CN110461330A - 用于治疗亨廷顿氏病的PPARγ激动剂 - Google Patents

用于治疗亨廷顿氏病的PPARγ激动剂 Download PDF

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Abstract

用PPARγ激动剂治疗亨廷顿氏病或其症状的方法，所述PPARγ激动剂具体是称为INT131的式(I)化合物：

Description

用于治疗亨廷顿氏病的PPARγ激动剂
技术领域
本发明涉及治疗亨廷顿氏病的方法
背景技术
亨廷顿氏病是由基因HTT缺陷引起的致命遗传病。通常，该基因具有10-35个CAG重复序列。在亨廷顿氏病中，该基因具有36个或更多个CAG重复。这导致具有36个或更多个谷氨酰胺残基重复的异常亨廷顿蛋白。这些突变蛋白在脑(例如皮质和纹状体)中聚集，引起神经元降解。脑细胞失去功能并在疾病过程中死亡，这导致受折磨的人发展疾病的表型症状并最终死亡。
亨廷顿氏病的症状通常首先出现在30至50岁之间，并且恶化超过约10至30年直至该人死亡。当发病在20岁之前开始时，该病症被称为幼年亨廷顿氏病，并且死亡通常发生在10年内。患有亨廷顿氏病的人通常死于肺炎，心力衰竭或由功能性脑细胞丧失和运动功能(例如吞咽能力)引起的其他并发症。
亨廷顿氏病的征兆和症状分为运动、认知和精神疾病。在亨廷顿氏病中，自愿和不自主运动可能受损，包括：不自主的抽搐或扭动(舞蹈病)，肌肉问题，如僵硬或肌肉挛缩(肌张力障碍)，眼球运动缓慢或异常，步态、姿势和平衡受损，言语或吞咽的实际产生困难。认知障碍包括：难以组织、优先考虑或专注于任务，缺乏灵活性或倾向于陷入思想，行为或行动(坚持不懈)，缺乏可能导致爆发的冲动控制，没有思考的行为和性滥交，缺乏对自己行为和能力的认识，处理思想或“寻找”词汇缓慢，难以学习新的信息。精神疾病包括：抑郁，烦躁，悲伤或冷漠，社交退缩，失眠，疲劳和精力丧失，经常想到死亡，濒临死亡或自杀，强迫症，躁狂症，双相情感障碍。此外，体重减轻是亨廷顿氏病的常见症状，特别是随着疾病的进展。
患有幼年亨廷顿氏病的青少年的症状与成人发病和进展方面可能不同。疾病早期症状包括：行为改变，例如：先前学习的学业或身体技能的丧失，整体学校表现的快速、明显下降，以及行为问题；和身体上的变化，如：影响步态的收缩和僵硬的肌肉(特别是在幼儿中)，精细运动技能的变化，这些变化可能在手写、震颤或轻微不自主运动和癫痫发作等技能中引人注目。
亨廷顿氏病的进展分为三个阶段：早期，中期和晚期。在早期阶段，患有亨廷顿氏病的人可能会在协调方面发生微小的变化，一些舞蹈病，解决问题思考困难，以及经常烦躁的情绪或抑郁。通常，在这个阶段，患者在他们习惯的水平上工作的能力较差，而且在常规活动中的功能较少。
在中期阶段，普通活动变得越来越难。运动障碍更加明显，说话和吞咽变得更加困难。通常采用用于治疗舞蹈病的药物以控制不自主运动。自主运动的控制下降，思维和推理能力同样下降。对于这些症状，可能需要专业和物理治疗来帮助保持功能。
晚期亨廷顿氏病的特点是完全依赖他人。身体残疾可能使人无法行走，说话或吞咽。因此，令人担忧的是窒息。患有亨廷顿氏病的人通常会死于与这些残疾有关的并发症，例如窒息或感染。
虽然有一些疗法可以减轻亨廷顿氏病的一些症状，但没有一种可以保护大脑或减缓神经细胞的衰退。此外，随着疾病进展和症状恶化，药物可能无法充分减轻症状。
临床前体外和小鼠模型数据表明罗格列酮和吡格列酮都是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)完全激动剂，可能使亨廷顿氏病患者受益。尽管有这些数据，但这些化合物都没有被选择用于亨廷顿氏病的临床试验。
值得注意的是，用罗格列酮和吡格列酮治疗人类存在缺点。Avandia仅被批准用于治疗2型糖尿病患者，并且增加了以下风险：心力衰竭，伴有心力衰竭的个体中的心血管事件，水肿，体重增加，黄斑水肿，骨折，血红蛋白和血细胞比容降低以及其他不良事件。Avanida包装说明书，2016年9月。由于只有9-14％的罗格列酮穿过血脑屏障，它可能具有有限的功效或需要更频繁和更高的剂量来充分治疗诸如亨廷顿氏病的神经疾病。与Avandia一样，Actos仅被批准用于治疗2型糖尿病患者。Actos还存在一些严重的警告和预防措施，包括：增加的液体潴留的风险，导致充血性心力衰竭，低血糖，有时致命的肝功能衰竭，膀胱癌，水肿，骨折，黄斑水肿和其他不良事件。Actos包装插页，2016年12月。
因此，需要对亨廷顿氏病进行新的安全有效的治疗。
发明概述
现已发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂INT131可有效治疗亨廷顿氏病。PPARγ是属于类固醇/甲状腺/类视黄醇受体超家族的转录因子。迄今为止，PPARγ激动剂已成为肥胖症、糖尿病和血脂异常等疾病的治疗剂。
一方面，本发明提供了治疗亨廷顿氏病及其症状的方法。该方法通常包括给予有需要的对象治疗有效量的美国专利7,601,841中描述的化合物INT131。INT131在PPARγ激动剂中是独特的，因为它在中枢神经系统中发挥有效的抗炎作用而没有全身免疫抑制的迹象，并且是非常有限数量的PPARγ途径的选择性激活剂。其中，INT131敏感途径是包括由激素脂联素调节的那些途径在内的代谢途径。
作为这种选择性激活的结果，给予患者INT131导致比其他PPARγ激动剂更少的副作用。例如，INT131在降低HbA1c水平方面与45mg吡格列酮同样有效，但服用INT131的对象比服用吡格列酮的对象经历更少的水肿、体重增加和血液稀释。参见DePaoli等人，Diabetes Care.2014年7月；37(7):1918-23。因此，可以给予INT131来治疗亨廷顿氏病，同时限制副作用。限制副作用是有利的，因为它有助于保持服用药物的对象的生活质量并且能够改善对象服用药物的顺应性。
具体说，本发明提供了一种治疗有需要的对象的亨廷顿氏病或其症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物(即INT131)以苯磺酸盐的形式提供。
在一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约15mg，更优选约1至约10mg，甚至更优选约2至约6mg，最优选约3mg。在另一个实施方案中，治疗有效量为约15mg，约14mg，约13mg，约12mg，约11mg，约10mg，约9mg，约8mg，约7mg，约6mg，约5mg，约4mg，约3mg，约2mg，或约1mg。
用于本发明方法的药物组合物可以每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。
优选地，本发明的方法导致对象中脂联素水平增加至少约30％，至少约68％，至少约175％或至少约200％。
发明详述
具体说，已发现化合物(I)对亨廷顿氏病的治疗具有出乎意料的效果：
该化合物也称为INT131和CHS 131。
定义
术语“治疗”和“处理”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在另一个实施方案中，治疗是指减缓或停止疾病的进展。在另一个实施方案中，治疗是指延长患有疾病的对象的生命。
术语“亨廷顿氏病”是指由亨廷顿(Htt)基因中的CAG三核苷酸扩增引起的常染色体显性遗传性神经变性疾病。由于亨廷顿氏病是遗传性的，所以该疾病存在于具有突变基因的对象中，无论是否存在表型征兆和症状。
术语“治疗有效量”是指足以治疗疾病的化合物的量。在一个实施方案中，治疗有效量足以防止所治疗的病症或疾病的一种或多种症状发展或在一定程度上缓解。
术语“对象”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。在优选实施方式中，对象是人。
术语“药学上可接受的盐”意指包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将这种化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)获得碱加成盐。药学上可接受碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似盐。当本发明所述的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将这种化合物的中性形式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)获得酸加成盐。药学上可接受酸加成盐的示例包括：衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括如精氨酸等的氨基酸的盐，和如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge,S.M.等，“《药用盐》(Pharmaceutical Salts)”，Journal of Pharmaceutical Science，1977年，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许该化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以传统方式将母体化合物分离进行再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质(例如，在极性溶剂中的溶解度)与多种盐形式不同，但其它情况下所述盐等同于用于本发明目的的化合物的母体形式。
除盐形式以外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明所述的化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在活体外环境中转化成本发明所述的化合物。例如，当放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片贮器中时，前药可缓慢转化为本发明所述的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。它们可以通过口服给药是生物可利用的，而母体药物则不是。与母体药物相比，前药在药理学组合物中的溶解度也可提高。本领域已知多种前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的一个实例(但不限于此)是作为酯(“前药”)给予的本发明的化合物，但随后代谢水解成羧酸，即活性实体。另外的实例包括本发明化合物的肽基衍生物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，应涵盖在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，并且旨在于在本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体和单独的异构体都包括在本发明的范围内。
本发明所述的化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C))进行放射性标记。无论是否有具有放射性，本发明所述的化合物的所有同位素变体均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
现已发现调节PPARγ的已知化合物的新用途。具体地，已发现PPARγ激动剂，特别是INT131，可有效治疗亨廷顿氏病。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的对象中治疗亨廷顿氏病或其症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
不希望受限于特定理论，据信INT131增加脑细胞中的PPARγ活化(包括PPARγ途径中元素的活化)，增加脂联素水平，改善脑细胞中的能量代谢，并减少或防止突变体亨廷顿蛋白(Huntintin)的聚集，从而治疗亨廷顿氏病。
在亨廷顿氏病小鼠模型中观察到脂肪组织功能障碍。它在早期是可检测的，随着疾病的进展变得更加明显。脂肪细胞获得“脱分化”表型，其特征为脂肪储存基因的表达受损。这些小鼠表现出瘦素和脂联素(来自调节食物摄入和葡萄糖代谢的脂肪组织的激素)的水平降低。Phan等,两种亨廷顿氏病小鼠模型中脂肪组织功能障碍跟踪疾病进展(Adiposetissue dysfunction tracks disease progression in two Huntington’s diseasemouse models),Human Molecular Genetics,2009,第18卷,第6期。因此，现在认为INT131可以通过增加脂联素水平来治疗亨廷顿氏病。INT131介导的脂联素增加可增加食欲，增加葡萄糖代谢，并减少或预防亨廷顿氏病患者的体重减轻。恢复脑细胞中受损的葡萄糖代谢可改善细胞的整体功能，并延迟由葡萄糖代谢减少或功能失调引起的亨廷顿氏病的征兆和症状的发生或减轻所述症状和症状。
尽管亨廷顿氏病中有完整PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)的数据，但INT131的益处令人惊讶，因为尚不清楚INT131的选择性PPARγ途径激活是否会治疗亨廷顿氏病。
因此，INT131可以治疗亨廷顿氏病是令人惊讶和出乎意料的。
在一个实施方案中，INT131预防性治疗亨廷顿氏病。在另一个实施方案中，INT131预防或延迟亨廷顿氏病的征兆和症状的发生。在另一个实施方案中，INT131减轻亨廷顿氏病的征兆和症状。
在一个实施方案中，INT131在患有亨廷顿氏病的对象中具有神经保护作用。在另一个实施方案中，INT131治疗神经元变性。在另一个实施方案中，INT131减少患有亨廷顿氏病的对象中脑的萎缩或变性。在进一步的实施方案中，INT131减少纹状体、皮质、下丘脑或海马的萎缩或降解。在另一个实施方案中，INT131保护患有亨廷顿氏病的患者的肝脏。
在一个实施方案中，INT131治疗患有亨廷顿氏病的对象的体重减轻。在进一步的实施方案中，INT131减少或防止体重减轻。在另一个实施方案中，INT131增加患有亨廷顿氏病的对象的食欲。
在另一个实施方案中，INT131治疗患有亨廷顿氏病的对象的代谢功能障碍。在又一个实施方案中，INT131增加患有亨廷顿氏病的对象中的脂联素水平。在进一步的实施方案中，INT131减轻患有亨廷顿氏病的对象的脂肪组织功能障碍。在另一个实施方案中，INT131改善或增加患有亨廷顿氏病的对象的葡萄糖代谢。在另一个实施方案中，INT131降低患有亨廷顿氏病的对象的高血糖症。
在另一个实施方案中，本发明的方法不会导致脂肪细胞或脂肪组织的增加。
在另一个实施方案中，本发明的方法增加脑细胞中的葡萄糖代谢。
在另一个实施方案中，本发明的方法增加脂肪组织中的葡萄糖代谢。
在另一个实施方案中，本发明的方法减少对象中的代谢失调。
在另一个实施方案中，本发明的方法降低对象的胰岛素耐受性。
在另一个实施方案中，INT131改善线粒体功能。在进一步的实施方案中，INT131改善线粒体钙处理和线粒体运输。在又一个实施方案中，INT131增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(PGC-1α)的表达和线粒体生物发生。这导致患有亨廷顿氏病的对象的行为改善，存活率(即寿命)提高，以及脑、肌肉和棕色脂肪组织(BAT)减少。
在另一个实施方案中，INT131在患有亨廷顿氏病的对象中减少突变亨廷顿蛋白或突变亨廷顿蛋白的片段的聚集。在另一个实施方案中，INT131改善或增加患有亨廷顿氏病的对象中的蛋白质降解。在进一步的实施方案中，INT131改善脑中神经保护蛋白的减少。在又一个实施方案中，INT131减少脑源性神经营养因子和Bcl-2的减少。
在一个实施方案中，INT131是苯磺酸盐的形式。
在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约10mg，优选约1至约4mg，更优选约2至约3mg。
在另一个实施方案中，将包含治疗有效量的INT131的组合物以包括但不限于每天两次，每天一次，每隔一天，每周三次，每周两次，每周一次，每隔一周，每月两次，每月一次和每隔一月的间隔给予有需要的对象。
在另一个实施方案中，将包含治疗有效量的INT131的组合物口服给予对象。在又一个实施方案中，该组合物与美国公开2013-0243865中公开的组合物基本相同，其公开内容明确地通过引用并入本文。
在一个实施方案中，INT-131与其他疗法一样有效或更有效地治疗亨廷顿氏病。这些疗法包括批准用于治疗亨廷顿氏病的疗法和正在研发的用于治疗亨廷顿氏病的疗法。这些疗法包括但不限于：治疗运动障碍的药物，治疗精神疾病的药物，心理疗法，言语疗法，物理疗法和作业疗法(occupational therapy)。
用于治疗运动障碍的药物包括但不限于：丁苯那嗪(Tetrabenazine)，抗精神病药物，例如氟哌啶醇，氯丙嗪，利培酮和喹硫平，以及其他药物，例如金刚烷胺，左乙拉西坦和氯硝西泮。
治疗精神病的药物包括但不限于：抗抑郁药，例如西地那普、氟西汀和舍曲林，抗精神病药物，例如喹硫平、利培酮和奥氮平，以及情绪稳定药物，包括抗惊厥药物，例如丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪。
心理疗法包括但不限于谈话疗法，以帮助对象管理行为问题、抑郁和自杀念头。
言语疗法包括但不限于提高对象清楚说话的能力以及改善用于进食和吞咽的肌肉的功能和控制。
物理疗法包括但不限于：增强力量，灵活性，平衡和协调，降低跌倒的风险，以及改善姿势以减轻运动问题的严重性。
作业疗法包括但不限于使用提高功能能力的辅助装置，例如扶手，以及用于运动技能降低的对象的饮食用具。
在另一个实施方案中，将INT-131与本文列出的一种或多种疗法组合给予需要的对象。
实施例
实施例1：在脂联素水平降低患者中NT131是有效的脂联素上调剂
方法
进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的为期24周的研究，其中测量了脂联素水平。该研究有2周的导入期，24周的双盲治疗期和2周的随访期。367名2型糖尿病(TD2)(即患者脂联素水平降低的疾病)的患者被随机分配每天接受0.5,1,2或3毫克的INT131苯磺酸盐，45毫克吡格列酮或安慰剂，为期24周。为了测量脂联素水平，在第0周，第2周，第6周，第12周和第24周抽取血液。
该研究的结果表明，与安慰剂相比，1,2和3毫克剂量的INT131导致HbA1c水平的统计学显著降低。此外，该研究表明，2毫克和3毫克剂量的INT131降低了HbA1c水平，至少与45毫克吡格列酮一致，其中，吡格列酮是FDA批准的TD2治疗药物。参见DePaoli等人，DiabetesCare 2014；37:1918–1923。因此，2毫克和3毫克剂量的INT131将有效治疗TD2。
脂联素结果
在基线(第0周)，平均脂联素水平为1.94微克/毫升(μg/mL)。基线和第24周的平均脂联素水平以及从基线(第0周)到第24周的脂联素水平的平均变化在下表1中显示。每组中测试样品的标准偏差列于(括号)中。治疗组的平均基线脂联素值相似。
表1.脂联素血清水平的变化
1毫克、2毫克和3毫克剂量的INT131与安慰剂治疗相比具有统计学显著性(p≤0.0109)。这表明用INT131治疗导致患有脂联素水平降低的疾病(例如TD2)的患者中脂联素水平的统计学显著增加。因此，INT131在治疗患有脂联素水平降低的疾病(例如亨廷顿氏病)的患者中具有治疗效果。
另外，0.5毫克、1毫克和3毫克剂量的INT131与45毫克吡格列酮的治疗相比具有统计学显著性(p≤0.0408)。因此，INT131对脂联素水平的剂量依赖性增加与吡格列酮导致的增加无关。
结论
评估治疗对血清脂联素的影响，使得能够更直接地比较INT131和45毫克吡格列酮作为选择性PPARγ调节剂的相对效力。使用LOCF(结果最后一次观察)，脂联素从基线到第24周的平均变化对于安慰剂组为0.05μg/mL，对于INT131 0.5mg组为0.56μg/mL，对于INT131 1mg组为1.28μg/mL，2mg组为3.27μg/mL，INT131 3mg组为3.83μg/mL，吡格列酮45mg组为2.96μg/mL。因此，以与HbA1c的作用定量不同的方式，其中大致相当于45mg吡格列酮的INT131的剂量在2mg至3mg之间，对于增加脂联素而言1mg至2mg的INT131剂量相当于吡格列酮45mg。
令人惊讶的是，给予2或3mg的INT131导致血清脂联素水平的上调比给予剂量至少大22倍的吡格列酮的上调更大。与其他也会增加脂联素水平的药物相比，少量的INT131在治疗脂联素水平降低的疾病中至少同样有效。由于INT131比其他PPARγ激动剂更容易穿过血脑屏障，因此需要较少的INT131来实现相同的脂联素增加，并且INT131比其他PPARγ激动剂具有更少的副作用，INT131是神经疾病的优良治疗。
给予1、2或3mg INT131能够治疗患有脂联素水平降低的疾病(例如，亨廷顿氏病)的患者。
实施例2：INT131是健康对象中脂联素的有效上调剂
方法
进行了一项研究以确定INT131对血清脂联素水平的影响。随机选择30名健康对象，每天接受安慰剂，0.1mg INT131，1mg INT131或4mg INT131，持续14天。为了测量脂联素水平，在第1,4,8和14天抽取血液。
结果
从第1天到第14天，给予安慰剂和0.1mg INT131血清脂联素水平没有显著变化，进一步给予0.1mg INT131导致脂联素水平与安慰剂相比没有显著变化。参见图1。然而，给予1mg或4mg INT131导致血清脂联素水平相对于安慰剂的显著变化且从第1天到第14天有显著变化。因此，给予INT131能够上调健康个体中的脂联素。
在没有出现疾病征兆和症状的亨廷顿氏病患者中脂联素的上调具有预防作用。在没有出现征兆和症状的亨廷顿氏病患者中，给予INT131延迟了症状和症状的发生。
实施例3：INT131治疗亨廷顿氏病
在R6/2亨廷顿氏小鼠中评估INT-131。R6/2小鼠表达HTT基因的突变人外显子1。R6/2小鼠发展出随着时间推移进展的亨廷顿表型。这些小鼠显示运动和认知缺陷，皮质细胞变性和纹状体细胞形态变化，以及皮质和纹状体突触传递的改变。特别是，R6/2小鼠失去协调，震颤，运动功能减退，步态异常，神经病变和过早死亡。
INT-131与安慰剂相比
在小鼠出现亨廷顿症状后，在一段时间内以规则的给药间隔给予小鼠INT-131或安慰剂。INT-131剂量包括1mg/kg，3mg/kg和6mg/kg。在一段时间内评估每组的亨廷顿氏病征兆和症状。
给予INT-131的对象中INT-131减缓了亨廷顿氏病的进程和发展。给予INT-131的小鼠具有降低的亨廷顿氏病症状。
INT-131与其他疗法相比
在小鼠出现亨廷顿症状后，在一段时间内以规则的给药间隔给予小鼠INT-131或其他疗法，用于治疗亨廷顿氏病。INT-131剂量包括1mg/kg，3mg/kg和6mg/kg。其他疗法包括批准用于治疗的那些疗法和正在研发中的用于治疗亨廷顿氏病的那些疗法。
INT-131与减缓亨廷顿氏病的进程或发展的其他疗法同样有效或更加有效。INT-131与治疗亨廷顿氏病的征兆和症状的其他疗法同样有效或更加有效。

Claims (44)

1.一种治疗有需要的对象的亨廷顿氏病的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
2.一种治疗有需要的对象的亨廷顿氏病的症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，预防性给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，亨廷顿氏病的征兆和症状的发生被延迟。
5.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。
6.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约0.1至约15毫克。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约1至约10毫克。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约2至约6毫克。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。
10.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象。
12.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。
13.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法使得对象中的脂联素水平增加至少约30％，至少约68％，至少约175％，或至少约200％。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述增加为至少约175％。
15.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法不会导致脂肪细胞或脂肪组织的增加。
16.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，脑细胞中的葡萄糖代谢增加。
17.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，脂肪组织中的葡萄糖代谢增加。
18.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的寿命比没有给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的患有亨廷顿氏病的对象的寿命长。
19.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的代谢失调减少。
20.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的食欲增加。
21.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的体重减轻减少。
22.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的胰岛素抗性降低。
23.一种治疗有需要的对象的亨廷顿氏病的方法，包括增加对象中的脂联素水平，其中，通过给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物来增加脂联素水平。
24.一种治疗有需要的对象的亨廷顿氏病的症状的方法，包括增加对象中的脂联素水平，其中，通过给予对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物来增加脂联素水平。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，预防性给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，亨廷顿氏病的征兆和症状的发生被延迟。
27.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。
28.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约0.1至约15毫克。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约1至约10毫克。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约2至约6毫克。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。
32.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象。
34.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。
35.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象中的脂联素水平增加至少约30％，至少约68％，至少约175％或至少约200％。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述增加为至少约175％。
37.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法不会导致脂肪细胞或脂肪组织的增加。
38.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，脑细胞中的葡萄糖代谢增加。
39.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，脂肪组织中的葡萄糖代谢增加。
40.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的寿命比没有给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的患有亨廷顿氏病的对象的寿命长。
41.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的代谢失调减少。
42.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的食欲增加。。
43.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的体重减轻减少。
44.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象的胰岛素抗性降低。
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