BR112019014529A2

BR112019014529A2 - Agonista de ppargama para tratamento de doença de huntington

Info

Publication number: BR112019014529A2
Application number: BR112019014529-0A
Authority: BR
Inventors: Finck Barbara; Steinman Lawrence
Original assignee: Coherus Biosciences, Inc.
Priority date: 2017-01-18
Filing date: 2018-01-18
Publication date: 2020-02-27
Also published as: SG11201906644YA; EP3570841A4; EP3570841A1; KR20190122664A; IL268008A; AU2018210165A1; WO2018136635A1; CN110461330A; US20190350918A1; JP2020505448A; EA201991716A1; CA3050104A1; MX2019008535A

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de doença de huntington ou seus sintomas com agonistas de ppargama e, em particular, o composto de fórmula (i) conhecido como int131: (i)

Description

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de doença de Huntington.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO [0002] A doença de Huntington é uma doença genética fatal causada por um defeito no gene HTT. Normalmente, o gene tem entre 10 e 35 repetições CAG. Na doença de Huntington, o gene tem 36 ou mais repetições CAG. Isso resulta em uma proteína huntingtina anormal, com uma repetição de 36 ou mais resíduos de glutamina. Essas proteínas mutantes se agregam no cérebro (por exemplo, o córtex e estriado) causando degradação neuronal. As células cerebrais perdem a função e morrem ao longo do curso da doença, o que resulta no desenvolvendo de sintomas fenotípicos da doença e, eventualmente, morte da pessoa afetada.

[0003] Os sintomas da doença de Huntington aparecem primeiramente, em geral, entre 30 a 50 anos e pioram ao longo de cerca de 10 a 30 anos até a pessoa morrer. Quando o início ocorre antes dos vinte anos, a condição é referida como doença de Huntington juvenil e a morte geralmente ocorre em 10 anos. Pessoas com a doença de Huntington geralmente morrem de pneumonia, insuficiência cardíaca ou outras complicações causadas pela perda de células cerebrais funcionais e função motora (por exemplo, a capacidade de deglutir).

[0004] Os sinais e sintomas da doença de Huntington são classificados em distúrbios de movimento, cognitivos e psiquiátricos. O movimento involuntário e voluntário pode ser prejudicado na doença de Huntington e incluem: movimentos bruscos ou de contração involuntários (coréia), problemas musculares, como rigidez ou

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2/19 contratura muscular (distonia), movimentos oculares anormais ou lentos, marcha prejudicada, postura e equilíbrio, dificuldade com a produção física de fala ou deglutição. As deficiências cognitivas incluem: dificuldade de organização, priorização ou concentração em tarefas, falta de flexibilidade ou a tendência a ficar preso a um pensamento, comportamento ou ação (perseverança), falta de controle de impulso que pode resultar em explosões, ações sem pensar e promiscuidade sexual, falta de consciência de seus próprios comportamentos e habilidades, lentidão no processamento de pensamentos ou para encontrar palavras, dificuldade de aprender novas informações. Os transtornos psiquiátricos incluem: depressão, sentimentos de irritabilidade, tristeza ou apatia, retraimento social, insônia, fadiga e perda de energia, pensamentos frequentes de morte, perda ou suicídio, transtorno obsessivo-compulsivo, mania, transtorno bipolar. Além disso, a perda de peso é um sintoma comum da doença de Huntington, especialmente à medida que a doença progride.

[0005] Os sintomas em jovens com doença de Huntington juvenil podem diferir quanto ao início e a progressão da doença em adultos. No início do curso da doença, os sintomas incluem mudanças comportamentais, tais como: perda de habilidades acadêmicas ou físicas previamente aprendidas, queda rápida e significativa no desempenho escolar geral e problemas comportamentais; e mudanças físicas, tais como: contração e rigidez muscular que afetam a marcha (especialmente em crianças pequenas), alterações nas habilidades motoras finas que podem ser perceptíveis em habilidades como a caligrafia, tremores ou pequenos movimentos involuntários, e convulsões.

[0006] A progressão da doença de Huntington é dividida em três estágios: inicial, intermediário e avançado. No estágio inicial, uma pessoa com a doença de Huntington pode sofrer pequenas alterações

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3/19 na coordenação, alguma coréia, dificuldade para pensar em problemas, humor frequentemente irritável ou depressão. Geralmente, neste estágio, uma pessoa é menos capaz de trabalhar em um nível ao qual está acostumada e é menos funcional em atividades regulares.

[0007] No estágio intermediário, as atividades comuns se tornam cada vez mais difíceis. Distúrbios do movimento são mais evidentes, e a fala e a deglutição se tornam mais difíceis. A medicação para a coréia é geralmente prescrita para controlar o movimento involuntário. O controle do movimento voluntário diminui, assim como a capacidade de pensamento e raciocínio. Para esses sintomas, terapias físicas e ocupacionais podem ser necessárias para ajudar a manter a função.

[0008] O estágio avançado da doença de Huntington é caracterizado pela total dependência de outras pessoas. As deficiências físicas podem tornar a pessoa incapaz de andar, falar ou deglutir. Dessa forma, a asfixia é uma preocupação. Uma pessoa com doença de Huntington normalmente morre de uma complicação relacionada a essas deficiências, tais como asfixia ou uma infecção.

[0009] Embora existam terapias disponíveis para reduzir alguns sintomas da doença de Huntington, nenhuma protege o cérebro ou retarda a deterioração das células nervosas. Além disso, à medida que a doença progride, e os sintomas pioram, os medicamentos podem não reduzir adequadamente os sintomas.

[0010] Dados pré-clínicos in vitro e de modelo de camundongo indicam que a rosiglitazona (Avandia®) e pioglitazona (Actos®), ambos agonistas completos do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARy), podem beneficiar os pacientes com doença de Huntington. Apesar desses dados, nenhum desses compostos foi selecionado para ensaios clínicos na doença de Huntington.

[0011] Notavelmente, existem desvantagens para o tratamento de seres humanos com rosiglitazona e pioglitazona. O Avandia é aprovado

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4/19 apenas para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 e aumenta o risco de: insuficiência cardíaca, eventos cardiovasculares em indivíduos com insuficiência cardíaca, edema, ganho de peso, edema macular, fraturas ósseas, diminuição da hemoglobina e hematócrito e outros efeitos adversos. Bula do Avanida, setembro de 2016. Uma vez que apenas 9-14% de rosiglitazona atravessa a barreira hematoencefálica, esta pode ter eficácia limitada ou exigir doses mais frequentes e mais elevadas para tratar adequadamente distúrbios neurológicos, tais como a doença de Huntington. Assim como o Avandia, o Actos é aprovado apenas para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2. O Actos também contém várias alertas e precauções graves, incluindo: risco elevado de retenção de fluidos levando à insuficiência cardíaca congestiva, hipoglicemia, insuficiência hepática por vezes fatal, câncer de bexiga, edema, fraturas ósseas, edema macular e outros efeitos adversos. Bula do Actos, dezembro de 2016.

[0012] Por conseguinte, existe a necessidade de novos tratamentos eficazes e seguros da doença de Huntington.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0013] Foi agora descoberto que o agonista do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARy) INT131 é eficaz no tratamento de doença de Huntington. O PPARy é um fator de transcrição pertencente à superfamília dos receptores esteroides/tiroides/retinoides. Até o momento, os agonistas de PPARy têm sido agentes terapêuticos para distúrbios como obesidade, diabetes e dislipidemia.

[0014] Em um aspecto, a presente invenção provê métodos de tratamento de doença de Huntington e seus sintomas. Os métodos envolvem tipicamente a administração, a um indivíduo em necessidade deste, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto INT131

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5/19 descrito na Patente dos EUA N^Q. 7.601.841. O INT131 é único entre os agonistas de PPARy, na medida em que exerce potentes efeitos antiinflamatórios no sistema nervoso central sem evidências de imunossupressão sistêmica e é um ativador seletivo de um número altamente limitado de vias de PPARy. Entre essas vias sensíveis a INT131 estão as vias metabólicas, incluindo as vias reguladas pelo hormônio adiponectina.

[0015] Como resultado dessa ativação seletiva, a administração de INT131 a pacientes resulta em menos efeitos colaterais do que a administração de outros agonistas de PPARy. Por exemplo, INT131 foi igualmente eficaz na redução dos níveis de HbA1c quanto 45 mg de pioglitazona, mas os indivíduos que tomaram INT131 tiveram menos edema, ganho de peso e hemodiluição do que aqueles que tomaram pioglitazona. Ver DePaoli, etal. Diabetes Care. 2014 Jul; 37(7):1918-23. Dessa forma, INT131 pode ser administrado para tratar a doença de Huntington ao mesmo tempo em que limita os efeitos colaterais. Limitar os efeitos colaterais é vantajoso, pois ajuda a preservar a qualidade de vida dos pacientes que tomam a medicação e resulta em melhor observância do paciente ao uso da medicação.

[0016] Em particular, a invenção provê um método de tratamento de doença de Huntington ou seus sintomas em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),

N Cl xS· N II 'CI(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.

[0017] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) (isto é,

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INT131) é provido na forma de um sal de besilato.

[0018] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg, mais preferencialmente, de cerca de 1 a cerca de 10 mg, ainda mais preferencialmente, de cerca de 2 a cerca de 6 mg e, o mais preferencialmente, cerca de 3 mg. Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 15 mg, cerca de 14 mg, cerca de 13 mg, cerca de 12 mg, cerca de 11 mg, cerca de 10 mg, cerca de 9 mg, cerca de 8 mg, cerca de 7 mg, cerca de 6 mg, cerca de 5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 3 mg, cerca de 2 mg ou cerca de 1 mg.

[0019] As composições farmacêuticas usadas nos métodos da invenção podem ser administradas ao indivíduo duas vezes ao dia, uma vez ao dia, a cada dois dias, três vezes na semana, duas vezes na semana, uma vez na semana, a cada quinze dias, duas vezes no mês ou uma vez ao mês.

[0020] Preferencialmente, os métodos da invenção resultam em aumento do nível de adiponectina no indivíduo em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 68%, pelo menos cerca de 175% ou pelo menos cerca de 200%.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0021] Em particular, descobriu-se que o composto (I),

era inesperadamente eficaz para o tratamento de doença de Huntington. Esse composto é também conhecido como INT131 ou CHS131.

DEFINIÇÕES [0022] Os termos tratar, tratando e tratamento referem-se a um

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7/19 método de aliviar ou curar uma doença e/ou seus sintomas associados. Em outra modalidade, tratar refere-se ao retardo ou interrupção da progressão de uma doença. Ainda em outra modalidade, tratar referese ao prolongamento da vida de um indivíduo com uma doença.

[0023] O termo doença de Huntington refere-se à doença neurodegenerativa autossômica dominante causada por uma expansão de trinucleotídeo CAG no gene Huntingtina (Htt). Uma vez que a doença de Huntington é genética, a doença está presente em um indivíduo que possui o gene mutante, estejam os sintomas e sinais fenotípicos presentes ou não.

[0024] O termo quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de composto a ser administrada suficiente para tratar uma doença. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado.

[0025] O termo indivíduo é definido aqui para incluir animais, tais como mamíferos, incluindo, mas sem limitação, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.

[0026] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis pretendem incluir sais dos compostos ativos que são preparados com bases ou ácidos relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja líquida ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem o sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou magnésio, ou um

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8/19 sal semelhante. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja líquido ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso, e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, tais como ácido acético, propiônico, isobutírico, oxálico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos, tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, tais como ácido glucurônico ou galacturônico, e semelhantes (ver, por exemplo, Berge, S.M., etaL, Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.

[0027] As formas neutras dos compostos podem ser registradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem da maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo, os sais são equivalentes à forma parental do composto para os fins da presente invenção.

[0028] Além das formas de sal, a presente invenção provê compostos que estão em forma de profármaco. Os profármacos dos

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9/19 compostos descritos aqui são aqueles compostos que facilmente sofrem alterações químicas em condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os profármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocadas em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico. Os profármacos são geralmente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco parental. Elas podem ser biodisponíveis por administração oral, enquanto o medicamento original não. O profármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacológicas em comparação com o fármaco parental. Uma ampla variedade de derivados profármaco é conhecida na técnica, tais como os que se baseiam em divagem hidrolítica ou ativação oxidativa do profármaco. Um exemplo, sem limitação, de um profármaco seria um composto da presente invenção que é administrado como um éster (o profármaco), mas depois é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidil de um composto da invenção.

[0029] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e se destinam a estar incluídas no escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.

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10/19 [0030] Determinados compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais pretendem estar incluídos no escopo da presente invenção. [0031] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, o composto pode ser radiomarcado com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (³H), iodo-125 (¹²⁵l) ou carbono-14 (¹⁴C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, destinam-se a estar incluídas no escopo da presente invenção.

MODALIDADES DA INVENÇÃO [0032] Um novo uso de um composto conhecido que modula PPARy foi agora descoberto. Especificamente, descobriu-se que agonistas de PPARy e, em particular, INT131, são eficazes para tratar a doença de Huntington.

[0033] Dessa forma, em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de doença de Huntington ou seus sintomas em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de INT131 ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.

[0034] Sem desejar estar limitado por uma determinada teoria, acredita-se que INT131 aumenta a ativação de PPARy em células cerebrais (incluindo a ativação de elementos na via de PPARy), aumenta os níveis de adiponectina, melhora metabolismo energético em células cerebrais, e reduz ou evita a agregação de Huntintina mutante e, portanto, trata a doença de Huntington.

[0035] Disfunção do tecido adiposo foi observada em modelos de camundongo com doença de Huntington. É detectável em idades

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11/19 precoces e se torna mais evidente conforme a doença progride. Os adipócitos adquirem um fenótipo não-diferenciado caracterizado por expressão prejudicada de genes de armazenamento de gordura. Esses camundongos apresentam níveis reduzidos de leptina e adiponectina hormônios derivados de tecido adiposo que regulam a ingestão de alimentos e o metabolismo de glicose. Phan et al., Adipose tissue dysfunction tracks disease progression in two Huntington's disease mouse models, Human Molecular Genetics, 2009, vol. 18, N^Q 6. Assim, acredita-se agora que INT131 possa tratar a doença de Huntington pelo aumento dos níveis de adiponectina. O aumento adiponectina mediado por INT131 aumenta o apetite, aumenta o metabolismo de glicose e reduz ou evita a perda de peso em indivíduos com a doença de Huntington. A recuperação do metabolismo de glicose prejudicado em células cerebrais melhora a função geral das células e retarda o início, ou reduz, os sinais e sintomas da doença de Huntington que resultam do metabolismo de glicose reduzido ou disfuncional.

[0036] Apesar dos dados para agonistas completos de PPARy (por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona) na doença de Huntington, os benefícios de INT131 são surpreendentes, uma vez que não se sabia se a ativação da via seletiva de PPARy de INT131 trataria a doença de Huntington.

[0037] Portanto, é surpreendente e inesperado que INT131 trate a doença de Huntington.

[0038] Em uma modalidade, ο INT131 trata profilaticamente a doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131 evita ou retarda o início dos sinais e sintomas da doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131 reduz os sinais e sintomas da doença de Huntington.

[0039] Em uma modalidade, ο INT131 é neuroprotetor em um indivíduo com doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131

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12/19 trata a degeneração neuronal. Em outra modalidade, ο INT131 reduz a atrofia ou degeneração do cérebro em indivíduos com doença de Huntington. Em uma modalidade adicional, INT131 reduz a atrofia ou degradação do estriado, córtex, hipotálamo ou hipocampo. Em outra modalidade, o INT131 protege o fígado em um paciente com doença de Huntington.

[0040] Em uma modalidade, o INT 131 trata a perda de peso em um indivíduo com doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131 reduz ou evita a perda de peso. Em outra modalidade, ο INT131 aumenta o apetite em um indivíduo com doença de Huntington.

[0041] Em outra modalidade, ο INT131 trata a disfunção metabólica em um indivíduo com doença de Huntington. Ainda em outra modalidade, ο INT131 aumenta os níveis de adiponectina em um indivíduo com doença de Huntington. Em uma modalidade adicional, INT 131 reduz disfunção de tecido adiposo em um indivíduo com doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131 melhora ou aumenta o metabolismo de glicose em um indivíduo com doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131 reduz a hiperglicemia em um indivíduo com doença de Huntington.

[0042] Em outra modalidade, os métodos da invenção não resultam em um aumento de adipócitos ou tecido adiposo.

[0043] Em outra modalidade, os métodos da invenção aumentam o metabolismo de glicose em células cerebrais.

[0044] Em outra modalidade, os métodos da invenção aumentam o metabolismo de glicose no tecido adiposo.

[0045] Em outra modalidade, os métodos da invenção reduzem a desregulação metabólica no indivíduo.

[0046] Em outra modalidade, os métodos da invenção reduzem a resistência à insulina no indivíduo.

[0047] Em outra modalidade, ο INT131 melhora a função

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13/19 mitocondrial. Em uma modalidade adicional, INT131 melhora o gerenciamento de cálcio mitocondrial e tráfego mitocondrial. Ainda em outra modalidade, ο INT131 aumenta a expressão do coativador 1 -alfa do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1a) e da biogênese mitocondrial. Isso resulta em melhor comportamento, maior sobrevivência (isto é, tempo de vida) e tecido adiposo marrom (BAT), muscular e cerebral reduzido em um indivíduo com doença de Huntington.

[0048] Em outra modalidade, ο INT131 reduz a agregação de proteína huntingtina mutante, ou fragmentos de proteína huntingtina mutante, em um indivíduo com doença de Huntington. Em outra modalidade, ο INT131 melhora ou aumenta a degradação de proteína em um indivíduo com doença de Huntington. Em uma modalidade adicional, ο INT131 melhora a redução de proteínas neuroprotetoras no cérebro. Ainda em outra modalidade, o INT131 reduz a redução de fator neurotrófico derivado do cérebro e Bcl-2.

[0049] Em uma modalidade, ο INT131 é na forma de um sal de besilato.

[0050] Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz éde cerca de 0,1 a cerca de 10 miligramas, preferencialmente, de cerca de 1 a cerca de 4 miligramas e, mais preferencialmente, de cerca de 2 a cerca de 3 miligramas.

[0051] Em outra modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de INT131 é administrada a um indivíduo em necessidade deste em um intervalo que inclui, mas sem limitação, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, a cada dois dias, três vezes na semana, duas vezes na semana, uma vez na semana, a cada quinze dias, duas vezes no mês, uma vez ao mês e a cada dois meses. [0052] Em outra modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de INT131 é administrada

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14/19 oralmente a um indivíduo. Ainda em outra modalidade, a composição é substancialmente a mesma que a descrita na Publicação dos EUA N^Q. 2013-0243865, a descrição da qual é expressamente incorporada neste documento por referência.

[0053] Em uma modalidade, INT-131 é tão eficaz, ou mais eficaz, no tratamento de doença de Huntington do que outras terapias. Essas terapias incluem terapias aprovadas para o tratamento de doença de Huntington e aquelas em desenvolvimento para o tratamento de doença de Huntington. Essas terapias incluem, mas sem limitação, medicamentos para tratar distúrbios do movimento, medicamentos para tratar distúrbios psiquiátricos, psicoterapia, terapia da fala, fisioterapia e terapia ocupacional.

[0054] Os medicamentos para tratar distúrbios do movimento incluem, mas sem limitação, tetrabenazina, fármacos antipsicóticos, tais como haloperidol, clorpromazina, risperidona e quetiapina, e outros medicamentos, tais como amantadina, levetiracetam e clonazepam.

[0055] Os medicamentos para tratar distúrbios psiquiátricos incluem, mas sem limitação, antidepressivos, tais como citalopram, fluoxetina e sertralina, fármacos antipsicóticos, tais como quetiapina, risperidona e olanzapina, e fármacos estabilizadores do humor, incluindo anticonvulsivantes, tais como valproato, carbamazepina e lamotrigina.

[0056] A psicoterapia inclui, mas sem limitação, terapia de conversa para ajudar um indivíduo a lidar com problemas comportamentais, depressão e pensamentos suicidas.

[0057] A terapia da fala inclui, mas sem limitação, melhorar a capacidade do indivíduo de falar com clareza e melhorar a função e o controle dos músculos usados para comer e deglutir.

[0058] A fisioterapia inclui, mas sem limitação, aumentar a força, flexibilidade, equilíbrio e coordenação, reduzir o risco de quedas e

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15/19 melhorar a postura para diminuir a gravidade dos problemas de movimento.

[0059] A terapia ocupacional inclui, mas sem limitação, usar dispositivos auxiliares que melhoram as habilidades funcionais, tais como corrimãos, e utensílios para beber e comer para pessoas com habilidades motoras diminuídas.

[0060] Em outra modalidade, o INT-131 é administrado a um indivíduo em necessidade deste em combinação com uma ou mais terapias listadas neste documento.

EXEMPLOS

Exemplo 1: INT131 é um potente sobrerrequlador da adiponectina em pacientes com níveis de adiponectina reduzidos Método [0061] Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 24 semanas foi conduzido, no qual os níveis de adiponectina foram medidos. O estudo teve um período de introdução de 2 semanas, um período de tratamento duplo-cego de 24 semanas e um período de acompanhamento de 2 semanas. 367 indivíduos com diabetes tipo 2 (TD2) - uma doença em que os níveis de adiponectina do paciente são reduzidos - foram aleatoriamente designados para receber 0,5, 1,2 ou 3 miligramas (mg) de INT131 besilato, 45 mg de pioglitazona ou placebo uma vez ao dia por 24 semanas. Para medir os níveis de adiponectina, sangue foi coletado nas semanas 0, 2, 6, 12 e 24.

[0062] Os resultados deste estudo demonstraram que doses de 1, 2 e 3 mg de INT131 causaram uma redução estatisticamente significativa dos níveis de HbAic em comparação com o placebo. Além disso, o estudo demonstrou que as doses de 2 e 3 mg de INT131 reduziram os níveis de HbAic em pelo menos tão bem quanto 45 mg de pioglitazona, o que é um tratamento aprovado pela FDA para TD2. Ver

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DePaoli, etal. Diabetes Care 2014; 37:1918-1923. Assim, doses de 2 e 3 mg de INT131 seriam eficazes no tratamento de TD2.

Resultados da Adiponectina [0063] Na linha de base (semana 0), os níveis médios de adiponectina foram de 1,94 microgramas por mililitro (pg/ml). Os níveis médios de adiponectina na linha de base e na Semana 24, e a alteração média nos níveis de adiponectinas a partir da linha de base (Semana 0) até a Semana 24 são apresentados na Tabela 1, abaixo. O desvio padrão das amostras testadas em cada grupo é listado em (parênteses). Os valores de linha de base médios adiponectina foram semelhantes para os grupos de tratamento.

Tabela 1. Alterações nos Níveis Séricos de Adiponectina

Adiponectina média (pg/ml)	Placebo	0,5 mg INT131	1 mg INT131	2 mg INT131	3 mg INT131	45 mg de Pioglitazona
n	56	56	59	60	60	57
Semana 0	1,85(1,153)	1,73 (1,190)	1,87(1,217)	1,87 (1,098)	2,00(1,215)	2,32 (2,185)
Semana 24	1,9(1,510)	2,28(1,540)	3,15(2,533)	5,14(3,650)	5,83 (4,826)	5,28 (3,222)
Alteração média	0,05 (0,680)	0,56 (0,906)	1,28(1,882)	3,27 (3,002)	3,83 (4,313)	2,96 (2,618)

[0064] As comparações de tratamento de doses de 1 mg, 2 mg e 3 mg de INT131 com placebo foram estatisticamente significativas (p<0,0109). Isso demonstra que o tratamento com INT131 resultou em um aumento estatisticamente significativo nos níveis de adiponectina em pacientes que sofrem de uma doença na qual os níveis de adiponectina são reduzidos (por exemplo, TD2). Dessa forma, ο INT131 é terapeuticamente eficaz no tratamento de pacientes com doenças (por exemplo, doença de Huntington) em que os níveis de adiponectina são reduzidos.

[0065] Além disso, as comparações de tratamento de doses de 0,5

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17/19 mg, 1 mg e 3 mg de INT131 com pioglitazona 45 mg foram estatisticamente significativas (p<0,0408). Dessa forma, o aumento dependente de dose dos níveis de adiponectina por INT131 é independente do aumento resultante de pioglitazona.

Conclusões [0066] O efeito de tratamento na adiponectina sérica foi avaliado, permitindo uma comparação mais direta das potências relativas de INT131 e 45 mg de pioglitazona como moduladores seletivos de PPARy. A alteração média de adiponectina da linha de base até a Semana 24 com LOCF (última observação transportada) foi de 0,05 pg/ml para o grupo de placebo, 0,56 pg/ml para o grupo de 0,5 mg de INT131, 1,28 pg/ml para o grupo de 1 mg de INT131, 3,27 pg/ml para o grupo de 2 mg, 3,83 pg/ml para o grupo de 3 mg de INT131, e 2,96 pg/ml para o grupo de 45 mg de pioglitazona. Portanto, de maneira quantitativamente diferente dos efeitos sobre HbAic, onde a dose de INT131 quase equivalente a 45 mg de pioglitazona é entre 2 mg e 3 mg, uma dose de INT131 entre 1 mg e 2 mg foi equivalente a 45 mg de pioglitazona para elevação dos níveis de adiponectina.

[0067] Surpreendentemente, a administração de INT131 a 2 ou 3 mg resultou em uma maior sobrerregulação dos níveis de adiponectina sérica do que a administração de pelo menos 22 vezes a quantidade de pioglitazona. Pequenas quantidades de INT131 são pelo menos tão eficazes no tratamento de doenças em que os níveis de adiponectina são reduzidos quanto outros fármacos que também aumentam os níveis de adiponectina. Uma vez que ο INT131 atravessa a barreira hematoencefálica mais facilmente do que outros agonistas de PPARy, menos INT131 é necessário para atingir o mesmo aumento de adiponectina, e ο INT131 tem menos efeitos colaterais do que outros agonistas de PPARy, ο INT131 é um tratamento superior para doenças neurológicas.

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18/19 [0068] A administração de 1,2 ou 3 mg de INT131 trata pacientes que sofrem de doenças em que os níveis de adiponectina são reduzidos (por exemplo, doença de Huntington).

Exemplo 2: INT131 é um potente sobrerrequlador de adiponectina em indivíduos saudáveis

Método [0069] Foi realizado um estudo para determinar o efeito de INT131 nos níveis adiponectina sérica. Trinta indivíduos saudáveis foram selecionados aleatoriamente para receber placebo, 0,1 mg de INT131, 1 mg de INT131 ou 4 mg de INT131 uma vez por dia por 14 dias. Para medir os níveis de adiponectina, sangue foi coletado nos dias 1,4, 8 e 14. Resultados [0070] A administração, do dia 1 ao dia 14, de placebo e 0,1 mg de INT131 não resultou em nenhuma alteração significativa nos níveis de adiponectina sérica, e a administração posterior de 0,1 mg de INT131 não resultou em nenhuma alteração significativa nos níveis de adiponectinas em relação ao placebo. Ver Figura 1. Entretanto, a administração de 1 mg ou 4 mg de INT131 resultou em uma alteração significativa nos níveis adiponectina sérica em relação ao placebo e uma alteração significativa do Dia 1 ao Dia 14. Assim, a administração de INT131 é capaz de sobrerregular a adiponectina em indivíduos saudáveis.

[0071] A sobrerregulação de adiponectina em indivíduos com doença de Huntington que não desenvolveram sinais e sintomas da doença tem um efeito profilático. Em indivíduos com doença de Huntington que não desenvolveram sinais e sintomas, a administração de IN131 retarda o início dos sinais e sintomas.

Exemplo 3: INT 131 trata a doença de Huntington [0072] O INT-131 é avaliado em camundongos de Huntington R6/2. Os camundongos R6/2 expressam o éxon humano mutante 1 do gene

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HTT. Os camundongos R6/2 desenvolvem fenótipos de Huntington, que progridem com o tempo. Esses camundongos apresentam déficits cognitivos e motores, degeneração celular cortical e alterações morfológicas celulares estriatais, bem como alterações na transmissão sináptica cortical e estriatal. Em particular, os camundongos R6/2 desenvolvem uma perda de coordenação, tremores, hipocinesia, marcha anormal, neuropatia e morte prematura.

INT-131 em comparação com placebo [0073] Após os camundongos desenvolverem sintomas de Huntington, os camundongos receberam INT-131 ou um placebo em um intervalo de dosagem regular ao longo de um período de tempo. As doses de INT-131 incluem 1 mg/kg, 3 mg/kg e 6 mg/kg. Os sinais e sintomas da doença de Huntington são avaliados em cada grupo ao longo do período de tempo.

[0074] O INT-131 retarda a progressão e o desenvolvimento da doença de Huntington em indivíduos que receberam INT-131. Os camundongos que receberam INT-131 reduziram os sintomas da doença de Huntington.

INT-131 em comparação com outras terapias [0075] Após os camundongos desenvolverem sintomas de Huntington, os camundongos receberam INT-131 ou outra terapia para o tratamento da doença de Huntington em um intervalo de dosagem regular ao longo de um período de tempo. As doses de INT-131 incluem 1 mg/kg, 3 mg/kg e 6 mg/kg. Outras terapias incluem aquelas aprovadas para o tratamento e aquelas em desenvolvimento para o tratamento de doença de Huntington.

[0076] O INT-131 é tão eficaz, ou mais eficaz, que outra terapia para retardar a progressão ou desenvolvimento de doença de Huntington. O INT-131 é tão efetivo, ou mais efetivo, que outra terapia no tratamento dos sinais e sintomas da doença de Huntington.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de doença de Huntington em um indivíduo em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),

O Cl >> I

N 11¾¾ ^x πτχ , ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.
2. Método de tratamento dos sintomas da doença de Huntington em um indivíduo em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),

O Cl h I /S. A

N 11¾¾^x ci, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo é administrado profilaticamente.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o início dos sinais e sintomas da doença de Huntington é retardado.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 e 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é na

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2/6 forma de urn sal de besilato.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 a cerca de 15 miligramas.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 a cerca de 10 miligramas.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 2 a cerca de 6 miligramas.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 3 miligramas.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo duas vezes ao dia, uma vez ao dia, a cada dois dias, três vezes na semana, duas vezes na semana, uma vez na semana, a cada quinze dias, duas vezes no mês ou uma vez ao mês.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez ao dia.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez ao dia e a quantidade terapeuticamente eficaz do composto é cerca de 3 miligramas.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o método provê um aumento no nível de adiponectina no indivíduo de pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 68%, pelo menos cerca de 175% ou pelo menos cerca de 200%.

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14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o aumento é de pelo menos cerca de 175%.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o método não resulta em um aumento de adipócitos ou tecido adiposo.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o metabolismo de glicose em células cerebrais é elevado.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o metabolismo de glicose no tecido adiposo é elevado.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o tempo de vida do indivíduo é mais longo do que o tempo de vida de um indivíduo com doença de Huntington que não recebeu a administração do composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a desregulação metabólica no indivíduo é reduzida.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o apetite do indivíduo é elevado.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a perda de peso no indivíduo é reduzida.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a resistência à insulina no indivíduo é reduzida.
23. Método de tratamento de doença de Huntington em um indivíduo em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que

Petição 870190066233, de 15/07/2019, pág. 15/40 compreende elevar os níveis de adiponectina no indivíduo, em que os níveis de adiponectina são elevados administrando ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),

Cl

O

II xS. N II ci, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.
24. Método de tratamento dos sintomas da doença de Huntington em um indivíduo em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende elevar os níveis de adiponectina no indivíduo, em que os níveis de adiponectina são elevados administrando ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),

O Cl >> I _xs. A

N II>7 ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo é administrado profilaticamente.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o início dos sinais e sintomas da doença de Huntington é retartado.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

23 e 24, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é na forma de um sal de besilato.

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28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 a cerca de 15 miligramas.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 a cerca de 10 miligramas.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 2 a cerca de 6 miligramas.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 3 miligramas.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo duas vezes ao dia, uma vez ao dia, a cada dois dias, três vezes na semana, duas vezes na semana, uma vez na semana, a cada quinze dias, duas vezes no mês, ou uma vez ao mês.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez ao dia.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez ao dia e a quantidade terapeuticamente eficaz do composto é cerca de 3 miligramas.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o nível de adiponectina no indivíduo é elevado em pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 68%, pelo menos cerca de 175% ou pelo menos cerca de 200%.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o aumento é de pelo menos cerca de 175%.

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37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o método não resulta em um aumento de adipócitos ou tecido adiposo.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o metabolismo de glicose em células cerebrais é elevado.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o metabolismo de glicose no tecido adiposo é elevado.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o tempo de vida do indivíduo é mais longo do que o tempo de vida de um indivíduo com doença de Huntington que não recebeu a administração do composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou isômero do mesmo.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que a desregulação metabólica no indivíduo é reduzida.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que o apetite do indivíduo é elevado.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que a perda de peso no indivíduo é reduzida.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 e 24, caracterizado pelo fato de que a resistência à insulina no indivíduo é reduzida.