CN110441472B - 具有集成歧管的流动池 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及具有集成歧管的流动池。在一个例子中，流动池包括多个入口，其依尺寸被制造成将来自多种试剂之一的试剂流接收到流动池内。流动池的出口依尺寸被制造成使每个试剂流从流动池流出。流动池的流动通道位于每个入口和出口之间并与每个入口和出口流体连通。流动通道包括歧管段和检测段。歧管段具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，其中每个分支连接到每个入口中的一个。检测段与公共管线和出口流体连通。检测段可操作来执行在位于检测段中的分析物和多种试剂之间的多个不同的化学反应。

Description

具有集成歧管的流动池
相关申请的交叉引用
本申请是2018年5月4日提交的标题为“Flow Cell with Integrated Manifold”的美国临时申请62/666,897的非临时申请并要求该临时申请的申请日的权益，该临时申请的内容通过引用被并入本文。
背景
使用微流体设备的许多仪器可以包括含有各种试剂的多个试剂孔(well)，其中每个试剂孔连接到旋转选择阀。旋转阀与每个孔通道对齐，以便选择试剂中的任一个。然后利用公共管线来将选定试剂从旋转阀按规定路线传输到流动池的入口。分析物(诸如DNA片段、核酸链等)可以定位在流动通道中。选定试剂可以流过流动池，以便对分析物执行各种受控的化学反应。
为了最小化且在某些情况下甚至完全消除试剂的交叉污染，在化学反应的序列中利用的每种试剂常常被序列中的下一试剂(或冲洗试剂)从在流动池外部的公共管线(即外部公共管线)和流动池两者冲洗出而达到预定的冲洗效率。
然而，在这种有序的化学反应中利用的试剂可能非常昂贵。此外，在流动池的流动通道中达到这种水平的冲洗效率常常需要使一定体积的试剂冲洗通过流动通道，该体积是流动通道的扫掠体积(swept volume)的很多倍。例如，达到位于流动通道中的预定浓度的试剂的冲洗效率可以涉及使一定体积的那种试剂冲洗通过流动通道，该体积是流动通道的扫掠体积的5至10倍。
试剂的如此高的体积以及因此如此高的冲洗因子(flush factor)被涉及的原因之一是，与流动通道的扫掠体积相比，在仪器中的外部公共管线的扫掠体积常常是高的。在流动池外部的公共管线的扫掠体积常常是流动池本身的扫掠体积的两倍或更多倍，其中两者都可以被冲洗，以便达到有序的化学反应所涉及的冲洗效率。
此外，通过外部公共管线的流动路径和通过流动池的流动通道的流动路径常常不在同一平面中。例如，公共管线可以包括配件、歧管、层、材料或在流动路径中引起急弯(例如，呈直角或更大的角度)以便连接到流动池和/或旋转阀的类似物。此外作为例子，试剂孔常常在仪器内位于与流动池不同的水平处，并且外部公共管线常常可以针对这个差异进行调整。
这些水平变化和急弯可促成比通过大部分流动路径的试剂流明显更慢的流动的区域(在本文中为死区)。死区可能是可截留试剂并使试剂很难冲洗出来的缓慢移动的层流、涡流或漩涡的区域。在某些情况下，这些死区可能需要相当大量的冲洗试剂体积以冲洗出在那些死区中捕获的在先前化学反应之后遗留的先前定位的试剂(例如，剩余试剂)。此外，在公共管线和旋转阀之间或在公共管线和流动池之间的配件和其他机械连接也可能促成额外的死区，这可增加为达到一定的冲洗效率所涉及的冲洗试剂的体积。
简要说明
本公开提供了用于相对于现有技术减小冲洗流动池并在流动池的流动通道中达到预定水平的试剂浓度(即冲洗效率)所涉及的试剂流的体积(即总冲洗体积)的装置和方法的例子。更具体地，本公开提供了流动池的例子，其中流动通道具有集成在其中的检测段和歧管段。检测段是流动通道中执行在分析物和各种试剂之间的化学反应的区域。歧管段为在进入检测段之前的试剂流提供内部公共管线区域。
本公开提供了例子，其中歧管段相对于检测段是小的，以减小用于达到一定的冲洗效率的总冲洗体积。本公开提供了例子，其中歧管段和检测段在同一平面中或是平面的，以帮助减少试剂流的死区。此外，本公开提供了歧管段的例子，该歧管段具有仅在锐角下形成的试剂流动路径接合部以另外帮助减少试剂流的死区。
根据本公开的一个或更多个方面的流动池包括多个入口，其依尺寸被制造成将来自多种试剂之一的试剂流接收到流动池内。流动池的出口依尺寸被制造成使每个试剂流从流动池流出。流动池的流动通道位于每个入口和出口之间并与每个入口和出口流体连通。流动通道包括歧管段和检测段。歧管段具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，其中每个分支连接到每个入口中的一个。检测段与公共管线和出口流体连通。检测段可操作来执行在位于检测段中的分析物和多种试剂之间的多个不同的化学反应。
根据本公开的一个或更多个方面的仪器包括多个试剂孔。每个试剂孔可操作来包含位于其中的多种试剂中的一种试剂。仪器的多个阀与每个试剂孔中的一个流体连通。每个阀可操作来控制来自与该阀连通的试剂孔的试剂流。流动池位于仪器内。流动池包括多个入口、出口和位于其间的流动通道。每个入口与每个阀中的一个流体连通，并且每个入口依尺寸被制造成接收每个试剂流中的一个。出口依尺寸被制造成使每个试剂流从流动池流出。流动通道与每个入口和出口流体连通。流动通道包括歧管段和检测段。歧管段具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，其中每个分支连接到入口。检测段与公共管线和出口流体连通。检测段可操作来执行在位于检测段中的分析物和多种试剂之间的多个不同的化学反应。
根据本公开的一个或更多个方面的方法包括将流动池连接到仪器。流动池包括多个入口、出口和在其间流体连通的流动通道。流动通道包括歧管段和检测段。操作仪器的多个阀中的第一阀以选择多种试剂中的第一试剂。每种试剂定位在仪器的相应试剂孔中。第一试剂被泵送而通过流动池的多个入口中的第一入口并通过流动通道。执行在位于流动通道的检测段中的分析物和第一试剂之间的第一化学反应。在第一化学反应完成后，至少一些第一试剂将遗留在流动通道中作为剩余试剂。操作多个阀中的后续阀以选择多种试剂中的后续试剂。后续试剂被泵送而通过多个入口中的后续入口并通过流动通道，以从流动通道中冲洗出剩余试剂。剩余试剂被冲洗出，使得位于检测段中的后续试剂的至少约99.95％的浓度在后续试剂的总冲洗体积中被达到，该总冲洗体积等于流动通道的扫掠体积的约2.5倍或更小。
附图说明
根据结合附图进行的下面的详细描述，本公开将被更充分地理解，在附图中：
图1A描绘了根据本文公开的方面的具有流动通道的流动池的透视图的例子，其中流动通道包括歧管段和检测段；
图1B描绘了根据本文公开的方面的图1A的流动池的前侧视图的例子；
图2描绘了根据本文公开的方面的沿着线2-2截取的图1B的流动池的横截面视图的例子；
图3描绘了根据本文公开的方面的图2的歧管段的放大视图的例子；
图4描绘了根据本文公开的方面的冲洗效率与冲洗因子的关系的各种曲线的例子；
图5描绘了根据本文公开的方面的包含图2的流动池的仪器的盒的示意图的例子；
图6描绘了根据本文公开的方面的包含图5的盒的仪器的示意框图的例子；以及
图7描绘了根据本文公开的方面的利用流动池来执行一系列实验的方法的流程图的例子。
详细描述
现在将描述某些例子以提供本文公开的方法、系统和设备的结构、功能、制造和使用的原理的全面理解。在附图中示出了一个或更多个例子。本领域中的技术人员将理解，在本文具体描述并在附图中示出的方法、系统和设备是非限制性例子，并且本公开的范围仅由权利要求限定。关于一个例子示出或描述的特征可以与其他例子的特征组合。这种修改和变化被规定为被包括在本公开的范围内。
可在整个本公开(包括权利要求)中使用的术语“实质上”、“近似”、“大约”、“相对”或其他这样的类似术语用于描述并考虑例如由于在处理中的变化而引起的偏离参考或参数的小波动。这种小波动也包括偏离参考或参数的零波动。例如，它们可以指小于或等于±10％、例如小于或等于±5％、例如小于或等于±2％，例如小于或等于±1％、例如小于或等于±0.5％、例如小于或等于±0.2％、例如小于或等于±0.1％、例如小于或等于±0.05％。
如本文所使用的冲洗效率是按在冲洗操作后遗留在分析物所位于的流动通道的区域中的冲洗试剂的体积的百分比浓度。通常，根据待执行的化学反应的参数，待达到的理想冲洗效率的范围从在流动通道中的冲洗试剂的96％至100％浓度。
如在本文所使用的扫掠体积是在试剂的流动路径中的部件的内部体积。因此，流动通道的扫掠体积是流动池的流动通道的总内部体积。此外，如在本文所使用的冲洗因子是被冲洗通过部件的试剂的体积，其用该部件的扫掠体积的单位来表示。因此，总冲洗体积是扫掠体积乘以冲洗因子。
因此例如，如果流动通道需要10倍于它的扫掠体积的试剂被冲洗通过流动通道以达到预定的冲洗效率，则达到该冲洗效率的试剂的冲洗因子是10(或以扫掠体积为单位的10)。此外，如果该流动通道具有5微升的扫掠体积，那么达到该冲洗效率的总冲洗体积是50微升(即5微升(扫掠体积)x10(冲洗因子))。
图1A-图4示出了根据本文公开的方面的流动池的各种例子。图5-6示出了根据本文公开的方面的仪器的各种例子。图7示出了根据本文公开的方面的方法的各种例子。
参考图1A和图1B，描绘了具有流动通道102的流动池100的透视图(图1A)和前侧视图(图1B)。根据本文公开的方面，流动通道102包括歧管段104和检测段106(在图2中被最佳地看到)。歧管段104和检测段106在流动池100内流体连通地整体地连接在一起。
图1A和图1B的流动池100还包括限定流动通道102的顶表面116的顶层108和限定流动通道102的底表面118的底层110。中间层112位于顶层108和底层110之间。中间层112限定流动通道102的几何形状。
顶层108、底层110和中间层112可以由玻璃、硅、聚合物或能够满足层108、110、112中的任一个的应用要求的其他材料组成。可在三个层108、110、112中的任一个中使用的聚合物的例子是：聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、环烯烃共聚物(COC)和环烯烃聚合物(COP)。COC和COP是光学透明聚合物的例子，其常常用在顶层108和底层110中。三个层108、110、112可以由相同的材料组成，或者它们可以由不同的材料组成。
三个层108、110、112可以用各种粘合剂例如压敏或热活化粘合剂结合在一起。另外，层108、110、112可以被热结合或激光焊接。
中间层112在图1A和图1B中被示为单层。然而，中间层112可以是被结合在一起以限定流动通道102的几何形状的堆叠层。另外，对于该堆叠层，歧管段104可以被制成具有与检测段106不同的高度。例如，中间层112可以由6个层的堆叠组成，其中该堆叠的底部三个层组成歧管段，以及整个6个层的堆叠组成检测段。
流动池100的流动通道102包括间隙高度114。间隙高度114由在流动通道的底表面118和流动通道的顶表面116之间的距离限定。如图1A和图1B所示，间隙高度114在整个流动通道102中实质上是恒定的。作为例子，在一些流动通道102中的间隙高度114可以在大约10微米和大约100微米之间。例如，间隙高度114可以是大约10微米、大约20微米、大约50微米、大约60微米或大约100微米。
参考图2，根据本文公开的方面描绘了沿线2-2截取的图1B的流动池100的横截面视图。流动池100包括多个入口120、122、124、126、128、130(本文中为120-130)和至少一个出口132，其中流动通道102位于其间。
每个入口120-130依尺寸被制造成将来自多种试剂146、148、150、152、154、156(本文中为146-156)(在图5中被最佳地看到)中的一个的试剂流(或流动路径)(流动路径由箭头134、136、138、140、142、144(本文中为134-144)表示)接收到流动池100中。出口132依尺寸被制造成使试剂的每个流动路径134-144从流动池100流出。
流动通道102位于每个入口120-130和出口132之间并与每个入口120-130和出口132流体连通。流动通道102包括整体地连接并且彼此流体连通的歧管段104和检测段106。
歧管段104具有与公共管线172流体连通的多个歧管分支160、162、164、166、168、170(本文中为160-170)。每个分支160-170分别连接到每个入口120-130之一。检测段106与公共管线172和出口132流体连通。检测段106可操作来执行在位于检测段106中的分析物(未示出)和多种试剂146-156之间的多个不同的化学反应。分析物可以是DNA片段、寡核苷酸、其他核酸链等。
流动通道102的底表面118实际上是流动池100的底层110的顶表面。纳米孔(nanowells)(未示出)可以被形成(patterned)到底表面118中以捕获分析物。可选地，底表面118可以通过表面处理被涂覆以捕获分析物。此外，纳米孔和表面处理的组合可用于捕获分析物。
试剂146-156可用于对布置在检测段106内的分析物执行许多各种受控化学反应。例如，每种试剂146-156的流动路径134-144可以输送可用于标记分析物的可识别标签(例如荧光标记的核苷酸分子等)。此后，激发光可以被辐射通过顶层108并辐射到分析物上，使得被标记到分析物上的荧光标签使发射光光子发荧光。发射光光子可以在检测过程期间由仪器200的检测模块266(在图6中被最佳地看到)检测。(注意，在这个特定例子中，检测模块266是在成像过程期间使用的成像模块。)然后，在仪器200内的设备电路可处理并传输从那些检测到的光子得到的数据信号。然后可以分析数据信号以揭示分析物的性质。
尽管检测模块266在该例子中被示为用于检测光的光子的成像模块，但是其他形式的检测模块和检测方案可以用于检测与分析物相关的其他形式的可检测的性质。例如，与分析物相关的可检测的性质可以包括电荷、磁场、电化学性质、pH变化等。此外，检测模块266可以没有限制地包括感测设备，其可以嵌入在流动池100中、安装在流动池100外部的仪器中或者以这两种方式的任何组合安装。
参考图3，根据本文公开的方面描绘了图2的歧管段104的放大视图。有利地，歧管段104具有一定的体积和几何形状，这样的体积和几何形状相对于预先存在的技术显著减小了冲洗流动池100和在流动池100的流动通道102中达到预定水平的试剂浓度(即冲洗效率)(在图4的曲线180、182和184中被最佳地看到)所涉及的试剂流的量(即总冲洗体积)。
减小冲洗因子以达到期望冲洗效率的几何形状的一个这样的例子是以歧管分支160-170连接到公共管线172的方式。更具体地，歧管段104的歧管分支160-170通过多个叉状接合部174与公共管线172流体连通，该接合部174引导每个流动路径134-144或试剂通过公共管线172并进入检测段106内。在所示的实现方式中，叉状接合部174在分支160-170之间形成锐角176，分支160-170包含试剂146-156的多个流动路径134-144中的流动路径。在一些实现方式中，叉状接合部174可以都仅仅是锐角176或者只有一些叉状接合部174可以形成锐角176。
公共管线172在图3中被示为在歧管分支160-170和检测段106之间流体连通的单个公共管线。然而，公共管线172也可以是在流动通道102的歧管分支160-170和检测段106之间流体连通的多个公共管线。
通过将接合部174形成为锐角176(即小于90度的角)，与现有技术相比，可以减小在每个接合部处流动的死区的量。也就是说，流动路径134-144形成漩涡、涡流、缓慢层流的区域等的趋势大大降低，因为流动路径可以围绕其流动的急弯很少。因为死区可能是难以冲洗的，所以这些死区的减少也减小了达到预定冲洗效率所涉及的冲洗因子。
减小达到期望冲洗效率的冲洗因子的几何形状的另一个例子是，流动通道102的歧管段104和检测段106实质上在同一平面上或者是平面的。因此，在流动通道102中不存在可引起流动死区(例如漩涡、涡流等)的不连续性或水平变化。
歧管段104的体积也有助于减小冲洗因子和提高冲洗效率，因为歧管段104的扫掠体积小于检测段106的扫掠体积。更具体地，在一些实现方式中，歧管段104可以具有比检测段106的扫掠体积小至少约10倍的扫掠体积。另外，在一些实现方式中，歧管段104可以具有比检测段106的扫掠体积小至少约20、50或100倍的扫掠体积。由于歧管段104的小扫掠体积，存在的需要被冲洗以最小化并且在某些情况下甚至完全消除试剂交叉污染的试剂更少。
流动池100包括多个入口120-130，其中每个入口120-130依尺寸被制造成将来自多种试剂146-156之一的流动路径134-144接收到流动池100内。因为在一些实现方式中，每个入口120-130可以仅接收一种试剂146-156，于是试剂流动路径134-144可以当它们在流动池外部时保持分离，并且可以没有可能被其他试剂污染的外部公共管线。换句话说，在包括流动池100的仪器200(在图5和图6中被最佳地看到)中，流动通道102的歧管段104可以是仪器200中的唯一公共区域，在该区域中不同试剂146-156的不同流动路径134-144在流到流动通道102的检测段106内之前被按规定路线传输(route)到一起。
这意味着只有位于仪器200中的流动池100的流动通道102可能需要被冲洗，以减少并且在某些情况下完全消除试剂的交叉污染，因为试剂146-156具有在流动池100外部的单独的流动路径134-144。还意味着达到流动池100的预定冲洗效率所涉及的冲洗因子可以与包括流动池100的仪器200所涉及的冲洗因子相同。
参考图4，根据本文公开的方面，描绘了冲洗效率与冲洗因子的关系的各种曲线180、182、184。如在本文所使用的冲洗效率是按在冲洗操作后遗留在分析物所位于的流动通道的区域(诸如例如检测段)中的冲洗试剂的体积的百分比浓度。如在本文所使用的冲洗因子是被冲洗通过部件的试剂的体积，其用该部件的扫掠体积的单位来表示。
更具体地，图4示出三条曲线180、182和184。曲线180是根据本文公开的方面的流动池100的流动通道102的冲洗效率与冲洗因子的关系曲线图，其中间隙高度114为100微米以及冲洗试剂的流速为每分钟1500微升。曲线182是根据本文公开的方面的流动池100的流动通道102的冲洗效率与冲洗因子的关系曲线图，其中间隙高度114为60微米以及冲洗试剂的冲洗流速为每分钟1500微升。曲线184是根据本文公开的方面的流动池100的流动通道102的冲洗效率与冲洗因子的关系曲线图，其中间隙高度114为60微米以及冲洗试剂的冲洗流速为每分钟500微升。
从曲线180、182、184可以看到，在所有情况下，流动通道102包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于检测段106中的试剂的至少约99.95％百分比浓度的冲洗效率的冲洗因子为约3或更小，例如约2.5或更小、约2.3或更小(以扫掠体积为单位)。另外，2.3的冲洗因子可以达到至少约99.95％例如至少约99.96％、至少约99.97％、至少约99.98％、至少约99.99％、至少约99.995％或更高的冲洗效率。另外，2.5的冲洗因子可以达到至少约99.95％例如至少约99.96％、至少约99.97％、至少约99.98％、至少约99.99％、至少约99.995％或更高的冲洗效率。另外，3.0的冲洗因子可以达到至少约99.95％例如至少约99.96％、至少约99.97％、至少约99.98％、至少约99.99％、至少约99.995％或更高的冲洗效率。另外，2.0的冲洗因子可以达到至少约99％例如至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％或更高的冲洗效率。比较而言，在许多情况下，预先存在的流动通道可涉及预先存在的流动通道的扫掠体积的4至5单位的冲洗因子，以达到至少约99.95％的冲洗效率。
要达到如此高冲洗效率(例如，99.95或更大)的低冲洗因子(例如，2.5或更小)可能是由于流动池100的几个特征。例如，歧管段104和检测段106是在流动池100内的流动通道102的整体部分并且在同一平面中或是平面的。此外作为例子，流动池100的每个入口120-130可以仅接收一种试剂146-156，使得试剂的流动路径134-144没有被按规定路线传输到一起，直到歧管段104为止。另外作为例子，歧管段104的歧管分支160-170可以在接合部174处形成锐角。此外作为例子，歧管段104具有比检测段106的扫掠体积小至少约10倍的扫掠体积。
此外，因为对每种试剂146-156都有一个入口120-130，所以试剂可以在包括流动池100的仪器200(在图5和图6中被最佳地看到)中保持分离。因此，流动通道102的歧管段104包括在仪器200中的唯一的公共区域，在该区域中不同试剂146-156的不同流动路径134-144在流到流动通道102的检测段106内之前被按规定路线传输到一起。
因此，流动池100的曲线180、182、184可以保持实质上不变，而不管仪器200用来将试剂146-156连接到流动池100的流体连接的类型。例如，在试剂孔和流动池100之间的流体连接可以与实质上直的且齐平的金属管刚性地连接，或者该连接可以与被弯曲以适应在试剂孔和流动池100之间的不同水平的管连接。
参考图5，描绘了盒202和仪器200的示意图的例子，其中盒202包含根据本文公开的方面的流动池100。在该特定例子中，仪器200是基于盒的测序仪器，其中测序仪器200的盒202包括流动池100和各种试剂处理部件。另外，盒202可以作为模块从仪器200可拆卸，且流动池100可以或可以不从盒202可拆卸。
然而，流动池100和试剂处理部分不必通过盒202与仪器200接口连接。更确切地，它们可以是单独地安装在仪器200中的独立部件。另外，试剂处理部件可以不是单独从仪器可拆卸的，而流动池100可以从仪器可拆卸。
仪器200的盒202包括多个试剂孔204、206、208、210、212、214(本文中为204-214)，其中每个试剂孔可操作来包含位于其中的多种试剂146、148、150、152、154、156中的试剂。多个孔通道216、218、220、222、224、226(本文中为216-226)从每个相应的试剂孔204-214延伸至流动池100的相应入口120-130，其中每个入口与仅仅一种试剂146-156流体连通。
试剂146-156可以是几种类型或组合的试剂中的任一种，这取决于待在流动池处执行的化学反应的类型和顺序。例如，试剂146-156可以具有下面的类型：
·试剂146可以是掺合混合物，其是将荧光标记的核苷酸掺入到DNA链内的化学物质的混合物。
·试剂148可以是扫描混合物(scan mix)，其是在检测过程期间使DNA链稳定的化学物质的混合物。
·试剂150可以是劈裂混合物(cleave mix)，其是从DNA链酶促地劈裂荧光标记的核苷酸的化学物质的混合物。
·试剂152可以是第一洗涤缓冲液，其是从流动池中去除活性试剂的洗涤试剂的混合物。
·试剂154可以是第二洗涤缓冲液，其是从流动池中去除活性试剂的洗涤试剂的另一混合物。
·试剂156可以是空气。
盒还包括位于孔通道216-226中的多个阀228、230、232、234、236、238(本文中为228-238)。每个阀228-238与每个试剂孔204-214中的一个流体连通。每个阀228-238可操作来控制来自与阀228-238连通的试剂孔204-214的试剂的流动路径134、136、138、140、142、144。在这个图5中所示的特定例子中，阀是夹管阀。然而，也可以使用其他类型的阀，例如电磁阀、球阀等。在图5的特定配置中，仪器200不包括旋转阀，该旋转阀将选择各种试剂146-156，并且在进入流动池100之前将试剂的流动路径134-144合并到公共管线中。
流动池100位于仪器200内，并且可以或可以不从盒202可拆卸。此外，如果盒202没有被利用，流动池100也可以从仪器200可拆卸。
流动池100包括多个入口120、122、124、126、128、130和出口132。每个入口120-130通过各自的孔通道216-226与相应的阀228-238流体连通。每个入口120-130依尺寸被制造成分别接收试剂的每个流动路径134-144中的一个。孔通道216-226可以以各种配置。例如，孔通道216-226可以主要是将试剂孔204-214刚性地连接到入口120-130的金属管。可选地，孔通道216-226可以是将试剂孔204-214连接到入口120-130的塑料管。流动池100的出口132依尺寸被制造成使试剂的每个流动路径134-144从流动池100流出。
流动池100包括位于每个入口120-130和出口132之间并与每个入口120-130和出口132流体连通的流动通道102。流动通道102包括歧管段104和检测段106。
歧管段104具有与公共管线172流体连通的多个歧管分支160、162、164、166、168、170。每个歧管分支160-170连接到入口120-130。
检测段106与公共管线172和出口132流体连通。检测段106可操作来执行在位于检测段106中的分析物和多种试剂146-156之间的多个不同的化学反应。
试剂流动路径134-144保持彼此分离，直到它们进入流动池100为止。因此，流动通道102的歧管段104包括在仪器200中的唯一的公共区域，在该区域中不同试剂146-156的不同流动路径134-144在流到流动通道102的检测段106内之前被一起按规定路线传输。因此，只有流动通道102需要被冲洗，以便最小化并且在某些情况下甚至完全消除在化学反应之间的试剂的交叉污染。这有助于减小冲洗因子，并因此减小用于在流动通道102中达到冲洗试剂的预定浓度(冲洗效率)的冲洗试剂的总冲洗体积。
另外，在试剂流动路径134-144保持分离的流动池100的外部，试剂流动路径可以越过多于一个水平流动。例如，试剂孔204-214可以在仪器200内以比流动池100的水平更高的水平定位。然而，在试剂流动路径134-144可以混合的流动池100的内部，流动通道102的歧管段104和检测段106实质上在同一平面上或是平面的。这有助于减少在流动通道102内的潜在死区，因此也有助于减小用于达到预定冲洗效率的冲洗因子。
流动池100的出口132与第一泵夹管(pinch)阀240流体连通。第一泵夹管阀240与第二泵夹管阀242流体连通。
板载泵244(例如注射泵或类似泵)也布置在盒202上。即使板载泵244可以是其他类型的泵，它在这里也将被称为注射泵244。注射泵244以T形构造(tee formation)连接在第一泵夹管阀240和第二泵夹管阀242之间。第一泵夹管阀240和第二泵夹管阀242都由仪器200打开和关闭，以使注射泵244与流动池100接合或脱离。
注射泵244包括布置在气缸248中的往复式柱塞246，气缸248具有气缸膛(cylinder bore)250。柱塞246被接纳在气缸膛250内以形成柱塞-气缸膛密封。柱塞246由仪器200驱动以在气缸膛250内往复运动，并将试剂从试剂孔204-214泵送到废液罐252。
参考图6，根据本文公开的方面描绘了包含图5的可拆卸盒202的仪器200的示意框图的例子。仪器200包括用于接纳盒202的对接站(docking station)260。在仪器200内的各种电气和机械组件与盒202交互以在由仪器200执行的测序操作期间操作盒202。
仪器200除了别的以外还可以包括一个或更多个处理器262，处理器262执行存储在存储器264中的程序指令，以便执行测序操作。处理器262与检测模块266、注射泵驱动组件268和夹管阀驱动组件270等等进行电子通信。
为用户提供用户界面274以控制和监控仪器200的操作。通信接口272在仪器200和远程计算机、网络等之间传送数据和其他信息。
注射泵驱动组件268包括耦合到可延伸轴278的注射泵电机276。可延伸轴278由注射泵电机276在延伸位置和缩回位置之间驱动，以使柱塞246在注射泵244上的气缸248的气缸膛250内往复运动。
夹管阀驱动组件270包括一组八个气动地驱动的夹管阀驱动电机280。夹管阀驱动电机280中的六个机械地耦合到夹管阀228-238。夹管阀驱动电机中的两个机械地耦合到第一泵夹管阀240和第二泵夹管阀242。夹管阀驱动电机280可以利用空气压力来夹紧或释放夹管阀228-238、240、242的弹性中心部分，以气动地打开和关闭夹管阀。可选地，夹管阀驱动电机280可以被电气地驱动。
检测模块266包含所有照相机和光检测传感器以实现对从在流动池100中的分析物发射的发射光光子的检测。在仪器200内的设备电路(未示出)然后可以处理和传输从那些检测到的光子得到的数据信号。然后可以分析数据信号以揭示分析物的性质。
参考图7，根据本文公开的方面描绘了利用流动池100来执行一系列实验的方法的例子。该方法利用具有流动池100的仪器200。仪器200包括包含多种试剂146-156的多个试剂孔204-214。每个试剂孔204-214与流动池100上的多个入口120-130的单个入口流体连通，使得试剂的流动路径134-144不混合，直到它们进入流动池100为止。流动池100包括具有整体地连接到检测段106的歧管段104的流动通道102。歧管段104接收试剂146-156，并将它们按规定路线传输通过公共管线172到达检测段106。分析物位于检测段106中，其中执行在分析物和试剂146-156之间的多个化学反应。由于仪器200和流动池100的几何形状，相对于现有技术的流动池减小了冲洗因子(以扫掠体积为单位)以及因此用于冲洗流动池100并在流动池100的流动通道102中达到预定水平的试剂浓度(即冲洗效率)的试剂流的量(即总冲洗体积)。
该方法(在步骤300)由将流动池100连接到仪器200开始。流动池100包括多个入口120-130、出口132和在其间流体连通的流动通道102。流动通道102包括歧管段104和检测段106。流动池100和仪器200的几何形状和架构的减小冲洗因子并提高冲洗效率的一些特征如下：
·歧管段104和检测段可以在同一平面上。
·歧管段104的扫掠体积可以比检测段106的扫掠体积小至少约10倍。
·在歧管段104内的歧管分支160-170可以在接合部174处形成锐角。
·每个入口120-130可以接收流经一个试剂流动路径134-144的一种试剂146-156。
流动通道102的歧管段104可以包括在仪器200中的唯一的公共区域，在该区域中不同试剂146-156的不同流动路径134-144在流到流动通道102的检测段106内之前被按规定路线传输到一起。
该方法(在步骤302)通过操作仪器200的多个阀228-238中的第一阀以选择多种试剂146-156中的第一试剂来继续。每种试剂定位在仪器200的试剂孔204-214中。
该方法(在步骤304)通过泵送第一试剂通过多个入口120-130中的第一入口并通过流动池100的流动通道102来继续。泵送可以用各种合适的泵来完成。在图5中所示的例子中，泵是注射泵244。
该方法(在步骤306)通过执行在位于流动通道102的检测段106中的分析物和第一试剂之间的第一化学反应来继续。在第一化学反应完成后，第一试剂的一部分将作为剩余试剂遗留在流动通道中。剩余试剂可能必须至少从流动通道102的检测段106中被冲洗出来，以便最小化并且在某些情况下甚至完全消除与在预定序列的化学反应中使用的多种试剂146-156中的其他试剂的交叉污染。
该方法(在步骤308)通过操作多个阀228-238中的后续阀以选择多种试剂146-156中的后续试剂来继续。
该方法(在步骤310)通过以下动作而继续：泵送后续试剂通过多个入口120-130中的后续入口并通过流动通道102以从流动通道102冲洗掉剩余试剂使得位于检测段106中的后续试剂的至少约99.95％的浓度(即，至少约99.95％的冲洗效率)在后续试剂的总冲洗体积中被达到，总冲洗体积等于流动通道102的扫掠体积的约2.5倍(即，约2.5的冲洗因子)或更小。这个2.5的低冲洗因子和99.95％的高冲洗效率是可达到的，至少部分地由于早些时候在300处讨论的特征。可选地(在步骤310)，对于一些后续试剂，该方法可以仅使用约2.0或更小的冲洗因子来从流动通道102冲洗掉剩余试剂，使得后续试剂的至少约99％的浓度(即，至少约99％的冲洗效率)被达到。
然后，该方法(在步骤312)通过以下动作继续：在位于检测段106中的后续试剂的至少约99.95％(或者可选地对于一些后续试剂，至少约99％)的浓度被达到之后执行在位于检测段106中的后续试剂和分析物之间的后续化学反应。在后续化学反应完成后，后续试剂的一部分将遗留在流动通道中作为剩余试剂。该剩余试剂可能必须至少从流动通道102的检测段106中被冲洗出来，以便最小化并且在某些情况下甚至完全消除与在预定序列的化学反应中使用的多种试剂146-156中的其他试剂的交叉污染。
然后，该方法(如由步骤314所示地)通过返回(到步骤308)以重复操作后续阀(步骤308)、泵送后续试剂(步骤310)以及针对在预定序列的化学反应中的多种试剂146-156中的预定序列的试剂执行后续化学反应(步骤312)来迭代。
随着每次迭代(步骤314)，该方法可以根据所选择的试剂的类型以多种方式继续。更具体地，该方法可以基于由在分析物和各种试剂之间的化学反应引起的功能效应来继续。
例如，该方法可以通过将荧光标记的核苷酸掺入到包括DNA链的分析物(即DNA链分析物)中来继续。这可以用掺合混合物例如试剂146或类似物来实现。
此外作为例子，该方法可以通过在检测过程期间稳定DNA链分析物来继续。这可以用扫描混合物例如试剂148或类似物来实现。
此外作为例子，该方法可以通过酶促地劈裂来自DNA链分析物的荧光标记的核苷酸来继续。这可以用劈裂混合物例如试剂150或类似物来实现。
在执行在定位在流动通道102中的试剂和分析物之间的化学反应之前，不是每种冲洗试剂都需要大约99.95％或更大的冲洗效率(或者可选地，对于一些后续试剂，大约99％或更大的冲洗效率)。例如，如果顺序地使用两种洗涤缓冲液试剂，第二洗涤缓冲液可能只需要约96％或更大的冲洗效率。此外例如，如果试剂是可用于执行预定的原位测试的空气，则冲洗效率可能仅为约96％。然而，在任何给定序列的试剂中，大多数后续试剂更有可能需要99.95％或更大的冲洗效率(或者可选地，对于一些后续试剂，约为99％或更大的冲洗效率)。这在后续试剂不是洗涤缓冲液或空气时特别是这种情况。更具体地，这在后续试剂是掺合混合物、劈裂混合物和扫描混合物之一时可能是这种情况。
通过使在约2.5或更小的冲洗因子的情况下至少约99.95％(或者可选地，对于一些后续试剂，在约2.0或更小的冲洗因子的情况下至少约99％)的冲洗效率的达到成为可能(特别是对于非洗涤缓冲液试剂或非空气试剂)，相对于现有技术，昂贵试剂的消耗减少了并且完成一系列受控化学反应而经过的时间显著缩短了。通过使在约2.5或更小的冲洗因子的情况下约99.95％或更大的冲洗效率的达到成为可能(再次，特别是使用非洗涤缓冲液试剂或非空气试剂)，这种昂贵试剂的消耗甚至进一步减少并且完成该序列受控反应而经过的时间甚至进一步缩短。
应认识到，前述概念和下面更详细讨论的另外的概念(假定这样的概念不相互不一致)的所有组合被设想为本文公开的创造性主题的一部分。特别是，出现在本公开的结尾处的要求保护的主题的所有组合被设想为是在本文公开的创造性主题的一部分。
尽管前述公开通过参考特定的例子被描述，但是应该理解，在所描述的创造性概念的精神和范围内可以进行许多改变。因此，意图是本公开不限于所描述的例子，而是它具有由所附的权利要求的语言限定的全范围。
在下文的一个或多个实施方案中可实现本公开的各方面：
1)一种流动池，包括：
多个入口，所述多个入口中的每个入口依尺寸被制造成将来自多种试剂的相应试剂的试剂流接收到所述流动池内；
出口，其依尺寸被制造成使试剂流从所述流动池流出；以及
流动通道，其位于所述多个入口中的每个入口和所述出口之间并与所述多个入口中的每个入口和所述出口流体连通，所述流动通道包括：
歧管段，其具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，所述多个歧管分支中的每个歧管分支连接到所述多个入口中的相应入口，以及
检测段，其与所述公共管线和所述出口流体连通，所述检测段能够操作来执行在位于所述检测段中的分析物和所述多种试剂之间的多个不同的化学反应。
2)根据1)所述的流动池，其中所述流动通道的所述歧管段和所述检测段实质上是平面的。
3)根据1)所述的流动池，其中所述多个歧管分支通过多个叉状接合部与所述公共管线流体连通，所述多个叉状接合部中的每一个引导相应的试剂流通过所述公共管线并进入所述检测段内，至少一个叉状接合部在对应的歧管分支之间形成锐角。
4)根据1)所述的流动池，其中所述歧管段具有比所述检测段的扫掠体积小至少约10倍的扫掠体积。
5)根据1)所述的流动池，其中所述流动通道包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于所述检测段中的试剂的至少约99.95％浓度的冲洗效率的冲洗因子为约2.5或更小。
6)根据1)所述的流动池，包括：
顶层，其限定所述流动通道的顶表面；
底层，其限定所述流动通道的底表面；以及
中间层，其限定所述流动通道的几何形状。
7)根据6)所述的流动池，包括由在所述流动通道的所述底表面和所述流动通道的所述顶表面之间的距离限定的间隙高度，其中所述间隙高度在整个所述流动通道中是实质上恒定的并且在约60至100微米的范围内。
8)根据1)所述的流动池，其中所述流动通道包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于所述检测段中的试剂的至少为约99％浓度的冲洗效率的冲洗因子为约2.0或更小。
9)根据1)所述的流动池，其中：
所述多种试剂来自位于盒或仪器中的一个中的多个对应试剂孔，以及
所述盒或仪器中的一个包括在所述流动池外部的多个阀，每个阀位于所述多个对应试剂孔中的相应的试剂孔和所述多个入口中的相应的入口之间，使得每个阀控制来自所述多个对应试剂孔的所述相应的试剂孔的试剂流。
10)一种仪器，包括：
多个试剂孔，所述多个试剂孔中的每个试剂孔能够操作来在其中包含试剂；
多个阀，所述多个阀中的每个阀与所述多个试剂孔中的相应的试剂孔流体连通，所述多个阀中的每个阀能够操作来控制来自所述多个试剂孔中的所述相应的试剂孔的试剂流；以及
流动池，其能够操作以流体地耦合到所述仪器，所述流动池包括：
多个入口，每个入口与所述多个阀中的相应的阀流体连通，所述多个入口中的每个入口依尺寸被制造成接收来自所述多个试剂孔中的所述相应的试剂孔的试剂流；
出口，其依尺寸被制造成使所述试剂流从所述流动池流出；以及流动通道，其位于所述多个入口中的每个入口和所述出口之间，并与所述多个入口中的每个入口和所述出口流体连通，所述流动通道包括：
歧管段，其具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，每个分支连接到所述多个入口中的一个入口，以及
检测段，其与所述公共管线和所述出口流体连通，所述检测段能够操作来执行在位于所述检测段中的分析物和多种试剂之间的多个不同的化学反应。
11)根据10)所述的仪器，其中所述流动通道的所述歧管段是唯一的公共区域，在该公共区域中试剂的流动路径在流到所述流动通道的所述检测段内之前被按规定路线传输到一起。
12)根据10)所述的仪器，其中所述流动通道的所述歧管段和所述检测段是实质上平面的。
13)根据10)所述的仪器，其中所述歧管分支通过多个叉状接合部与所述公共管线流体连通，所述叉状接合部引导每个试剂流通过所述公共管线并进入所述检测段内，所述叉状接合部在所述歧管分支之间仅形成锐角。
14)根据10)所述的仪器，其中所述歧管段具有比所述检测段的扫掠体积小至少约10倍的扫掠体积。
15)根据10)所述的仪器，其中所述流动通道包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于所述检测段中的试剂的至少约99.95％浓度的冲洗效率的冲洗因子为约2.5或更小。
16)根据12)所述的仪器，包括：
顶层，其限定所述流动通道的顶表面；
底层，其限定所述流动通道的底表面；
中间层，其限定所述流动通道的几何形状；以及
间隙高度，其由在所述流动通道的所述底表面和所述流动通道的所述顶表面之间的距离限定，其中所述间隙高度在整个所述流动通道中是实质上恒定的。
17)根据10)所述的仪器，其中所述流动池定位在所述仪器内。
18)一种方法，包括：
将流动池连接到仪器，所述流动池包括多个入口、出口和在所述多个入口和所述出口之间流体连通的流动通道，所述流动通道包括歧管段和检测段；
操作所述仪器的多个阀中的第一阀以选择多种试剂中的第一试剂，每种试剂都位于盒或所述仪器之一的试剂孔中；
将所述第一试剂泵送通过所述流动池的所述多个入口中的第一入口并通过所述流动池的所述流动通道；
执行在位于所述流动通道的所述检测段中的分析物和所述第一试剂之间的第一化学反应，其中在所述第一化学反应完成后，所述第一试剂中的至少一些遗留在所述流动通道中作为剩余试剂；
操作所述多个阀中的后续阀以选择所述多种试剂中的后续试剂；以及
泵送所述后续试剂通过所述多个入口中的后续入口并通过所述流动通道，以从所述流动通道中冲洗出所述剩余试剂，使得位于所述检测段中的至少约99.95％的浓度的试剂是使用所述后续试剂的总冲洗体积的所述后续试剂，所述总冲洗体积等于或小于所述流动通道的扫掠体积的约2.5倍。
19)根据18)所述的方法，包括：
在位于所述检测段中的所述后续试剂的至少约99.95％的浓度被达到之后，执行在位于所述检测段中的所述后续试剂和所述分析物之间的后续化学反应，其中在所述后续化学反应完成之后，所述后续试剂中的至少一些遗留在所述流动通道中作为第二剩余试剂。
20)根据19)所述的方法，包括重复以下动作：操作所述后续阀、泵送所述后续试剂和执行后续化学反应。

Claims (16)

1.一种流动池，包括：
多个入口，所述多个入口中的每个入口依尺寸被制造成将来自多种试剂的相应试剂的试剂流接收到所述流动池内；
出口，其依尺寸被制造成使试剂流从所述流动池流出；以及
流动通道，其位于所述多个入口中的每个入口和所述出口之间并与所述多个入口中的每个入口和所述出口流体连通，所述流动通道包括：
歧管段，其具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，所述多个歧管分支中的每个歧管分支连接到所述多个入口中的相应入口，以及
检测段，其与所述公共管线和所述出口流体连通，所述检测段能够操作来执行在位于所述检测段中的分析物和所述多种试剂之间的多个不同的化学反应；
其中，所述歧管段与所述检测段的底部实质上处于同一平面内且所述歧管段具有与所述检测段不同的高度，并且其中，所述歧管段具有比所述检测段的扫掠体积小至少10倍的扫掠体积。
2.根据权利要求1所述的流动池，其中所述多个歧管分支通过多个叉状接合部与所述公共管线流体连通，所述多个叉状接合部中的每一个引导相应的试剂流通过所述公共管线并进入所述检测段内，至少一个叉状接合部在对应的歧管分支之间形成锐角。
3.根据权利要求1所述的流动池，其中所述流动通道包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于所述检测段中的试剂的至少99.95％浓度的冲洗效率的冲洗因子为2.5或更小。
4.根据权利要求1所述的流动池，包括：
顶层，其限定所述流动通道的顶表面；
底层，其限定所述流动通道的底表面；以及
中间层，其限定所述流动通道的几何形状。
5.根据权利要求4所述的流动池，包括由在所述流动通道的所述底表面和所述流动通道的所述顶表面之间的距离限定的间隙高度，其中所述间隙高度在整个所述流动通道中是实质上恒定的并且在60至100微米的范围内。
6.根据权利要求1所述的流动池，其中所述流动通道包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于所述检测段中的试剂的至少为99％浓度的冲洗效率的冲洗因子为2.0或更小。
7.根据权利要求1所述的流动池，其中：
所述多种试剂来自位于盒或仪器中的一个中的多个对应试剂孔，以及
所述盒或仪器中的一个包括在所述流动池外部的多个阀，每个阀位于所述多个对应试剂孔中的相应的试剂孔和所述多个入口中的相应的入口之间，使得每个阀控制来自所述多个对应试剂孔中的所述相应的试剂孔的试剂流。
8.一种仪器，包括：
多个试剂孔，所述多个试剂孔中的每个试剂孔能够操作来在其中包含试剂；
多个阀，所述多个阀中的每个阀与所述多个试剂孔中的相应的试剂孔流体连通，所述多个阀中的每个阀能够操作来控制来自所述多个试剂孔中的所述相应的试剂孔的试剂流；以及
流动池，其能够操作以流体地耦合到所述仪器，所述流动池包括：
多个入口，每个入口与所述多个阀中的相应的阀流体连通，所述多个入口中的每个入口依尺寸被制造成接收来自所述多个试剂孔中的所述相应的试剂孔的试剂流；
出口，其依尺寸被制造成使所述试剂流从所述流动池流出；以及
流动通道，其位于所述多个入口中的每个入口和所述出口之间，并与所述多个入口中的每个入口和所述出口流体连通，所述流动通道包括：
歧管段，其具有与公共管线流体连通的多个歧管分支，每个分支连接到所述多个入口中的一个入口，以及
检测段，其与所述公共管线和所述出口流体连通，所述检测段能够操作来执行在位于所述检测段中的分析物和多种试剂之间的多个不同的化学反应；
其中，所述歧管段与所述检测段的底部实质上处于同一平面内且所述歧管段具有与所述检测段不同的高度，并且其中，所述歧管段具有比所述检测段的扫掠体积小至少10倍的扫掠体积。
9.根据权利要求8所述的仪器，其中所述流动通道的所述歧管段是唯一的公共区域，在该公共区域中试剂的流动路径在流到所述流动通道的所述检测段内之前被按规定路线传输到一起。
10.根据权利要求8所述的仪器，其中所述歧管分支通过多个叉状接合部与所述公共管线流体连通，所述叉状接合部引导每个试剂流通过所述公共管线并进入所述检测段内，所述叉状接合部在所述歧管分支之间仅形成锐角。
11.根据权利要求8所述的仪器，其中所述流动通道包括扫掠体积和几何形状，使得用于达到位于所述检测段中的试剂的至少99.95％浓度的冲洗效率的冲洗因子为2.5或更小。
12.根据权利要求8所述的仪器，包括：
顶层，其限定所述流动通道的顶表面；
底层，其限定所述流动通道的底表面；
中间层，其限定所述流动通道的几何形状；以及
间隙高度，其由在所述流动通道的所述底表面和所述流动通道的所述顶表面之间的距离限定，其中所述间隙高度在整个所述流动通道中是实质上恒定的。
13.根据权利要求8所述的仪器，其中所述流动池定位在所述仪器内。
14.一种用于减小总冲洗体积的方法，包括：
将流动池连接到仪器，所述流动池包括多个入口、出口和在所述多个入口和所述出口之间流体连通的流动通道，所述流动通道包括歧管段和检测段，其中，所述歧管段与所述检测段的底部实质上处于同一平面内且所述歧管段具有与所述检测段不同的高度，并且其中，所述歧管段具有比所述检测段的扫掠体积小至少10倍的扫掠体积；
操作所述仪器的多个阀中的第一阀以选择多种试剂中的第一试剂，每种试剂都位于盒或所述仪器之一的试剂孔中；
将所述第一试剂泵送通过所述流动池的所述多个入口中的第一入口并通过所述流动池的所述流动通道；
执行在位于所述流动通道的所述检测段中的分析物和所述第一试剂之间的第一化学反应，其中在所述第一化学反应完成后，所述第一试剂中的至少一些遗留在所述流动通道中作为剩余试剂；
操作所述多个阀中的后续阀以选择所述多种试剂中的后续试剂；以及
泵送所述后续试剂通过所述多个入口中的后续入口并通过所述流动通道，以从所述流动通道中冲洗出所述剩余试剂，使得位于所述检测段中的至少99.95％的浓度的试剂是使用所述后续试剂的总冲洗体积的所述后续试剂，所述总冲洗体积等于或小于所述流动通道的扫掠体积的2.5倍。
15.根据权利要求14所述的方法，包括：
在位于所述检测段中的所述后续试剂的至少99.95％的浓度被达到之后，执行在位于所述检测段中的所述后续试剂和所述分析物之间的后续化学反应，其中在所述后续化学反应完成之后，所述后续试剂中的至少一些遗留在所述流动通道中作为第二剩余试剂。
16.根据权利要求15所述的方法，包括重复以下动作：操作所述后续阀、泵送所述后续试剂和执行后续化学反应。
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