CN110452685A - 一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,包括聚合物和大斯托克斯位移的量子点,其中所述量子点的斯托克斯位移大于50nm,所述量子点的发射波长为450nm~750nm;还公开了所述微球在一种或多种目标物检测中的应用。本发明采用的不同发光波长的量子点之间无光谱重叠,避免了多色编码中能量转移的产生,制备出了编码信号可精确设计、编码能力强、编码数量多的量子点荧光编码微球,解决了多色编码中由于能量转移造成的编码信号无法预测,无法准确设计以及编码数量受限等问题,使得编码微球的制备不再强烈依赖经验,且大幅降低了编码库构建的技术壁垒和制备成本,在液相生物芯片检测技术中有着非常重要的意义和广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及微纳米材料制备与应用领域,尤其涉及一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球。
背景技术
液相芯片又称为悬浮式生物芯片,其基本检测原理是将微球和流式细胞术结合,以悬浮微球作为液相检测的反应载体,根据蛋白质-蛋白质、核酸-核酸等相互作用规律,以高通量、快速检测的流式细胞术作为分析手段。在流式细胞仪的流动室内,微球被激光照射,一方面激光用于激发微球本身的荧光,以鉴别微球的种类,进而确定待测物的种类;另一方面用于激发与被检测物质结合的荧光报告分子,通过检测荧光报告分子的荧光强度对待测物进行定量分析。由于其快速的动力学结合速率、高通量、高灵敏、多元检测的优势,因此基于编码微球的液相芯片技术对单细胞分析、蛋白表达、基因检测、疾病的早期诊断、预后等也是一种强有力的检测工具。
由于编码灵活、解码方便且高速,光谱信号编码是目前使用最为广泛的编码方式。在荧光编码中,为了获得更多的编码数量,人们通常采用多种颜色的发光材料进行编码。然而,由于多色发光材料之间的光谱重叠会产生荧光共振能量转移(FRET)、重吸收等复杂的光学现象,造成微球的荧光信号与发光材料之间的荧光信号呈现非正交的关系。当在微球中加入一定比例的不同发光材料时,微球的编码信号无法预测,无法准确设计,同时编码数量也受到限制。若要建立一个大的编码库,就需要进行大量的重复迭代实验以制得编码信号可以分开的微球,这不仅强烈依赖制备人员的经验,而且大大增加了编码库构建的技术壁垒和制备成本。
FRET是一种非辐射能量转移,仅仅当供体(短波发光材料)的发射光谱和受体(长波发光材料)的吸收光谱重叠,且它们之间距离小于20nm时发生,使得供体的荧光强度比它单独存在时下降,而受体发射的荧光却大大增强。重吸收是一种辐射能量转移,也是由于光谱重叠引起的。相比于FRET,重吸收在更低的浓度下就会发生,因此它比FRET更难消除。Junker等人通过建立FRET模型对微球编码信号进行预测,但是目前商用的流式细胞仪尚且无法实现。从理论上来讲,解决能量转移的方案有两种:一是使用不产生光谱重叠的发光材料;二是控制不同的发光材料在微球中的距离,使其超过发生能量转移的有效距离。目前,有研究人员通过控制不同发光材料放在不同的微球中,然后再将不同颜色的微球复合来消除能量转移,无疑这会使得编码微球的制备过程变得复杂。但是目前尚未见到通过控制发光材料的光谱重叠解决能量转移的报道。
因此,本领域的技术人员致力于开发一种编码信号可精确设计、编码能力强、编码数量多的荧光编码微球,以便获得高稳定性、高重复性和高灵敏度的液相生物芯片检测技术,为疾病的诊断提供强有力的工具。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷,本发明所要解决的技术问题是提供一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球以及简便高效的制备方法,通过将具有大斯托克斯位移的量子点加入聚合物微球,不同发光波长的量子点之间无光谱重叠,在多色编码过程中不产生能量转移,具有编码信号可精确设计、编码能力强、编码数量多的优势,且制备的量子点荧光编码微球可以作为载体,结合流式细胞仪进行蛋白、DNA、RNA的多元定量检测。
为实现上述目的,本发明提供了一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,包括聚合物和大斯托克斯位移的量子点。
进一步地,所述大斯托克斯位移的量子点选自CdSe/CdS四足量子点、CdSe/CdS棒状量子点、CdSe/CdS厚壳层量子点、CdSe/Cd1-xZnxSe1-ySy/ZnS量子点、Mn:ZnSe/ZnS量子点、Cu:CdS/ZnS量子点中的一种或几种。
进一步地,所述量子点的斯托克斯位移大于50nm。
进一步地,所述量子点的发射波长为450nm~750nm。
进一步地,所述聚合物包括苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、聚苯乙烯。
进一步地,所述微球可以通过以下制备方法制备得到:
步骤一、将所述量子点与所述聚合物溶于有机溶剂中制备分散相;
步骤二、将表面活性剂溶于水中制备连续相;
步骤三、利用SPG膜乳化-乳液溶剂挥发法或微流控法将所述分散相和所述连续相制备得到均一、稳定的水包油乳液;
步骤四、室温下,搅拌所述步骤三得到的所述乳液,使乳液中的有机溶剂挥发,得到固化的编码微球,并清洗所述编码微球,冻干;
步骤五、对制备的所述编码微球进行表面羧基化改性,得到量子点荧光编码微球。
进一步地,所述制备方法中所述量子点的浓度为0~20mg/ml。
进一步地,所述制备方法中所述聚合物的浓度为0~0.5mg/ml。
本发明还提供了一种如上所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球的应用,所述编码微球可用于一种或多种目标物的检测。
进一步地,所述目标物包括蛋白、DNA、RNA。
与现有技术相比,本发明至少具有以下有益的技术效果:
(1)本发明制备的量子点荧光编码微球采用具有大斯托克斯位移的量子点加入聚合物微球,不同发光波长的量子点之间无光谱重叠,在多色编码过程中不产生能量转移,解决了多色编码中由于能量转移造成的微球编码信号无法预测,无法准确设计以及编码数量受限等问题,可以精确设计编码信号,且具有编码能力强、编码数量多的优势;
(2)本发明提供的量子点荧光编码微球编码信号可精确设计的策略,使得编码库的构建不再强烈依赖经验,大幅降低了编码库构建的技术壁垒和制备成本,且制备方法简便高效;
(3)本发明制备的量子点荧光编码微球可以作为载体,对蛋白、DNA、RNA等进行快速高通量的多元定量检测,在液相生物芯片检测技术中有着非常重要的意义和广泛的应用前景。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明,以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的一个较佳实施例制备的量子点荧光编码微球的SEM图片;
图2是本发明的一个较佳实施例中用于制备荧光编码微球的量子点的吸收、发射光谱图;
图3是本发明的一个较佳实施例中用于制备荧光编码微球的量子点在正己烷中混合前后荧光强度变化的荧光光谱图;
图4是本发明的一个较佳实施例中制备的量子点荧光编码微球编码库;
图5是本发明的一个较佳实施例中以量子点荧光编码微球为载体,借助液相芯片检测平台得到的牛奶的免疫检测标准曲线;
图6是本发明的一个较佳实施例中以量子点荧光编码微球为载体,借助液相芯片检测平台得到的艾蒿的免疫检测标准曲线;
图7是本发明的一个较佳实施例中以量子点荧光编码微球为载体,借助液相芯片检测平台得到的miRNA的免疫检测标准曲线。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例,使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现,本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
实施例1
本实施例所制备的编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球是CdSe/CdS四足量子点/PSMA荧光编码微球,其中大斯托克斯位移的量子点为CdSe/CdS四足量子点,聚合物为苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA),制备方法为SPG膜乳化-乳液溶剂挥发法,具体制备步骤为:
步骤1、将0.1mg的CdSe/CdS四足量子点和0.25g的苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA)溶于4mL甲苯中,形成分散相;
步骤2、将1g的十二烷基硫酸钠(SDS)溶于200mL的超纯水中,形成连续相;
步骤3、采用孔径为5μm的SPG膜,在2KPa的氮气压力、以及所述连续相的剪切力作用下,制备得到均一、稳定的水包油乳液;
步骤4、室温下,将所述步骤3得到的所述乳液磁力搅拌,过夜,使得溶剂挥发、编码微球固化,对固化后的所述编码微球用超纯水和无水乙醇分别清洗3遍,然后将固化清洗后的所述编码微球冻干;
步骤5、加入一定量的盐酸,对干燥后的所述编码微球进行表面羧基化改性,得到表面带有羧基基团的CdSe/CdS四足量子点/PSMA荧光编码微球。
如图1所示,在扫描电子显微镜下可观察到所制备的微球直径约为10μm。由于CdSe/CdS四足量子点/具有很大的斯托克斯位移(>180nm),使得两种发光波长的量子点之间无光谱重叠(如图2所示),可避免多色编码过程中的能量转移导致的编码信号无法预测、无法准确设计,从而使编码库的构建不再强烈依赖个人经验以及大量的迭代实验,大幅降低了编码库构建的技术壁垒和制备成本,为后续的多元检测提供了有力的支撑。
实施例2
本实施例所制备的编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球是Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球,其中大斯托克斯位移的量子点为Mn:ZnSe/ZnS量子点,聚合物为苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA),制备方法为SPG膜乳化-乳液溶剂挥发法,具体制备步骤为:
步骤1、将10mg的Mn:ZnSe/ZnS量子点和0.5g的苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA)溶于8mL甲苯中,形成分散相;
步骤2、将1g的十二烷基硫酸钠(SDS)溶于200mL的超纯水中,形成连续相;
步骤3、采用孔径为5μm的SPG膜,在2KPa的氮气压力、以及所述连续相的剪切力作用下,制备得到均一、稳定的水包油乳液;
步骤4、室温下,将所述步骤3得到的所述乳液磁力搅拌,过夜,使得溶剂挥发、编码微球固化,对固化后的所述编码微球用超纯水和无水乙醇分别清洗3遍,然后将固化清洗后的所述编码微球冻干;
步骤5、加入一定量的盐酸,对干燥后的编码微球进行表面羧基化改性,得到表面带有羧基基团的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球。
实施例3
本实施例所制备的编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球是Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球,其中大斯托克斯位移的量子点为Mn:ZnSe/ZnS量子点,聚合物为苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA),制备方法为微流控法,具体制备步骤为:
步骤1、将5mg的Mn:ZnSe/ZnS量子点和0.25g的苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA)溶于4mL三氯甲烷中,形成分散相;
步骤2、将1g的十二烷基硫酸钠(SDS)溶于200mL的超纯水中,形成连续相;
步骤3、采用孔道直径为5μm的小液滴微流控装置,其中所述连续相流速为12nL/min,所述分散相相流速为8nL/min,所述连续相和所述分散相在T型接口处汇合、乳化,制备得到均一、稳定的水包油乳液;
步骤4、室温下,将所述步骤3得到的所述乳液磁力搅拌,过夜,使得溶剂挥发、编码微球固化,对固化后的所述编码微球用超纯水和无水乙醇分别清洗3遍,然后将固化清洗后的所述编码微球冻干;
步骤5、加入一定量的盐酸,对干燥后的所述编码微球进行表面羧基化改性,得到表面带有羧基基团的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球。
实施例4
本实施例所制备的编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球是CdSe/CdS厚壳层量子点/MOTAS荧光编码微球,其中大斯托克斯位移的量子点为CdSe/CdS厚壳层量子点,聚合物为苯乙烯-丙烯酸共聚物(MOTAS),制备方法为SPG膜乳化-乳液溶剂挥发法,具体制备步骤为:
步骤1、将20mg的CdSe/CdS厚壳层量子点和0.5g的苯乙烯-丙烯酸共聚物(MOTAS)溶于8mL甲苯中,形成分散相;
步骤2、将1g的十二烷基硫酸钠(SDS)溶于200mL的超纯水中,形成连续相;
步骤3、采用孔径为9μm的SPG膜,在1KPa的氮气压力、以及所述连续相的剪切力作用下,制备得到均一、稳定的水包油乳液;
步骤4、室温下,将所述步骤3得到的所述乳液磁力搅拌,过夜,使得溶剂挥发、编码微球固化,对固化后的所述编码微球用超纯水和无水乙醇分别清洗3遍,然后将固化清洗后的所述编码微球冻干;
步骤5、加入一定量的盐酸,对干燥后的所述编码微球进行表面羧基化改性,得到表面带有羧基基团的CdSe/CdS厚壳层量子点/MOTAS荧光编码微球。
另外,通过图3和图4可以看出本发明提供的量子点荧光编码微球编码信号可精确设计的策略,通过加入大斯托克斯位移的量子点,有效地解决了多色编码过程中能量转移导致的编码信号无法预测、无法准确设计。说明了本发明提供的策略制备的编码微球具有编码信号可精确设计、编码能力强、编码数量多的优势且作为载体对蛋白、DNA、RNA等进行快速高通量的多元定量检测技术中有着非常重要的潜力,这相较于现有技术来说具有很大的进步和技术提升。
实施例5
本实施例是将实施例1中制备的所述CdSe/CdS四足量子点/PSMA荧光编码微球作为载体,利用液相芯片检测技术,实现对牛奶过敏病人中牛奶特异性IgE抗体的含量的定量检测。具体步骤为:
步骤1、将实施例1中制备的CdSe/CdS四足量子点/PSMA荧光编码微球通过EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐)活化其表面的羧基,分别在编码微球表面偶联牛奶过敏原的抗原;
步骤2、在96孔板的孔中加入上述分别包被有牛奶过敏原的抗原的CdSe/CdS四足量子点/PSMA荧光编码微球,然后加入病人血清,室温振荡孵育1h,通过磁板分离清洗,除去血清中未反应的牛奶特异性IgE抗体;
步骤3、然后向96孔板中分别加入生物素标记的羊抗人IgE检测抗体和链霉亲和素标记的PE,室温振荡孵育30min,通过磁板分离清洗,除去过量的IgE抗体检测抗体和PE;
步骤4、用流式细胞仪读取数据,得到病人血清中牛奶特异性IgE抗体的含量。
归一化后的免疫检测标准曲线如图5所示。
实施例6
本实施例是将实施例2中制备的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球作为载体,利用液相芯片检测技术,实现对艾蒿过敏病人中艾蒿特异性IgE抗体的含量的定量检测。具体步骤为:
步骤1、将实施例2中制备的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球通过EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐)活化其表面的羧基,分别在编码微球表面偶联艾蒿过敏原的抗原;
步骤2、在96孔板的孔中加入上述分别包被有艾蒿过敏原的抗原的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球,然后加入病人血清,室温振荡孵育1h,通过磁板分离清洗,除去血清中未反应的艾蒿特异性IgE抗体;
步骤3、然后向96孔板中分别加入生物素标记的羊抗人IgE检测抗体和链霉亲和素标记的PE,室温振荡孵育30min,通过磁板分离清洗,除去过量的IgE抗体检测抗体和PE;
步骤4、用流式细胞仪读取数据,得到病人血清中艾蒿特异性IgE抗体的含量。
归一化后的免疫检测标准曲线如图6所示。
实施例7
本实施例是将实施例3中制备的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球作为载体,利用液相芯片检测技术,实现对肺癌肿瘤标志物miRNA的定量检测。具体步骤为:
步骤1、将实施例3中制备的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球通过EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)活化其表面的羧基,在编码微球表面偶联包被探针;
步骤2、在96孔板的孔中加入待测物及其相对应的嵌合探针,在PCR仪中进行孵育杂交;
步骤3、然后向96孔板的孔中加入偶联包被探针的Mn:ZnSe/ZnS量子点/PSMA荧光编码微球,杂交孵育;
步骤4、再通过酶切反应使整个反应中最后只保留包被探针、嵌合探针和待测物三根探针同时杂交的情况;
步骤5、最后加入链霉亲和素标记的荧光报告分子PE,室温振荡孵育,通过磁板分离清洗,除去过量的SAPE;
步骤6、用流式细胞仪读取数据,得到miRNA的含量。
归一化后的免疫检测标准曲线如图7所示。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,包括聚合物和大斯托克斯位移的量子点。
2.如权利要求1所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述大斯托克斯位移的量子点选自CdSe/CdS四足量子点、CdSe/CdS棒状量子点、CdSe/CdS厚壳层量子点、CdSe/Cd1-xZnxSe1-ySy/ZnS量子点、Mn:ZnSe/ZnS量子点、Cu:CdS/ZnS量子点中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述量子点的斯托克斯位移大于50nm。
4.如权利要求1所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述量子点的发射波长为450nm~750nm。
5.如权利要求1所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述聚合物包括苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、聚苯乙烯。
6.如权利要求1所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述微球可以通过以下制备方法制备得到:
步骤一、将所述量子点与所述聚合物溶于有机溶剂中制备分散相;
步骤二、将表面活性剂溶于水中制备连续相;
步骤三、利用SPG膜乳化-乳液溶剂挥发法或微流控法将所述分散相和所述连续相制备得到均一、稳定的水包油乳液;
步骤四、室温下,搅拌所述步骤三得到的所述乳液,使乳液中的有机溶剂挥发,得到固化的编码微球,并清洗所述编码微球,冻干;
步骤五、对制备的所述编码微球进行表面羧基化改性,得到量子点荧光编码微球。
7.如权利要求6所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述制备方法中所述量子点的浓度为0~20mg/ml。
8.如权利要求6所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球,其特征在于,所述制备方法中所述聚合物的浓度为0~0.5mg/ml。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球的应用,其特征在于,所述编码微球可用于一种或多种目标物的检测。
10.如权利要求9所述的一种编码信号可精确设计的量子点荧光编码微球的应用,其特征在于,所述目标物包括蛋白、DNA、RNA。
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