CN109422698A - 一种胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胺化合物的制备方法，属于制药技术领域。本发明所述的胺化合物的制备方法，通过原料与异丙胺在一定压力下反应，然后经过后处理，能够简便地获得目标产物，其工艺简单，收率高，可以用于工业化生产中。

Description

一种胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种胺化合物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
赛乐西帕(Selexipag)，是一种口服的前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力，临床用于成人患者肺动脉高压的治疗；其结构如下式所示：
在赛乐西帕的制备过程中，可以通过先制备得到一种胺化合物，然后再制备得到赛乐西帕，此胺化合物及其用于制备赛乐西帕的方法在中国专利申请CN106316967中有相关描述，此胺化合物的结构如下式(2)所示：
在专利申请CN106316967中，制备式(2)所示化合物的方法通过室温反应后经过多步后处理得到产物，收率85％；其方法的后处理过程较为复杂，且收率对于作为一种药物的制备工艺路线中的第一步来说，相对较低。因此，研究开发式(2)所示化合物的工艺，以简化反应及后处理过程和提高收率是有必要的。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备式(2)所示化合物的方法，其通过原料与异丙胺在一定压力下反应，然后经过后处理，能够简便地获得目标产物，其工艺简单，收率高，可以用于工业化生产中。
发明详述
本发明提供了一种制备式(2)所示化合物的方法，其包括：式(1)所示化合物与异丙胺在一定压力和一定温度条件下进行缩合反应，然后经过后处理，得到式(2)所示化合物，
其中，控制反应体系的压力为0.1MPa-1MPa，反应的温度为70℃-130℃。
在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1-1:25。
上述缩合反应中，还可以加入碱试剂，所述碱试剂可为有机碱或无机碱，如异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等，或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等。加入碱试剂时，式(1)所示化合物与碱试剂的投料摩尔比可为1:0.5-1:2。
上述缩合反应中，可以不加入溶剂，也可以加入有机溶剂，如DMSO、甲苯或丁醇等。加入有机溶剂时，式(1)所示化合物与有机溶剂的投料质量比可为1:0-1:5。
在一些实施方式中，上述缩合反应中，反应的温度为70℃-100℃。在一些实施方式中，上述缩合反应中，反应的温度为80℃-95℃,有利于反应控制和产物的获得。
在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1.05-1:25；在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1.05-1:15。在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1.05-1:10。
在一些实施方式中，上述缩合反应中，加入碱试剂，所述碱试剂为异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺，DUB、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
在一些实施方式中，上述缩合反应中，加入有机溶剂，所述有机溶剂为DMSO、甲苯、丁醇，或其组合。
上述缩合反应的反应时间可控制为24小时-60小时。在一些实施方式中，上述缩合反应的反应时间控制为36小时-60小时。在一些实施方式中，上述缩合反应的反应时间控制为40小时-55小时。在一些实施方式中，上述缩合反应的反应时间控制为44小时-55小时。
本发明所提供的制备式(2)所示化合物的方法中，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温，然后任选将反应体系浓缩，所得残余物用乙醇溶解，任选除去不溶物，然后与水混合，降温，收集固体，得到式(2)所示化合物。所述乙醇的用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，乙醇用量可为2mL-10mL。在一些实施方式中，所述乙醇的用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，乙醇用量可为2mL-5mL，更有利于后处理操作。所述水的用量，按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，水用量可为2mL-16mL。在一些实施方式中，所述水的用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，水用量可为2mL-8mL，更有利于后处理操作。
在一些实施方式中，本发明所提供的制备式(2)所示化合物的方法中，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至室温至50℃，然后浓缩反应体系去除溶剂，所得残余物与乙醇混合，加热回流溶解，然后加入水，析出固体，降温至室温至-5℃，过滤，所得固体干燥，除去溶剂，得到式(2)所示化合物；其中，所述乙醇用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，乙醇用量为2mL-5mL；所述水用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，水用量为2mL-8mL。
在一些实施方式中，本发明所提供的制备式(2)所示化合物的方法中，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至室温，然后浓缩反应体系去除溶剂，所得残余物所得残余物与乙醇混合，加热回流溶解，然后加入水，析出固体，降温至室温，过滤，所得固体干燥至恒重，得到式(2)所示化合物；其中，所述乙醇用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，乙醇用量为2mL-5mL；所述水用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，水用量为2mL-8mL。
本发明提供的制备式(2)所示化合物的方法，其后处理简单，并且能够较高收率地获得目标产物，获得的目标产物能够直接用于下一步反应中，工艺简单，可以用于工业化生产中。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL：毫升；℃：摄氏度；h：小时；MPa：兆帕；Ph：苯基。
本发明中，室温指环境温度，为15℃-38℃或者20℃-35℃或者20℃-30℃或者25℃。
以下实施例中，反应体系的压力控制在0.1MPa-1MPa范围内。
实施例1
往可密闭耐压反应容器中加入6克式(1)所示化合物、7克异丙胺及5mL二甲亚砜，密闭后升温至90℃反应48h，反应结束。降温所得反应液至25℃，然后加入18mL乙醇，于80℃溶清，然后1h内滴加24mL水，有大量固体析出，再降温至25℃，搅拌0.5小时，抽滤，所得固体80℃真空干燥24h，得到6克式(2)所示化合物，淡黄色固体，收率92.3％。所得产物检测：
质谱，ESI/MS+(M+1/z)：290.1；
核磁氢谱，1H NMR(600Mz CDCl3)：δ7.90(s,1H)，δ7.43～7.41(m,2H)，δ7.35～7.33(m,2H)，δ7.27～7.22(m,6H)，δ4.58～4.57(d,2H)，δ4.15～4.07(m,1H)，δ1.31～1.30(d,6H)。
实施例2
往可密闭耐压反应容器加入12克式(1)所示化合物、15克异丙胺及12mL甲苯，密闭后升温至100℃反应50h，反应结束。降温至45℃，浓缩去除甲苯，残余物用乙醇30ml于80℃溶清，然后1h内滴加46mL水，有大量固体析出，再降温至25℃，搅拌1小时，抽滤，80℃真空干燥24h，得到11.5克式(2)所示化合物，淡黄色固体，收率88.4％。
实施例3
往可密闭耐压反应容器加入20克式(1)所示化合物和27克异丙胺，密闭后升温至110℃反应45h，反应结束。降温至25℃，残余物用56mL乙醇于80℃溶清，然后1h内滴加80mL水，有大量固体析出，再降温至25℃，抽滤，80℃真空干燥24h，得到21.4克式(2)所示化合物，淡黄色固体，收率98.6％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备式(2)所示化合物的方法，包括：式(1)所示化合物与异丙胺在一定压力和一定温度条件下进行缩合反应，然后经过后处理，得到式(2)所示化合物，
其中，控制反应体系的压力为0.1MPa-1MPa，反应温度为70℃-130℃。
2.根据权利要求1的方法，其中，加入碱试剂，所述碱试剂为异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
3.根据权利要求1的方法，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比为1:1-1:25。
4.根据权利要求1的方法，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比为1:1.05-1:10。
5.根据权利要求1的方法，缩合反应的反应时间为24小时-60小时。
6.根据权利要求1的方法，其中，加入有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、甲苯、丁醇，或其组合。
7.根据权利要求2的方法，式(1)所示化合物与碱试剂的投料摩尔比为1:0.5-1:2。
8.根据权利要求6的方法，式(1)所示化合物与有机溶剂的投料质量比为1:0-1:5。
9.根据权利要求1的方法，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至室温至50℃，然后任选将反应体系浓缩，所得残余物用乙醇溶解，任选除去不溶物，然后与水混合，降温，收集固体，得到式(2)所示化合物；其中，所述乙醇的用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，乙醇用量为2mL-10mL；所述水的用量，按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，水用量为2mL-16mL。
10.根据权利要求1的方法，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至室温，然后任选将反应体系浓缩，所得残余物用乙醇在回流条件溶清，任选除去不溶物，然后与水混合，降温至室温析晶，收集固体，得到式(2)所示化合物；其中，所述乙醇的用量按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，乙醇用量为2mL-5mL；所述水的用量，按照式(1)所示化合物计算，每一克式(1)所示化合物，水用量为2mL-8mL。
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