CN110437077A - 赛乐西帕中间体的合成方法 - Google Patents

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蒋江平
成佳
罗容
吴四清
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Hunan Hua Tang Pharmaceutical Co Ltd
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本申请涉及一种赛乐西帕中间体的合成方法，包括以下步骤：在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；式(I)表示的化合物结构式如下：L表示卤原子；式(II)表示的化合物结构式如下：

Description

赛乐西帕中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及赛乐西帕中间体的合成方法。
背景技术
赛乐西帕(Selexipag，商品名Uptravi)，是日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)研发的前列环素受体(IP受体)口服长效激动剂，经GRIPHON试验发现，赛乐西帕能有效减少因死亡或与肺动脉高压(PAH)相关并发症的复合终点，并且在PAH患者中耐受性良好，已作为PAH治疗药物获得欧洲EMA罕见病药物(orphan drugs)认定。2008年4月，瑞士ActelionPharmaceuticals公司与日本新药株式会社签订特许协议，负责此药在日本以外的全球范围开发、推广及上市。2015年12月21日，美国FDA经标准审批程序批准赛乐西帕上市，用于治疗成人PAH，其结构式如下：
CN1516690A公开了一种赛乐西帕的合成方法，以联苯甲酰和甘氨酰胺盐酸盐为起始原料，经环化、酚羟基卤置换、芳环亲核取代、O-烷基化、水解和成酰胺共6步串联反应得到赛乐西帕，具体反应式如下：
该路线第三步反应需190℃高温10小时，反应能耗较高，不利于工业化生产，且化合物V需以4-氨基-1-丁醇为原料，二氧化铂为催化剂，与丙酮缩合，然后氢化还原得到，4-氨基-1-丁醇及催化剂二氧化铂价格较为昂贵，生产成本较高，也会增加生产费用。
现有技术公开了另一种赛乐西帕的合成方法，以无水乙二胺和联苯甲酰为起始原料，经过缩合反应形成三元环，升华硫氧化为吡嗪环，经Chichibabin(齐齐巴丙胺)反应形成氨基，与丙酮缩合成异丙基，碘代长链取代并水解成长链醇，最后经一步取代反应得到最终产物赛乐西帕，具体反应式如下：
该合成路线，以液氨为溶剂，氨基钠作为亲核试剂进攻吡嗪环，再经高锰酸钾氧化，重新芳构化，得到目标产物SEL-6，该反应目标产物少，原料大量剩余。
因此，赛乐西帕中间体的新的合成方法仍然是被迫切需要的。
发明内容
基于此，有必要提供一种低成本、低能耗的赛乐西帕中间体的合成方法。
一种赛乐西帕中间体的合成方法，包括以下步骤：
在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；
所述式(I)表示的化合物结构式如下：
L表示卤原子；
所述式(II)表示的化合物结构式如下：
在其中一个实施例中，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以醚类溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。
在其中一个实施例中，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚及异丙醚中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述醚类溶剂的用量为将所述式(I)表示的化合物稀释至10～20倍体积。
在其中一个实施例中，所述拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基氨基钠、二异丙基胺基锂、丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂。
在其中一个实施例中，所述拔氢试剂与所述异丙胺的摩尔比为(0.8～1.5):1；所述异丙胺与所述式(I)表示的化合物的摩尔比为(1～10):1。
在其中一个实施例中，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述拔氢试剂以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃；所述式(I)表示的化合物以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃。
在其中一个实施例中，所述赛乐西帕中间体的合成方法，还包括以下步骤：
在无氧无水环境中，将所述式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯在强碱存在下发生亲核取代反应，得到式(III)表示的化合物；
所述式(III)表示的化合物结构式如下：
在其中一个实施例中，所述得到式(III)表示的化合物的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以极性溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。
在其中一个实施例中，所述强碱为氢化钠、氢化钾或氢化锂。
在其中一个实施例中，所述赛乐西帕中间体的合成方法，还包括以下步骤：
将所述式(III)表示的化合物水解，得到所述式(IV)表示的化合物；
所述式(IV)表示的化合物结构式如下：
上述赛乐西帕中间体的合成方法，在无氧无水环境中，以式(I)表示的化合物和异丙胺为原料，在拔氢试剂存在下即可发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物，反应条件温和，能耗低，且异丙胺价廉易得，可有效降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一实施方式的赛乐西帕中间体的合成方法，包括以下步骤S110～S130：
S110、在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物。
其中，(I)表示的化合物结构式如下：
L表示卤原子。
进一步的，L为F、Cl、Br或I。
进一步，在本实施方式中，L为Cl，即式(I)表示的化合物为：
可以理解，式(I)表示的化合物可以直接商购获得或者按照现有技术制备而得，这里不再赘述。
具体的，步骤S110中亲核取代反应的条件为：以醚类溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。
进一步的，醚类溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚及异丙醚中的至少一种。在本实施方式中，醚类溶剂为四氢呋喃。
进一步的，醚类溶剂的用量为将式(I)表示的化合物稀释至10～20倍体积。
在本实施方式中，拔氢试剂以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃。可以理解，拔氢试剂的溶液形式优选与反应介质相同的溶剂配制。
进一步的，拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)、双三甲基硅基氨基钠(NHDMS)、二异丙基氨基锂(LDA)、丁基锂(如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)、氢化钠、氢化钾或氢化锂。
在本实施方式中，拔氢试剂为LiHMDS。进一步的，拔氢试剂的溶液形式为LiHMDS的THF溶液。进一步的，LiHMDS的THF溶液中LiHMDS的浓度为1mol/L。
进一步的，拔氢试剂与异丙胺的摩尔比为(0.8～1.5):1。异丙胺与式(I)表示的化合物的摩尔比为(1～10):1。进一步的，异丙胺与式(I)表示的化合物的摩尔比为(6～10):1。
在本实施方式中，式(I)表示的化合物以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃。可以理解，式(I)表示的化合物的溶液形式优选与反应介质相同的溶剂配制。
进一步的，步骤S110的反应式如下：
上述式(II)表示的化合物为赛乐西帕合成过程中重要的中间体，本申请在无氧无水环境中，以式(I)表示的化合物和异丙胺为原料，在拔氢试剂存在下即可发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物，反应条件温和，能耗低，且异丙胺价廉易得，可有效降低生产成本，适合工业化生产。
可以理解，步骤S110可用TLC监测反应是否完全，若反应完全，用饱和氯化铵水溶液淬灭后，分离纯化，即可得到纯品的式(II)表示的化合物。
进一步的，分离纯化的方法为：搅拌分层，水层用乙酸乙酯(EA)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗品；将粗品过柱，得到纯品。
采用上述方法制备式(II)表示的化合物，其收率可达到90％以上，收率得到了显著提高。
S120、在无氧无水环境中，将上述式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯在强碱存在下发生亲核取代反应，得到式(III)表示的化合物。
其中，强碱为氢化钠、氢化钾或氢化锂。
步骤S120中亲核取代反应的条件为：以极性溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。
进一步的，极性溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜、丙酮及乙腈中的至少一种。
进一步的，步骤S120的反应式如下：
上述式(III)表示的化合物也是赛乐西帕合成过程中重要的中间体，本申请在无氧无水环境中，以式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯为原料，在强碱存在下进行亲核取代反应即可得到式(III)表示的化合物，反应条件温和，能耗低，且式(II)表示的化合物，可以采用低成本、低能耗的上述步骤S110的方法得到，进一步节省了生产成本，降低了反应能耗。
需要说明的是，4-溴丁基乙酸酯可以商购也可以采用现有的方法制备得到，这里不再赘述。
S130、经上述式(III)表示的化合物水解，得到式(IV)表示的化合物。
其中，式(IV)表示的化合物结构式如下：
进一步的，步骤S130的反应式如下：
上述式(IV)表示的化合物为赛乐西帕合成过程中关键的中间体之一，本申请的式(IV)表示的化合物，以式(III)表示的化合物为原料，通过水解，即可得到式(IV)表示的化合物，反应条件温和，能耗低，且式(III)表示的化合物，可以采用低成本、低能耗的上述步骤S110～S120的方法得到，进一步节省了生产成本，降低了反应能耗。
可以理解，根据现有的赛乐西帕的合成工艺，上述赛乐西帕的中间体可以是步骤S110得到的式(II)表示的化合物，或步骤S110～S120得到的式(III)表示的化合物，或步骤S110～S130得到的式(IV)表示的化合物，或步骤S110结合现有技术得到的赛乐西帕合成工艺中任意的中间体。
以下为具体实施例。
实施例1
250mL三口瓶中放入搅拌子，加入无水THF(40mL)，连接恒压滴液漏斗，低温温度计，三通。体系置换3次氮气后用注射器加入异丙胺(112.5mmol，6.65g)，然后用液氮乙醇浴降温至-30℃以下，从恒压滴液漏斗中慢慢滴加LiHMDS的THF溶液(93.75mL，93.75mmol)，控制滴加过程中温度在-40℃～-30℃之间，滴加完毕后缓慢升温至0℃反应30min，然后再次用液氮乙醇浴降温至-30℃以下，慢慢滴加式(I)表示的化合物(18.75mmol，5g)的无水THF(20mL)溶液，控制滴加过程中温度在-40℃～-30℃之间，滴加完毕后缓慢升温至25℃反应，TLC监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌后分液，水层用EA萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥后45℃减压浓缩，得到粗品黄棕色固体6.9g。将粗品200-300目硅胶过柱，PE:EA＝3:1冲下产品，浓缩后得到黄色固体4.96g，收率92％。
实施例2
250mL三口瓶中放入搅拌子，加入无水THF(40mL)，连接恒压滴液漏斗，低温温度计，三通。体系置换3次氮气后用注射器加入异丙胺(187.5mmol，11.08g)，然后用液氮乙醇浴降温至-30℃以下，从恒压滴液漏斗中慢慢滴加LiHMDS的THF溶液(281.25mL，281.25mmol)，控制滴加过程中温度在-40℃～-30℃之间，滴加完毕后缓慢升温至10℃反应20min，然后再次用液氮乙醇浴降温至-30℃以下，慢慢滴加式(I)表示的化合物(18.75mmol，5g)的无水THF(20mL)溶液，控制滴加过程中温度在-40℃～-30℃之间，滴加完毕后缓慢升温至40℃反应，TLC监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌后分液，水层用EA萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥后45℃减压浓缩，得到粗品黄棕色固体7.2g。将粗品200-300目硅胶过柱，PE:EA＝3:1冲下产品，浓缩后得到黄色固体5.2g，收率96％。
实施例3
按照实施例2的方法制备式(II)表示的化合物。
250mL三口瓶中放入搅拌子，加入无水DMF(40mL)，连接恒压滴液漏斗，低温温度计，三通。加入式(II)表示的化合物(17.3mmol，5g)，降温0℃左右，体系置换3次氮气后，维持体系0℃左右加入氢化钠(0.42g，17.5mmol)，30分钟后，滴加4-溴丁基乙酸酯(3.37g，17.3mmol)的DMF溶液，滴加完毕后缓慢升温至40℃反应12小时，TLC监测反应完全，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，搅拌后分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥后45℃减压浓缩，得到粗品8.1g。将粗品过柱，浓缩后得到固体5.5g，收率78.9％。
实施例4
按照实施例3的方法制备式(III)表示的化合物。
将5g(12.4mmol)式(III)表示的化合物溶于40mL四氢呋喃溶液中，加入40mL氢氧化钠的水溶液，升温至65℃左右，TLC监测反应完全，加入酸调pH至5～6，得到式(IV)表示的化合物3.8g，收率84.8％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；
所述式(I)表示的化合物结构式如下：
L表示卤原子；
所述式(II)表示的化合物结构式如下：
2.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以醚类溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。
3.根据权利要求2所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚及异丙醚中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基氨基钠、二异丙基胺基锂、丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂。
5.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述拔氢试剂与所述异丙胺的摩尔比为(0.8～1.5):1；所述异丙胺与所述式(I)表示的化合物的摩尔比为(1～10):1。
6.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述拔氢试剂以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃；所述式(I)表示的化合物以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃。
7.根据权利要求1～6任一项所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
在无氧无水环境中，将所述式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯在强碱存在下发生亲核取代反应，得到式(III)表示的化合物；
所述式(III)表示的化合物结构式如下：
8.根据权利要求7所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述将所述式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯在强碱存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以极性溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。
9.根据权利要求7或8所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述强碱为氢化钠、氢化钾或氢化锂。
10.根据权利要求7所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
将所述式(III)表示的化合物水解，得到所述式(IV)表示的化合物；
所述式(IV)表示的化合物结构式如下：
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