CN110432281A - 一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用 - Google Patents

一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，含噻唑环结构的Stilbene类似物的结构式如式（I）所示：

Description

一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用
技术领域
本发明涉及一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用。
背景技术
Stilbene类化合物是一类以二苯乙烯为结构母核的化合物的总称，作为植物抗毒素在自然界中广泛存在，如买麻藤科小叶买麻藤、百合科藜芦、廖科虎杖和何首乌、桑科桑葚、葡萄科葡萄等。Stilbene类化合物具有良好的诸如抗菌抗炎 (J. Agric. Food Chem,2017, 65(51): 11179-11191)、抗氧化(Chem. Pharm. bull, 1987, 35(2): 887-890.)、抗癌(Mol. Nutr. & Food Res, 2005, 49(5): 452-461.)、抗肿瘤(Anticancer Res,2004, 24(5A): 2783-2840.)等医药及生理活性，因此在医药保健品领域受到广泛的关注。相对医药活性而言，其农药活性受到的关注较少，据文献报道其具有抗真菌 (Plant Dis.,2019, 103(7): 1674-1684)、杀虫 (J. Pest. Sci., 2018, 91(2): 897-906)、杀藻 (J.Agric. Food Chem., 2008, 56: 9140-9145)等活性；本申请人的前期研究表明二苯乙烯类化合物还具有杀蚊（Chem. Biodiversity 2016, 13, 1165-1177）等活性。可见，stilbene化合物的农药活性也值得进一步开发，因其结构简单，且为天然源骨架结构，可作为一类理想的潜在农药先导结构。
杂环农药是新农药发展的主流，而在杂环化合物中，以含氮杂环为主。噻唑类化合物作为含氮杂环的重要组成部分，因为其所具有的优良生物活性以及对人体低毒的特点，已经成为当前绿色农药研究的热点之一。据文献报道，噻唑类化合物在农药领域具有除草(有机化学, 2009, 29(6): 924-928)、杀菌 (J. Enzym. Inhib. Med. CH, 2019, 34(1):898-908)、杀虫 (J. Agric. Food Chem, 2011, 59(9): 2932–2937)、抗病毒 (BioorgMed Chem, 2011, 19(12): 3845-3854)、植物生长调节 (Chin Chem Lett, 2010, 21(3):283-286) 等活性。目前，已有许多含噻唑结构的农药成功商品化，例如杀菌剂灭瘟唑、稻可丰；除草剂噻草啶、草除灵；杀虫剂蛾虫腈、噻虫胺等。本申请人在前期工作中，设计合成了一类含氟苯基噻唑丙烯腈类化合物(有机化学, 2009, 29(12): 2000-2004；农药学学报,2010, 12(4): 463-467)，实验证明其也具有较好的杀虫和杀菌活性。
鉴于stilbene类化合物和噻唑杂环类化合物均具有良好的农药等活性，为寻找新型的农药先导结构，本发明利用活性亚结构拼接和生物等排体取代的方法将二苯乙烯骨架中的一个苯环用含氟苯基噻唑取代，设计合成了一类新型含噻唑环结构的stilbene类似物，并旨在发现其新的生物活性。
本发明设计并合成的系列含噻唑环结构的stilbene类似物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述含噻唑环结构的Stilbene类似物的结构式如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1~C4的烷基、C1~C3的卤代烷基、甲氧基或卤素。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，所述取代基R为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、三氟甲基、F、Cl或Br。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，R(n)为氢、邻甲基、间甲基、对甲基、邻甲氧基、对叔丁基、对甲氧基、间甲氧基、对三氟甲基、对氟、邻氯、对氯、邻溴、间溴或2,4-二氯。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物的合成方法，包括以下步骤：
1）如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与如式（Ⅲ）所示的亚磷酸三乙酯按1:1.5~5的摩尔比混合，随后在加热条件下进行反应，TLC监测至反应结束后，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；
2）在步骤1）所得浓缩液中加入溶剂DMF、氢氧化钠和如式（Ⅳ）所示的取代苯甲醛，在室温下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物；
式（Ⅳ）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1~C4的烷基、C1~C3的卤代烷基、甲氧基或卤素。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑、如式（Ⅳ）所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1 : 1.0～3.0 : 1.0～5.0。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的摩尔比为1 : 2.0～20，优选为1 : 4.0～10。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤1）中，加热反应的温度为100~130℃，加热反应时间为1~3小时，步骤2）中，室温反应时间为3~5小时。
所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，反应液经后处理的步骤为：反应结束后，反应液中加入大量冰水中，搅拌，若有固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂重结晶提纯得到如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶的残余液体用柱层析分离得到如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物；其中，冰水的加入质量与步骤1）中加入的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑的质量比为33~50:1。
如权利要求4所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于重结晶所用有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或两种以上的混合液；柱层析分离所用的洗脱剂为体积比1:3~8的乙酸乙酯与石油醚的混合液。
在制备本发明的含噻唑环结构的Stilbene类似物的过程中，必须控制亚磷酸三乙酯的用量及反应温度在一定范围内，这是因为亚磷酸三乙酯具有一定的还原性，若亚磷酸三乙酯的用量较多及反应温度较高（回流温度）时，可以将含噻唑环结构的Stilbene类似物中的噻唑环5-位的溴脱去，使目标产物的结构式发生改变。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的含噻唑环结构的Stilbene类似物，该类化合物的制备简单，且表现出一定的抗菌活性，在本发明的实施例中对合成的化合物进行了作为小麦赤霉病病菌、水稻纹枯病菌、玉米小斑病菌、黄瓜霜霉病菌、黄瓜炭疽病病菌的抗真菌活性测定，结果表明在200 mg/L浓度下，本发明实施例合成的所有化合物对测试靶标均表现出一定的抑制活性，其中部分化合物对小麦赤霉病病菌和玉米小斑病病菌表现出中等抑制活性。比如，化合物Im和Io对玉米小斑病病菌的抑制率为60%，化合物Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ii、In、Il对小麦赤霉病菌抑制率均超过了50%，其中化合物Ib、Id、Ii对小麦赤霉病菌抑制率达到了65%以上，表现出较好的抑菌活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 化合物Ia (R(n)=H)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(2.5g, 15mmol)，加热至100℃反应，TLC检测反应进程，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (2.9g, 40mmol）、苯甲醛(1.1g, 10 mmol)和氢氧化钠 (0.4 g, 10 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4h反应结束，随后将反应液倒入冰水中（120 mL)，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.9 g，即为(E)-5-溴-4-(4-氟苯基)-2-苯乙烯基噻唑，计算其收率为53.2%。m.p.: 108～113℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 – 7.33 (m, 4H), 7.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J =8.5 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C17H11BrFNS [M+H]+ 359.9852, found 359.9836。
实施例2 化合物Ib (R(n)=邻氯)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(3.3 g, 20 mmol)，加热至120℃反应，TLC检测反应进程，约1.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (4.0g , 55mmol)、邻氯苯甲醛 (1.4g, 10 mmol)和氢氧化钠 (1.3 g, 32 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4.5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(130 mL)，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体1.86 g，即为(E)-2-(2-氯苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，计算其收率为47.3%。 m.p.: 124～127℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz,1H), 7.34 – 7.23 (m，3H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C17H10BrClFNS [M+H]+ 393.9463, found 393.9451。
实施例3 化合物Ic (R(n)=对氯)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(2.8g, 17mmol)，加热至130℃反应，TLC检测反应进程，约1 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (3.7g, 50mmol)、对氯苯甲醛(1.7g, 12 mmol)和氢氧化钠(0.9 g, 22 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(185 mL)，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体2.4 g，即为(E)-2-(4-氯苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，计算其收率为61.0%。 m.p.: 148～151℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.47 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H);
HRMS (ESI) calcd C17H10BrClFNS [M+H]+ 393.9463, found 393.9439。
实施例4 化合物Id (R(n)=对氟)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯 (8.25 g, 50 mmol)，加热至120℃反应，TLC检测反应进程，约2 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (4.4g, 60mmol )、对氟苯甲醛 (1.2g, 10 mmol)和氢氧化钠 (0.4 g, 10 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3h反应结束，随后将反应液倒入冰水中（170 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.8 g，即为(E)-2-(4-氟苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，计算其收率为48.7%。m.p.: 132～135℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.12 (m, 3H),7.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C17H10BrF2NS [M+H]+ 377.9758, found 377.9802。
实施例5 化合物Ie (R(n)=对甲氧基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(3.3g, 20mmol)，加热至115℃反应，TLC检测反应进程，约1.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (4.4g, 60mmol )、对甲氧基苯甲醛 (2.7g, 20 mmol)和氢氧化钠 (0.8 g, 20 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3h反应结束，随后将反应液倒入冰水中（150 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶得黄色固体1.8 g，即为(E)-2-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，计算其收率为61.3%。m.p.: 145～146℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.05 (m, 3H), 6.93 (d, J =8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)；
HRMS (ESI) calcd [M+H]+ 389.9958, found 389.9940。
实施例6 化合物If (R(n)=2,4-二氯)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10mmol)，亚磷酸三乙酯(5.0g, 30mmol)，加热至105℃反应，TLC检测反应进程，约2.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (7.3g, 100mmol )、2,4-二氯苯甲醛 (5.2g, 30 mmol)和氢氧化钠 ( 1.6g, 40 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中（185 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用体积比为1:2的乙醇与乙酸乙酯混合液重结晶得黄色固体2.4 g，即为(E)-2-(2,4-二氯苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，计算其收率为56.2%。m.p.: 170～173℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 –7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C17H9BrCl2FNS [M+H]+ 427.9073, found 427.9057。
实施例7 化合物Ig (R(n)=邻甲基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(2.5g, 15mmol)，加热至130℃反应，TLC检测反应进程，约1 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (4.4g, 60mmol )、邻甲基苯甲醛 (2.4g, 20 mmol)和氢氧化钠 ( 0.8g, 20 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3h反应结束，随后将反应液倒入冰水中（165 mL），搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶，脱溶后的残余液体用体积比为1:3的乙酸乙酯与石油醚的混合液经柱层析分离，得黄色固体1.9 g，即为(E)-2-(2-甲基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率51.6%。m.p.: 99～100℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.68 –7.55 (m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 3H), 7.20 – 7.11 (m, 3H), 2.47 (s, 3H)；
HRMS (ESI) calcd C18H13BrFNS [M+H]+ 374.0009, found 373.9994。
实施例8 化合物Ih (R(n)=间甲基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯 (6.6g, 40mmol)，加热至100℃反应，TLC检测反应进程，约3 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (5.8g, 80mmol )、间甲基苯甲醛 (3.6g, 30 mmol)和氢氧化钠 ( 2.0g, 50 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中（175 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液重结晶得黄色固体1.9 g，即为(E)-2-(3-甲基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率54.6%。m.p.: 101～103℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.41 –7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 2.40 (s,3H)；
HRMS (ESI) calcd C18H13BrFNS [M+H]+ 374.0009, found 373.9995。
实施例9 化合物Ii (R(n)=对甲基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(2.5g, 15mmol)，加热至125℃反应，TLC检测反应进程，约1.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF（2.9g，40mmol）、对甲基苯甲醛 (2.4g, 20 mmol)和氢氧化钠 ( 0.8g, 20 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3.5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(185 mL），搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶，脱溶后的残余液体用体积比为1:5的乙酸乙酯与石油醚的混合液经柱层析分离，得黄色固体1.9 g，即为(E)-2-(4-甲基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率54.4%。m.p.:147～152℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H),7.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 – 7.10 (m, 5H), 2.39 (s, 3H)；
HRMS (ESI) calcd C18H13BrFNS [M+H]+ 374.0009, found 373.9972。
实施例10 化合物Ij (R(n)=间溴)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯 (5.8g, 35mmol)，加热至110℃反应，TLC检测反应进程，约2.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (5.1g, 70mmol )、间溴苯甲醛 (5.6g, 30 mmol)和氢氧化钠 (1.6g, 40 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4.5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(165 mL），搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶，脱溶后的残余液体用体积比为1:8的乙酸乙酯与石油醚的混合液经柱层析分离，得黄色固体2 g，即为(E)-2-(3-溴苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率45.7%，m.p.:160～162℃。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 – 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 16.0 Hz,1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C17H10Br2FNS [M+H]+ 437.8958, found 437.8968。
实施例11 化合物Ik (R(n)=对三氟甲基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(5.0g, 30mmol)，加热至115℃反应，TLC检测反应进程，约2 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (4.4g, 60mmol )、对三氟甲基苯甲醛 (5.2g, 30 mmol)和氢氧化钠 ( 2g, 50 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(170 mL），搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶，脱溶后的残余液体用体积比为1:6的乙酸乙酯与石油醚的混合液经柱层析分离，得黄色固体2.6 g，即为(E)-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率60.8%，m.p.: 123～125℃。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.65(dd, J =12.5, 3.5 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz,1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H)；
HRMS (ESI) calcd C18H10BrF4NS [M+H]+ 427.9726, found 427.9716。
实施例12 化合物Il (R(n)=邻甲氧基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯 (3.3g, 20mmol)，加热至120℃反应，TLC检测反应进程，约1.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (2.9g, 40mmol )、邻甲氧基苯甲醛 (2.7g, 20 mmol)和氢氧化钠 ( 0.8g, 20 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(185 mL），搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶，脱溶后的残余液体用体积比为1:8的乙酸乙酯与石油醚的混合液经柱层析分离，得黄色固体2.4 g，即为(E)-2-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率61.6%，m.p.: 111～113℃。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.66(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 2H),7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H),3.93 (s, 3H)；
HRMS (ESI) calcd C18H13BrFNOS [M+H]+ 389.9958, found 389.9945。
实施例13 化合物Im (R(n)=对叔丁基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(4.1g, 25mmol)，加热至110℃反应，TLC检测反应进程，约2 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (3.3g, 45mmol )、对叔丁基苯甲醛 (4.1g, 25mmol)和氢氧化钠 ( 0.8g, 20 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3.5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(165 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用体积比为1:1的乙醇和正己烷混合液重结晶得黄色固体1.9 g，即为(E)-2-(4-叔丁基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率45.5%。m.p.: 98～99℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.24(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)；
HRMS (ESI) calcd C21H19BrFNS [M+H]+ 416.0478, found 416.0468。
实施例14 化合物In (R(n)=邻溴)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(5.0g, 30mmol)，加热至100℃反应，TLC检测反应进程，约2.5 h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (4.4g, 60mmol )、邻溴苯甲醛 (4.6g, 25mmol)和氢氧化钠 ( 1.6g, 40 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(160 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用体积比为1:1:1的乙醇、乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶得黄色固体1.8 g，即(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率40.9%。m.p.: 137～139℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) ä 7.96 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz,1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 – 7.12 (m, 4H)；
HRMS (ESI) calcd C17H10Br2FNS [M+H]+ 437.8957, found 437.8947。
实施例15 化合物Io (R(n)=间甲氧基)的合成：
在100mL三口烧瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑 (3.7 g, 10 mmol)，亚磷酸三乙酯(6.6g, 40mmol)，加热至100℃反应，TLC检测反应进程，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF (5.8g, 80mmol）、间甲氧基苯甲醛(3.4g, 25mmol)和氢氧化钠 (1.8g, 45 mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4.5h反应结束，随后将反应液倒入冰水中(170 mL），搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体2.1 g，即为(E)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-溴-4-(4-氟苯基)噻唑，收率54.5%，m.p.: 167～168℃。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.64(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 – 7.08 (m, 5H), 6.79(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)；
HRMS (ESI) calcd C18H13BrFNOS [M+H]+ 389.9958, found 389.9767。
实施例16 抗菌活性测试：
试验靶标：
小麦赤霉病菌(FusaHum graminearum)，水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris)，玉米小斑病菌(Helminthosporium maydis)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare)和黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensisi)。
将实施例1～15中合成的含噻唑环结构的stilbene类似物标记为待测化合物。采用含药马铃薯琼脂培养基(PDA)法或悬浮孢子喷雾法对待测化合物、对照药物和蒸馏水空白进行了上述靶标病菌的杀菌活性测定，待测化合物和对照药物普筛浓度均为200 mg/L。
具体的，测试方法参照《农药生物活性评价SOP》。小麦赤霉病病菌，玉米小斑病病菌，黄瓜炭疽病病菌，水稻纹枯病病菌采用含药培养基法：取含1000 mg/L浓度的待测化合物或对照药物的药液2 mL，加入冷却至45 ℃的8 mL的PDA培养基中，制成待测化合物或对照药物的终浓度为200 mg/L的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5mm直径菌丝块，移至含药培养基平板上，每处理4次重复（每个样品同样程序测试4次，最后计算平均抑制率）。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
黄瓜霜霉病菌采用悬浮孢子喷雾法：将待测化合物或对照药物用DMF溶解配制质量浓度为5%的母液，该母液再用蒸馏水进行稀释，制成待测化合物或对照药物的终浓度为200 mg/L的喷雾药剂。然后选择长势一致的盆栽黄瓜苗，采用上述配制的喷雾药剂对盆栽黄瓜苗进行喷雾处理后自然晾干，24 小时后用毛笔蘸取蒸馏水洗取病叶背面孢子囊，配成孢子囊悬浮液（2-3×105个/mL），用接种喷雾器（压力0.1 MPa）将孢子囊悬浮液均匀喷洒于黄瓜叶片上，然后将接种后黄瓜苗移至人工气候室内（相对湿度为100%，温度为21-23℃，光暗周期为14 h/10 h）培养。24 h后维持相对湿度90%左右保湿诱发，7-8天后视空白对照发病情况进行结果调查，计算生长抑制率。
上述含药培养基法和悬浮孢子喷雾法均是采用蒸馏水按照同样的方法分别得到相应的空白对照组结果。上述采用含药培养基法或悬浮孢子喷雾法对待测化合物进行处理时，生长抑制率的计算方式均按以下方式进行：
生长抑制率( % ) = [(空白对照菌落直径 – 处理菌落直径) / 空白对照菌落直径]× 100 %
测试结果见表1。
表1 200 mg/L浓度下化合物Ia-Io杀菌活性筛选试验结果
注：嘧菌酯为对照药物，CK为空白对照。
由表1可知，在200 mg/L浓度下，所有化合物对测试靶标均表现出一定的抑制活性，其中部分化合物对小麦赤霉病病菌和玉米小斑病病菌表现出中等抑制活性。比如，化合物Im和Io对玉米小斑病病菌的抑制率为60%，化合物Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ii、In、Il对小麦赤霉病菌抑制率均超过了50%，其中化合物Ib、Id、Ii对小麦赤霉病菌抑制率达到了65%以上，表现出较好的抑菌活性。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述含噻唑环结构的Stilbene类似物的结构式如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1~C4的烷基、C1~C3的卤代烷基、甲氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，所述取代基R为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、三氟甲基、F、Cl或Br。
3.如权利要求1所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，R(n)为氢、邻甲基、间甲基、对甲基、邻甲氧基、对叔丁基、对甲氧基、间甲氧基、对三氟甲基、对氟、邻氯、对氯、邻溴、间溴或2,4-二氯。
4.如权利要求1所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物的合成方法，包括以下步骤：
1）如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与如式（Ⅲ）所示的亚磷酸三乙酯按1:1.5~5的摩尔比混合，随后在加热条件下进行反应，TLC监测至反应结束后，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；
2）在步骤1）所得浓缩液中加入溶剂DMF、氢氧化钠和如式（Ⅳ）所示的取代苯甲醛，在室温下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物；
式（Ⅳ）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1~C4的烷基、C1~C3的卤代烷基、甲氧基或卤素。
5. 如权利要求4所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑、如式（Ⅳ）所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1 : 1.0～3.0 : 1.0～5.0。
6. 如权利要求4所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的摩尔比为1 :2.0～20，优选为1 : 4.0～10。
7.如权利要求4所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤1）中，加热反应的温度为100~130℃，加热反应时间为1~3小时，步骤2）中，室温反应时间为3~5小时。
8.如权利要求4所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，反应液经后处理的步骤为：反应结束后，反应液中加入大量冰水中，搅拌，若有固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂重结晶提纯得到如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶的残余液体用柱层析分离得到如式（I）所示的含噻唑环结构的Stilbene类似物；其中，冰水的加入质量与步骤1）中加入的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑的质量比为33~50:1。
9.如权利要求4所述的一种含噻唑环结构的Stilbene类似物作为杀菌剂的应用，其特征在于重结晶所用有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或两种以上的混合液；柱层析分离所用的洗脱剂为体积比1:3~8的乙酸乙酯与石油醚的混合液。
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