(重复测量ANOVA，FDR<0.01)的135个代谢途径。图57B显示了基于来自显示与OCA给予显著相关135个代谢途径的Kendall秩相关系数的样品的MDS图。图57C显示了按时间和剂量分类的来自三种主要细菌种的显著改变的代谢途径的热图。
图58A-图58B：响应于用两种内源性胆汁酸和OCA治疗的所选革兰氏阳性细菌种的最小抑制浓度(MIC)。图58A显示响应于在有氧和无氧两种条件下，用人小肠中发现的两种主要缀合的初级胆汁酸甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)和甘氨胆酸(GCA)治疗，与使用OCA最强烈相关的所选革兰氏阳性细菌种的MIC。每次测量N＝3。图58B显示了响应于用OCA治疗的相同细菌分类群的MIC。每次测量N＝3。
图59A-图59E：OCA给予对鼠类小肠和粪便中管腔胆汁酸浓度的作用。图59A-图59C显示以下部位中的总(内源胆汁酸和OCA)、总内源性胆汁酸、总初级胆汁酸和总次级胆汁酸：近端小肠的管腔中(图59A)；远端小肠的管腔中(图59B)；以及用水(对照，N＝5)、0.5％甲基纤维素(MC，N＝10)或0.5％甲基纤维素以及10mg/kg奥贝胆酸(OCA，N＝10)管饲14天后，小鼠的粪便中(图59C)。平均值+SE，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。图59D-图59E显示了近端(图59D)和远端(图59E)小肠中管腔胆汁酸浓度的热图。
图60：基于16S标记的测序，OCA对小鼠的近端和远端小肠微生物群以及粪便微生物群的组成的作用。
图61A-图61C：细菌种相对丰度区分OCA治疗(第16天)与未治疗(第1天和第37天)的区分能力，其中每个种的区分能力通过逻辑回归模型评估。图61A显示了基于三种OCA剂量的ROC分析具有最高AUC值的三个种。图61B显示了基于使用具有最高AUC值的三个种中的任何两种的组合进行的ROC分析的AUC值。图61C显示基于逻辑回归分析，基于第1天相对于第16天和第37天相对于第16天的单独ROC分析的AUC值。
图62A-图62B：设计开放标签式随机单剂量和多剂量试验来评估奥贝胆酸(OCA)的药代动力学。图62A显示了该研究的设计，其中三组接受5、10或25mg/天的OCA(8名健康人受试者，4名男性和4名女性，随机分配到每组)。图62B显示10mg OCA组中随时间推移的血浆C4水平。
图63：相对于两个对照，响应于用OCA治疗，小鼠远端小肠中具有丰度差异的分类群的箱形图和须形图。在MC和OCA组之间，S24-7、梭菌科和苏黎世菌(Turibacter)具有丰度差异(fdr分别为0.1759、0.04503和0.2332)；在对照和OCA组之间，萨特菌(Sutterella)和艾克曼菌(Akkermansia)具有丰度差异(两者的fdr＝0.3199)。
图64A-图64F：血浆C4水平预测OCA治疗的能力。图64A-图64F显示了对两个OCA剂量组一起(图64A和图64B)、5mg OCA组(图64C和图64D)和10mg OCA组(图64E和图64F)进行的血浆C4水平的ROC分析的结果。
具体实施方式
人肠道微生物组(微生物、其基因组和其环境)和微生物群(仅微生物)描述了生活在人肠道中的微生物群体。肠道微生物群含有数十万亿个微生物(例如，细菌、病毒、真菌和古细菌)，这些微生物包括已知细菌的至少1000种不同种，这些种具有超过300万个基因。肠道微生物组执行重要的生理功能，包括：生物降解聚糖以有助于身体消化植物和动物产生的膳食聚糖，产生作为健康肠道上皮细胞的营养素的短链脂肪酸，产生维生素(B和K)和必需氨基酸，抑制侵袭性病原微生物的定植和过度生长的定植抗性和调节免疫系统。
肠道微生物群的组成在生命早期建立，并受如下许多因素的影响，包括围产期分娩方式、喂养方式、饮食、遗传、影响细菌定植的肠粘蛋白糖基化和环境。建立之后，门水平的微生物群在整个成年时期保持相当稳定，并随饮食、感染、抗生素和其他药物、手术或其他生活方式的变化而变化。成年时期中识别的两种主要的细菌门是厚壁菌门和厚壁菌门，然而，其相对比例在个体中是不同的。每个个体内的多样性处于细菌种的水平，并受环境因素和宿主遗传的影响。另外，肠内存在不同的微环境。在代表管腔微生物群的粪便样品中检测到的微生物群不同于与粘膜表面相关的微生物群落。健康微生物群的转变(生态失调)可能与疾病状态有关。此外，随着成人年龄增长，生病或在其在团体中居住期间，其微生物组可能转变并且可能变得不太多样。
许多研究已经证明了益生元和益生菌对我们的肠道微生物群的有益作用。作为有益细菌的“食物”，益生元有助于改善微生物群的功能，同时允许一些“好”细菌生长并具有活性。在一些发酵产品诸如酸奶中，益生菌有助于肠道微生物群保持其平衡、完整和多样性。益生菌是活的微生物，当给予时，这些微生物赋予宿主健康益处。大多数是属于多个属的兼性厌氧菌，诸如链球菌、乳杆菌(Lactobacilli)、埃希氏菌和双歧杆菌(Bifidobacteria)。基于对粪便样品的分析，大多数人可能因为其不能在肠道内建立稳健的微环境而具有边际健康益处。然而，由于这些相同属中有多种被描述为小鼠和人类小肠内的主要细菌分类群，所以其可能在小肠中以较高的比例丰度存在。虽然这些生物体的比例丰度可能很高，但绝对丰度非常低，并且小肠中可能比结肠中低至少6log。不幸的是，仅表征了非常有限的关于人类小肠微生物群的组成、生物质和动态的信息。越来越多的证据表明，小肠微生物群可能对特别涉及屏障功能破坏的疾病的发病机理非常重要。
肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用：胆汁酸可具有抑菌作用，并且肠道微生物群可以将初级胆汁酸改为次级胆汁酸。已经显示，胆汁酸对肠道微生物具有直接的抗微生物作用，并且通过FXR诱导的抗微生物肽而具有间接作用。例如，由于在细菌膜上的疏水性和洗涤剂特性，脱氧胆酸(DCA)作为抗微生物剂的效力比胆酸(CA)高一个数量级。实际上，当向大鼠喂食胆汁酸时，观察到肠道微生物组的复杂且显著的变化。
奥贝胆酸(OCA)是一种经改良的胆汁酸和法尼醇X受体(FXR)激动剂，奥贝胆酸的有效性比内源性FXR激动剂CDCA高100倍，使其因其FXR介导的作用，包括抑制胆汁酸合成，而成为FXR介导的疾病或病症(诸如胆汁淤积性肝病、NAFLD和NASH)的有吸引力的新型治疗剂。
胆汁酸合成的抑制也可以通过7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(C4)的血浆水平的降低来定量。在回肠中响应于胆汁酸吸收合成的成纤维细胞生长因子19(FGF19)进入门静脉循环，并且抑制肝脏中的新胆汁酸合成，因此提供负反馈。
本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中：
R1是未取代的C1-C6烷基；
R2是H或羟基；
R3是H或羟基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或羟基；
R8是H或未取代的C1-C6烷基；
X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H或OSO3H；
m是1、2或3；并且
n是1、2或3，
和一种或多种肠道微生物组种以及药学上可接受的载体。
在一个实施例中，R1是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)、丁基(例如，异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基或己基。在一个实施例中，R1是甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或异丙基)。在一个实施例中，R1是甲基或乙基。在一个实施例中，R1是乙基。
在一个实施例中，R2是H。在一个实施例中，R2是羟基。
在一个实施例中，R3是H。在一个实施例中，R3是羟基。
在一个实施例中，R4是H，并且R5是羟基。在一个实施例中，R4是羟基，并且R5是H。在一个实施例中，R4和R5各自是H。
在一个实施例中，R6是H，并且R7是羟基。在一个实施例中，R6是羟基，并且R7是H。在一个实施例中，R6和R7各自是H。
在一个实施例中，R8是H。在一个实施例中，R8是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)、丁基(例如，异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基或己基。在一个实施例中，R8是甲基、乙基或丙基(例如，正丙基或异丙基)。在一个实施例中，R8是甲基或乙基。在一个实施例中，R8是甲基。
在一个实施例中，X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H或C(O)NH(CH2)nCO2H。在一个实施例中，X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)SO3H、C(O)NH(CH2)CO2H、C(O)NH(CH2)2SO3H或C(O)NH(CH2)2CO2H。在一个实施例中，X是C(O)OH。在一个实施例中，X是OSO3H。
在一个实施例中，m是1。在一个实施例中，m是2。在一个实施例中，m是3。
在一个实施例中，n是1。在一个实施例中，n是2。在一个实施例中，n是3。
在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ia：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中R2、R3、R8、X、m和n各自如上文在式I中所定义。
在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ib-1或Ib-2：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中R3、R8、X、m和n各自如上文在式I中所定义。
在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ic：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中R2、X、m和n各自如上文在式I中所定义。
在此处所述式中的任何一个中，上文对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n中的任一个所述的取代基中的任一个可以与上文对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n的其余部分所述的取代基中的任一个组合。
在一个实施例中，R2是H，并且R3是H。在一个实施例中，R2是H，R3是H，并且R1是未取代的C1-C6烷基。在一个实施例中，R2是H，R3是H，R1是未取代的C1-C6烷基，并且R8是H。在一个实施例中，R2是H，R3是H，并且R1是甲基或乙基。在一个实施例中，R2是H，R3是H，R1是甲基或乙基，并且R8是H。在一个实施例中，R2是H，R3是H，R1是甲基或乙基，R8是H，并且X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H或C(O)NH(CH2)nCO2H。在一个实施例中，R2是H，R3是H，R1是甲基或乙基，R8是H，并且X是C(O)OH。在一个实施例中，R2是H，R3是H，R1是甲基或乙基，R8是H，并且X是OSO3H。在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ib-2，并且X如此处在本段中所定义。
在一个实施例中，R2是H，并且R3是羟基。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，并且R1是未取代的C1-C6烷基。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，R1是未取代的C1-C6烷基，并且R8是未取代的C1-C6烷基。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，并且R1是甲基或乙基。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，R1是甲基或乙基，并且R8是未取代的C1-C6烷基。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，R1是未取代的C1-C6烷基，并且R8是甲基。一个实施例中，R2是H，R3是羟基，R1是甲基或乙基，并且R8是甲基。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，R1是甲基或乙基，R8是甲基，并且X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H或C(O)NH(CH2)nCO2H。在一个实施例中，R2是H，R3是羟基，R1是甲基或乙基，R8是甲基，并且X是C(O)OH。在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ib-1，并且R3、R8和X如此处在本段中所定义。
在一个实施例中，R2是羟基，并且R3是H。在一个实施例中，R2是羟基，R3是H，并且R1是未取代的C1-C6烷基。在一个实施例中，R2是羟基，R3是H，R1是未取代的C1-C6烷基，并且R8是H。在一个实施例中，R2是羟基，R3是H，并且R1是甲基或乙基。在一个实施例中，R2是羟基，R3是H，R1是甲基或乙基，并且R8是H。在一个实施例中，R2是羟基，R3是H，R1是甲基或乙基，R8是H，并且X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H或C(O)NH(CH2)nCO2H。在一个实施例中，R2是羟基，R3是H，R1是甲基或乙基，R8是H，并且X是C(O)OH。在一个实施例中，具有式I的化合物具有式Ic，并且R2和X如此处在本段中所定义。
在一个实施例中，如前述段落中定义R2、R3、R8和X并且在适用时组合，并且R1是乙基。
在一个实施例中，在前述段落中定义R1、R2、R3、R8和X并且在适用时组合，并且R4是羟基，R5是H，R6是羟基，并且R7是H。
在一个实施例中，本申请化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本申请化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本申请化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本申请化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
在一个实施例中，本申请化合物是药学上可接受的盐。在一个实施例中，药学上可接受的盐是钠盐(例如，OSO3 -Na+)。在一个实施例中，药学上可接受的盐是三乙胺盐(例如，X是OSO3 -NHEt3 +)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是选自以下的科中的成员：放线菌科(Actinomycetaceae)、博戈里亚湖菌科(Bogoriellaceae)、短杆菌科(Brevibacteriaceae)、纤维素单胞菌科(Cellulomonadaceae)、无胆甾原体科(Acholeplasmataceae)、酸硫杆状菌科(Acidithiobacillaceae)、食烷菌科(Alcanivoracaceae)、交替单胞菌科(Alteromonadaceae)、蟑螂杆状体科(Blattabacteriaceae)、心杆菌科(Cardiobacteriaceae)、衣原体科(Chlamydiaceae)、着色菌科(Chromatiaceae)、梭菌目科地位未定XIII.(Clostridiales FamilyXIII.Incertae Sedis)、圆杆菌科(Cyclobacteriaceae)、脱卤球菌科(Dehalococcoidaceae)、脱硫杆菌科(Desulfobacteraceae)、脱硫叶菌科(Desulfobulbaceae)、外硫红螺旋菌科(Ectothiorhodospiraceae)、迷踪菌科(Elusimicrobiaceae)、虫原体科(Entomoplasmataceae)、赤杆菌科(Erythrobacteraceae)、嘉利翁氏菌科(Gallionellaceae)、盐厌氧菌科(Halanaerobiaceae)、琼斯菌科(Jonesiaceae)、科福勒菌科(Kofleriaceae)、钩端螺旋体科(Leptospiraceae)、甲烷杆菌(Methanobacteriaceae)、甲基球菌科(Methylococcaceae)、嗜甲基菌科(Methylophilaceae)、粘球菌科(Myxococcaceae)、亚硝化单胞菌科(Nitrosomonadaceae)、硝化螺旋菌科(Nitrospiraceae)、海洋螺菌科(Oceanospirillaceae)、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)、鱼立克次体科(Piscirickettsiaceae)、丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)、伪交替单胞菌科(Pseudoalteromonadaceae)、紫红球菌科(Puniceicoccaceae)、立克次体科(Rickettsiaceae)、红色杆菌科(Rubrobacteraceae)、希万氏菌科(Shewanellaceae)、螺旋菌科(Spirochaetaceae)、螺旋体科(Spiroplasmataceae)、萨特菌科(Sutterellaceae)、互营单胞菌科(Syntrophomonadaceae)、栖热菌科(Thermaceae)、棒杆菌科(Corynebacteriaceae)、皮杆菌科(Dermabacteraceae)、迪茨氏菌科(Dietziaceae)、地嗜皮菌科(Geodermatophilaceae)、戈登菌科(Gordoniaceae)、间孢囊菌科(Intrasporangiaceae)、微杆菌科(Microbacteriaceae)、微球菌科(Micrococcaceae)、微单胞菌科(Micromonosporaceae)、分枝杆菌科(Mycobacteriaceae)、诺卡氏菌科(Nocardiaceae)、原微单胞菌科(Promicromonosporaceae)、丙酸杆菌科(Propionibacterineae)、链霉菌科(Streptomycetaceae)、微球菌亚目(Micrococcineae)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、红蝽菌科(Coriobacteriaceae)、异常球菌科(Deinococcaceae)、盐拟杆菌科(Halobacteroidaceae)、脂环酸芽孢杆菌科(Alicyclobacillaceae)、芽孢杆菌科(Bacillaceae)、芽孢杆菌目科地位未定XI(Bacillales Incertae Sedis XI)、李斯特氏菌科(Listeriaceae)、类芽孢杆菌科(Paenibacillaceae)、动球菌科(Planococcaceae)、葡萄球菌科(Staphylococcaceae)、气球菌科(Aerococcaceae)、肉杆菌科(Carnobacteriaceae)、肠球菌科(Enterococcaceae)、乳杆菌科(Lactobacillaceae)、明串球菌科(Leuconostocaceae)、链球菌科(Streptococcaceae)、克里斯滕森氏菌科(Christensenellaceae)、梭菌科(Clostridiaceae)、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)、科地位未定XIII(Family XIIIIncertae Sedis)、消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)、科地位未定XI(Family XIIncertae Sedis)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、真杆菌科(Eubacteriaceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)、丹毒丝菌科XVI、丹毒丝菌科XVII、丹毒丝菌科XVIII、氨基酸球菌科(Acidiaminococcaceae)、消化球菌科(Peptococcaceae)、韦荣球菌科(Veillonellaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)、卟啉单胞菌科(Porphyromonadaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、理研菌科(Rikenellaceae)、噬纤维菌科(Cytophagaceae)、黄杆菌科(Flavobacteriaceae)、噬几丁质菌科(Chitinophagaceae)、鞘脂杆菌科(Sphingobacteriaceae)、梭杆菌科(Fusobacteriaceae)、纤毛菌科(Leptotrichiaceae)、食谷菌科(Victivallaceae)、浮霉菌科(Planctomycetaceae)、柄杆菌科(Caulobacteraceae)、橙单胞菌科(Aurantimonadaceae)、慢生根瘤菌科(Bradyrhizobiaceae)、布鲁氏菌科(Brucellaceae)、生丝微菌科(Hyphomicrobiaceae)、甲基杆菌科(Methylobacteriaceae)、叶杆菌科(Phyllobacteriaceae)、根瘤菌科(Rhizobiaceae)、黄色杆菌科(Xanthobacteraceae)、红细菌科(Rhodobacteraceae)、醋杆菌科(Acetobacteraceae)、红螺菌科(Rhodospirillaceae)、鞘脂单胞菌科(Sphingomonadaceae)、产碱杆菌科(Alcaligenaceae)、伯克氏菌科(Burkholderiaceae)、丛毛单胞菌科(Comamonadaceae)、草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)、萨特菌科(Suterellaceae)、奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)、红环菌科(Rhodocyclaceae)、脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、弯曲杆菌科(Campylobacteraceae)、螺杆菌科(Helicobacteraceae)、气单胞菌科(Aeromonadaceae)、丁二酸弧菌科(Succinivibrionaceae)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)、莫拉菌科(Moraxellaceae)、假单胞杆菌科(Pseudomonadaceae)、弧菌科(Vibrionaceae)、华杆菌科(Sinobacteraceae)、黄色单胞菌科(Xanthomonadaceae)、短螺旋体科(Brachyspiraceae)、互营菌科(Synergistaceae)、霉形体科(Mycoplasmataceae)和疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阳性的。在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是选自以下的科中的成员：放线菌科、博戈里亚湖菌科、短杆菌科、纤维素单胞菌科、棒杆菌科、皮杆菌科、迪茨氏菌科、地嗜皮菌科、戈登菌科、间孢囊菌科、微杆菌科、微球菌科、微单胞菌科、分枝杆菌科、诺卡氏菌科、原微单胞菌科、丙酸杆菌科、链霉菌科、微球菌亚目、双歧杆菌科、红蝽菌科、异常球菌科、盐拟杆菌科、脂环酸芽孢杆菌科、芽孢杆菌科、芽孢杆菌目科地位未定XI、李斯特氏菌科、类芽孢杆菌科、动球菌科、葡萄球菌科、气球菌科、肉杆菌科、肠球菌科、乳杆菌科、明串球菌科、链球菌科、克里斯滕森氏菌科、梭菌科、瘤胃菌科、科地位未定XIII、消化链球菌科、科地位未定XI、毛螺菌科、真杆菌科、丹毒丝菌科、丹毒丝菌科XVI、丹毒丝菌科XVII、丹毒丝菌科XVIII、氨基酸球菌科、消化球菌科和韦荣球菌科。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阴性的。在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是选自以下的科中的成员：拟杆菌科、卟啉单胞菌科、普雷沃氏菌科、理研菌科、噬纤维菌科、黄杆菌科、噬几丁质菌科、鞘脂杆菌科、梭杆菌科、纤毛菌科、食谷菌科、浮霉菌科、柄杆菌科、橙单胞菌科、慢生根瘤菌科、布鲁氏菌科、生丝微菌科、甲基杆菌科、叶杆菌科、根瘤菌科、黄色杆菌科、红细菌科、醋杆菌科、红螺菌科、鞘脂单胞菌科、产碱杆菌科、伯克氏菌科、丛毛单胞菌科、草酸杆菌科、萨特菌科、奈瑟氏球菌科、红环菌科、脱硫弧菌科、弯曲杆菌科、螺杆菌科、气单胞菌科、丁二酸弧菌科、肠杆菌科、巴斯德氏菌科、莫拉菌科、假单胞杆菌科、弧菌科、华杆菌科、黄色单胞菌科、短螺旋体科、互营菌科、霉形体科和疣微菌科。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于放线菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：犬放线菌(Actinomyces canis)、卡迪夫放线菌(Actinomycescardiffensis)、格鲁吉亚放线菌(Actinomyces georgiae)、格拉文兹放线菌(Actinomycesgraevenitzii)、格诺斯放线菌(Actinomyces grossensis)、内氏放线菌(Actinomycesnaeslundii)、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、口腔放线菌(Actinomycesoris)、瑞丁放线菌(Actinomyces radingae)、苏黎世放线菌(Actinomyces turicensis)、粘液放线菌(Actinomyces viscosus)、泌尿生殖器放线菌(Actinomyces urogenitalis)、溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)、化脓隐秘杆菌(Arcanobacteriumpyogenes)、克氏动弯杆菌(Mobiluncus curtisii)、坎布瑞弯曲短杆菌(Varibaculumcambriense)和伯纳德隐秘杆菌(Trueperella bernardiae)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于博戈里亚湖菌科并且可以是壁画乔治菌(Georgenia muralis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于短杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：干酪短杆菌(Brevibacterium casei)、表皮短杆菌(Brevibacteriumepidermidis)、耐盐短杆菌(Brevibacterium halotolerans)、碘短杆菌(Brevibacteriumiodinum)、亚麻短杆菌(Brevibacterium linens)、马赛短杆菌(Brevibacteriummassiliense)、松异舟短杆菌(Brevibacterium pityocampae)、瑞文短杆菌(Brevibacterium ravenspurgense)和塞内加尔短杆菌(Brevibacterium senegalense)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于纤维素单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：复合纤维素单胞菌(Cellulomonas composti)、丹福纤维素单胞菌(Cellulomonas denverensis)、马赛纤维素单胞菌(Cellulomonas massiliensis)和副支原体纤维素单胞菌(Cellulomonas parahominis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于棒杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：产氨棒杆菌(Corynebacterium ammoniagenes)、非发酵棒杆菌(Corynebacterium afermentans)、无枝菌酸棒杆菌(Corynebacterium amycolatum)、阑尾棒杆菌(Corynebacterium appendicis)、金色粘液棒杆菌(Corynebacteriumaurimucosum)、科伊尔棒杆菌(Corynebacterium coyleae)、杜兰棒杆菌(Corynebacteriumdurum)、弗雷尼棒杆菌(Corynebacterium freneyi)、灰绿棒杆菌(Corynebacteriumglaucum)、解葡萄糖苷棒杆菌(Corynebacterium glucuronolyticum)、克氏棒杆菌(Corynebacterium kroppenstedtii)、极小棒杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、粘液棒杆菌(Corynebacterium mucifaciens)、丙酸棒杆菌(Corynebacterium propinquum)、假白喉棒杆菌(Corynebacterium pseudodiphthericum)、血棒杆菌(Corynebacteriumsanguinis)、模仿棒杆菌(Corynebacterium simulans)、纹带棒杆菌(Corynebacteriumstriatum)、松兹瓦尔棒杆菌(Corynebacterium sundsvallense)、结核硬脂酸棒杆菌(Corynebacterium tuberculostearicum)、溃疡棒杆菌(Corynebacteriumulcerans)、乌氏棒杆菌(Corynebacterium ureicelerivorans)和干燥棒杆菌(Corynebacteriumxerosis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于皮杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：副凝聚短状杆菌(Brachybacterium paraconglomeratum)、人皮杆菌(Dermabacter hominis)、西宫皮球菌(Dermacoccus nishinomiyaensis)、洗涤肤球菌(Kytococcus schroeteri)和不动肤球菌(Kytococcus sedentarius)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于迪茨氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：肉桂迪茨氏菌(Dietzia cinnamea)、海洋迪茨氏菌(Dietzia maris)和泡碱迪茨氏菌(Dietzia natronolimnaea)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于地嗜皮菌科，并且可以是马赛芽球菌(Blastococcus massiliensis)。
在一个实施例中，所述一种或多种肠道微生物组种属于戈登菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：红色戈登菌(Gordonia rubripertincta)和土生戈登菌(Gordoniaterrae)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于间孢囊菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：淡水两面神菌(Janibacter limosus)和土生两面神菌(Janibacterterrae)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于微杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：济州农球菌(Agrococcus jejuensis)、土壤农球菌(Agrococcusterreus)、萎蔫短小杆菌(Curtobacterium flaccumfaciens)、金微杆菌(Microbacteriumaurum)、巧克力微杆菌(Microbacterium chocolatum)、叶微杆菌(Microbacteriumfoliorum)、波多野氏微杆菌(Microbacterium gubbeenense)、氧化烃微杆菌(Microbacterium hydrocarbonoxydans)、乳微杆菌(Microbacterium lacticum)、黄体微杆菌(Microbacterium luteolum)、噬油微杆菌(Microbacterium oleivorans)、副氧化微杆菌(Microbacterium paraoxydans)、叶球形微杆菌(Microbacterium phyllosphaerae)、施氏微杆菌(Microbacterium schleiferi)、马赛假棒形杆菌(Pseudoclavibactermassiliense)和嗜碱朴勇河氏菌(Yonghaparkia alkaliphila)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于微球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：白色节杆菌(Arthrobacter albus)、卡斯特尔节杆菌(Arthrobactercastelli)、氧化节杆菌(Arthrobacter oxydans)、多色节杆菌(Arthrobacterpolychromogenes)、耐盐库克菌(Kocuria halotolerans)、克氏库克菌(Kocuriakristinae)、海洋库克菌(Kocuria marina)、沼泽库克菌(Kocuria palustris)、嗜根库克菌(Kocuria rhizophila)、玫瑰库克菌(Kocuria rosea)、藤黄微球菌(Micrococcusluteus)、莱拉微球菌(Micrococcus lylae)、空气罗氏菌(Rothia aeria)、龋齿罗氏菌(Rothia dentocariosa)和粘液罗氏菌(Rothia mucilaginosa)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于微单胞菌科，并且可以是桔黄微单胞菌(Micromonospora aurantiaca)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于分枝杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)、佛罗伦萨分枝杆菌(Mycobacterium florentinum)和偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于诺卡氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：马红球菌(Rhodococcus equi)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)和奇异红球菌(Rhodococcus rhodochrous)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于原微单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：黄原微单胞菌(Promicromonospora flava)和纤维化纤维微细菌(Cellulosimicrobium cellulans)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丙酸杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：马赛气微菌(Aeromicrobium massiliense)、产丙酸丙酸杆菌(Propionibacterium acidipropionici)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、贪婪丙酸杆菌(Propionibacterium avidum)、费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)、颗粒丙酸杆菌(Propionibacterium granulosum)、詹氏丙酸杆菌(Propionibacterium jensenii)和丙酸丙酸杆菌(Propionibacterium propionicum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于链霉菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：马赛链霉菌(Streptomyces massiliensis)、米修链霉菌(Streptomycesmisionensis)、热普通链霉菌(Streptomyces thermovulgaris)和热紫链霉菌(Streptomyces thermoviolaceus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于微球菌亚目微球菌科系列内，并且可以选自以下中的一种或多种：惠普尔吸收不良菌(Tropheryma whipplei)和塞内加尔替莫拉菌(Timonella senegalensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于双歧杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角形双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、牛双歧杆菌(Bifidobacterium boum)、短双歧杆菌、儿茶双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、棒状双歧杆菌(Bifidobacteriumcoryneforme)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、没食子双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、克氏双歧杆菌(Bifidobacterium kashiwanohense)、长双歧杆菌、蒙古双歧杆菌(Bifidobacterium mongoliense)、假链状双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、假长双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudolongum)、反刍双歧杆菌(Bifidobacterium ruminantium)、史卡杜维双歧杆菌(Bifidobacterium scardovii)、粪便双歧杆菌(Bifidobacterium stercoris)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacterium thermophilum)、热嗜酸性双歧杆菌(Bifidobacteriumthermacidophilum)和异形斯卡多维亚菌(Scardovia inopinata)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于红蝽菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：假发阿斯查诺菌(Asaccharobacter celatus)、产雌马酚阿德勒氏菌(Adlercreutzia equolifaciens)、微小阿托波菌(Atopobium minutum)、原古马阿托波菌(Atopobium parvulum)、裂缝阿托波菌(Atopobium rimae)、产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)、肠柯林斯菌(Collinsella intestinalis)、粪便柯林斯菌(Collinsellastercoris)、阿拉卡瓦柯林斯菌(Collinsella tanakaei)、矬隐小杆菌(Cryptobacteriumcurtum)、迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)、马赛艾诺玛菌(Enorma massiliensis)、帕梅拉戈登氏杆菌(Gordonibacter pamelaeae)、普惠生欧陆森氏菌(Olsenella profusa)、龈欧陆森氏菌(Olsenella uli)、香港类伊格尔兹氏菌(Paraeggerthellahongkongensis)、厌氧森格玛菌(Senegalemassilia anaerobia)、产雌马酚斯莱克氏菌(Slackia equolifaciens)、小斯莱克氏菌(Slackia exigua)、异黄酮酸斯莱克氏菌(Slackia isoflavoniconvertens)和梨状斯莱克氏菌(Slackia piriformis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于异常球菌科，并且可以是水生异常球菌(Deinococcus aquaticus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于盐拟杆菌科，并且可以是土尼斯盐气杆菌(Halanaerobaculum tunisiense)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于脂环酸芽孢杆菌科，并且可以是永久冰冻膨胀芽孢杆菌(Tumebacillus permanentifrigoris)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于芽孢杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：苍白空气芽孢杆菌(Aeribacillus pallidus)、高山芽孢杆菌(Bacillus altitudinis)、解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)、砷芽孢杆菌(Bacillus arsenicus)、萎缩芽孢杆菌(Bacillus atrophaeus)、栗褐芽孢杆菌(Bacillusbadius)、北京芽孢杆菌(Bacillus beijingensis)、食苯芽孢杆菌(Bacillusbenzoevorans)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii)、内生芽孢杆菌(Bacillus endophyticus)、坚强芽孢杆菌(Bacillus firmus)、弯曲芽孢杆菌(Bacillus flexus)、福氏芽孢杆菌(Bacillusfordii)、耐盐芽孢杆菌(Bacillus halodurans)、病研所芽孢杆菌(Bacillus idriensis)、婴儿双歧杆菌(Bacillus infantis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、黄海芽孢杆菌(Bacillus marisflavi)、马赛厌食症芽孢杆菌(Bacillus marseilloanorexicus)、塞内加尔马赛芽孢杆菌(Bacillus massiliosenegalensis)、巨大芽孢杆菌(Bacillusmegaterium)、莫哈韦芽孢杆菌(Bacillus mojavensis)、覃状芽孢杆菌(Bacillusmycoides)、尼尔森芽孢杆菌(Bacillus nealsonii)、烟草芽孢杆菌(Bacillus niacini)、多型发酵芽孢杆菌(Bacillus polyfermenticus)、假坚强芽孢杆菌(Bacilluspseudofirmus)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、许氏芽孢杆菌(Bacillusschlegelii)、塞内加尔芽孢杆菌(Bacillus senegalensis)、简单芽孢杆菌(Bacillussimplex)、青贮窖芽孢杆菌(Bacillus siralis)、索诺拉沙漠芽孢杆菌(Bacillussonorensis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、热噬淀粉芽孢杆菌(Bacillusthermoamylovorans)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、替莫芽孢杆菌(Bacillus timonensis)、死谷芽孢杆菌(Bacillus vallismortis)、嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillus stearothermophilus)、火山地芽孢杆菌(Geobacillus vulcani)、淤泥大洋芽孢杆菌(Oceanobacillus caeni)、马赛大洋芽孢杆菌(Oceanobacillus massiliensis)和普勒姆枝芽孢杆菌(Virgibacillus proomii)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于芽孢杆菌目科地位未定XI，并且可以选自以下中的一种或多种：金橙黄微小杆菌(Exiguobacterium aurantiacum)、溶血孪生球菌(Gemella haemolysans)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)和血孪生球菌(Gemella sanguinis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于李斯特氏菌科，并且可以选自热死环丝菌(Brochothrix thermosphacta)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于类芽孢杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：解硫胺素硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillus aneurinilyticus)、米氏硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillus migulanus)、土壤短芽孢杆菌(Brevibacillusagri)、波茨坦短芽孢杆菌(Brevibacillus borstelensis)、短短芽孢杆菌(Brevibacillusbrevis)、马赛短芽孢杆菌(Brevibacillus massiliensis)、蜂房类芽孢杆菌(Paenibacillus alvei)、多药抗类芽孢杆菌(Paenibacillus antibioticophila)、巴辛那斯类芽孢杆菌(Paenibacillus barcinonensis)、巴伦葛兹类芽孢杆菌(Paenibacillusbarengoltzii)、大田类芽孢杆菌(Paenibacillus daejeonensis)、硬类芽孢杆菌(Paenibacillus durus)、解葡聚糖类芽孢杆菌(Paenibacillus glucanolyticus)、禾谷类芽孢杆菌(Paenibacillus graminis)、伊利诺伊类芽孢杆菌(Paenibacillusillinoisensis)、乳酸类芽孢杆菌(Paenibacillus lactis)、华丽类芽孢杆菌(Paenibacillus lautus)、普罗旺斯类芽孢杆菌(Paenibacillus provencensis)、普洱茶类芽孢杆菌(Paenibacillus pueri)、根际类芽孢杆菌(Paenibacillus rhizosphaerae)、塞内加尔类芽孢杆菌(Paenibacillus senegalensis)、解硫胺素类芽孢杆菌(Paenibacillus thiaminolyticus)和替莫类芽孢杆菌(Paenibacillus timonensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于动球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：古氏库特氏菌(Kurthia gibsonii)、马赛库特氏菌(Kurthiamassiliensis)、塞内加尔库特氏菌(Kurthia senegalensis)、替莫库特氏菌(Kurthiatimonensis)、梭状赖氨酸芽孢杆菌(Lysinibacillus fusiformis)、马赛赖氨酸芽孢杆菌(Lysinibacillus massiliensis)、球形赖氨酸芽孢杆菌(Lysinibacillus sphaericus)、里氏动球菌(Planococcus rifietoensis)、中华游动球菌(Planomicrobium chinense)、朝鲜芽孢八叠球菌(Sporosarcina koreensis)、苏旺脲芽抱杆菌(Ureibacillussuwonensis)和热球状脲芽抱杆菌(Ureibacillus thermosphaericus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于葡萄球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：阿尔莱特葡萄球菌(Staphylococcus arlettae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)、头葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、调料葡萄球菌(Staphylococcus condimenti)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、马胃葡萄球菌(Staphylococcus equorum)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、克氏葡萄球菌(Staphylococcus kloosii)、里昂葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staphylococcus pasteuri)、佩滕科费尔葡萄球菌(Staphylococcus pettenkoferi)、解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)、模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)、丁二酸葡萄球菌(Staphylococcus succinus)、小牛葡萄球菌(Staphylococcus vitulinus)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)和木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于气球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：软弱贫养菌(Abiotrophia defectiva)、副毗邻贫养菌(Abiotrophiapara-adiacens)、綠色氣球菌(Aerococcus viridans)和塔巴费克蓝姆氏菌(Facklamiatabacinasalis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于肉杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：毗邻颗粒链菌(Granulicatella adiacens)和苛养颗粒链菌(Granulicatella elegans)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于肠球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：驴肠球菌(Enterococcus asini)、鸟肠球菌(Enterococcus avium)、粪肠球菌(Enterococcus caccae)、钻黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、肠球菌(Enterococcus phoeniculicola)、肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、解糖肠球菌(Enterococcus saccharolyticus)和孤立四联球菌(Tetragenococcus solitarius)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于乳杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、消化乳杆菌(Lactobacillusalimentarius)、噬淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorus)、动物乳杆菌(Lactobacillusanimalis)、胃窦乳杆菌(Lactobacillus antri)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、人阴道乳杆菌(Lactobacillus coleohominis)、棒状乳杆菌(Lactobacillus coryniformis)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、胃乳杆菌(Lactobacillus gastricus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、卡利西乳杆菌(Lactobacillus kalixensis)、赖氏乳杆菌(Lactobacillus leichmanii)、粘膜乳杆菌(Lactobacillus mucosae)、口乳杆菌(Lactobacillus oris)、类布氏乳杆菌(Lactobacillus parabuchneri)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、瘤胃乳杆菌(Lactobacillus ruminis)、沙克乳杆菌(Lactobacillus sakei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、森威尔乳杆菌(Lactobacillus saniviri)、高级乳杆菌(Lactobacillus senioris)、夏普乳杆菌(Lactobacillus sharpeae)、厄尔纳拉乳杆菌(Lactobacillus ultunensis)、阴道乳杆菌(Lactobacillus vaginalis)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、有害片球菌(Pediococcus damnosus)和戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于明串球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：阿根廷明串球菌/乳酸明串球菌(Leuconostoc argentinium/lactis)、冷明串球菌(Leuconostoc gelidum)、肠膜明串球菌(Leuconostoc mesenteroides)、食窦魏斯氏菌(Weissella cibaria)、融合魏斯氏菌(Weissella confusa)和副肠系膜样魏斯氏菌(Weissella paramesenteroides)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于链球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：格氏乳球菌(Lactococcus garvieae)、乳酸乳球菌、植物乳球菌(Lactococcus plantarum)、棉子糖乳球菌(Lactococcus raffinolactis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、非解乳糖链球菌(Streptococcus alactolyticus)、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、澳洲链球菌(Streptococcus australis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、星群链球菌(Streptococcus constellatus)、冠突链球菌(Streptococcus cristatus)、异常乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、马链球菌(Streptococcus equi)、马肠链球菌(Streptococcus equinus)、解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus)、戈登氏链球菌(Streptococcus gordonii)、婴儿链球菌(Streptococcus infantarius)、婴孩链球菌(Streptococcus infantis)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、巴黎链球菌(Streptococcus lutetiensis)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、副溶血链球菌、副乳房链球菌(Streptococcus parauberis)、栖口腔链球菌(Streptococcus peroris)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、假肺炎链球菌(Streptococcus pseudopneumoniae)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、唾液链球菌、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、嗜热链球菌、托尔豪特链球菌(Streptococcus thoraltensis)、乳房链球菌(Streptococcus uberis)、前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)和草绿色链球菌(Streptococcus viridans)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于克里斯滕森氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)和香港触酶杆菌(Catabacter hongkongensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于梭菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：丙酮丁醇梭菌(Clostridium acetobutylicum)、马赛厌食症梭菌(Clostridium anorexicamassiliense)、沙塔霍莫梭菌(Clostridium asparagiforme)、巴氏梭菌(Clostridium baratii)、拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、尸毒梭菌(Clostridiumcadaveris)、隐藏梭菌(Clostridium celatum)、解纸梭菌(Clostridium chartatabidum)、气肿疽梭菌(Clostridium chauvoei)、耳蜗梭菌(Clostridium cochlearium)、甘草梭菌(Clostridium disporicum)、谲诈梭菌(Clostridium fallax)、费氏梭菌(Clostridiumfelsineum)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、马来提名梭菌(Clostridiummalenominatum)、新生儿梭菌(Clostridium neonatale)、类腐败梭菌(Clostridiumparaputrificum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、腐败梭菌(Clostridiumputrefaciens)、糖乙酸多丁醇梭菌(Clostridium saccharoperbutylacetonicum)、撒丁梭菌(Clostridium sardiniense)、沙塔霍莫梭菌(Clostridium sartagoforme)、闪烁梭菌(Clostridium scindens)、塞内加尔梭菌(Clostridium senegalense)、败毒梭菌(Clostridium septicum)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、近端梭菌(Clostridiumsubterminale)、第三梭菌(Clostridium tertium)、酪丁酸梭菌(Clostridiumtyrobutyricum)、奋森氏梭菌(Clostridium vincentii)、布达伊真杆菌(Eubacteriumbudayi)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、念珠状真杆菌(Eubacterium moniliforme)、多形真杆菌(Eubacterium multiforme)、产亚硝酸真杆菌(Eubacterium nitritogenes)、最大八叠菌(Sarcina maxima)和胃八叠菌(Sarcina ventriculi)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于瘤胃菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：延长厌氧醋菌(Acetanaerobacterium elongatum)、五索厌氧细杆菌(Anaerofilum pentosovorans)、科里侯厌氧棍状菌(Anaerotruncus colihominis)、普利卡产丁酸球菌(Butyricicoccus pullicaecorum)、厌食症梭菌(Clostridium anorexicus)(产丁酸肠单胞球菌(Intestinimonas butyriciproducens))、纤维瘤梭菌(Clostridiumcellobioparum)、橙黄梭菌(Clostridium clariflavum)、柔嫩梭菌(Clostridiumleptum)、甲基戊糖梭菌(Clostridium methylpentosum)、芽孢梭菌(Clostridiumsporosphaeroides)、绿色梭菌(Clostridium viride)、链状真杆菌(Eubacteriumdesmolans)、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、普氏粪杆菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、普氏黄杆菌(Flavonifractor plautii)、甲酸芽殖菌(Gemmigerformicilis)、解糖氢厌氧小杆菌(Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans)、颉草颤杆菌(Oscillibacter valericigenes)、肉桂帕比杆菌(Papillibacter cinnamivorans)、多毛假黄杆菌(Pseudoflavonifractor capillosus)、白色瘤胃球菌(Ruminococcusalbus)、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、查潘瘤胃球菌(Ruminococcus champanellensis)、黄色瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、陪伴瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、扭链瘤胃球菌、马赛索菲拉菌(Soleaferreamassiliensis)、罕见小球菌(Subdoligranulum)变种、未分类厌氧棍状菌和未分类的罕见小球菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于梭菌目科地位未定XIII，并且可以选自以下中的一种或多种：短真杆菌(Eubacterium brachy)、隐藏真杆菌(Eubacterium saphenum)、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、鲁斯真杆菌(Eubacteriumsulci)、分生艰难杆菌(Mogibacterium diversum)、难养艰难杆菌(Mogibacteriumneglectum)、胆怯艰难杆菌(Mogibacterium timidum)和弱小艰难杆菌(Mogibacteriumvescum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于消化链球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：西伯利亚厌氧那特菌(Anoxynatronum sibiricum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、巴特利梭菌(Clostridium bartlettii)、异化铁还原梭菌(Clostridium bifermentans)、高尼梭菌(Clostridium ghonii)、乙二醇梭菌(Clostridium glycolicum)、希拉诺梭菌(Clostridium hiranonis)、不规则梭菌(Clostridium irregulare)、荔枝梭菌(Clostridium lituseburense)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、斯氏梭菌(Clostridium sticklandii)、纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、龈沟产线菌(Filifactor alocis)、绒毛产线菌(Filifactorvillosus)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)和口腔消化链球菌(Peptostreptococcus stomatis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于梭菌目科地位未定XI，并且可以选自以下中的一种或多种：氢化厌氧球菌(Anaerococcus hydrogenalis)、肥大厌氧球菌(Anaerococcus obesiensis)、八叠厌氧球菌(Anaerococcus octavius)、普氏厌氧球菌(Anaerococcus prevotii)、塞内加尔厌氧球菌(Anaerococcus senegalensis)、阴道厌氧球菌(Anaerococcus vaginalis)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)、马赛卡里比菌(Kallipyga massiliensis)、微小微单胞菌(Parvimonas micra)、不解糖嗜胨菌(Peptoniphilus asaccharolyticus)、格诺斯嗜胨菌(Peptoniphilus grossensis)、兔嗜胨菌(Peptoniphilus harei)、产吲哚嗜胨菌(Peptoniphilus indolicus)、人眼嗜胨菌(Peptoniphilus lacrimalis)、肥大嗜胨菌(Peptoniphilus obesiensis)、塞内加尔嗜胨菌(Peptoniphilus senegalensis)、替莫嗜胨菌(Peptoniphilus timonensis)和极尖泰氏菌(Tissierella praeacuta)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于毛螺菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：丁酸厌氧棒状菌(Anaerostipes butyraticus)、粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae)、大肠厌氧棒状菌(Anaerostipes coli)、鼠李糖厌氧棒状菌(Anaerostipes rhamnosus)、哈德拉斯厌氧棒状菌(Anaerostipes hadrus)、扭曲厌氧棒状菌(Anoxystipes contortum)、断链厌氧棒状菌(Anoxystipes fissicatena)、乳清酸厌氧棒状菌(Anoxystipes oroticum)、嗜果胶拟杆菌(Bacteroides pectinophilus)、球形布劳特氏菌(Blautia coccoides)、粪布劳特氏菌(Blautia faecis)、格鲁斯布劳特氏菌(Blautia glucerasea)、汉逊布劳特氏菌(Blautia hansenii)、氢营养布劳特氏菌(Blautia hydrogenotrophica)、卢替布劳特氏菌(Blautia luti)、马赛布劳特氏菌(Blautia massiliensis)(马赛瘤胃球菌(Ruminococcus massiliensis))、卵形布劳特氏菌(Blautia obeum)(卵形瘤胃球菌(Ruminococcus obeum))、长生布劳特氏菌(Blautiaproducta)、粪便布劳特氏菌(Blautia stercoris)、威克斯布劳特氏菌(Blautiawexlerae)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibriofibrisolvens)、缓纤维解纤维素菌(Cellulosilyticum lentocellum)、氨基缬草梭菌(Clostridium aminovalericum)、艾迪耐斯梭菌(Clostridium aldenense)、天冬酰胺梭菌(Clostridium asparagiforme)、鲍氏梭菌(Clostridium bolteae)、土生梭菌(Clostridium citroniae)、艰难梭菌(Clostridium clostridioforme)、甘草梭菌(Clostridium glycyrrhizinilyticum)、海瑟薇梭菌(Clostridium hathewayi)、食草梭菌(Clostridium herbivorans)、海拉梭菌(Clostridium hylemonae)、吲哚梭菌(Clostridium indolis)、乳酸发酵梭菌(Clostridium lactatifermentans)、拉瓦氏梭菌(Clostridium lavalense)、食甲氧基苯甲酸梭菌(Clostridium methoxybenzovorans)、系结梭菌(Clostridium nexile)、包氏梭菌(Clostridium populeti)、赛登梭菌(Clostridium scindens)、楔样梭菌(Clostridium sphenoides)、共生梭菌、灵巧粪球菌(Coprococcus catus)、伴生粪球菌(Coprococcus comes)、一致粪球菌(Coprococcuseutactus)、长链多尔氏菌(Dorea formicigenerans)、长尾多尔氏菌、马赛多尔氏菌(Doreamassiliensis)、溶纤维真杆菌(Eubacterium cellulosolvens)、挑剔真杆菌(Eubacteriumeligens)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、细枝真杆菌、直肠真杆菌(Eubacteriumrectale)、反刍真杆菌(Eubacterium ruminantium)、凸腹真杆菌(Eubacteriumventriosum)、糖精纺锤链杆菌(Fusicatenibacter saccharivorans)、猪海普拉菌(Hespellia porcina)、斯迪克海普拉菌(Hespellia stercorisuis)、解脲哈维德菌(Howardella ureilytica)、砂毛绒厌氧杆菌(Lachnoanaerobaculum saburreum)、毛绒厌氧杆菌(Lachnoanaerobaculum umeaense)、加拉克拟杆菌(Bacteroidesgalacturonicus)、派克毛螺菌(Lachnospira pectinoschiza)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)、长拉克菌(Lactonifactor longoviformis)、牛毛形杆菌(Lachnobacterium bovis)、福玛马文布兰菌(Marvinbryantia formatexigens)、产吲哚米拉菌(Moryella indoligenes)、窦奥瑞杆菌(Oribacterium sinus)、少食副螺杆菌(Parasporobacterium paucivorans)、派瑞罗宾索拉菌(Robinsoniella peoriensis)、粪罗斯氏菌(Roseburia faecis)、人罗斯氏菌(Roseburia hominis)、肠罗斯氏菌(Roseburiaintestinalis)、伊鲁利罗斯氏菌(Roseburia inulinivorans)、戈夫罗瘤胃球菌(Ruminococcus gauvreauii)、活泼瘤胃球菌、粪瘤胃球菌(Ruminococcus faecis)、陪伴瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、扭链瘤胃球菌、毛螺菌科细菌5_1_63FAA、毛螺菌科细菌3_1_57FAA_CT1和毛螺菌科细菌8_1_57FAA。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于真杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：司替可厌氧伐斯菌(Anaerofustis stercorihominis)、巴氏真杆菌(Eubacterium barkeri)、卡兰真杆菌(Eubacterium callanderi)、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)和非解乳糖假支杆菌(Pseudoramibacter alactolyticus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丹毒丝菌科，并且可以是血苏黎世杆菌(Turicibacter sanguinis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丹毒丝菌科XVI科，并且可以选自以下中的一种或多种：无害梭菌(Clostridium innocuum)、两形真杆菌(Eubacteriumbiforme)、圆柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)、细长真杆菌(Eubacteriumdolichum)、多曲真杆菌(Eubacterium tortuosum)、难养戴尔玛菌(Dielma fastidiosa)和多形链球菌(Streptococcus pleomorphus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丹毒丝菌科XVII，并且可以选自以下中的一种或多种：光冈氏链型杆菌(Catenibacterium mitsuokai)、链状粪杆菌(Coprobacillus cateniformis)、未分类粪杆菌、链状埃格特菌(Eggerthiacatenaformis)、维突利坎德拉菌(Kandleria vitulina)和马赛斯托克菌(Stoquefichusmassiliensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丹毒丝菌科XVIII，并且可以选自以下中的一种或多种：叉形棍状厌氧菌(Anaerorhabdus furcosa)、缓慢布雷德菌(Bulleidia extructa)、耳蜗形梭菌(Clostridium cocleatum)、多枝梭菌(Clostridiumramosum)、糖化梭菌(Clostridium saccharogumia)、螺状梭菌、共生梭菌、线叶霍尔德曼氏菌(Holdemania filiformis)、马赛霍尔德曼氏菌(Holdemania massiliensis)和莫雷索罗杆菌(Solobacterium moorei)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于氨基酸球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermentans)、肠氨基酸球菌(Acidaminococcus intestini)、屎考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)和丁二酸考拉杆菌(Phascolarctobacterium succinatutens)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于消化球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：黑色消化球菌(Peptococcus niger)和冰冻脱亚硫酸杆菌(Desulfitobacterium frappieri)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于韦荣球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：产组胺亚利氏菌(Allisonella histaminiformans)、难见戴阿利斯特杆菌(Dialister invisus)、害肺戴阿利斯特杆菌(Dialister pneumosintes)、嗜丁二酸戴阿利斯特杆菌(Dialister succinatiphilus)、绳状巨单胞菌(Megamonas funiformis)、超巨巨单胞菌(Megamonas hypermegale)、埃氏巨球型菌(Megasphaera elsdenii)、贾拉路光冈菌(Mitsuokella jalaludinii)、多酸光冈菌(Mitsuokella multacida)、丁二酸负球菌(Negativicoccus succinicivorans)、反刍月形单胞菌(Selenomonas ruminantium)、非典型韦荣球菌(Veillonella atypica)、殊异韦荣球菌(Veillonella dispar)、小韦荣球菌(Veillonella parvula)、鼠韦荣球菌(Veillonella ratti)、罗戈沙韦荣球菌(Veillonella rogosae)和未分类韦荣球菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于拟杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、解纤维拟杆菌(Bacteroidescellulosilyticus)、克拉丽丝拟杆菌(Bacteroides clarus)、寇氏拟杆菌(Bacteroidescoprocola)、嗜粪拟杆菌(Bacteroides coprophilus)、多雷拟杆菌(Bacteroides dorei)、粪便拟杆菌(Bacteroides faecis)、埃格拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、纯金拟杆菌(Bacteroides finegoldii)、激浪拟杆菌(Bacteroides fluxus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、格拉美拟杆菌(Bacteroides graminisolvens)、肠拟杆菌(Bacteroides intestinalis)、马赛拟杆菌(Bacteroides massiliensis)、诺登拟杆菌(Bacteroides nordii)、油拟杆菌(Bacteroides oleiciplenus)、卵形拟杆菌、普通拟杆菌、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、萨勒拟杆菌(Bacteroides salyersiae)、便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、替莫拟杆菌(Bacteroides timonensis)、单形拟杆菌、普通拟杆菌、木聚糖拟杆菌(Bacteroidesxylanisolvens)和拟杆菌目ph8。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于卟啉单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：肠道巴恩斯氏菌(Barnesiella intestinihominis)、协同丁酸单胞菌(Butyricimonas synergistica)、有毒丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、加德异常单胞菌(Dysgonomonas gadei)、兰纽臭菌(Odoribacter laneus)、内脏臭菌、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、金斯坦副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、戈登氏副拟杆菌(Parabacteroides gordonii)、约氏副拟杆菌(Parabacteroides johnsonii)、屎似副拟杆菌(Parabacteroides merdae)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、浅薄卟啉单胞菌(Porphyromonas somerae)、优粘卟啉单胞菌(Porphyromonas uenonis)和福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于普雷沃氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：肠道巴恩斯氏菌(Barnesiella intestinihominis)、坦纳拟普雷沃氏菌(Alloprevotella tannerae)、易北河普雷沃氏菌(Prevotella albensis)、基底膜普雷沃氏菌(Prevotella amniotica)、二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、短雷沃氏菌(Prevotella brevis)、颊雷沃氏菌(Prevotella buccae)、布氏雷沃氏菌(Prevotellabryantii)、概念普雷沃氏菌(Prevotella conceptionensis)、普瑞普雷沃氏菌(Prevotella copri)、人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotella disiens)、栖居普雷沃氏菌(Prevotella enoeca)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loescheii)、产黑普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、南锡普雷沃氏菌(Prevotella nanceiensis)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、龈炎普雷沃氏菌(Prevotella oulora)、口腔普雷沃氏菌(Prevotella oralis)、淡色普雷沃氏菌(Prevotella pallens)、栖瘤胃普雷沃氏菌(Prevotella ruminicola)、沙氏普雷沃氏菌(Prevotella shahii)、斯蒂可普雷沃氏菌(Prevotella stercorea)、替莫普雷沃氏菌(Prevotella timonensis)、真口普雷沃氏菌(Prevotella veroralis)、克拉拉副普雷沃氏菌、嗜木聚糖副普雷沃氏菌(Paraprevotella xylaniphila)和未分类副普雷沃氏菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种在属于理研菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：纯金另枝菌(Alistipes finegoldii)、不显另枝菌(Alistipesindistinctus)、马赛另枝菌(Alistipes marseilloanorexicus)、肥大另枝菌(Alistipesobesi)、翁德另枝菌(Alistipes onderdonkii)、腐败另枝菌、塞内加尔另枝菌(Alistipessenegalensis)、沙赫另枝菌和替莫另枝菌(Alistipes timonensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于噬纤维菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：北京成对杆菌(Dyadobacter beijingensis)、发酵成对杆菌(Dyadobacter fermentans)、瑞归薄层菌(Hymenobacter rigui)、黄体如丹拉菌(Rudanella lutea)和舌螺状菌(Spirosoma linguale)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于黄杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagasputigena)、人金黄杆菌(Chryseobacterium hominis)、诺曼黄杆菌(Cloacibacteriumnormanense)、世博会黄杆菌(Flavobacterium banpakuense)、沼泽黄杆菌(Flavobacterium cheniae)、耐林丹黄杆菌(Flavobacterium lindanitolerans)、翁可黄杆菌(Flavobacterium oncorhynchi)、地殖黄杆菌(Flavobacterium sakaeratica)和斐氏瓦特菌(Wautersiella falsenii)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种噬几丁质菌科，并且可以是斯巴达克毕非菌(Bifissio spartinae)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于鞘脂杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：多食鞘脂杆菌(Sphingobacterium multivorum)和内土地杆菌(Pedobacter daejeonensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于梭杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：浅薄鲸杆菌(Cetobacterium somerae)、直肠梭菌(Clostridiumrectum)、微生子梭杆菌(Fusobacterium gonidiaformans)、死亡梭杆菌(Fusobacteriummortiferum)、舟形梭杆菌(Fusobacterium naviforme)、坏疽梭杆菌(Fusobacteriumnecrogenes)、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、牙周梭杆菌(Fusobacterium periodonticum)、拉氏梭杆菌(Fusobacteriumrussii)和溃疡梭杆菌(Fusobacterium varium)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于纤毛菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：羊膜纤毛菌(Leptotrichia amnionii)和颊纤毛菌(Leptotrichiabuccalis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于食谷菌科，并且可以是瓦迪食谷菌(Victivallis vadensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于浮霉菌科，并且可以是帕卢迪师勒菌(Schlesneria paludicola)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于柄杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：拟杆菌短波单胞菌(Brevundimonas bacteroides)、缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)、土地短波单胞菌(Brevundimonas terrae)、泡囊短波单胞菌(Brevundimonas vesicularis)和嗜血苯基杆菌(Phenylobacterium haematophilum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于橙单胞菌科，并且可以是珊瑚橙单胞菌(Aurantimonas altamirensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于慢生根瘤菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：脱氮慢生根瘤菌(Bradyrhizobium denitrificans)、埃氏慢生根瘤菌(Bradyrhizobium elkanii)、大豆慢生根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)和博格阿菲波菌(Afipia birgiae)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于布鲁氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：人苍白杆菌(Ochrobactrum anthropi)和中间苍白杆菌(Ochrobactrumintermedium)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于生丝微菌科，并且可以是锈色土微菌(Pedomicrobium ferrugineum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于甲基杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：粘甲基杆菌(Methylobacterium adhaesivum)、咸海鲜甲基杆菌(Methylobacterium jeotgali)、嗜中温甲基杆菌(Methylobacterium mesophilicum)、杨球甲基杆菌(Methylobacterium populi)、放射甲基杆菌(Methylobacteriumradiotolerans)、扎特甲基杆菌(Methylobacterium zatmanii)和马赛微枝形杆菌(Microvirga massiliensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于叶杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：百脉根中生根瘤菌(Mesorhizobium loti)和叶杆菌(Phyllobacteriummyrsinacearum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于根瘤菌科，并且可以是根瘤农杆菌(Agrobacterium tumefaciens)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于黄色杆菌科，并且可以是多形屈曲杆菌(Ancylobacter polymorphus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于红细菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：胡萝卜副球菌(Paracoccus carotinifaciens)、海洋副球菌(Paracoccusmarinus)、耶氏副球菌(Paracoccus yeei)和卡普利下水道球菌(Amaricoccuskaplicensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于醋杆菌科，并且可以是粘液玫瑰单胞菌(Roseomonas mucosa)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于红螺菌科，并且可以是氧斯可曼菌(Skermanella aerolata)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于鞘脂单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：泳池芽单胞菌(Blastomonas natatoria)、潘尼鞘脂单胞菌(Sphingomonas panni)、假血鞘脂单胞菌(Sphingomonas pseudosanguinis)、少动鞘脂单胞菌(Sphingomonas paucimobilis)和粘附性鞘脂单胞菌(Sphingomonas adhaesiva)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于产碱杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：反硝化无色杆菌(Achromobacter denitrificans)、氧化木糖无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)、粪产碱杆菌(Alcaligenes faecalis)、欣氏鲍特氏菌(Bordetella hinzii)和吉奥凯斯特菌(Kerstersia gyiorum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于伯克氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、耐金属贪铜菌(Cupriavidusmetallidurans)、奇异口动菌(Lautropia mirabilis)、硫氧化湖沉积杆菌(Limnobacterthiooxidans)和甘露醇罗尔斯顿菌(Ralstonia mannitolilytica)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丛毛单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：敏捷食酸菌(Acidovorax facilis)、普通水杆菌(Aquabacteriumcommune)、凯斯特丛毛单胞菌(Comamonas kerstersii)、睾丸酮丛毛单胞菌(Comamonastestosteroni)、食酸戴尔福特菌(Delftia acidovorans)、嗜糖派罗单胞菌(Pelomonassaccharophila)和芸香贪噬菌(Variovorax boronicumulans)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于草酸杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：马赛草螺菌(Herbaspirillum massiliense)、金色马赛菌(Massiliaaurea)和产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于萨特菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：粪便副萨特菌(Parasutterella excrementihominis)、偏白副萨特菌(Parasutterella secunda)、帕维如萨特菌(Sutterella parvirubra)、粪栖萨特菌(Sutterella stercoricanis)和华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于奈瑟氏球菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：腐蚀艾肯菌(Eikenella corrodens)、香港鸥杆菌(Laribacterhongkongensis)、口腔金氏菌(Kingella oralis)、灰质奈瑟氏球菌(Neisseria cinerea)、伸长奈瑟氏球菌(Neisseria elongata)、黄色奈瑟氏球菌(Neisseria flava)、浅黄奈瑟氏球菌(Neisseria flavescens)、猴奈瑟氏球菌(Neisseria macacae)、粘液奈瑟氏球菌(Neisseria mucosa)、深黄奈瑟氏球菌(Neisseria perflava)和微黄奈瑟氏球菌(Neisseria subflava)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于红环菌科，并且可以是通用嗜甲基菌(Methyloversatilis universalis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于脱硫弧菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：脱硫脱硫弧菌(Desulfovibrio desulfuricans)、费菲脱硫弧菌(Desulfovibrio fairfieldensis)、皮葛脱硫弧菌(Desulfovibrio piger)和沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于弯曲杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：比茨莱弓形杆菌(Arcobacter butzleri)、嗜冷气弓形杆菌(Arcobacter cryaerophilus)、解脲拟杆菌(Bacteroides ureolyticus)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、简明弯曲杆菌(Campylobacter concisus)、曲形弯曲杆菌(Campylobacter curvus)、粪弯曲杆菌(Campylobacter faecalis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、纤细弯曲杆菌(Campylobacter gracilis)、人弯曲杆菌(Campylobacter hominis)、猪肠弯曲杆菌(Campylobacter hyointestinalis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、海鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)、直肠弯曲杆菌(Campylobacter rectus)、昭和弯曲杆菌(Campylobacter showae)和乌普萨拉弯曲杆菌(Campylobacter upsaliensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于螺杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：拉普兰胃螺杆菌(Flexispira rappini)、柳枝螺杆菌(Helicobactercanadensis)、基纳螺杆菌(Helicobacter cinaedi)、白痢螺杆菌(Helicobacterpullorum)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)和文汗螺杆菌(Helicobacterwinghamensis)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于气单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：异常嗜糖气单胞菌(Aeromonas allosaccharophila)、兽气单胞菌(Aeromonas bestiarum)、豚鼠气单胞菌(Aeromonas caviae)、肠生气单胞菌(Aeromonasenteropelogenes)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、简氏气单胞菌(Aeromonasjandaei)、中间气单胞菌(Aeromonas media)、致密气单胞菌(Aeromonas tecta)、易损气单胞菌(Aeromonas trota)和威隆气单胞菌(Aeromonas veronii)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于丁二酸弧菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：热厌氧螺菌(Anaerobiospirillum thomasii)、产丁二酸厌氧螺菌(Anaerobiospirillum succiniciproducens)、哈普丁二酸单胞菌(Succinatimonashippei)和溶糊精丁二酸弧菌(Succinivibrio dextrinosolvens)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于肠杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：达侯辛艾瓦拉菌(Averyella dalhousiensis)、戴氏西地西菌(Cedeceadavisae)、无丙二酸柠檬酸杆菌(Citrobacter amalonaticus)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter braakii)、法氏柠檬酸杆菌(Citrobacter farmeri)、中间柠檬酸杆菌(Citrobacter intermedius)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、弗劳地柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、吉莱尼柠檬酸杆菌(Citrobacter gillenii)、啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter murliniae)、塞拉克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter sedlakii)、乌克曼柠檬酸杆菌(Citrobacter werkmanii)、杨氏柠檬酸杆菌(Citrobacter youngae)、阪崎克罗诺杆菌(Cronobacter sakazakii)、迟钝爱德华菌(Edwardsiella tarda)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阿氏肠杆菌(Enterobacter asburiae)、生癌肠杆菌(Enterobacter cancerogenus)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、霍氏肠杆菌(Enterobacter hormaechei)、路德肠杆菌(Enterobacter ludwigii)、马赛肠杆菌(Enterobacter massiliensis)、阿尔伯蒂埃希氏菌(Escherichia albertii)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、费格森埃希氏菌(Escherichia fergusonii)、赫氏埃希氏菌(Escherichia hermannii)、蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)、产酸克雷伯菌(Klebsiellaoxytoca)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、抗坏血酸克吕沃尔氏菌(Kluyveraascorbata)、格莱蒙特勒米诺氏菌(Leminorella grimontii)、理查德氏勒米诺氏菌(Leminorella richardii)、威斯康星米勒菌(Moellerella wisconsensis)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、成团泛菌(Pantoea agglomerans)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、彭氏变形杆菌(Proteus penneri)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、拉氏普罗威登斯菌(Providencia rustigianii)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、植生拉乌尔菌(Raoultella planticola)、土生拉乌尔菌(Raoultella terrigena)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、费氏沙雷氏菌(Serratia ficaria)、居泉沙雷氏菌(Serratiafonticola)、液化沙雷氏菌(Serratia liquefaciens)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺菌(Shigella flexneri)、宋内氏志贺菌(Shigella sonnei)、痰塔特姆菌(Tatumella ptyseos)、关岛特拉布斯氏菌(Trabulsiella guamensis)、艾尔克斯耶尔森菌(Yersinia aleksiciae)、伯氏耶尔森菌(Yersinia bercovieri)、结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、费氏耶尔森菌(Yersinia frederiksenii)、克氏耶尔森菌(Yersinia kristensenii)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、罗氏耶尔森菌(Yersinia rohdei)和雷金期堡预研菌(Yokenella regensburgei)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于巴斯德氏菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、无营养聚集杆菌(Aggregatibacter aphrophilus)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、昆廷嗜血杆菌(Haemophilus quentini)和生痰嗜血杆菌(Haemophilussputorum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于莫拉菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffii)、皮特不动杆菌(Acinetobacter pittii)、抗辐射不动杆菌(Acinetobacter radioresistens)、腐败不动杆菌(Acinetobacter septicus)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、奥斯陆莫拉菌(Moraxella osloensis)和沙质嗜冷杆菌(Psychrobacter arenosus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于假单胞杆菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：嗜碱假单胞菌(Pseudomonas alcaliphila)、绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、蒙氏假单胞菌(Pseudomonas monteilii)、硝基还原假单胞菌(Pseudomonas nitroreducens)、食油假单胞菌(Pseudomonas oleovorans)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)和施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于弧菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：霍利斯格里蒙菌(Grimontia hollisae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗尼斯弧菌(Vibrio furnissii)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)和副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于华杆菌科，并且可以是分支涅瓦菌(Nevskia ramosa)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于黄色单胞菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：土壤溶杆菌(Lysobacter soli)、墨西哥假黄单胞菌(Pseudoxanthomonas mexicana)、转化人参皂苷罗思河小杆菌(Rhodanobacterginsenosidimutans)、迟缓黄色单胞菌(Silanimonas lenta)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)和嗜根寡养单胞菌(Stenotrophomonas rhizophila)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于短螺旋体科，并且可以选自以下中的一种或多种：奥尔堡短螺旋体(Brachyspira aalborgi)和结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspira pilosicoli)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于互营菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：艾维克洛杆菌(Cloacibacillus evryensis)和鱼腥味锥形杆菌(Pyramidobacter piscolens)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于霉形体科，并且可以选自以下中的一种或多种：肺炎霉形体(Mycoplasma pneumoniae)、人型霉形体(Mycoplasmahominis)、解脲霉形体(Ureaplasma urealyticum)和小型脲原体(Ureaplasma parvum)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种属于疣微菌科，并且可以选自以下中的一种或多种：河流突柄杆菌(Prosthecobacter fluviatilis)和粘液艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阳性的，其选自以下的科：
双歧杆菌科，其选自青春双歧杆菌、角形双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、牛双歧杆菌、短双歧杆菌、儿茶双歧杆菌、棒状双歧杆菌、齿双歧杆菌、没食子双歧杆菌、克氏双歧杆菌、长双歧杆菌、蒙古双歧杆菌、假链状双歧杆菌、假长双歧杆菌、反刍双歧杆菌、史卡杜维双歧杆菌、粪便双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、热嗜酸性双歧杆菌和异形斯卡多维亚菌，
乳杆菌科，其选自嗜酸乳杆菌、消化乳杆菌、噬淀粉乳杆菌、动物乳杆菌、胃窦乳杆菌、短乳杆菌、布氏乳杆菌、干酪乳杆菌、人阴道乳杆菌、棒状乳杆菌、卷曲乳杆菌、弯曲乳杆菌、德氏乳杆菌、发酵乳杆菌、加氏乳杆菌、胃乳杆菌、瑞士乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌、约氏乳杆菌、卡利西乳杆菌、赖氏乳杆菌、粘膜乳杆菌、口乳杆菌、类布氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、戊糖乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、瘤胃乳杆菌、沙克乳杆菌、唾液乳杆菌、森威尔乳杆菌、高级乳杆菌、夏普乳杆菌、厄尔纳拉乳杆菌、阴道乳杆菌、乳酸片球菌、有害片球菌和戊糖片球菌，
链球菌科，其选自格氏乳球菌、乳酸乳球菌、植物乳球菌、棉子糖乳球菌、无乳链球菌、非解乳糖链球菌、咽峡炎链球菌、澳洲链球菌、牛链球菌、星群链球菌、冠突链球菌、异常乳链球菌、马链球菌、马肠链球菌、解没食子酸链球菌、戈登氏链球菌、婴儿链球菌、婴孩链球菌、中间链球菌、巴黎链球菌、缓症链球菌、变异链球菌、口腔链球菌、副溶血链球菌、副乳房链球菌、栖口腔链球菌、肺炎链球菌、假肺炎链球菌、化脓链球菌、唾液链球菌、血链球菌、嗜热链球菌、托尔豪特链球菌、乳房链球菌、前庭链球菌和草绿色链球菌，
瘤胃菌科，其选自延长厌氧醋菌、五索厌氧细杆菌、科里侯厌氧棍状菌、普利卡产丁酸球菌、厌食症梭菌(产丁酸肠单胞球菌)、纤维瘤梭菌、橙黄梭菌、柔嫩梭菌、甲基戊糖梭菌、芽孢梭菌、绿色梭菌、链状真杆菌、惰性真杆菌、普氏粪杆菌、普氏黄杆菌、甲酸芽殖菌、解糖氢厌氧小杆菌、颉草颤杆菌、肉桂帕比杆菌、多毛假黄杆菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、查潘瘤胃球菌、黄色瘤胃球菌、陪伴瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、马赛索菲拉菌、罕见小球菌变种、未分类厌氧棍状菌和未分类的罕见小球菌，
消化链球菌科，其选自西伯利亚厌氧那特菌、艰难梭菌、巴特利梭菌、异化铁还原梭菌、高尼梭菌、乙二醇梭菌、希拉诺梭菌、不规则梭菌、荔枝梭菌、索氏梭菌、斯氏梭菌、纤细真杆菌、龈沟产线菌、绒毛产线菌、厌氧消化链球菌和口腔消化链球菌，
毛螺菌科，其选自丁酸厌氧棒状菌、粪厌氧棒状菌、大肠厌氧棒状菌、鼠李糖厌氧棒状菌、哈德拉斯厌氧棒状菌、扭曲厌氧棒状菌、断链厌氧棒状菌、乳清酸厌氧棒状菌、嗜果胶拟杆菌、球形布劳特氏菌、粪布劳特氏菌、格鲁斯布劳特氏菌、汉逊布劳特氏菌、氢营养布劳特氏菌、卢替布劳特氏菌、马赛布劳特氏菌(马赛瘤胃球菌)、卵形布劳特氏菌(卵形瘤胃球菌)、长生布劳特氏菌、粪便布劳特氏菌、威克斯布劳特氏菌、穗状丁酸弧菌、溶纤维丁酸弧菌、缓纤维解纤维素菌、氨基缬草梭菌、艾迪耐斯梭菌、天冬酰胺梭菌、鲍氏梭菌、土生梭菌、艰难梭菌、甘草梭菌、海瑟薇梭菌、食草梭菌、海拉梭菌、吲哚梭菌、乳酸发酵梭菌、拉瓦氏梭菌、食甲氧基苯甲酸梭菌、系结梭菌、包氏梭菌、赛登梭菌、楔样梭菌、共生梭菌、灵巧粪球菌、伴生粪球菌、一致粪球菌、长链多尔氏菌、长尾多尔氏菌、马赛多尔氏菌、溶纤维真杆菌、挑剔真杆菌、霍氏真杆菌、细枝真杆菌、直肠真杆菌、反刍真杆菌、凸腹真杆菌、糖精纺锤链杆菌、猪海普拉菌、斯迪克海普拉菌、解脲哈维德菌、砂毛绒厌氧杆菌、毛绒厌氧杆菌、加拉克拟杆菌、派克毛螺菌、罗氏乳杆菌、长拉克菌、牛毛形杆菌、福玛马文布兰菌、产吲哚米拉菌、窦奥瑞杆菌、少食副螺杆菌、派瑞罗宾索拉菌、粪罗斯氏菌、人罗斯氏菌、肠罗斯氏菌、伊鲁利罗斯氏菌、戈夫罗瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、粪瘤胃球菌、陪伴瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、毛螺菌科细菌5_1_63FAA、毛螺菌科细菌3_1_57FAA_CT1和毛螺菌科细菌8_1_57FAA，
丹毒丝菌科XVII，其选自光冈氏链型杆菌、链状粪杆菌、未分类粪杆菌、链状埃格特菌、维突利坎德拉菌和马赛斯托克菌，
丹毒丝菌科XVIII，其选自叉形棍状厌氧菌、缓慢布雷德菌、耳蜗形梭菌、多枝梭菌、糖化梭菌、螺状梭菌、共生梭菌、线叶霍尔德曼氏菌、马赛霍尔德曼氏菌和莫雷索罗杆菌，以及
韦荣球菌科，其选自产组胺亚利氏菌、难见戴阿利斯特杆菌、害肺戴阿利斯特杆菌、嗜丁二酸戴阿利斯特杆菌、绳状巨单胞菌、超巨巨单胞菌、埃氏巨球型菌、贾拉路光冈菌、多酸光冈菌、丁二酸负球菌、反刍月形单胞菌、非典型韦荣球菌、殊异韦荣球菌、小韦荣球菌、鼠韦荣球菌、罗戈沙韦荣球菌和未分类韦荣球菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种选自短双歧杆菌、长双歧杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、戊糖片球菌、乳酸乳球菌、副溶血链球菌、唾液链球菌、嗜热链球菌、布氏瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、未分类厌氧棍状菌、未分类的罕见小球菌、艰难梭菌、卵形布劳特氏菌(卵形瘤胃球菌)、长尾多尔氏菌、细枝真杆菌、活泼瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、毛螺菌科细菌5_1_63FAA、毛螺菌科细菌3_1_57FAA_CT1和毛螺菌科细菌8_1_57FAA、未分类粪杆菌、螺状梭菌、共生梭菌、小韦荣球菌和未分类韦荣球菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阴性的，其选自以下的科：
拟杆菌科，其选自粪拟杆菌、解纤维拟杆菌、克拉丽丝拟杆菌、寇氏拟杆菌、嗜粪拟杆菌、多雷拟杆菌、粪便拟杆菌、埃格拟杆菌、纯金拟杆菌、激浪拟杆菌、脆弱拟杆菌、格拉美拟杆菌、肠拟杆菌、马赛拟杆菌、诺登拟杆菌、油拟杆菌、卵形拟杆菌、普通拟杆菌、化脓拟杆菌、萨勒拟杆菌、便拟杆菌、多形拟杆菌、替莫拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、木聚糖拟杆菌和拟杆菌目ph8，
卟啉单胞菌科，其选自肠道巴恩斯氏菌、协同丁酸单胞菌、有毒丁酸单胞菌、加德异常单胞菌、兰纽臭菌、内脏臭菌、狄氏副拟杆菌、金斯坦副拟杆菌、戈登氏副拟杆菌、约氏副拟杆菌、屎似副拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、浅薄卟啉单胞菌、优粘卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌，
普雷沃氏菌科，其选自肠道巴恩斯氏菌、坦纳拟普雷沃氏菌、易北河普雷沃氏菌、基底膜普雷沃氏菌、二路普雷沃氏菌、短雷沃氏菌、颊雷沃氏菌、布氏雷沃氏菌、概念普雷沃氏菌、普瑞普雷沃氏菌、人体普雷沃氏菌、栖牙普雷沃氏菌、解糖胨普雷沃氏菌、栖居普雷沃氏菌、中间普雷沃氏菌、洛氏普雷沃氏菌、产黑普雷沃氏菌、南锡普雷沃氏菌、变黑普雷沃氏菌、龈炎普雷沃氏菌、口腔普雷沃氏菌、淡色普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、沙氏普雷沃氏菌、斯蒂可普雷沃氏菌、替莫普雷沃氏菌、真口普雷沃氏菌、克拉拉副普雷沃氏菌、嗜木聚糖副普雷沃氏菌和未分类副普雷沃氏菌，
理研菌科，其选自纯金另枝菌、不显另枝菌、马赛另枝菌、肥大另枝菌、翁德另枝菌、腐败另枝菌、塞内加尔另枝菌、沙赫另枝菌和替莫另枝菌，
肠杆菌科，其选自达侯辛艾瓦拉菌、戴氏西地西菌、无丙二酸柠檬酸杆菌、无丙布氏柠檬酸杆菌、法氏柠檬酸杆菌、中间柠檬酸杆菌、柯氏柠檬酸杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、吉莱尼柠檬酸杆菌、啮齿类柠檬酸杆菌、塞拉克氏柠檬酸杆菌、乌克曼柠檬酸杆菌、杨氏柠檬酸杆菌、阪崎克罗诺杆菌、迟钝爱德华菌、产气肠杆菌、阿氏肠杆菌、生癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍氏肠杆菌、路德肠杆菌、马赛肠杆菌、阿尔伯蒂埃希氏菌、大肠埃希氏菌、费格森埃希氏菌、赫氏埃希氏菌、蜂房哈夫尼菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、抗坏血酸克吕沃尔氏菌、格莱蒙特勒米诺氏菌、理查德氏勒米诺氏菌、威斯康星米勒菌、摩根摩根菌、成团泛菌、类志贺邻单胞菌、奇异变形杆菌、彭氏变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、拉氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、植生拉乌尔菌、土生拉乌尔菌、肠道沙门氏菌、费氏沙雷氏菌、居泉沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、粘质沙雷氏菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、宋内氏志贺菌、痰塔特姆菌、关岛特拉布斯氏、艾尔克斯耶尔森菌、伯氏耶尔森菌、结肠炎耶尔森菌、费氏耶尔森菌、克氏耶尔森菌、假结核耶尔森菌、罗氏耶尔森菌和雷金期堡预研菌，以及
疣微菌科，其选自河流突柄杆菌和粘液艾克曼菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种选自卵形拟杆菌、普通拟杆菌、单形拟杆菌、拟杆菌目ph8、内脏臭菌、克拉拉副普雷沃氏菌、未分类副普雷沃氏菌、腐败另枝菌、沙赫另枝菌、大肠埃希氏菌和粘液艾克曼菌。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种是选自此处所述任何种的人肠道微生物组种。
在一个实施例中，一种或多种肠道微生物组种对内源性胆汁酸诸如CDCA、LCA等的生长抑制敏感。在一个实施例中，对胆汁酸的生长抑制敏感的一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阳性种，如此处所述。
在一个实施例中，药物组合物包含本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐，其量为0.1-1500mg、0.2-1200mg、0.3-1000mg、0.4-800mg、0.5-600mg、0.6-500mg、0.7-400mg、0.8-300mg、1-200mg、1-100mg、1-50mg、1-30mg、4-26mg或5-25mg。在一个实施例中，药物组合物包含5-25mg量的本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐。
在一个实施例中，药物组合物包含一种或多种肠道微生物组种，其量为100-1012个菌落形成单位(CFU)、100-109个CFU、100-106个CFU、100-105个CFU、100-104个CFU或100-103个CFU或103-1012个CFU、103-109个CFU、103-106个CFU、103-105个CFU或103-104个CFU或104-1012个CFU、104-109个CFU、104-106个CFU或104-105个CFU或105-1012个CFU、105-109个CFU或105-106个CFU或106-1012个CFU、106-1011个CFU、106-1010个CFU、106-109个CFU、106-108个CFU或106-107个CFU或107-1012个CFU、107-1011个CFU、107-1010个CFU、107-109个CFU或107-108个CFU或108-1012个CFU、108-1011个CFU、108-1010个CFU或108-109个CFU或109-1012个CFU、109-1011个CFU或109-1010CFU。
在一个实施例中，将本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐配制来用于口服、肠胃外或局部给予。在一个实施例中，将本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐配制来用于口服给予。在一个实施例中，将本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐配制成固体形式。在一个实施例中，将本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐配制成片剂或胶囊。
在一个实施例中，将一种或多种肠道微生物组种配制来用于口服给予。在一个实施例中，将一种或多种肠道微生物组种配制成液体培养物。在一个实施例中，将一种或多种肠道微生物组种配制成冻干固体(例如，粉末)。在一个实施例中，将一种或多种肠道微生物组种配制成凝胶。
在一个实施例中，本申请涉及一种使用肠道微生物组的特征作为生物标志物的方法。
本申请还涉及一种治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予OCA或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，本申请涉及一种治疗方法。在一个实施例中，本申请涉及一种预防方法。在一个实施例中，本申请涉及一种治疗方法。在一个实施例中，本申请涉及一种预防方法。
本申请还涉及OCA或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐，其与一种或多种肠道微生物组种组合用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及OCA或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的用途，其用于制造用于与一种或多种肠道微生物组种进行组合治疗以治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症的药物。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及OCA或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐与一种或多种肠道微生物组种的组合的用途，其用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及一种增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效的方法，该方法包括向有需要的受试者给予一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，本申请涉及一种治疗方法。在一个实施例中，本申请涉及一种预防方法。
本申请还涉及一种或多种肠道微生物组种，该一种或多种肠道微生物组种用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及一种或多种肠道微生物组种的用途，其用于制造用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效的药物。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
本申请还涉及一种或多种肠道微生物组种的用途，其用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。在一个实施例中，本申请涉及治疗。在一个实施例中，本申请涉及预防。
在一个实施例中，在给予FXR配体之前、同时或之后给予一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，在给予FXR配体之前和同时给予一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，在给予FXR配体之前和之后给予一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，在给予FXR配体的同时和之后给予一种或多种肠道微生物组种。在一个实施例中，在给予FXR配体之前或之后给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次。在一个实施例中，在给予FXR配体之前和同时给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次。在一个实施例中，在给予FXR配体之前给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次，并且在给予FXR配体之后给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次。在一个实施例中，在给予FXR配体同时给予一种或多种肠道微生物组种，并且在给予FXR配体之后给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次。
在一个实施例中，在给予FXR配体之前10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周或更长时间给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次。在一个实施例中，在给予FXR配体之后10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周或更长时间给予一种或多种肠道微生物组种一次、两次、三次或更多次。
在一个实施例中，通过EC50值确定FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。在一个实施例中，通过IC50值确定FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。在一个实施例中，给予此处所述的一种或多种肠道微生物组种使FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的EC50值减小至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。在一个实施例中，给予此处所述的一种或多种肠道微生物组种使FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的IC50值减小至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。
在一个实施例中，FXR配体是内源性FXR配体。在一个实施例中，内源性FXR配体作为内源性FXR激动剂。在一个实施例中，内源性FXR激动剂是CDCA、LCA等。在一个实施例中，FXR配体是FXR激动剂。在一个实施例中，FXR激动剂是OCA。
在一个实施例中，所述疾病或病症是FXR介导的疾病或病症。FXR介导的疾病或病症的实例包括但不限于肝病，诸如胆汁淤积性肝病诸如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、门静脉高压症、胆汁酸性腹泻、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、进行性纤维化引起的肝损伤和肝纤维化。FXR介导的疾病的实例还包括高血糖、糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高脂血症、高LDL-胆固醇、高HDL-胆固醇、高甘油三酯、心血管疾病和纤维化。
NAFLD是一种表征为肝脏中的脂肪堆积(称为脂肪浸润)的医学病症。NAFLD是慢性肝病的最常见病因之一，并且涵盖与肝细胞中的脂质沉积相关的一系列病症。NAFLD介于脂肪变性(单纯性脂肪肝)至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)至晚期纤维化和肝硬化范围内。该疾病通常是沉默的并且经常是通过偶然升高的肝酶水平而发现的。NAFLD与肥胖和胰岛素抗性密切相关并且目前被许多人认为是代谢综合征的肝组分。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种造成肝中的炎症以及脂肪和纤维(瘢痕)组织积聚的病症。血液中的肝酶水平可能比在非酒精性脂肪肝(NAFL)情况下观察到的轻微升高要高。虽然类似的病症可能在酗酒者中发生，但NASH在很少喝酒至不喝酒的那些人中发生。NASH影响2％至5％的美国人，并且最常见于患有以下病症中的一种或多种的人中：肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抗性、某些药物的使用和暴露于毒素。NASH是世界范围内慢性肝病的越来越常见的原因并且与增加的肝相关死亡率和肝细胞癌相关，甚至在肝硬化不存在下也如此。NASH在15％-20％感染个体中进展成肝硬化并且目前在美国是肝移植的主要适应症之一。目前没有批准用于NASH的疗法。
“纤维化”是指在组织或器官中涉及过度纤维结缔组织例如瘢痕组织的产生的病症。瘢痕组织的此种产生可以响应于由疾病、创伤、化学毒性等引起的感染、炎症或器官损伤而发生。纤维化可以在多种不同组织和器官中产生，这些组织和器官包括肝、肾、肠、肺、心脏等。
在一个实施例中，纤维化选自由以下组成的组：肝纤维化、肾纤维化和肠纤维化。
在一个实施例中，肝纤维化与选自由以下组成的组的疾病相关：乙型肝炎；丙型肝炎；寄生虫性肝病；移植后细菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由甲氨蝶呤、异烟肼、酚丁、甲基多巴、氯丙嗪、甲苯磺丁脲或胺碘酮诱导的肝病；自身免疫性肝炎；结节病；威尔森氏病(Wilson’s disease)；血色素沉积症；戈谢氏病(Gaucher’s disease)；III、IV、VI、IX和X型糖原贮积病；α1-抗胰蛋白酶缺乏症；泽尔韦格氏综合征(Zellweger syndrome)；酪氨酸血症；果糖血症；半乳糖血症；与布-加综合征(Budd-Chiari syndrome)、静脉闭塞性疾病或门静脉血栓形成相关的血管紊乱；以及先天性肝纤维化。
在另一个实施例中，肠纤维化与选自由以下组成的组的疾病相关：克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、放疗后结肠炎和显微镜结肠炎。
在另一个实施例中，肾纤维化与选自由以下组成的组的疾病相关：糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎和多囊肾病。
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是以肝小胆管的缓慢进行性破坏为标志的肝脏自身免疫性疾病，其中小叶内导管(赫林管(Canals of Hering))在疾病早期受感染。当这些导管受损时，胆汁在肝中积聚(胆汁淤积)并且随时间推移使组织受损。这可能会导致瘢痕形成、纤维化和肝硬化原发性胆汁性肝硬化由小叶间胆管破坏表征。原发性胆汁性肝硬化的组织病理学发现包括：胆管炎症，由上皮内淋巴细胞和管周上皮样肉芽肿表征。PBC有4个阶段。
第1阶段-门静脉阶段：正常大小的三联征；门静脉炎症，胆管微小损伤。经常在此阶段中检测到肉芽肿。
第2阶段-门静脉周阶段：增大的三联征；门静脉周纤维化和/或炎症。典型地，此阶段由发现小胆管的增生表征。
第3阶段-隔膜阶段：主动和/或被动的纤维隔膜。
第4阶段-胆汁性肝硬化：结节存在；加兰德氏三角区(garland)。
原发性硬化性胆管炎(PSC)是在肝内(肝内部)和肝外(肝外部)两种水平下引起胆管的炎症和随后阻塞的胆管疾病。炎症阻碍胆汁流向肠道，这最终可能导致肝的肝硬化、肝衰竭和肝癌。
如此处所使用，“胆汁淤积性病症”是指来自肝的胆汁排泄受损或被阻断的任何疾病或病症，该现象可能在肝或在胆管中发生。肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积是两种类型的胆汁淤积性病症。肝内胆汁淤积(其在肝内发生)最常见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、败血症(全身感染)、急性酒精性肝炎、药物毒性、全胃肠外营养(静脉内供给)、恶性肿瘤、囊性纤维化以及妊娠中。肝外胆汁淤积(其在肝外发生)可能由以下情况引起：胆管肿瘤、狭窄、囊肿、憩室、胆总管中的结石形成、胰腺炎、胰腺肿瘤或假性囊肿以及由于附近器官中的肿块或肿瘤所致的压缩。
在一个实施例中，胆汁淤积性病症被定义为具有异常升高的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和/或5’核苷酸酶的血清水平。在另一个实施例中，胆汁淤积性病症被进一步定义为呈现至少一种临床症状。在一个实施例中，该症状是发痒(瘙痒)。在另一个实施例中，胆汁淤积性病症选自由以下组成的组：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PBS)、药物诱发性胆汁淤积、遗传性胆汁淤积以及妊娠肝内胆汁淤积。
胆汁淤积性病症的临床症状和病征包括：发痒(瘙痒)、疲劳、皮肤或眼睛黄疸、无法消化某些食物、恶心、呕吐、大便苍白、尿液深以及右上腹部疼痛。患有胆汁淤积性病症的患者可以基于一组标准临床实验室测试进行诊断和临床跟踪，这些测试包括测量患者血清中的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、5’核苷酸酶、胆红素、胆汁酸以及胆固醇的水平。通常，如果诊断标志物碱性磷酸酶、GGT和5’核苷酸酶中的所有三种的血清水平都被认为异常升高，则患者被诊断为患有胆汁淤积性病症。这些标志物的正常血清水平可能在一定程度上根据测试方案因实验室和程序而变化。因此，医师将能够基于具体的实验室和测试程序确定每种标志物的异常升高的血液水平。例如，患有胆汁淤积性病症的患者通常在血液中具有大于约125IU/L碱性磷酸酶、大于约65IU/L GGT和大于约17NIL 5’核苷酸酶。由于血清标志物水平的可变性，所以除了上述症状中的至少一种(诸如发痒(瘙痒)，可以基于这三种标志物的异常水平诊断出胆汁淤积性病症。
在一个实施例中，受试者不患与选自由以下组成的组的疾病或病症相关的胆汁淤积性病症：原发性肝癌和胆管癌、转移性癌症、败血症、慢性全胃肠外营养、囊性纤维化和肉芽肿性肝病。在实施例中，待治疗或预防的纤维化发生在表达FXR的器官中。
在一个实施例中，疾病或病症是涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症的实例包括自身免疫性疾病、乳糜泻、过敏性胃肠病、过敏、1型糖尿病、甲状腺炎、类风湿性关节炎、视神经脊髓炎、肠易激病、功能性肠病、炎性肠病、克罗恩氏病、心血管疾病(例如，高血压、中风、外周动脉疾病、充血性心力衰竭和冠状动脉疾病)、癌症(例如，胃癌、肠癌和结肠直肠癌)、代谢失调(例如，高脂血症、高LDL-胆固醇、高HDL-胆固醇、高甘油三酯、高血糖、糖尿病和肥胖)、微生物感染(例如，与使用抗生素相关的感染、艰难梭菌(C.difficile)感染)和抗生素相关性腹泻。
在一个实施例中，同时给予本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种。例如，将本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种在单一药物组合物中与药学上可接受的载体一起给予。在另一个实施例中，依序给予本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种。例如，在一种或多种肠道微生物组种之前或之后给予本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐。
在一个实施例中，药物组合物是口服、胃肠外或局部给予的。在另一个实施例中，药物组合物是口服给予的。
在本申请的方法和用途中，活性物质可以按单次每日剂量或按每日两次、三次、四次或更多次相同或不同的分次剂量给予，并且这些剂量可以同时或在一天过程中的不同时间给予。通常，活性物质将同时地、更通常地以单一组合剂型给予。
一方面，本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种的给予剂量基本上与其在各自的单一疗法中给予的剂量相同。一方面，本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐以小于其单一疗法剂量(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)的剂量给予。一方面，一种或多种肠道微生物组种以小于其单一疗法剂量(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)的剂量给予。一方面，本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种均以小于其单一疗法剂量(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)的剂量给予。
本申请的药物组合物可以呈用于口服给予的任何方便的形式，诸如片剂、胶囊、粉末、锭剂、丸剂、糖锭、酏剂、冻干粉、溶液、颗粒、悬浮液、乳液、糖浆或酊剂。还可以制备缓释或延迟释放形式，例如呈包衣颗粒、多层片剂、胶囊内胶囊、胶囊内片剂或微粒的形式。
用于口服给予的固体形式可以含有药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。合适的粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂。合适的包衣剂包括聚合物或共聚物或丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服给予的液体形式除以上药剂之外还可以含有液体载体。合适的液体载体包括水、油(诸如橄榄油、花生油、芝麻油、向日葵油、红花油、落花生油、椰子油)、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三脂或其混合物。
用于口服给予的悬浮液还可以包括分散剂和/或助悬剂。合适的助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠或棕榈醇。合适的分散剂包括卵磷脂；脂肪酸诸如硬脂酸的聚氧乙烯酯；聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或二油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨醇二硬脂酸酯、或聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯或聚氧乙烯山梨醇二月桂酸酯；或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯或二油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨醇二硬脂酸酯、或聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨醇二月桂酸酯等。
用于口服给予的乳液还可以包括一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括如上文所列举的分散剂或天然树胶诸如阿拉伯胶或黄蓍胶。
本申请的药物组合物可以通过掺合、研磨、均质化、悬浮、溶解、乳化、分散和/或混合本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和/或一种或多种制备肠道微生物组种以及所选择的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂来制备。片剂或胶囊形式的本申请的一种类型的药物组合物可以通过如下方法制备：(a)制备第一片剂，该第一片剂包含选自本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的活性物质中的至少一种以及任何所需的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂，和(b)制备第二片剂或胶囊，其中该第二片剂或胶囊包括剩余的活性物质(即，一种或多种肠道微生物组种)和第一片剂。胶囊形式的本申请的另一种类型的药物组合物可以通过如下方法制备：(a)制备第一胶囊，该第一片剂包含选自本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的活性物质中的至少一种以及任何所需的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂，和(b)制备第二胶囊，其中该第二胶囊包括剩余的活性物质(即，一种或多种肠道微生物组种)和第一胶囊。片剂形式的本申请的另一种类型的药物组合物可以通过如下方法制备：(a)制备胶囊，该胶囊包含选自本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的活性物质中的至少一种以及任何所需的赋形剂、载体、佐剂和/或稀释剂，和(b)制备片剂，其中该片剂包括剩余的活性物质(即，一种或多种肠道微生物组种)和该胶囊。
在一个实施例中，本申请的药物组合物是包含本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的剂型，申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐的剂型的量为0.1-1500mg、0.2-1200mg、0.3-1000mg、0.4-800mg、0.5-600mg、0.6-500mg、0.7-400mg、0.8-300mg、1-200mg、1-100mg、1-50mg、1-30mg、4-26mg或5-25mg。
在一个实施例中，本申请的药物组合物是包含一种或多种肠道微生物组种的剂型，该一种或多种肠道微生物组种的量为100-1012个CFU、100-109个CFU、100-106个CFU、100-105个CFU、100-104个CFU或100-103个CFU或103-1012个CFU、103-109个CFU、103-106个CFU、103-105个CFU或103-104个CFU或104-1012个CFU、104-109个CFU、104-106个CFU或104-105个CFU或105-1012个CFU、105-109个CFU或105-106个CFU或106-1012个CFU、106-1011个CFU、106-1010个CFU、106-109个CFU、106-108个CFU或106-107个CFU或107-1012个CFU、107-1011个CFU、107-1010个CFU、107-109个CFU或107-108个CFU或108-1012个CFU、108-1011个CFU、108-1010个CFU或108-109个CFU或109-1012个CFU、109-1011个CFU或109-1010CFU。
如此处所使用，术语“奥贝胆酸”或“OCA”是指具有以下化学结构的化合物：
奥贝胆酸还被称为奥贝胆酸形式1、INT-747、3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅脱氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、胆烷-24-酸、6-乙基-3,7-二羟基-(3α,5β,6α,7α)，并且可以通过在美国公开号2009/0062526A1、美国专利号7,138,390和WO2006/122977中描述的方法来制备。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。
如此处所使用，术语“氨基酸缀合物”是指本申请化合物与任何合适氨基酸的缀合物。例如，本申请化合物的这种合适的氨基酸缀合物将具有提高胆汁或肠液完整性的附加优点。合适的氨基酸包括但不限于甘氨酸和牛磺酸。因此，本申请包括OCA的甘氨酸和牛磺酸缀合物。其他缀合物包括肌氨酸。
如此处所定义，术语“代谢物”是指此处所述化合物的葡糖醛酸化和硫酸化衍生物，其中一个或多个葡糖醛酸或硫酸酯部分连接至本发明化合物。葡糖醛酸部分可以通过与化合物的羟基基团(例如，3-羟基、7-羟基、11-羟基和/或R7基团的羟基)的糖苷键连接至化合物。化合物的硫酸化衍生物可以通过羟基基团(例如3-羟基、7-羟基、11-羟基和/或R7基团的羟基)的硫酸化而形成。代谢物的实例包括但不限于此处所述化合物的3-O-葡糖苷酸、7-O-葡糖苷酸、11-O-葡糖苷酸、3-O-7-O-二葡糖苷酸、3-O-11-O-三葡糖苷酸、7-O-11-O-三葡糖苷酸和3-O-7-O-11-O-三葡糖苷酸，以及此处所述化合物的3-硫酸盐、7-硫酸盐、11-硫酸盐、3,7-硫酸盐、3,11-二硫酸盐、7,11-二硫酸盐和3,7,11-三硫酸盐。
应理解，除非另外规定，否则由不对称碳原子产生的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本申请的范围内。可以通过经典分离技术和通过立体化学控制合成获得基本上纯形式的此类异构体。
“宏基因组学”是指直接从环境样品中回收的遗传物质的研究。在应用于肠道微生物群的研究时，宏基因组学允许全面地检查微生物群落而无需培养。宏基因组方法不是检查已经在实验室中生长的单个细菌菌株的基因组，然后尝试重新组装微生物群落，而是允许分析直接从微生物群落收获的遗传物质，而无需培养微生物。
“鸟枪宏基因组学”是指通过鸟枪测序研究宏基因组学。
“鸟枪法测序”是指用于通过将DNA随机分解成许多小区段并用链终止法测序以获得读数来对DNA进行测序的方法。使用通过进行几轮片段化和测序获得的靶DNA的多个重叠读数来通过分析不同读数的重叠末端来组装连续DNA序列。
肠道微生物组的“异常组成”是指肠道微生物组的如下组成，其中一种或多种肠道微生物组种的量与正常条件(即，当肠道微生物组未受干扰时)。在一个实施例中，该量比正常条件下的量多或少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％或至少500％。
“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等改善的任何作用，例如，减轻、减少、调节或消除。疾病状态的“治疗(Treating/treatment)”包括：抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或减轻疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
“预防”疾病状态包括在可能暴露于或易患疾病状态但还未经历或展示疾病状态的症状的受试者中使得疾病状态的临床症状不发展。
如此处所使用，术语“抑制(inhibiting或inhibition)”是指对疾病或病症的发展或进展的任何可检测的积极作用。此种积极作用可以包括疾病或病症的至少一种症状或病征的发作的延迟或预防，一种或多种症状或一种或多种病征的减轻或逆转，以及一种或多种症状或病征的进一步恶化的减缓或预防。
“疾病状态”意指任何疾病、障碍、病症、症状或适应症。
如此处所使用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种在单独或组合地进行适当剂量给予后产生短期或长期治疗作用的量。在一个实施例中，有效量或治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐在与一种或多种肠道微生物组种组合地进行适当剂量给予后产生短期或长期治疗作用。所述作用包括以任何可检测程度预防、纠正、抑制或逆转疾病/病症(例如，肝、肾或肠的纤维化)以及相关并发症的症状、病征和潜在病理。“有效量”或“治疗有效量”将根据以下因素而变化：本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐、一种或多种肠道微生物组种、疾病和其严重性以及待治疗受试者的年龄、体重等。
如此处所使用，“药理作用”涵盖了在受试者中产生的达到疗法的预期目的的作用。在一个实施例中，药理作用意指预防、减轻或减少被治疗受试者的主要适应症。例如，药理作用将是使所治疗受试者的主要适应症得到预防、减轻或减少的药理作用。在另一个实施例中，药理作用意指被治疗受试者的主要适应症的障碍或症状得到预防、减轻或减少。例如，药理作用将使所治疗受试者的障碍或症状得到预防、减轻或减少的药理作用。
“药物组合物”是含有治疗剂诸如本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种的配制品，该配制品的形式适用于向受试者给予。在一个实施例中，该药物组合物为散装形式或单位剂型。可以有利地以剂量单位形式配制组合物以易于给予和实现剂量均匀性。如此处所使用，单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的的物理上离散单位；每个单位含有经计算产生期望治疗作用的预定量的活性试剂以及所需药物载体。本申请的剂量单位形式的规格由以下因素决定并且直接依赖于以下因素：活性剂的独特特征，待实现的具体治疗作用，和本领域中配制用于治疗个体的这种活性剂的固有局限性。
术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类和其他哺乳动物的的物理上离散单位，每个单位含有经计算产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及如此处所述的合适的药物赋形剂。
单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。单位剂量组合物中本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和/或一种或多种肠道微生物组种的量是有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员应理解，有时有必要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。该剂量也将取决于给予途径。涵盖多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本申请化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施例中，将本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
术语“闪释给药(flash dose)”是指快速分散剂型的配制品。
术语“立即释放”被定义为以相对短暂的时间段，通常最多约60分钟从剂型释放治疗剂(诸如本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和一种或多种肠道微生物组种)。术语“改良型释放”被定义为包括延迟释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”被定义为药物从剂型的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”被定义为治疗剂在延长的时间段内从剂型连续释放。
“受试者”包括哺乳动物，例如人、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马、家禽等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施例中，受试者是人。一方面，受试者是雌性。另一方面，受试者是雄性。
如此处所使用，短语“药学上可接受”是指在正确医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织接触而无过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的载体或赋形剂”意指总体上安全、无毒，并且在生物学上以及其他方面并非不合需要的适用于制备药物组合物的载体或赋形剂，并且包括可为兽医使用以及人药物使用接受的赋形剂。如在本说明书和权利要求中所使用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种此种赋形剂。
虽然可以直接给予本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或其盐和/或一种或多种微生物组种而无需任何配制品，但本申请化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐和/或一种或多种微生物组种可以以包含药学上可接受的赋形剂的药物配制品的形式给予。此配制品可以通过多种途径给予，这些途径包括口服、经颊、经直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内以及鼻内。
此处引用的所有出版物和专利文件均通过引用并入此处，如同每个此种出版物或文件均被明确地和单个地规定通过引用并入此处。引用公布和专利文献并无意承认任何公布和专利文献是相关的现有技术，也未构成对其内容或日期的任何承认。本申请现在已经通过书面描述方式予以描述，本领域技术人员将认识到，可以在各种实施例中实践本申请，并且前面的描述和下面的实例用于说明的目的，而不限制后续权利要求。
在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数意义。除非另外定义，否则此处所使用的全部技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在冲突的情况下，以本说明书为准。
除非另外规定，否则此处使用的所有百分比和比率都是按重量计。
实例
本申请通过以下实例进一步说明，这些实例不应视为将本申请限制于此处描述的具体方法的范围或精神内。应理解，提供所述实例以说明某些实施例，并且并不旨在限制本申请的范围。还应理解，可以诉诸各种其他实施例、其修改和等效方案，本领域技术人员可以想到所述这些其他实施例、其修改和等效方案，而不脱离本申请的精神和/或随附权利要求的范围。
实例1：材料和方法
样品收集
招募了24名符合条件的受试者，并以1:1:1的治疗比率随机分配至3个治疗组(5mg、10mg或25mg)中的1个。研究包含单剂量和多剂量阶段。在单剂量阶段中给予的随机剂量是受试者多剂量阶段的剂量水平。在第1天给予单剂量的OCA(5mg、10mg或25mg)。在第4天，以相同的剂量水平(5mg、10mg或25mg)开始多剂量阶段，其中受试者每天接受OCA一次，持续14天。最后一剂在第17天给予受试者。受试者从第0天开始保留在患者试验站点直至第30天早晨，并在第35天、第37天、第39天和第44天返回研究站点以收集样品。
在第0天、第15天、第16天或第17天提交前最多2天收集用于微生物群基因组测试的粪便标本，然后在该相同之日将其提交，并且在第37天提交前最多2天收集。在第1天，收集给药前血液样品，并在第1天给予后第1天至第3天获得连续血液样品(参见表1)。在第4天开始多剂量阶段并持续到第17天，在此期间受试者每天接受一次剂量的OCA(5mg、10mg或25mg)并抽取给药前的血液样品(参见表1)。在第17天后，如表1所示收集血液样品直至第30天。
根据第1栏(研究日)和第2栏(收集时间)中显示的时间点，在5mg和10mg剂量组中进行FGF19分析；每个剂量组中受试者的数量包括在第3栏的括号中。对5mg、10mg和25mg剂量组对上述三个时间点收集的粪便样品进行宏基因组学分析。
表1
为进行微生物组分析，在第0天、第15天或第16天和第37天收集粪便样品。
FGF19和C4
为了研究FGF19与微生物组的关系，在第1天和第17天每小时，在第4天至第7天每天，并且在第18天至第30天和第44天每天测量5mg和10mg OCA剂量组的FGF19水平。使用第1天给药前FGF19水平作为第1天微生物组测量的匹配值。将第4天至第17天给药前的FGF19值的平均值计算为第15天或第16天微生物组测量的匹配值。使用第30天和第44天FGF19的平均水平作为第37天微生物组的匹配值。采用多个时间点的平均值来匹配微生物组测量的三个时间点。
对5mg和10mg OCA剂量组测量C4水平。使用第1天给药前C4作为第1天微生物组测量的匹配值。将第4天至第17天给药前的C4的平均水平计算为第15天或第16天微生物组测量的匹配值。使用第30天和第44天的平均C4水平作为第37天微生物组的匹配值。采用多个时间点的平均值来匹配微生物组测量的三个时间点。
细菌组成
从MetaPhlAn2产生种水平的细菌丰度(Segata等人,Nat.Methods[自然方法]9,811(2012))。从数据集中鉴别了341个种。
宏基因组测序
使用软件kneaddata从原始测序数据中去除接头、人类读数污染和低质量序列。由kneaddata调用Tradmomatic(Bolger等人,Bioinformatics[生物信息学]30,2114(2014))来去除接头序列，修剪低质量碱基，并去除低质量读数。由kneaddata调用Bowtie(Langmead和Salzberg,Nat.Methods[自然方法]9,357(2012))来进行人类读数检测。
·去除测序噪音：对于每个样品，如果一个种的丰度小于样品中所有种的最大丰度的0.05％，则将其视为噪声，并将样品中此种的丰度设定为0。
·输入缺失值(即0秒)：由于在进一步分析中需要log2转化，因此将调整因子(ε)添加到丰度矩阵，其中ε等于所有样品的最小非零丰度值的50％。
·去除低丰度种：如果在>＝95％的样品中一个种的相对丰度低于0.1％，则去除该种。保留了128个种以进一步分析。
功能简介
使用HUMAnN2(Abubucker等人,PLoS Comput.Biol.[PLoS计算生物学]8,e1002358(2012))从宏基因组测序数据计算基因和途径丰度。使用Uniref50(Consortium,Nucleic Acids Res.[核酸研究]43,D204(2015))进行基因家族定义。使用MetaCyc(Caspi等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]42,D459(2014))和KEGG(Kanehisa和Goto,Nucleic Acids Res.[核酸研究]28,27(2000)；Kanehisa等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]44,D457(2016))进行途径分析。
·基因家族鉴别：最初，通过HUMAnN2从数据集中鉴别了989251个基因家族。实施分位数归一化。对于每个样品，将RPK值加起来直至所有基因的90％百分位数(归一化因子，nf)。然后将每个样品中每个基因的RPK值除以样品的nf，并乘以所有样品的nf的平均值。去除了683270个未表征的基因。去除了在样品的超过90％中未检测到的基因(101994个)。保留了203987个基因。由于鉴别了大量基因，所以选择了变化最大的基因中的25％进行进一步分析。变化最大的基因由log2转化值的系数变化(cv＝sd/平均值)定义。
·MetaCyc途径鉴别：HUMAnN2从数据集中鉴别了567个MetaCyc途径。然后进行分位数归一化。对于每个样品，将丰度值加起来直至所有途径的90％百分位数(归一化因子，nf)。将每个样品中每个途径丰度除以样品的nf，然后乘以所有样品的nf的平均值。去除了在所有样品的超过90％中未检测到的低丰度途径(52个)。保留了515个高质量的MetaCyc途径用于进一步分析。
·KEGG途径鉴别：HUMAnN2从数据集中鉴别了160个KEGG途径。应用分位数归一化，并去除低丰度途径。保留了66个高质量的KEGG途径用于进一步分析。
统计学分析
·种差异丰度分析：分别使用Friedman秩检验对三个OCA剂量组研究了OCA治疗时间的作用。分别在三个时间点研究了OCA治疗剂量的作用，使用的是Kruskal-Wallis检验。
·基因差异丰度分析：对于每种变化最大的基因，进行重复测量ANOVA以研究时间和OCA剂量对基因丰度变化的作用。
基因丰度～aov(天数*OCA剂量+错误(受检者ID))
·途径差异丰度分析：对于每个鉴别的途径，还进行重复测量ANOVA以研究时间和OCA剂量对途径丰度变化的作用。
途径丰度～aov(天数*OCA剂量+错误(受检者ID))
·FGF19分析：应用GEE模型以研究FGF19变化与微生物组、基因家族和途径丰度随时间推移的变化之间的关系。将来自R包geepack的R函数geeglm用于gee建模。在应用GEE模型之前，将FGF19水平和种/基因/途径相对丰度进行log2转化。
Geeglm(y.log2～fgf19.log2，id＝sID，corstr＝“可交换”)
·使用GEE模型检验OCA治疗的剂量和时间(小时)对FGF19变化的作用。
Geeglm(fgf19.log2～小时+剂量+小时:剂量，id＝sID，corstr＝“可交换”)
·C4分析：将GEE模型应用于C4和微生物组种的相关性研究中。在应用GEE模型之前，将C4和种相对丰度两者进行log2转化。
Geeglm(种.log2～C4.log2，id＝sID，corstr＝“可交换”)
实例2：OCA治疗时间对肠道微生物组种的作用
分别在三个OCA剂量组中研究了OCA治疗时间对肠道微生物组种的作用(如表1所示)。对粪便样品的分析显示了各个种随时间推移变化的不同丰度(Friedman秩检验，p<0.05)(表2)。表2显示在所有三个OCA剂量组中对胆汁酸生长抑制敏感的革兰氏阳性生物体干酪乳杆菌副干酪亚种和嗜热链球菌随时间推移的差异丰度(图1)，并且在停用OCA后其数量减少。任何grm阴性生物体都没有观察到类似的相关性。另外，图2-图5、图19-图25和图45-图52显示了基于5mg OCA剂量组分析的所选种清单，并且图13-图15和图26-图44显示了基于10mg OCA剂量组分析的所选种清单。
表2
实例3：OCA治疗时间对基因和途径的作用
基因差异丰度分析
使用重复测量ANOVA研究OCA治疗的时间和剂量对基因丰度的作用(参见实例1)。在数据集上未观察到OCA剂量作用或OCA剂量×天数相互作用(重复测量ANOVA，FDR<0.05)。因此，鉴别了112个随时间推移具有差异丰度的基因(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.05)。表3列出了33个丰度差异最大的基因(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。33个丰度差异最大的基因的MDS图(图6)和热图(图7A)(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)显示样品在几天之间的清晰分离。基因表达显示稳健的转座酶丰度，这可能指示相同革兰氏阳性细菌分类群(例如链球菌)的基因组中可动DNA元件的表达随着OCA的给予而增加。另外，在OCA存在下，可能有助于乳酸细菌中胞外多糖形成的糖基转移酶基因显著增加。
表3
MetaCyc途径分析
对于515个MetaCyc途径中的每一个，使用重复测量ANOVA研究OCA治疗的时间和剂量的作用(参见实例1)。在数据集上未观察到OCA剂量作用或OCA剂量×天数相互作用(重复测量ANOVA，FDR<0.05)。鉴别了515个MetaCyc途径中有41个随时间推移具有差异丰度(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.05)。表4显示17个丰度差异最大的途径(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR<0.01)。然而，17个丰度差异最大的MetaCyc途径的MDS图(图8)和热图(图9)在几天之间未显示样品明显分离。
表4
*″↑″是指该途径在第16天被上调
*″↓″是指该途径在第16天被下调
KEGG途径分析
对于66个KEGG途径中的每一个，研究了OCA治疗的时间和剂量的作用(参见实例1)。没有观察到OCA剂量或剂量×天数相互作用(重复测量ANOVA，FDR＜0.05)。鉴别了26个随时间推移具有丰度差异的KEGG途径(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR＜0.05)。表5显示了15个丰度差异最大的KEGG途径(重复测量ANOVA，对于时间作用，FDR＜0.01)。
表5
*″↑″是指该途径在第16天被上调
*″↓″是指该途径在第16天被下调
FGF19分析
·FGF19和微生物组种的相关性
使用GEE模型(参见实例1)分别对两个OCA剂量组(5mg和10mg)研究FGF19水平与种变化的关系。表6显示了在每个OCA剂量组中与FGF19变化相关的种(GEE，p＜0.05)。然而，两个剂量组之间在种水平上没有发现重叠。
表6
·FGF19和基因的相关性
应用GEE模型研究FGF19和最多变基因家族的相关性。对于2294865个最多变基因中的每一个，分别在每个OCA剂量组中分析FGF19和基因丰度的相关性(参见实例1)。表7显示了在不同截止值下鉴别的重要基因的数量，并且表8显示了在两个OCA剂量组中与FGF19显著相关的37个基因(GEE，p<0.01)。图12呈现了在5mg或10mg的OCA剂量下FGF19与两种基因(结合NAD的D-异构体特异性2-羟酸脱氢酶和ABC型硝酸盐/磺酸盐/碳酸氢盐转运系统，ATP酶组分)随时间推移的相关性。
表7
OCA剂量组 P＜0.05 P＜0.01 PDR＜0.05 PDR＜0.01
5mg 4853 1753 505 274
10mg 4775 1824 427 202
重叠 288 37 2 1
表8
·FGF19和MetaCyc途径的相关性
对于515个MetaCyc途径中的每一个，应用GEE模型来研究FGF19和MetaCyc途径丰度的相关性(参见实例1)。表9显示了在不同截止值下鉴别的重要MetaCyc途径的数量，并且表10显示了在两个OCA剂量组中与FGF19显著相关的MetaCyc途径。
表9
OCA剂量组 P＜0.05 P＜0.01 POR＜0.05 POR＜0.01
5mg 56 27 14 8
10mg 67 32 23 7
重叠 4 0 0 0
表10
C4分析
C4和微生物组种的相关性
分别对两个OCA剂量组分析C4和微生物组种的相关性。在5mg OCA组中，鉴别了与C4随时间的变化显著(p＜0.05)相关的8个种(表11)。在10mg OCA组中，鉴别了与C4随时间的变化显著(p＜0.05)相关的17个种(表12)。图13-图15和图31-图44显示了在10mg OCA剂量组中与C4显著相关的种的所选清单。此外，图45-图52显示了在5mg OCA剂量组中与C4显著相关的种的所选清单。在两个革兰氏阳性小肠分类群嗜热链球菌和干酪乳杆菌副干酪亚种的C4水平和丰度之间观察到统计学上显著的反向相关性，这支持如下假设：OCA抑制内源性产生有利于胆汁酸敏感性小肠革兰氏阳性细菌分类群的扩增。
表11
种 P值 PDR
单形拟杆菌 1.61e-13 1.95e-11
大肠埃希氏菌 8.56e-03 5.18e-01
副溶血链球菌 2.82e-02 5.73e-01
活泼瘤胃球菌 3.21e-02 5.73e-01
细枝真杆菌 3.23e-02 5.73e-01
未分类厌氧棍状菌 3.70e-02 5.73e-01
毛螺菌科细菌8_1_57FAA 4.10e-02 5.73e-01
粪球菌属ART55_1 4.10e-02 5.73e-01
表12
OCA剂量作用
·OCA剂量对FGF19的作用
使用GEE模型分析OCA治疗的剂量和时间(以小时计)对FGF19水平的作用(参见实例1)。时间作用的p值为4.867×10-8，并且时间:OCA剂量的p值为3.142×10-3。还参见图16和图17。
·OCA剂量对肠道微生物组种的作用
分别在每个时间点研究OCA剂量作用。使用Kruskal-Wallis检验来检查OCA剂量对微生物组种丰度的作用。在第16天和第37天，剂量组之间的单形拟杆菌和嗜热链球菌显著不同(Kruskal-Wallis检验，p<0.05)(表13和图18)。
表13
与FGF19相关的酶
表14显示可以映射到EC编号的与FGF19相关的基因。
表14
实例4：临床研究
进行了一项开放标签式的随机单剂量和多剂量试验来评估接受5、10或25mg奥贝胆酸(OCA)的年龄为18至55岁的24名健康男性或女性受试者中的OCA的药代动力学。在第0天(T0)、第13天或第14天(T1)和第37天(T2)之前2天，由受试者收集用于微生物群基因组测试的粪便标本。对标本进行统计分析以评估以下内容：
·在OCA治疗后丰度随时间推移变化的细菌分类群和基因或途径
·与FGF19水平相关的细菌分类群或基因/官能团
·不同OCA剂量水平对FGF19水平和微生物组组成的作用
·OCA治疗后真菌丰度的变化以及其与FGF19水平的关系
·显示OCA治疗后的不同丰度的酶委员会编号(EC)和与FGF19水平相关的EC。
从基线T0的24名受试者和在随后的两个数据点(T1和T2)的22名受试者获得鸟枪宏基因组数据。还收集了三个时间点的C4、FGF19和其他胆汁酸的测量值，以用于各种分类和功能水平上的统计学分析。
用于定量微生物群落组成的主要分析工具是MetaPhlAn(Segata等人,Nat.Methods[自然方法]9,811(2012))，其提供了在不同分类水平上的细菌的相对丰度估计。使用基于距离的PERMANOV A以三个时间点和OCA剂量水平作为因素检查了OCA治疗后微生物组组成的总体变化，其中计算所有样品对的加权Jaccard距离并用作反应值。使用MDS图探索数据中的任何聚类。使用置换来评估OCA治疗后微生物组组成随时间推移变化的统计学显著性。使用来自所有数据点的数据使用相同的PERMANOVA框架来测试肠道微生物组组成和FGF19水平之间的相关性，其中使用FGF19水平作为连续协变量，并且使用个体受试者作为层变量以便说明重复测量。
鉴别了OCA治疗后，在各种分类水平上，包括种、属和门水平上，丰度随时间推移变化的细菌分类群。应用了新开发的基于秩的统计检验来鉴别这些分类群。与标准配对秩和检验相比，新检验可以有效地处理在分类组成数据中经常观察到的零泥团。使用Benjamini-Hochberg的错误发现率(FDR)控制程序来进行多重比较。此外，使用Friedman氏秩基重复测量ANOVA来检查是否存在细菌分类群在不同剂量水平下对OCA不同地起反应，其中使用时间点和OCA剂量水平作为因素，并且使用细菌分类群作为反应变量。应用广义估计方程(GEE)法，使用来自所有时间点的数据鉴别与FGF19水平相关的细菌分类群，其中将随时间推移的FGF19水平视为结果，并且将给定分类群随时间推移的丰度视为时间依赖性预测因素。使用GEE来说明在不同时间点测量的数据的依赖性。对FGF19水平的变化和分类群丰度的变化进行了类似分析。
使用HUMAnN包(Abubucker等人,PLoS Comput.Biol.[PLoS计算生物学]8,e1002358(2012))来从宏基因组数据确定群落中微生物途径的存在/不存在和丰度以及每个直系同源基因家族的丰度。进行类似的分析以评估分类丰度，以便在OCA治疗后使用改良的秩基检验来鉴别丰度随时间推移变化的微生物基因和代谢途径。使用GEE鉴别了与FGF19水平相关的途径和基因，其中将随时间推移的FGF19水平视为结果，并且将给定基因或途径随时间推移的丰度视为时间依赖性预测因素。使用Benjamini和Horchberg来调整多重比较。
由于OCA生物学中次级胆汁酸代谢的重要性，所以研究了编码微生物基因组的酶。用宏基因组测序读数对KEGG酶委员会编号(EC)进行了Blast。EC编号不是指定酶，而是指定酶催化的反应。如果不同的酶(例如来自不同的生物体)催化相同的反应，则这些酶接受相同的EC编号。鉴别了使用改良的Kruskal-Wallis秩检验显示在OCA治疗后具有不同丰度的EC以说明在此类丰度数据中经常观察到的零泥团。使用GEE鉴别与FGF19水平相关的EC，其中将随时间推移的FGF19水平视为结果，并且将随时间推移的EC的丰度视为时间依赖性预测因素。使用Benjamini和Hochberg来控制多重比较。
探索了分类群丰度与EC数值之间的相关性，以鉴别与某些酶反应相关的细菌分类群。应用秩基相关分析和热图来鉴别所述相关性。
除细菌外，宏基因组数据还提供了独特的数据来源来研究真菌和其他微生物。评估真菌丰度，并使用与之前概述的细菌分类群类似的分析与OCA治疗和FGF19水平关联。
应用机器学习方法Random Forests(Machine Learning[机器学习]45,5,(2001))，使用在TO测量的分类群丰度、功能和途径信息以及EC数值建立OCA治疗后FGF19水平的预测模型。使用袋外样品来评估预测性能，并鉴别最重要的预测因素。可替代地，使用Random Forests来基于分类群和途径的丰度变化预测T1或T2的FGF 19水平相对于T0的变化。
评价OCA影响的鸟枪宏基因组数据集的分析显示，与使用OCA相关的低丰度革兰氏阳性生物体的一致增加(第16天)，在OCA中断后这些生物体降至基线(第37天)。此模式与血浆C4，即胆汁酸前体的水平逆向相关。例如，两个革兰氏阳性小肠分类群嗜热链球菌和干酪乳杆菌副干酪亚种，在对分别与1.03e-5和2.44e-02的FDR进行的多重比较进行校正后展示统计学上显著的相关性。相比之下，对于任何革兰氏阴性生物体没有观察到此种相关性。在各种链球菌属的基因组中发现了可动DNA元件(即，转座酶)的基因表达，其表达随着OCA治疗而增加。随着OCA治疗革兰氏阴性分类群的扩增缺乏与这个观点是一致的，因为大多数表现出胆汁酸耐受性。基于鸟枪宏基因组读数以及用于食品制造并且也作为市售益生菌的许多种，包括嗜热链球菌和干酪乳杆菌副干酪亚种，作为正常小肠微生物群组分的胆汁酸敏感性革兰氏阳性生物体的表征与其相对低丰度一致。
实例5：OCA对人小肠中发现的细菌菌株生长的作用
检查了几种胆汁酸对各种肠道微生物组种的毒性。使代表性种在需氧或厌氧条件下以一系列浓度暴露于不同的胆汁酸，并且通过测定培养物的光密度来测量这些浓度下种的生长。
干酪乳杆菌CP以干酪乳杆菌卡斯顿益生菌粉(Custom Probiotic Powder)的形式购自加利福利亚州格兰岱尔市卡斯顿益生菌公司(Custom Probiotics Inc.,Glendale,CA)(通过16S基因的Sanger测序证实的菌株)。戊糖片球菌KE-99以KE-99LACTO片剂的形式购自加利福利亚州比弗利山庄益生健康公司(Probiohealth,Beverly Hills,CA)(通过16S基因的Sanger测序证实的菌株)。干酪乳杆菌393、嗜热链球菌LMD-9、粘液艾克曼菌Muc和小韦荣球菌Te3购自弗吉尼亚州马纳萨斯市美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection,ATCC,Manassas,VA)。乳酸乳球菌NZ9000购自弗罗里达州博卡拉顿市BOCA科技公司(BOCA Scientific,Boca Raton,FL)。大肠埃希氏菌Nissle获自MarkGoulian博士(宾夕法尼亚州费城市宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania,Philadelphia,PA))。
干酪乳杆菌、戊糖片球菌和乳酸乳球菌在de Man、Rogosa和Sharpe(MRS)培养基(加利福利亚州摩根希尔市厌氧菌系统公司(Anaerobe Systems,Morgan Hill,CA))中生长；大肠杆菌在溶原肉汤(LB)培养基(美国飞世尔科技公司(Fisher Scientific,USA))中生长；嗜热链球菌和粘液艾克曼菌在脑心浸液(BHI)培养基(美国飞世尔科技公司和加利福利亚州摩根希尔市厌氧菌系统公司)中生长，并且；小韦荣球菌在增强的梭菌培养基(美国飞世尔科技公司)中生长。将需氧培养物在37℃下孵育；将厌氧培养物在37℃下在厌氧手套箱(密歇根州南太浩湖市考艾实验室公司(Coy Laboratories,Grass Lake,MI))中孵育。
甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸和牛磺胆酸购自密苏里州圣路易斯市西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)。奥贝胆酸由纽约州纽约市英特赛药物公司(Intercept Pharmaceuticals,Inc.,New York,NY)提供。
通过微量肉汤稀释法确定胆汁酸对细菌生长的抑制。用100uL含有适当浓度胆汁酸的培养基制备平板。用1uL过夜培养物接种孔，盖上盖子，并孵育过夜(粘液艾克曼菌和小韦荣球菌3天，它们是生长缓慢的生物体)。通过630nm下的光密度测量生长，并且对于含有适当胆汁酸水平且没有细菌的孔的测量值归零。所有测试都一式三份地进行。将数据表示为生长减少的百分比(％)，该百分比是相对于对照(即，没有胆汁酸)计算的。用图53A-图53D中所示的热图说明了代表性种对不同浓度胆汁酸的反应。
如图53A-图53C所示，观察到缀合(GCDCA和GCA)和未缀合(TCA)的胆汁酸对革兰氏阳性细菌的各种菌株的差异生长抑制作用，指示菌株特异性作用。例如，干酪乳杆菌菌株对所有三种内源性胆汁酸的生长抑制具有相对抗性，而干酪乳杆菌393菌株较敏感。通常，相对于需氧条件，在厌氧条件下内源性胆汁酸的生长抑制作用更明显。由于小肠环境的氧化还原电位在其整个长度上可能变化很大，因此需要考虑氧对胆汁酸对生长细菌作用的作用。此外，革兰氏阴性兼性厌氧菌大肠杆菌在有氧和厌氧两种条件下，通常对内源性胆汁酸的生长抑制更具抗性。这些作用在人类小肠中以内源性胆汁的生理学相关水平发生。尽管高浓度的OCA也对几种菌株具有生长抑制作用，但在人类小肠中将遇到的计算生理水平(约12微摩尔，图53D)下，在有氧或厌氧条件下对任何菌株均未测试到作用。
实例6：OCA对整个肠道长度的胆汁酸水平的作用
图54中显示了OCA对整个鼠类小肠中和粪便中初级和次级牛磺酸缀合的胆汁酸、牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸各自的浓度的作用。用OCA治疗2周后(第14天)，在近端和远端小肠中都观察到了两种胆汁酸水平降低，但在结肠(粪便)中没有观察到。在OCA治疗停止后两周(第28天)，仅在近端小肠中观察到两种胆汁酸水平的持续降低。这些结果指示OCA治疗对内源性胆汁酸递送到小肠中的区域性抑制作用。这些作用的特异性，该特异性限于小肠，但在OCA停止2周后甚至仍然可持久，特别是在这些胆汁酸水平最高的近端小肠中，与通过小肠中的胆汁酸特异性抑制所引起的OCA对肠道微生物组的分类作用一致。
实例7：通过C4血浆水平降低定量的、由于通过OCA合成抑制小肠胆汁酸水平引起的特定革兰氏阳性兼性厌氧细菌分类群的增加
用OCA治疗抑制了内源性胆汁酸的合成并增加了在人类粪便中可检测到的几种低水平革兰氏阳性细菌分类群的相对丰度。
用OCA活化FXR和其通过胆汁酸依赖性机制对小肠微生物群的后续作用揭示了一系列新的机遇，这些机遇不仅可改善关于小分子激动剂给予的精确用药，而且可开发更可靠的生物标志物并利用目前可用和未来的靶向小肠的益生菌来预防和/或治疗多种疾病。
将24名健康受试者随机分配到三个剂量组(每天5mg、10mg或25mg OCA)中的一个，其中每个剂量组包含8名受试者(4名女性和4名男性)。根据治疗分配，在第1天给予5mg、10mg或25mg片剂的单次口服OCA剂量。在多剂量阶段，根据分配的治疗，从第4-17天开始每天一次口服给予5mg、10mg或25mg片剂的单次口服OCA剂量持续14天。患者保留在研究站点直到第30天，并且进行跟踪直至第44天的最后一次就诊(图62A)。在基线时(第0天)、多剂量期结束时(第17天)和研究结束时(第37天)收集粪便标本。评估给药前和第1-3天、第17天、第35天、第37天、第39天和第44天药代动力学血液样品。血浆C4(从胆固醇合成胆汁酸中的中间体)的系列定量(Galman等人,Journal of Lipid Research[脂质研究期刊]44,859-866(2003))显示响应于OCA治疗的时间依赖性减少(重复测量ANOVA,p＝4.77×10-5)(图62B)。因此，血浆C4水平是宿主对OCA活化FXR，从而引起内源性胆汁酸合成的抑制的反应的可靠动态指标(Hirschfield等人,Gastroenterology[胃肠病学]148,751-761e758(2015)；Mudaliar等人,Gastroenterology[胃肠病学]145,574-582e571(2013))。肠道微生物组的特征与C4血浆水平的变化相匹配，相对于第0天(OCA给药前)，在研究的第16天C4血浆水平被最大程度地抑制，并且在第37天恢复正常(停用OCA的最长时间)(图55A和55C)。15种鉴别的细菌种显示出与C4水平呈时间依赖性相关(广义估计方程(GEE)，p<0.05；表15)；在对多重比较进行校正后，这些种中的五个仍是统计学上显著的(FDR<0.05)。OCA对显示出最大增加的种嗜热链球菌的时间依赖性作用是惊人的，因为该种是粪便微生物群中具有相对低丰度的分类群，在大多数受试者中，在未经OCA治疗的情况下，该种是不可检测的(图55B和图55D)。除了两个例外，革兰氏阳性细菌属在OCA治疗后显示出增加的丰度。如表15所示，所有革兰氏阴性菌的丰度减少。
表15：细菌种与血浆C4变化随时间推移的改变的相关性。从用10mg OCA治疗的受试者中鉴别了15种与血浆C4水平显著相关的种(GEE，P值<0.05)。
表15
门 种 C4的P值 C4的FDR OCA反应 革兰氏
厚壁菌门 嗜热链球菌 1.87E-07 2.30E-05 增加 阳性
放线菌门 短双歧杆菌 4.46E-04 0.023 增加 阳性
厚壁菌门 唾液链球菌 0.001 0.023 减少 阳性
厚壁菌门 干酪乳杆菌副干酪亚种 0.001 0.03 增加 阳性
厚壁菌门 毛螺菌科细菌5_1_63FAA 0.001 0.03 增加 阳性
拟杆菌门 腐败另枝菌 0.003 0.053 减少 阴性
厚壁菌门 乳酸乳球菌 0.01 0.172 增加 阳性
拟杆菌门 拟杆菌目细菌ph8 0.022 0.316 减少 阴性
厚壁菌门 未分类罕见小球菌 0.024 0.316 不明确 阳性
厚壁菌门 长尾多尔氏菌 0.026 0.316 增加 阳性
放线菌门 长双歧杆菌 0.03 0.316 增加 阳性
厚壁菌门 难见戴阿利斯特杆菌 0.031 0.316 减少 阴性
拟杆菌门 普通拟杆菌 0.037 0.347 减少 阴性
厚壁菌门 卵形瘤胃球菌 0.045 0.389 减少 阳性
拟杆菌门 未分类副普雷沃氏菌 0.049 0.389 减少 阴性
用OCA治疗诱导的细菌的基因组表达鉴别了由嗜热链球菌和乳酸乳球菌主导的与细菌增殖一致的特征。
使用Uniref90高严格度基因组分析将特定基因分配给丰度与OCA治疗相关的细菌的分类特征，并鉴别了分配给8个细菌种的782个基因，这些基因对OCA治疗具有显著的时间依赖性作用(图56A和56B)。其中约86％属于嗜热链球菌。最大的单一基因类别与嗜热链球菌和乳酸乳球菌细菌转座酶(超几何检验，p＝4.071×10-18)(表16和图56C)相关，这些酶对于可动DNA元件在整个基因组中以及自然界中最丰富和普遍存在的基因类别中的移动很重要(Aziz等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究],38,4207-4217(2010))。此基因家族在所有三种OCA剂量下均显示出稳健的表达增加(图56D)。可以基于接收者操作特征(ROC)曲线分析，使用转座酶的丰度以比血浆C4水平高的准确度预测OCA治疗(图56E)。进行分析以鉴别与OCA治疗相关的细菌代谢途径。重复测量ANOVA鉴别了135个具有显著时间作用的MetaCyc途径(FDR<0.01)。显示出显著相关性的135个途径中的大多数属于三个细菌种：乳酸乳球菌，嗜热链球菌和干酪乳杆菌/副干酪乳杆菌(图57A)；这些细菌种是革兰氏阳性细菌，其随着OCA治疗显著增加(表15)。在多维比例图(图57B)中可视化的这些途径的复合视图显示了OCA的作用和其可逆性，因为与第16天相比，第1天和第37天的途径丰度彼此更类似(图57C)。对于任何给定种，特定基因和/或途径的表达可能仅仅反映该群落中该分类群的相对丰度，因此功能相关性尚不清楚。转座酶和OCA治疗之间的相关性如图56C-图56E和表16中所呈现。
表16显示了响应于OCA具有显著(重复测量ANOVA，FDR<0.01)时间作用的转座酶。
表16
响应于OCA的跨越几个种的保守途径可以指示功能性相互作用。最前面三个细菌分类群的统计学上显著途径的热图显示了对OCA的稳健时间依赖性反应；在最低测试剂量的OCA下，相关性最大(图57C)。这三个种以及图57A(表17)中鉴别的其他分类群之间的共同基因途径显示通过OCA治疗富集了与核苷酸和氨基酸生物合成相关的途径；这与细菌增殖一致。
表17显示了鉴别为响应于OCA具有显著(重复测量ANOVA，FDR<0.01)时间作用的MetaCyc途径。
表17
生理学上相关水平的内源性肠胆汁酸在有氧和厌氧条件下引起细菌生长的显著抑制。
革兰氏阳性细菌通常对胆汁酸的生长抑制比革兰氏阴性细菌更敏感(Begley等人,FEMS Microbiol Rev.[欧洲微生物学会微生物学综述]29,625-651(2005))，并且进行的基因组分析与特定革兰氏阳性分类群在OCA给予期间由于增加的增殖而丰度成比例增加的观点一致。OCA对内源性胆汁酸合成的FXR依赖性抑制可以降低对通常对胆汁酸敏感的革兰氏阳性细菌种的生长抑制作用。为了判定具有与OCA相关的途径的最大表达的三个细菌种(图57A)是否对胆汁酸敏感，测定了人小肠中两种最主要的胆汁酸即甘氨脱氧胆酸(GCDCA)和甘氨胆酸(GCA)的种特异性最小抑制浓度(MIC)(图58A)。由于小肠腔的环境可以沿其长度从有氧状态转变为厌氧状态(He等人,Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America[美国科学院院报],96,4586-4591(1999))，所以在有氧和厌氧条件下测定MIC。尽管在有氧和厌氧两种条件下，每个种都对两种胆汁酸显示不同的生长抑制，但在小肠中通常存在的生理学上相关浓度(毫摩尔范围)的胆汁酸下，所有三个种的生长都受到显著抑制(Northfield和McColl,Gut[肠道],14,513-518(1973))。胆汁酸去缀合酶已显示出可增强胆汁酸耐受性(Begley等人,FEMS MicrobiolRev.[欧洲微生物学会微生物学综述]29,625-651(2005))。与此观点一致，已经显示胆汁盐水解酶(BSH)，即哺乳动物肠道中存在的可以在肠道中增强胆汁酸耐受性的细菌特有的酶(Begley等人,FEMS Microbiol Rev.[欧洲微生物学会微生物学综述]29,625-651(2005))，在嗜热链球菌的基因组中缺失，这是由OCA诱导的。这可以通过显示这些种在暴露于在小肠中发现的生理学相关浓度的缀合胆汁酸时对体外生长抑制敏感来支持。相反，在暴露于OCA时未观察到生长抑制，表明内源性胆汁酸分泌的FXR依赖性抑制是观察到的肠道微生物群的变化的原因，并且不是OCA的直接作用。如图58A所示，嗜热链球菌的所有可用参考基因组中都没有胆汁酸去缀合酶，这是与体外观察到的胆汁酸敏感性一致的发现。由于OCA是可能能够抑制细菌生长的胆汁酸类似物，因此测定了OCA对相同细菌种的MIC(图58B)。虽然OCA也能够抑制所有三个细菌种的生长，但在计算的人小肠中达到的OCA浓度(在10mg/天剂量下，约40mM)下，对生长的抑制很小至没有(Zhang等人,Pharmacol Res Perspect[药理研究与展望],5(2017))。这些发现支持OCA治疗通过抑制内源性胆汁酸合成使胆汁酸敏感性细菌分类群的生长增加的观点。
小鼠中的OCA治疗抑制内源性管腔胆汁酸水平并使革兰氏阳性细菌增加，特别是在小肠中。
据报道，在OCA治疗后最显著增加的细菌种代表小肠微生物群的显著比例，但在粪便中是非常少的组分。例如，通过16S标记的测序，链球菌代表人小肠微生物群的多达20％(Dlugosz等人,Sci Rep-Uk[科技报道],5(2015)；El Aidy等人,Curr Opin Biotechnol.[生物技术新见],32,14-20(2015))。这些细菌中的一些是用于制造通过饮食引入小肠的食物的环境生物体，包括嗜热链球菌、短双歧杆菌、干酪乳杆菌和乳酸乳球菌(Brigidi等人,International Journal of Food Microbiology[国际食品微生物学杂志],81,203-209(2003)；Derrien和van Hylckama Vlieg,Trends Microbiol.[微生物学趋势],23,354-366(2015)；Stiles和Holzapfel,国际食品微生物学杂志,36,1-29(1997))。为了判定OCA治疗是否可以特异性地改变小肠中的肠道微生物群组成，用OCA治疗小鼠14天，表征近端和远端小肠以及粪便中的微生物群组成和定量的胆汁酸。因为OCA是在甲基纤维素中制备的，由于据先前所述甲基纤维素对粪便胆汁酸水平的影响，所以包括另一个甲基纤维素对照组(Cox等人,FASEB J[FASEB杂志]27,692-702(2013))。管腔胆汁酸浓度的定量显示内源性初级胆汁酸显著减少，该减少在近端小肠中最大，但也在远端小肠中观察到，对粪便中没有影响(图59A-图59C)。在初级胆汁酸即胆酸和牛磺胆酸中观察到最一致性的减少，其中在丰度较小的几种胆汁酸的中具有较小且不太一致的减少(图59D和图59E)。在经治疗小鼠的小肠管腔中可检测到OCA，在此处OCA使胆汁酸的总浓度达最小(图59A-图59E)。还应注意小肠中管腔胆汁酸的绝对水平的定量差异(比粪便大约100倍，图59A-59C)；这与小肠末端回肠中超过95％的胆汁酸的肠肝重吸收一致(de Aguiar Vallim等人,Cell Metabolism[细胞代谢],17,657-669(2013))。通过16S标记的测序分析的OCA组中小肠微生物群的总体组成与两个对照组不同。这是由于OCA治疗小鼠的近端和远端小肠两者中厚壁菌门的梭菌科的丰度增加，但在粪便中没有增加(图60和图63)(在用水(对照)、0.5％甲基纤维素(MC)或0.5％甲基纤维素以及10mg/kg奥贝胆酸(OCA)管饲14天之后，小鼠在近端小肠(PSI)、远端小肠(DSI)和粪便中的微生物群组成)。总的来说，这些结果证明，在小鼠中用OCA治疗使得特别是小肠中的管腔胆汁酸的浓度显著减少，其中革兰氏阳性细菌同时增加。在粪便样品中未观察到这些改变，显示了用OCA活化FXR和由此产生的内源性胆汁酸合成抑制影响小肠微生物群。这些结果与OCA治疗对已知在小肠中占主导地位的细菌分类群丰度的作用相组合，为FXR在人小肠微生物群的动态中的作用提供了令人信服的证据。
用于人肠道微生物组中FXR活化的稳健分类特征。
越来越多的证据表明，肠道微生物的组成可能具有作为用于个性化医疗的药物代谢(Klaassen和Cui,Drug Metabolism and Disposition:the Biological Fate ofChemicals[药物代谢和处置：化学品的生物命运],43,1505-1521(2015))和饮食(Zeevi等人,Cell[细胞],163,1079-1094(2015))的生物标志物的价值，并且已经开发了区分指数以分类特定的疾病病程，这些病程涉及感染(Buffie等人,Nature[自然],517,205-208(2015))、肝病(Loomba等人,Cell Metabolism[细胞代谢],25,1054-1062e1055(2017)；Qin等人,Nature[自然],513,59-64(2014))和炎性肠病(Barber等人,Am.J.Gastroenterol.[美国胃肠病学杂志],111,1816-1822(2016))。细菌分类群对OCA治疗的稳健且可逆的反应表明，单独或组合的特定细菌种可以预测胆汁酸合成的FXR依赖性抑制。产生ROC曲线，并计算在我们的鸟枪宏基因组数据集中表征的每个种的来自逻辑回归的ROC曲线下面积(AUC)。最准确地预测用三种剂量的OCA单独或组合治疗的分类群是干酪乳杆菌副干酪亚种、乳酸乳球菌和嗜热链球菌(图61A)。显示了来自至少一种模型的具有高AUC值(AUC>0.8)的种。通过将从第1天与第16天数据集(即，训练集)导出的逻辑模型应用于第16天与第37天数据集(即，验证集)来获得伪验证AUC。对于这些种中的每一种，在OCA 5mg剂量下观察到最高的AUC。对于5mg OCA剂量，这三个种中任何两种的组合产生接近“1”的AUC(图61B)。作为以5mg剂量给予OCA的预测因子，此分类特征超过C4的表现(图64)。对这三个种以及许多其他的分类群进行ROC分析，以确定独立和组合两种情形下5、10、25mg剂量下的AUC。为了评估模型的可预测性，将第0天至第17天的数据用作训练集，并将第17天至第37天的数据用作伪验证集(图61C)。通常，这两个区间之间的AUC非常类似，这证明了这些相关性的稳健性和可再现性。在ROC分析中使用在三个时间点从同一组个体测量的数据。尽管图61A中描述的三个种在5mg剂量的OCA下都具有最高AUC，但是两个种显示AUC的剂量依赖性增加。普氏粪杆菌和雷拟杆菌在5mg剂量下的AUC均为约0.5，在10mg剂量下均为约0.7，并且在25mg剂量下均为0.85。最终，对最低剂量的OCA最敏感的分类特征与显示更动态的剂量依赖性相关性的其他特征组合，可能有助于预测由OCA和可能的其他FXR激动剂诱导的临床反应。
提供实例1-实例7以说明本披露内容的某些实施例(Gary D.Wu,Modulation ofGut Microbiota by the Bile Acid Derivative Obeticholic Acid[胆汁酸衍生物奥贝胆酸对肠道微生物群的调节],abstract and presentation at Keystone Symposia,March 3-7,2017,Monterey,California,USA[2017年3月3日-3月7日在美国加利福利亚州蒙特雷市肯斯顿研讨会上的摘要和演示文稿]；FXR-Dependent Modification Of TheHuman Small Intestinal Microbiome[人小肠微生物组的FXR依赖性改良](2922417)，已被选用于在2018年6月2日-6月5日在华盛顿特区沃尔特E华盛顿会议中心(WalterE.Washington Convention Center in Washington,D.C.)举办的Digestive Disease(DDW)期间进行演讲演示；Friedman等人,FXR-Dependent Modulation of theHuman Small Intestinal Microbiome by the Bile Acid Derivative ObeticholicAcid.[通过胆汁酸衍生物奥贝胆酸对人小肠微生物组进行的FXR依赖性调节]；正在提交手稿以进行公布)。
等同形式
本领域技术人员顶多使用常规实验即可识别出或能够确定此处所述的特定实施例和方法的许多等效物。本申请的范围旨在涵盖此类等效物。此处引用的所有专利、专利申请和文献参考都特此通过引用明确地并入。

Claims (43)

1.一种药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中：
R1是未取代的C1-C6烷基；
R2是H或羟基；
R3是H或羟基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或羟基；
R8是H或未取代的C1-C6烷基；
X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H或OSO3H；
m是1、2或3；并且
n是1、2或3，
和一种或多种肠道微生物组种以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R1是甲基或乙基。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中R1是乙基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中R2是H。
5.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中R2是羟基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中R3是H。
7.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中R3是羟基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中R4是羟基，并且R5是H。
9.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中R4是H，并且R5是羟基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中R6是羟基，并且R7是H。
11.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中R6是H，并且R7是羟基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中R8是H。
13.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中R8是甲基或乙基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中R8是甲基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)SO3H、C(O)NH(CH2)CO2H、C(O)NH(CH2)2SO3H或C(O)NH(CH2)2CO2H。
16.如权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中X是C(O)OH。
17.如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中X是OSO3H。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中该化合物具有式Ib-1或Ib-2：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其中该化合物具有式Ic：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
22.如权利要求1所述的药物组合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
23.如权利要求1所述的药物组合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
24.如权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种是选自以下的科中的成员：放线菌科、博戈里亚湖菌科、短杆菌科、纤维素单胞菌科、无胆甾原体科、酸硫杆状菌科、食烷菌科、交替单胞菌科、蟑螂杆状体科、心杆菌科、衣原体科、着色菌科、梭菌目科地位未定XIII.、圆杆菌科、脱卤球菌科、脱硫杆菌科、脱硫叶菌科、外硫红螺旋菌科、迷踪菌科、虫原体科、赤杆菌科、嘉利翁氏菌科、盐厌氧菌科、琼斯菌科、科福勒菌科、钩端螺旋体科、甲烷杆菌、甲基球菌科、嗜甲基菌科、粘球菌科、亚硝化单胞菌科、硝化螺旋菌科、海洋螺菌科、颤螺旋菌科、鱼立克次体科、丙酸杆菌科、伪交替单胞菌科、紫红球菌科、立克次体科、红色杆菌科、希万氏菌科、螺旋菌科、螺旋体科、萨特菌科、互营单胞菌科、栖热菌科、棒杆菌科、皮杆菌科、迪茨氏菌科、地嗜皮菌科、戈登菌科、间孢囊菌科、微杆菌科、微球菌科、微单胞菌科、分枝杆菌科、诺卡氏菌科、原微单胞菌科、丙酸杆菌科、链霉菌科、微球菌亚目、双歧杆菌科、红蝽菌科、异常球菌科、盐拟杆菌科、脂环酸芽孢杆菌科、芽孢杆菌科、芽孢杆菌目科地位未定XI、李斯特氏菌科、类芽孢杆菌科、动球菌科、葡萄球菌科、气球菌科、肉杆菌科、肠球菌科、乳杆菌科、明串球菌科、链球菌科、克里斯滕森氏菌科、梭菌科、瘤胃菌科、科地位未定XIII、消化链球菌科、科地位未定XI、毛螺菌科、真杆菌科、丹毒丝菌科、丹毒丝菌科XVI、丹毒丝菌科XVII、丹毒丝菌科XVIII、氨基酸球菌科、消化球菌科、韦荣球菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、普雷沃氏菌科、理研菌科、噬纤维菌科、黄杆菌科、噬几丁质菌科、鞘脂杆菌科、梭杆菌科、纤毛菌科、食谷菌科、浮霉菌科、柄杆菌科、橙单胞菌科、慢生根瘤菌科、布鲁氏菌科、生丝微菌科、甲基杆菌科、叶杆菌科、根瘤菌科、黄色杆菌科、红细菌科、醋杆菌科、红螺菌科、鞘脂单胞菌科、产碱杆菌科、伯克氏菌科、丛毛单胞菌科、草酸杆菌科、萨特菌科、奈瑟氏球菌科、红环菌科、脱硫弧菌科、弯曲杆菌科、螺杆菌科、气单胞菌科、丁二酸弧菌科、肠杆菌科、巴斯德氏菌科、莫拉菌科、假单胞杆菌科、弧菌科、华杆菌科、黄色单胞菌科、短螺旋体科、互营菌科、霉形体科和疣微菌科。
25.如权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阳性的。
26.如权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种选自短双歧杆菌、长双歧杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、戊糖片球菌、乳酸乳球菌、副溶血链球菌、唾液链球菌、嗜热链球菌、布氏瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、未分类厌氧棍状菌、未分类的罕见小球菌、艰难梭菌、卵形布劳特氏菌(瘤胃球菌)、长尾多尔氏菌、细枝真杆菌、活泼瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、毛螺菌科细菌5_1_63FAA、毛螺菌科细菌3_1_57FAA_CT1和毛螺菌科细菌8_1_57FAA、未分类粪杆菌、螺状梭菌、共生梭菌、小韦荣球菌和未分类韦荣球菌。
27.如权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种是革兰氏阴性的。
28.如权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种选自卵形拟杆菌、普通拟杆菌、单形拟杆菌、拟杆菌目ph8、内脏臭菌、克拉拉副普雷沃氏菌、未分类副普雷沃氏菌、腐败另枝菌、沙赫另枝菌、大肠埃希氏菌和粘液艾克曼菌。
29.如权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种对内源性胆汁酸的生长抑制敏感。
30.如权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种是人肠道微生物组种。
31.如权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中该化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐以5-25mg的量存在于该药物组合物中。
32.如权利要求1至31中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含100-1012个菌落形成单位的量的该一种或多种肠道微生物组种。
33.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中该化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐被配制来用于口服、肠胃外或局部给予。
34.如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中该化合物或其药学上可接受的氨基酸缀合物或盐被配制来用于口服给予。
35.如权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种肠道微生物组种被配制来用于口服给予。
36.一种治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予如权利要求1至35中任一项所述的药物组合物。
37.一种具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中：
R1是未取代的C1-C6烷基；
R2是H或羟基；
R3是H或羟基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或羟基；
R8是H或未取代的C1-C6烷基；
X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H或OSO3H；
m是1、2或3；并且
n是1、2或3，
其与一种或多种肠道微生物组种组合用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。
38.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物的用途：
其中：
R1是未取代的C1-C6烷基；
R2是H或羟基；
R3是H或羟基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或羟基；
R8是H或未取代的C1-C6烷基；
X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H或OSO3H；
m是1、2或3；并且
n是1、2或3，
所述用途是用于制造药物，所述药物用于与一种或多种肠道微生物组种进行组合治疗以治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。
39.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物的用途：
其中：
R1是未取代的C1-C6烷基；
R2是H或羟基；
R3是H或羟基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或羟基；
R8是H或未取代的C1-C6烷基；
X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H或OSO3H；
m是1、2或3；并且
n是1、2或3，
所述用途是所述化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物与一种或多种肠道微生物组种组合用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及肠道微生物组的异常组成的疾病或病症。
40.一种增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效的方法，该方法包括向有需要的受试者给予一种或多种肠道微生物组种。
41.一种或多种肠道微生物组种，其用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。
42.一种或多种肠道微生物组种的用途，其用于制造用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效的药物。
43.一种或多种肠道微生物组种的用途，其用于增强FXR配体在治疗或预防疾病或病症中的功效。
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