CN110433247A - 一种治疗肺结节的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肺结节的药物组合物及其制备方法。该组合物由太子参、金荞麦、半枝莲、白花蛇舌草、浙贝、夏枯草和香附组成。该组合物是从“气虚是根本内因，痰热毒凝为病理产物”的疾病特点出发，以益气解毒散结之法通过辨证施治提出，通过调整患者体质，实现稳定和缩小结节、预防癌变的作用。本发明还提供了该组合物的制备方法及其制药用途。

Description

一种治疗肺结节的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，更具体地，一种治疗肺结节的药物组合物及其制备方法。

背景技术

国家癌症中心统计发布，在2015年中国预计有4,292000例新发肿瘤病例和2,814000例死亡病例，其中肺癌昰发病率最高的癌症，也昰癌症死亡之首。随着计算机断层扫描(computed tomography，CT)技术的提高和肺癌高危人群筛查的普及，越来越多的肺部小结节被发现，肺结节(pulmonary nodule，PN)的检出率随之增加。

肺结节是一种出现在肺部的肉芽肿性疾病，临床中包括良性结节和恶性结节。肺小结节中，有极少部分可能是早期肺癌，尤其是磨玻璃结节，需要引起重视，但小结节定性比较困难，结节越小，性质越难以确定，所以对小结节的随访显得尤为重要。恶性结节多为早期肺肺癌表现，早期发病比较隐匿，如果不进行早期干预，其病程迅速、恶性程度强、预后差。如果能在早期阶段对其进行干预，将会明显改善肺癌的进程。2013年美国癌症协会发布的最新报告显示，美国肺癌5年整体存活率为16％；随着早期筛查在美国的开展，早期肺癌5年生存率目前已达70％-90％。2016年2月亚洲肺部疾病和胸外科多学科专家小组在美国胸科医师学会制定的肺结节评估指南的基础上结合亚洲患者的自身特点，制订了亚洲肺结节患者的评估指南。该指南指出对于肉芽肿性疾病和其他感染性疾病在亚洲高发病率高也应引起注意。

目前，临床以影像学检查作为肺结节患者的主要诊断手段。一旦发现肺结节，病理和细胞学检查昰明确肺部结节良恶性的金标准，但是，作为有创性检查手段在临床诊治过程中实际应用难度很大。由于肺结节早期诊断困难，治疗方案选择更为局限。胸科的手术往往伴随着较高风险，但除积极外科手术切除外，患者只能进行经验性抗炎或抗结核治疗以及定期随访察，这给肺结节患者带来了不同程度的精神压力，部分患者频繁地进行CT检查，导致医疗资源巨大浪费，为社会带来了更多的经济负担。目前，西医普遍认为良性结节会长期存在，没有任何药物能让小结节消除。

肺结节的早期处理渐成为国内外研究热点。肺结节病类属于中医“积聚”范畴。李素云教授认为，本病多为本虚标实，虚实错杂之证。临证应首辨虚实，并按病程新久及全身症状辨别虚实的主次。标实主要为痰瘀互结，痹阻肺络；本病病位在肺，涉及脾肾，故本虚主要为肺、脾、肾三脏气虚。可药用：炙百部、炙紫菀、炙款冬花、前胡、炙麻黄、白前、桔梗、荆芥、防风、陈皮、黄芪、党参、熟地黄、炙桑白皮、炙甘草等。

熊墨年教授首创“益气清毒”法治疗恶性肿瘤，益气以变化四君子汤为主，清毒用半枝莲、白花蛇舌草、鱼腥草、金荞麦、肿节风、蛇莓、山海螺、夏枯草等，辨证加减，治法有恒有变，疗效良好。

郁仁存教授擅长运用清热解毒药物治疗恶性肿瘤，例如将由白英、龙葵、蛇莓、土茯苓组成的龙蛇羊泉汤用于治疗肺癌，此外，也常使用白花蛇舌草、拳参、金荞麦、冬凌草、石见穿、石上柏等配合应用滋阴、益气等扶正药治疗晚期肺癌。

此外，专利文献中也公开了多种用于治疗结节病或控制肿瘤生长的中药组合物。例如，CN105641249A公开了一种治疗结节病的中药组合物及其制备方法及应用，所述中药组合物由蚌花6～9份、漏芦5～8份、牛大力28～36份组成，具有清热化痰、凉血解毒、补虚润肺、清肺消肿、活血通脉的功效，对结节病疗效显著。CN201410543060.8A公开了一种益气活血、软坚散结、解毒止痛的中药，由三七2-6份、西洋参1-4份、白花蛇舌草5-15份、半枝莲5-15份、白芍5-10份、当归2-6份、夏枯草5-15份、柴胡2-6份、枳壳2-6份、甘草2-6份制成。该中药具有益气活血、软坚散结、解毒止痛的功能，能够控制肿瘤生长，明显改善肿瘤患者的临床症状。

本申请的发明人国医大师晁恩祥教授从“气虚是根本内因，痰热毒凝为病理产物”的疾病特点出发，通过辨证施治，提出通过调整患者体质，以稳定和缩小结节、甚至预防癌变等作用的中药复方，在临床中发现具有很突出的治疗效果，据此提出本申请。

发明内容

本申请提供了一种治疗肺结节的药物组合物及其制备方法。

所述组合物由太子参、金荞麦、半枝莲、白花蛇舌草、浙贝母、夏枯草和香附组成，可以有效调整患者体质，在稳定和缩小结节、甚至预防癌变等方面发挥积极作用。本发明还提供了该组合物的制备方法。

所述药物组合物的用量比例为：太子参10-20份、金荞麦10-20份、半枝莲10-20份、白花蛇舌草10-20份、浙贝母5-15份、夏枯草5-15份、香附5-15份。优选的用量比例为：太子参15-20份、金荞麦12-17份、半枝莲12-17份、白花蛇舌草12-17份、浙贝母8-12份、夏枯草8-12份、香附8-12份。更优选地，太子参15份、金荞麦15份、半枝莲15份、白花蛇舌草15份、浙贝母10份、夏枯草10份和香附10份。或者，太子参18份、金荞麦15份、半枝莲15份、白花蛇舌草15份、浙贝母8份、夏枯草8份和香附8份。

本申请还提供了一种药物制剂及其制备方法，将上述药物组合物通过常规制药方法制得汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等常规剂型产品。

上述药物制剂可以由如下方法制得，包括：上述中药材经水煎，合并滤液，浓缩药液后，按照常规方法制备为颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等剂型产品。

上述药物制剂还可以由如下方法制得，包括：上述中药材经水提醇沉后，过滤，加入药用辅料，制成片剂、胶囊剂等剂型产品。

最后，本发明还提供了上述药物组合物或药物制剂在制备治疗肺结节的药物中的应用。

国医大师晁恩祥教授致力于呼吸系统疾病治疗，在临证实践中逐步形成对肺结节的认识。晁老十分重视“正气”与“邪气”在肺部结节发病中的地位与作用，强调“正气内存，邪不可干”，认为气虚是根本内因，痰热毒凝作为病理产物，是其疾病特点，故立益气解毒散结之法。在实际用药方面，考虑到体检筛查的肺结节患者不论是病情还是症状，都较为轻微，用药当尽量平和精简，避免副作用的发生，故提出上述组合物。该组合物中以太子参益气健脾生津润肺为君，以金荞麦、半枝莲、白花蛇舌草清热解毒为臣，浙贝、夏枯草、香附化痰理气散结为使药，诸药相合，达到补虚祛邪之效。组合物中所用药物组方严谨，切中病机，服用方便，药简效宏，取得了较为满意的临床疗效。对于肺结节随访观察期患者，该组合物的服用起到调整患者体质，改善焦虑等临床症状，以及稳定、缩小或消除结节的作用。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请药物组合物的效果作更进一步的详细说明。显然，本申请的保护范围不受具体实施例的任何限制，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动下所得到的所有其他实施例，都落入本申请的保护范围内。

1.临床资料

1.1病例来源

病例来源于2018年3月-2019年2月卫生部中日友好医院中医肺病科门诊，共有53例患者服药益肺散结解毒方干预肺结节。

1.2诊断标准

诊断标准：本研究依据中国肺结节诊疗中国专家共识(2018年版)中对于肺结节的定义，并依此制定了本研究的纳入排除标准。

肺结节的影像学表现为直径≤30mm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性。

1.3纳排标准

纳入标准：1)符合影像学诊断标准者，肺结节直径≤30mm；2)于中医肺病科门诊应用益肺散结解毒方干预肺结节的患者。

排除标准：1)病历资料严重缺失，或电话随配合意愿较低者；2)电话随访获知服药依从性较差；3)服药期间接受其它影响疗效判断的药物，如西药、中成药等；4)严重肺部疾病影响临床评价的患者；5)合并有严重心血管、肝、肾和造血系统等疾病、精神病患者。有以上任一种情况者即予以排除。

2.研究方法

2.1临床资料的采集和处理

采用回顾性队列研究的方法，以接受本发明实施例1组合物水煎剂治疗作为一种暴露因素，由研究者及门诊跟诊医师通过查询中医肺病科门诊电子病历系统，以关键词检索及数据筛选的方法查找符合条件的病历，并导出为EXCEL数据表。采集的信息包括：①人口学资料；②连续服药时长；③既往史、慢性肺部疾病史、肿瘤史、烟酒史、家族史；④服药前后影像学资料；⑤服药前后临床症状的变化；⑥肝肾功复查结果。再通过电话方式对患者及其家属进行随访，再次核实所收集的病例资料，并采集患者服药前后临床症状的变化、服药依从性、影像学及肝肾功复查情况。为方便病例数据的分析，将采集的信息进行预处理和整合。最后依据纳入及排除标准，将检索到的病例进行筛选和纳入。

2.2疗效评价指标及方法。

(1)主要的评价指标为肺结节影像学资料的改变，由放射肿瘤科医师将高分辨CT(HRCT)的DICOM格式融入放射治疗瓦里安系统(VARIAN TPS)以直径最大的病灶中心层面进行测量，评价有效率；由放射肿瘤科专家审核评价结果。

(2)次要的疗效评价指标为服药前后临床症状的变化，使用症状自评量表通过电话随访采集患者各临床症状严重程度，并将其量化，分值0-10分，10分为非常严重、难以忍受，0分为完全没有。

(3)安全性观察：采用临床相关症状及辅助检测等指标，评估该组合物的安全性。

2.3数据分析

使用SPSS20.0将采集的数据进行统计分析，包括描述统计、频次统计、配对t检验等。计量资料的统计描述均采用均值±标准差的方式进行表述，计量资料的组内前后比较均采用配对t检验，不符合正态分布的采用两相关样本非参数检验，以上均采取双侧检验的方法，p值＜0.05为有统计学意义。

3.结果

3.1一般情况。查询中医肺病科门诊电子病历系统，2018-03-01至2019-02-28期间共53名患者从开始服用该组合物，连续取药次数从1-5次不等，每次7付或14付。其中男31例(58.5％)，女22例；年龄28-82岁，平均59.30±13.81岁。

通过查询电子病历系统及电话随访，根据上述纳排标准严格筛选后共有12名肺结节患者连续服药超过3个月，服药时长从3月至8月不等，男性2例，女性10例，平均年龄为64.16±13.87。

3.2治疗前后胸部高分辨CT(HRCT)评价

3.2.1此次研究中有12名肺结节患者连续服药超过3个月。其中10例患者可在本院电子病历系统获得服药前影像学资料，其总体特征描述如下：单发和多发各占5例；病灶位于上肺者4例，有2例位于下肺，上下肺均见病灶者4例；肺结节性质呈磨玻璃样和实性者各占4例，2例可见多发磨玻璃和实性结节；其他影像征象方面可见索条影、血管支气管束增粗、胸膜增厚、纵隔内多发小结节影、钙化灶、肺大泡等。将胸部HRCT检查以DICOM格式融入VARIAN TPS中测量各项影像学指标(表1)。

表1 10例肺结节患者影像学指标

12例患者中有4例患者(33.33％)在服药后复查胸部HRCT提示原结节病灶消失；7例患者(58.33％)复查提示无明显变化；1例(8.3％)未予复查。

3.2.2此次研究中有10例患者可在本院电子病历系统获取服药前后影像学资料。其中6例服药后复查HRCT，影像报告提示肺结节变化不大，4例(40％)提示原病灶消失。多发者4例，单发6例；呈磨玻璃性质者6例。

表2 10例肺结节患者服药前后影像学测量数据

表3 比较10例肺结节患者服药前后影像学测量数据

注：与服用前比较，*P＜0.05，差别有统计学意义

表4 10例服药前后肺结节影像学测量数据变化的定性分析[n(％)]

由此可见，服用本发明组合物干预肺结节后影像学指标有不同程度的下降，最长径和最短径的差异具有统计学意义，但面积和体积的差异不甚显著。而通过定性分析发现，肺结节最长径、最短径、面积、体积减小或消失率都在60％以上，最短径全部都有减小或消失。

3.3治疗前后临床症状评价

部分肺结节患者服药前后有不同类型不同程度的临床症状，多见咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛，咳血、短气较少见。使用症状自评量表对服药超过3个月的12例患者进行症状测评。治疗前后比较，患者咳痰症状改善明显，P＜0.05，而咳嗽、胸闷等有一定程度改善，但不具统计学意义，P＞0.05。参见表5和表6。

表5 12例患者(服药超过3个月)的服药前后症状自评

注：分值0-10分，10分为非常严重、难以忍受，0/无分为完全没有

表6 比较服药前后咳嗽、咳痰的症状评分

注：与服用前比较，*P＜0.05，差别有统计学意义

3.4安全性评价

12例服药超过3个月的患者中有8例患者在服药期间或服药后接受肝肾功能的相关实验室检验，其中2例由本院电子病历系统查询获得，6例经电话随访询问获得。检验结果各指标均在正常范围或无明显肝肾功能损害现象，另外4例未查相关指标。

4.讨论

肺结节在中医范畴中属“肺积”，该组合物是国医大师、中医内科专业首席专家晁恩祥教授针对肺结节的自拟方。晁恩祥教授在临证实践中十分重视“正气”与“邪气”在肺部结节发病中的地位与作用，强调“正气内存，邪不可干”，认为气虚是根本内因，痰热毒凝作为病理产物，故立益气解毒散结之法。在实际用药方面，考虑到体检筛查的肺结节患者不论是病情还是症状，都较为轻微，用药当尽量平和精简，避免副作用的发生，故拟复方益肺散结解毒方，方中以太子参益气健脾生津润肺为君，以金荞麦、半枝莲、白花蛇舌草清热解毒为臣，浙贝、夏枯草、香附化痰理气散结为使药，诸药相合，达到补虚祛邪之效。

本研究结果表明，依据于影像学资料，在连续服药超过3个月的12例患者中，有4例患者(33.33％)在服药后复查胸部HRCT提示原结节病灶完全消失；而在本院影像学资料较完备的10例患者中，其服药后肺结节的影像学各测量数据有不同程度的减小，10例患者中有7例(70％)患者服药后肺结节最长径较前减小，平均减小2.38±3.11mm，最短径平均较前减小2.74±2.10mm(100％)，p均＜0.05，差异有统计学意义，而服药前后肺结节面积与体积的差异无统计学意义，但数据显示仍有不同程度的减小，面积平均较前减小16.17±29.75mm²(80％)，体积平均较前减小0.15±0.28cm³(60％)。由此可见，从肺结节的影像学数据方面，本发明组合物具有减小或消除肺结节的作用。临床症状方面，肺结节患者可出现咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛等不适，从症状自评分值可见总体而言较为轻微。经统计学分析可见服药后患者咳嗽、咳痰、胸闷等临床症状可有不同程度的缓解。并且，服药期间未见明显不良反应。

由上可见，本发明的组合物在稳定和缩小结节、甚至预防癌变等方面具有积极作用，发展可期。

具体实施方式

实施例1

太子参15g，金荞麦15g，半枝莲15g，白花蛇舌草15g，浙贝母10g，夏枯草10g，香附10g。取上述中药材，加入药材体积的2倍量水，煎煮2次，合并两次滤液，将药液浓缩至每毫升含生药1g。

实施例2

按下述重量配比称取各原料药备用：太子参1500g，金荞麦1500g，半枝莲1500g，白花蛇舌草1500g，浙贝母1000g，夏枯草1000g，香附1000g。加8倍量热水，浸泡1.5小时，加热煎煮，煎煮1.5小时，过滤；药渣再加6倍量水，加热煎煮1小时，过滤；滤液合并，分离固形物；将上述药液浓缩至相对密度为1.08，进喷雾干燥器，进风温度控制140℃，出风温度110℃，雾化器转速45转/分钟，进料速度为5ml/分钟，得喷雾干燥粉，粉碎过筛后得细粉。加入常规可药用辅料制成片剂。

实施例3

按下述重量配比称取各原料药备用：太子参600g，金荞麦600g，半枝莲600g，白花蛇舌草600g，浙贝母400g，夏枯草400g，香附400g。加10倍量水，煎煮2小时，过滤；药渣再加8倍量水，煎煮1小时，过滤；滤液合并，慢慢加入无水乙醇，边加边搅拌，使含醇量使含醇量逐步提高至75％，过滤；将上述药液浓缩至相对密度为1.08，进喷雾干燥器，进风温度控制140℃，出风温度110℃，雾化器转速45转/分钟，进料速度为5ml/分钟，得喷雾干燥粉，加入常规可药用辅料制成胶囊剂。

实施例4

太子参600g，金荞麦600g，半枝莲600g，白花蛇舌草600g，浙贝母400g，夏枯草400g，香附400g。加10倍量水，煎煮2小时，过滤；药渣再加8倍量水，煎煮1小时，过滤；滤液合并，慢慢加入无水乙醇，边加边搅拌，使含醇量使含醇量逐步提高至50％，过滤；将上述药液浓缩至相对密度为1.08，进喷雾干燥器，进风温度控制140℃，出风温度110℃，雾化器转速45转/分钟，进料速度为5ml/分钟，得喷雾干燥粉，加入常规可药用辅料制成颗粒剂。

实施例5

按下述重量配比称取各原料药备用：太子参18g，金荞麦15g，半枝莲15g，白花蛇舌草15g，浙贝母8g，夏枯草8g，香附8g。加入药材体积的2倍量水，煎煮2次，合并两次滤液，将药液浓缩至每毫升含生药1g。

Claims (8)

1.一种治疗肺结节的药物组合物及其制备方法，其特征在于其由太子参、金荞麦、半枝莲、白花蛇舌草、浙贝母、夏枯草和香附组成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的用量配比为：太子参10-20份、金荞麦10-20份、半枝莲10-20份、白花蛇舌草10-20份、浙贝母5-15份、夏枯草5-15份和香附5-15份。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的用量比例为：太子参15-20份、金荞麦12-17份、半枝莲12-17份、白花蛇舌草12-17份、浙贝母8-12份、夏枯草8-12份和香附8-12份。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的用量比例为：太子参15份，金荞麦15份，半枝莲15份，白花蛇舌草15份，浙贝母10份，夏枯草10份和香附10份；或者，太子参18份，金荞麦15份，半枝莲15份，白花蛇舌草15份，浙贝母8份，夏枯草8份和香附8份。

5.一种药物制剂，其特征在于其是将权利要求1-4任一项所述的药物组合物通过常规制药方法制得的颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等常规剂型产品。

6.如权利要求5所述的药物制剂的制备方法，其特征在于将权利要求1-4任一项所述的药物组合物制得颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等常规剂型产品。

7.如权利要求6所述的制备方法，包括：上述中药材经水煎，合并滤液，浓缩药液，按照常规方法制备为颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等剂型产品；或者，上述中药材经水提醇沉后，过滤，合并滤液，加入药用辅料，制成片剂、胶囊剂等剂型产品。

8.如权利要求1-5所述的产品在制备治疗肺结节的药物中的应用。