CN110430899A - 光感受灵敏度的抑制或减弱剂 - Google Patents

光感受灵敏度的抑制或减弱剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110430899A
CN110430899A CN201880018972.XA CN201880018972A CN110430899A CN 110430899 A CN110430899 A CN 110430899A CN 201880018972 A CN201880018972 A CN 201880018972A CN 110430899 A CN110430899 A CN 110430899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
leu
val
ser
ala
ubiquitination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880018972.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110430899B (zh
Inventor
古川贵久
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Osaka University NUC
Original Assignee
Osaka University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osaka University NUC filed Critical Osaka University NUC
Publication of CN110430899A publication Critical patent/CN110430899A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110430899B publication Critical patent/CN110430899B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/20—Type of nucleic acid involving clustered regularly interspaced short palindromic repeats [CRISPRs]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)

Abstract

本发明提供一种含有阻碍或抑制泛素化的物质的光感受灵敏度的抑制或减弱剂，其例如为保护视网膜、抑制视网膜的变性、抑制视网膜的老化和/或抑制超敏反应的光感受灵敏度的抑制或减弱剂。本发明例如能够适当地用于老年性黄斑变性、视网膜色素变性、莱伯先天性黑内障、斯特格氏病、视锥视杆细胞营养不良、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、视网膜缺血、光敏性癫痫发作、光敏性癫痫、精神障碍、日光性视网膜病变、视疲劳、视网膜功能退化、睡眠障碍、偏头痛、光损伤等与光感受相关的症状的改善或预防等。

Description

光感受灵敏度的抑制或减弱剂
技术领域
本发明涉及一种光感受灵敏度的抑制或减弱剂，其含有阻碍或抑制泛素化的物质。
背景技术
我们通过视觉获取外界约9成的信息。视觉障碍会使生活质量(QOL：Quality ofLife)显著降低，不仅大幅限制了日常生活、移动、交流等社会活动，缩短健康寿命，而且对负责照顾患有视觉障碍者的人而言也是很大的负担。由于老年人的视觉障碍还会增加痴呆症或抑郁症等的风险，因此与失明相关的视网膜相关疾病的治疗方法或预防方法以及由衰老引起的视觉障碍的预防或克服也成为了紧迫的问题。
我们在观察物体时，视网膜视细胞接收光而发生光感受反应并转化为电信号，最终将信息传递到脑而成为视觉。另一方面认为，由于长期暴露在光下，代谢废物或细胞应激逐渐累积，引起视细胞或视网膜色素上皮的老化或细胞死亡等，导致包含老年性黄斑变性或视网膜色素变性的视觉障碍。
老年性黄斑变性为伴随中心视物难、变形等症状的眼部疾病，在发达国家已成为了老年人的主要失明原因。视网膜色素变性为以视细胞的变性或脱落所导致的视野缺失及夜盲症为特征，最终导致失明的进行性疾病。
目前，针对这样的疾病等，正在尝试基于基因治疗、神经保护治疗及再生医疗的治疗，但是没有真正有效的治疗方法及预防方法。
另一方面，泛素为存在于真核生物、由进化保守的76个氨基酸残基组成的蛋白质，其通过泛素化酶与靶蛋白共价结合成链状，并作为分解信号发挥作用。然后，被泛素化的靶蛋白被识别泛素的蛋白酶体分解。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种光感受灵敏度的抑制或减弱剂。
本发明的其他目的在于提供一种用于增强或维持光感受灵敏度的制剂。
解决技术问题的技术手段
尽管已在视网膜中确认到了所述的泛素化酶，但是其功能尚不清楚。
在这种情况下，本申请的发明人意外地发现视网膜中的泛素化与视网膜的光感受灵敏度相关。然后，基于这样的见解，进行进一步具体的研究，结果发现，通过使在视网膜表达的泛素化酶Klhl18的基因缺失或抑制其功能，视杆细胞对光的应答功能减弱，视网膜的光感受灵敏度降低，进一步进行研究，得到各种新见解，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下发明。
[1]一种光感受灵敏度的抑制或减弱剂，其含有阻碍或抑制泛素化的物质。
[2]根据所述[1]所述的抑制或减弱剂，其保护视网膜、抑制视网膜的变性、抑制视网膜的老化和/或抑制超敏反应。
[3]根据所述[1]或[2]所述的抑制或减弱剂，其改善或预防与光感受相关的症状。
[4]根据所述[3]所述的抑制或减弱剂，其中，与光感受相关的症状为选自老年性黄斑变性、视网膜色素变性、莱伯先天性黑内障、斯特格氏病(Stargardt disease)、视锥视杆细胞营养不良、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、视网膜缺血、光敏性癫痫发作、光敏性癫痫、精神障碍、日光性视网膜病变(photic retinopathy)、视疲劳、视网膜功能退化、睡眠障碍、偏头痛及光损伤中的至少一种。
[5]根据所述[1]～[4]中任一项所述的抑制或减弱剂，其中，阻碍或抑制泛素化的物质含有阻碍或抑制泛素化酶的物质和/或阻碍或抑制泛素化本身的物质。
[6]根据所述[5]所述的抑制或减弱剂，其中，泛素化酶具有调节或调控光感受灵敏度的能力。
[7]根据所述[5]或[6]所述的抑制或减弱剂，其中，泛素化酶为下述(A)或(B)的蛋白质，
(A)由序列号3、6、9、12、15、18、21、24、27、30或33所示的氨基酸序列构成的蛋白质；
(B)由序列号3、6、9、12、15、18、21、24、27、30或33所示的氨基酸序列中的一个以上的氨基酸被替换、缺失、插入和/或添加的氨基酸序列构成的蛋白质。
[8]根据所述[5]～[7]中任一项所述的抑制或减弱剂，其中，阻碍或抑制泛素化酶的物质为泛素化酶的结合抑制物质、泛素化酶蛋白的一部分、蛋白酶体抑制剂、抗体、siRNA、shRNA、dsRNA、microRNA、反义多核苷酸、适配体、基因打靶用物质及泛素化复合蛋白的活性抑制物质中的至少任意一种。
[9]根据所述[5]～[8]中任一项所述的抑制或减弱剂，其中，阻碍或抑制泛素化本身的物质为泛素化酶的靶蛋白的全长或其一部分、诱导或促进编码泛素化酶的靶蛋白的基因的表达的物质中的至少任意一种。
[10]一种用于抑制或减弱光感受灵敏度(或者改善或预防与光感受相关的症状)的组合物，其包含所述[1]～[9]中任一项所述的抑制或减弱剂。
[11]根据所述[10]所述的组合物，其为注射用组合物或滴眼用组合物。
[12]根据所述[10]所述的组合物，其为食品组合物。
[13]一种阻碍或抑制泛素化的物质。
[14]根据所述[13]所述的物质，其为泛素化酶的结合抑制物质、泛素化酶蛋白的一部分、抗体、siRNA、shRNA、dsRNA、microRNA、反义多核苷酸、适配体、基因打靶用物质、泛素化复合蛋白的活性抑制物质、泛素化酶的靶蛋白的全长或其一部分、诱导或促进编码泛素化酶的靶蛋白的基因的表达的物质中的任意一种。
[15]一种阻碍或抑制泛素化的物质的应用，其用于制备所述[1]～[12]中任一项所述的抑制或减弱剂或者组合物。
[16]一种抑制或减弱光感受灵敏度(或者改善或预防与光感受相关的症状)的方法，其阻碍或抑制动物的泛素化。
[17]根据所述[16]所述的方法，其中，对动物给予所述[1]～[12]中任一项所述的抑制或减弱剂剂或者组合物。
[18]一种用于增强或维持光感受灵敏度的制剂，其含有泛素化酶、编码泛素化酶的基因及具有诱导或促进泛素化酶的表达的能力的物质中的至少一种。
[19]一种用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法，其中，向导入了编码泛素化酶的基因及编码靶蛋白的基因的细胞中添加受试物质，当该细胞中的所述靶蛋白的泛素量与未添加受试物质的细胞中的泛素量相比减少时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。
[20]一种用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法，其中，向导入了编码泛素化酶的基因的细胞中添加受试物质，当该细胞中的所述靶蛋白的表达量与未添加受试物质的细胞中的该靶蛋白的表达量相比增加时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。
[21]一种用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法，其中，当与未添加受试物质时的相互作用相比，添加了受试物质时的泛素化酶与靶蛋白或者泛素化酶与泛素连接酶复合物组成蛋白的相互作用减少时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。
发明效果
本发明能够提供一种光感受灵敏度的抑制或减弱剂。
此外，本发明能够提供一种用于增强或维持光感受灵敏度的制剂。
附图说明
图1为表示通过RNA印迹法(northern blotting)分析视网膜泛素化酶Klhl18在小鼠视网膜中的表达位点的结果的图。EtBr：溴化乙锭，28S：28S核糖体RNA，18S：18S核糖体RNA
图2为表示通过原位杂交分析小鼠Klhl18RNA在小鼠视网膜切片中的表达位点的结果的图。
图3A为表示筛选用于制备小鼠Klhl18基因缺陷小鼠的ES细胞时，5’端区域中Southern杂交(southern hybridization)的结果的图。
图3B为表示筛选用于制备小鼠Klhl18基因缺陷小鼠的ES细胞时，3’端区域中Southern杂交的结果的图。
图4为表示通过RT-PCR分析，小鼠Klhl18基因缺陷小鼠视网膜中的小鼠Klhl18基因的表达丧失的图。
图5为表示对野生型小鼠视网膜切片及小鼠Klhl18基因缺陷小鼠视网膜切片进行甲苯胺蓝染色的结果的图。
图6为表示通过蛋白质印迹法分析野生型及小鼠Klhl18基因缺陷小鼠视网膜中的Unc119蛋白量的结果的图。
图7A为表示通过视网膜电图测定暗条件下的野生型或Klhl18KO小鼠的视杆细胞功能的结果的图。
图7B为将图7A中测定的视网膜电图的测定结果的各刺激强度中的a波的值图表化的图。
图7C为将图7A中测定的视网膜电图的测定结果的各刺激强度中的b波的值图表化的图。
图8A为表示通过视网膜电图测定明条件下的野生型或Klhl18KO小鼠的视锥细胞功能的结果的图。
图8B为将图8A中测定的视网膜电图的测定结果的各刺激强度中的a波的值图表化的图。
图8C为将图8A中测定的视网膜电图的测定结果的各刺激强度中的b波的值图表化的图。
图9为表示在暗条件下或明条件下对野生型小鼠或Klhl18KO小鼠视网膜内的转导蛋白α蛋白进行免疫染色的结果的图。
图10为表示通过蛋白质印迹法(Western blotting)分析对Klhl18蛋白的抑制效果的结果的图。
图11为表示通过蛋白质印迹法分析MG-132(蛋白酶体抑制剂)对Klhl18蛋白的抑制效果的结果的图。
图12A为表示使用了免疫沉淀法的HA-Unc119蛋白与FLAG-Klhl18蛋白的相互作用的分析结果的图。
图12B为表示使用了免疫沉淀法的HA-Klhl18蛋白与FLAG-Unc119蛋白的相互作用的分析结果的图。
图13为表示对由Klhl18蛋白造成的HA-Unc119蛋白的泛素化进行分析的结果的图。
图14为表示使用了免疫沉淀法的HA-Unc119蛋白与Flag-Klhl18蛋白的全长、N末端蛋白或C末端蛋白的相互作用的分析结果的图。
图15为表示通过蛋白质印迹法分析MLN4924(Nedd8活化酶抑制剂)对Klhl18蛋白的抑制效果的结果的图。
图16为pCAGIG质粒及pCAGIG-N-3xFLAG-Unc119质粒中插入的基因的示意图。
图17为通过免疫荧光染色分析体内电穿孔后的小鼠视网膜中的EGFP蛋白质及转导蛋白α蛋白的定位的图。
图18为示出光损伤实验的时间轴的示意图。
图19为表示通过视网膜电图测定光损伤实验后的野生型或Klhl18 KO小鼠的视锥细胞功能的结果的图。
图20为表示测定光损伤实验后的野生型或Klhl18 KO小鼠的视网膜视细胞层的厚度的结果的图。
图21为表示通过免疫荧光染色分析光损伤实验后的野生型或Klhl18 KO小鼠的小鼠视网膜中的视细胞标志物阳性细胞的结果的图。
图22A为表示通过免疫荧光染色分析在明暗条件下Unc119蛋白在野生型或Klhl18 KO小鼠的视网膜中的表达量的结果的图。
图22B为表示通过蛋白质印迹法分析在明暗条件下Unc119蛋白在野生型或Klhl18 KO小鼠的小鼠视网膜中的表达量的结果的图。
图23为表示对于Klhl18蛋白缺陷对RPE65基因缺陷小鼠的影响，测定视网膜电图的结果的图。
图24为表示对给予了MLN4924(Nedd8活化酶抑制剂)的小鼠测定了视网膜电图的结果的图。
图25为表示通过免疫荧光染色对给予了MLN4924(Nedd8活化酶抑制剂)的小鼠的视网膜进行分析的结果的图。
图26为表示测定给予了MLN4924(Nedd8活化酶抑制剂)的小鼠的视网膜视细胞层的厚度的结果的图。
具体实施方式
＜制剂＞
本发明的制剂能够用于抑制或减弱光感受灵敏度。而且，这样的制剂含有阻碍或抑制泛素化(视网膜的泛素化)的物质(有时称作物质(A)等)。即，视网膜的泛素化与光感受灵敏度相关，因此，通过阻碍或抑制泛素化，能够抑制或减弱光感受灵敏度，进而，改善或预防与光感受相关的症状。
另外，本发明中，“症状”也包含疾病等。
此外，本发明中，“改善”也包含治疗等，其改善的程度没有特别限定，包含症状的缓解、治愈等。“预防”的程度也没有特别限定，包含阻止发病、抑制进展。
物质(A)只要能够阻碍或抑制泛素化即可，其阻碍或抑制泛素化的作用机制没有特别限定。例如，物质(A)可以为阻碍或抑制泛素化本身的物质，可以为阻碍或抑制与泛素化相关的酶(泛素化酶)的物质，可以为阻碍或抑制与泛素化相关的酶彼此的相互作用的物质，也可以为具有上述任一功能的物质。
物质(A)可以单独使用或组合使用两种以上。
代表性的物质(A)为阻碍或抑制泛素化酶的物质、阻碍或抑制泛素化本身的物质。因此，物质(A)可以含有至少阻碍或抑制泛素化酶的物质以及阻碍或抑制泛素化本身(自身)的物质中的至少任意一种。
以下，对本发明进行详细说明，其中囊括了泛素化酶等。
[泛素化酶]
泛素化酶例如可以为在视网膜发挥功能、具有使泛素与靶标结合的能力的酶。其中，优选在视网膜表达的泛素化酶。特别是，泛素化酶优选具有调节或调控视网膜的光感受灵敏度的能力，优选将与视网膜的光感受灵敏度相关的蛋白质泛素化的酶，进一步优选将与调节或调控视网膜的光感受灵敏度相关的蛋白质泛素化的酶。
泛素化酶的蛋白质例如可以为序列号3或12所表示的蛋白质，也可以为序列号3或12所表示的蛋白质的异形体。作为异形体，例如可列举出序列号6、9、15、18、21、24、27、30或33所表示的蛋白质的异形体。
此外只要具有泛素化作用，则泛素化酶的蛋白质中也可包含构成氨基酸的一部分经替换、缺失、插入和/或添加的蛋白质。此时，经替换、缺失、插入和/或添加的氨基酸的数目只要为1个以上，则没有特别限定，例如可以为20个以下、15个以下、10个以下、7个以下、5个以下、3个以下、1～2个、1个等。
本发明的泛素化酶对生物物种的来源没有特别限定，例如优选来源于灵长类、宠物、啮齿类，更优选来源于灵长类、宠物，进一步优选来源于人。
作为泛素化的靶标的对象，例如可以为序列号36或51所表示的蛋白质，也可以为序列号36或51所表示的蛋白质的异形体。作为异形体，例如可以为由39、42、45、48、54或57等所表示的氨基酸序列构成的蛋白质，也可以为利用序列号34、35、37、38、40、41、43、44、46、47、49、50、52、53、55或56等所表示的碱基序列编码而成的蛋白质等。
序列号35、38、41、44、47、50、53或56所表示的碱基序列分别与编码Unc119的基因的碱基序列(序列号34、37、40、43、46、49、52或55)的第73位～第861位、第26位～第619位、第26位～第553位、第165位～第602位、第73位～第795位、第72位～第794位、第72位～第734位或第420位～第857位对应。
作为具体的泛素化酶，可例示出Klhl18等。有报告指出Klhl18在果蝇中，参与了E3泛素连接酶的Cullin3蛋白对靶蛋白的泛素化(Sally Fujiyama-Nakamura et al.,Genesto Cells,2009,14,965-973)，此外，迄今为止也有报告指出Klhl18与Cullin3蛋白形成复合物，将极光激酶A(Aurora A)蛋白泛素化；以及参与有丝分裂的起始(Saili Moghe etal.,Biol.Open.,2012,1(2),82-91)。
Klhl18(Kelch-like18)由BTB结构域、BACK结构域及6个Kelch结构域构成。这些各个结构域与蛋白质间的相互作用相关。BTB结构域具有与Cullin蛋白家族相互作用的功能，BACK结构域具有使BTB结构域与Cullin蛋白家族相互作用的功能，Kelch结构域具有与靶蛋白相互作用的功能。
作为具体的泛素化的靶标的对象，可例示出Unc119等。有报告指出结合于转导蛋白alpha亚基的Unc119参与了转导蛋白alpha亚基从胞体到外节的移动，Unc119基因缺陷小鼠中，在暗适应化下转导蛋白alpha亚基从胞体到外节的移动被抑制(Nat Neurosci.2011Jun 5；14(7):874-80.)。此外有报告指出，在常染色体显性(autosomal dominant)的视锥视杆细胞营养不良(cone-rod dystrophy)中，1个家族的Unc119基因发生突变(InvestOphthalmol Vis Sci.2000 Oct；41(11):3268-77.)。
泛素化酶发挥功能的细胞只要为视网膜内的细胞即可，例如可列举出视细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞、无长突细胞、穆勒细胞(mueller cell)等，优选为视细胞。泛素化酶发挥功能的视细胞可以为视杆细胞、视锥细胞中的任意一种，优选为视杆细胞。
[阻碍或抑制泛素化的物质]
作为物质(A)，例如可列举出阻碍或抑制泛素化酶的表达和/或活性的物质等。这样的物质例如可以阻碍或抑制泛素化酶本身，可以阻碍或抑制编码泛素化酶的基因的表达，可以作为阻碍泛素化酶与靶蛋白的相互作用的显性失活(dominant negative)而发挥功能，可以阻碍或抑制泛素化复合蛋白的活性，也可以具有上述之中的任意一种功能。
作为其他形态，物质(A)例如可以为阻碍或抑制泛素化本身的物质、直接阻碍或抑制泛素化的物质等。这样的物质例如具有如下功能，即通过使泛素化酶的靶蛋白过表达等从而阻碍或抑制泛素化酶的泛素化本身的功能。
编码泛素化酶的基因例如可以为序列号1、2、10或11所表示的多核苷酸、编码与该泛素化酶具有相同或同样的功能的异形体的多核苷酸(序列号4、5、7、8、13、14、16、17、19、20、22、23、25、26、28、29、31或32)，也可以为在严格的条件下与DNA杂交，且编码Klhl18的碱基序列，所述DNA由与序列号1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23、25、26、28、29、31或32所表示的碱基序列互补的碱基序列构成。
序列号2、5、8、11、14、17、20、23、26、29或32所表示的碱基序列分别与编码Klhl18的基因的碱基序列(序列号1、4、7、10、13、16、19、22、25、28或31)的第101位～第1825位、第96位～第1835位、第99位～第1430位、第127位～第1851位、第27位～第1781位、第27位～第1766位、第27位～第1766位、第226位～第1644位、第226位～第1629位、第226位～第1614位或第319位～第1737位对应。
作为能够同由与序列号1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23、25、26、28、29、31或32所表示的碱基序列互补的碱基序列构成的DNA杂交的DNA，例如能够使用含有下述碱基序列的DNA等，所述碱基序列与序列号1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23、25、26、28、29、31或32所表示的碱基序列具有约70％以上、优选具有约80％以上、更优选具有约90％以上、最优选具有约95％以上的同源性。
本说明书中的“基因”可与“多核苷酸”、“核酸”或“核酸分子”互换使用。本发明的基因能够以RNA(例如，mRNA)的形态或DNA的形态(例如，cDNA或基因组DNA)存在。DNA可以为双链，也可以为单链。单链DNA或RNA可以为编码链(有义链)或非编码链(反义链)中的任意一种。此外，本发明的多核苷酸可在其5’端或3’端融合编码标签标记(标签序列或标志物序列)的多核苷酸。
杂交能够按照公知的方法或基于它的方法、例如分子克隆(Molecular Cloning)2nd(J.Sambrook et al.,Cold Spring Harbor Lab.Press,1989)中记载的方法等进行。
在本发明中，“严格的条件”是指通常的条件，例如，Molecular Cloning,A LaboratoryManual,Second Edition,1989,Vol2,p11.45等中记载的条件。具体而言，是指以比完全杂交的熔解温度(Tm)低5～10℃的温度发生杂交的情况。
作为具体的物质(A)，例如可列举出泛素化酶的结合抑制物质、泛素化酶蛋白的一部分、蛋白酶体抑制剂、泛素化酶的抗体、与泛素化酶相应的siRNA、shRNA、dsRNA、microRNA、反义多核苷酸、基因打靶用物质、泛素化复合蛋白的活性抑制物质、阻碍或抑制泛素化酶的泛素化本身的物质等。这些物质可以为单一物质，也可以为混合而成的物质等。此外，这些物质的获取途径没有特别限定，可以为人工制备，也可以来源于动植物，还可以为从混合物中提纯的物质(例如，提取物)等中的任意一种。
(泛素化酶的结合抑制物质)
泛素化酶的结合抑制物质只要为能够抑制泛素化酶与蛋白质的结合的物质即可。作为与泛素化酶结合的蛋白质，例如可以为构成泛素化复合物的蛋白质，也可以为泛素化酶的靶蛋白等。结合抑制物质例如可以为使泛素化酶变性或变质的物质等。使泛素化酶变性或变质的物质例如可以为使泛素化酶的立体结构变化的物质，也可以为阻断与泛素化酶的结合相关的位点的物质等。使立体结构变化的物质例如可以为使泛素化酶的整体或一部分的立体结构变化的物质，也可以为分解泛素化酶本身的物质等。使泛素化酶的一部分的立体结构变化时，例如该立体结构可以至少在其一部分包含泛素化酶的结合位点等。与泛素化酶的结合相关的位点例如可以为结合位点(结合域)等。阻断结合位点(结合域)的物质例如可以为与泛素化酶的结合位点结合并抑制与靶蛋白的结合等的物质，也可以为隐藏泛素化酶所识别的靶蛋白的识别位点的物质等。
抑制所述泛素化酶的结合的物质例如可以为具有血-视网膜屏障或血脑屏障的透过性的物质，也可以为能够提高血-视网膜屏障或血脑屏障的透过性的物质等。
另外，泛素化酶的结合抑制物质可以利用公知的物质，也可以利用公知或自身公知的方法等进行鉴定、设计或搜索。
例如，可以鉴定与泛素化酶的结合相关的位点(结合位点等)，基于该被鉴定的位点的信息(例如，形状、结构、化学性质等)，设计结合抑制物质。
在这样的方法中，作为与泛素化酶的结合相关的位点的鉴定方法，没有特别限定，能够利用惯用的方法。例如，为了根据泛素化酶的氨基酸序列(例如，序列号3、6、9、12、15、18、21、24、27、30或33)或泛素化酶的靶蛋白的氨基酸序列(例如，序列号36、39、42、45、48、51、54或57)推测蛋白质的三维立体结构，可以利用公知的软件(例如，分子模拟软件)等鉴别泛素化酶上或泛素化酶的靶蛋白上的结合位点。作为分子模拟软件，例如可列举出SWISS-模型(http://swissmodel.expasy.org)、myPresto(Medicinally Yielding PRoteinEngineering SimulaTOr)、PALLAS、MUSES等。PALLAS能够从由X射线分析·NMR·分子动力学模拟等得到的蛋白质结构集合(ensemble)中选择适合对接的2～3个蛋白质结构组(protein structure set)。MUSES为高精度活性鉴别系统，能够从通过PALLAS选择的化合物中鉴别出活性化合物与非活性化合物。
此外，使泛素化酶的立体结构变化的物质没有特别限定，例如可以通过分子动力学模拟等进行鉴定。通过使用分子动力学模拟，例如能够推测与物质结合或相互作用前后的泛素化酶的立体结构变化，能够鉴定出使泛素化酶的立体结构变化的物质。作为分子动力学模拟，例如可列举出myPresto等。
(泛素化酶蛋白的一部分)
泛素化酶蛋白的一部分例如可以具有作为抑制泛素化酶与靶蛋白的相互作用的显性失活的功能等。作为泛素化酶蛋白的一部分，可列举出不包含与泛素化的活性相关的区域的Klhl18蛋白；包含作为靶蛋白结合区域的Klhl18蛋白的一部分、不包含与泛素化的活性相关的区域的Klhl18蛋白等，可列举出部分含有Klhl18蛋白的C末端的298个残基而非全长的蛋白质，存在于Klhl18蛋白的C末端的298个残基、Klhl18蛋白的C末端的298个残基中并具有阻碍或抑制泛素化酶的能力的部位等。
(蛋白酶体抑制剂)
作为蛋白酶体抑制剂，例如可列举出MG-132、硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、SalinosporaMide A、卡非佐米、乳胞素、TMC-95、肽醛、酮基酰胺肽、酮醛、肽环氧酮、肽硼酸、它们的药学上允许的盐等。
(抗体)
作为抗体，只要为识别泛素化酶的抗体即可。例如可列举出拮抗性的抗体、即抑制泛素化酶的1或2个以上功能的抗体、以及激动剂抗体等。此外。也可以为人抗体、非人抗体、非人抗体的人源化抗体等形态。这些抗体可以为市售的抗体，也可以为自己制备的抗体等。为了制备抗体，可以使泛素化酶多肽或肽(泛素化酶的抗原性片段)与其他的分子结合，或将泛素化酶多肽或肽(泛素化酶的抗原性片段)与佐剂一同给予等来进行制备。编码序列可以为使免疫原在体内表达的表达盒或载体的一部分(例如，参考Katsumi(1994)Hum.GeneTher.5:1335-9)。生成多克隆或单克隆抗体的方法可以利用本领域技术人员公知、且科学文献及专利文献等中记载的方法等公知的方法或自身公知的方法等。
人抗体例如如美国专利第5,877,397号；同第5,874,299号；同第5,789,650号；及同第5,939,598号中记载的那样，能够在以仅产生人抗体的方式进行了改造的小鼠中进行制备。为了产生人单克隆抗体产生细胞，能够使用标准的技术(例如，通过与骨髓瘤等永生化细胞系融合，或者通过利用使细胞系永生化的其他技术改造该B细胞)使这些来源于小鼠的B细胞永生化(例如，参考美国专利第5,916,771号及同第5,985,615号)。此外，除了传统的使用动物的体内方法以外，例如还能够使用表达重组抗体结合位点的噬菌体展示文库在体外制备抗体。
非人(例如，啮齿类)抗体的“人源化”的形态为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。人源化抗体为高变区被源自具有所需的特异性、亲和力及能力的小鼠、大鼠、兔或非人灵长类等非人种的高变区的残基替换的人免疫球蛋白。在某些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)的残基被对应的非人残基替换。进一步，人源化抗体有时包含人抗体或非人抗体中未发现的残基。这些修饰是为了进一步改善抗体的能力而进行的。通常，人源化抗体实质上包含至少一个、通常包含两个可变区的整体，在这些域中，高变环的整体或基乎整体与非人免疫球蛋白的环对应，FR的整体或基乎整体与人免疫球蛋白序列的FR对应。人源化抗体通常包含人免疫球蛋白的恒定区，在某些情况下，包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。关于人源化技术的例子，例如，作为参考而被本说明书援用的Queen等的美国专利第5,585,089号、同第5,693,761号；同第5,693,762号；及同第6,180,370号中有所记载。
除了完全单克隆及多克隆抗体以外，能够使用标准的方法制备多种基因工程抗体及抗体片段(例如，F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv及sFv片段)、以及保持抗原结合功能及亲本抗体的特异性的其他片段。例如，单克隆抗体的缩短版(shortened version)能够通过制备使所期望的单克隆抗体片段在适宜的宿主中表达的质粒的重组方法而生成。Ladner(美国专利第4,946,778号及同第4,704,692号)中记载了用于生成信号多肽链抗体的方法。
本说明书中，“抗原性片段”是指包含1或2个以上的表位的多肽的一部分。表位可以为基本上包含来自抗原的直链序列的线性表位，也可以为尽管基因被其他序列分离、但仍在对应多肽配体的结合位点包含结构一体化的序列的构象表位。“抗原性片段”可以为5000、1000、500、400、300、200、100、50、25、20、10或5个氨基酸长度中的任意一种。
本说明书中，术语“片段”为肽或多肽，是指包含多肽或蛋白质的氨基酸序列的至少5个连续的氨基酸残基、至少10个连续的氨基酸残基、至少15个连续的氨基酸残基、至少20个连续的氨基酸残基、至少25个连续的氨基酸残基、至少40个连续的氨基酸残基、至少50个连续的氨基酸残基、至少60个连续的氨基酸残基、至少70个连续的氨基酸残基、至少80个连续的氨基酸残基、至少90个连续的氨基酸残基、至少100个连续的氨基酸残基、至少125个连续的氨基酸残基、至少150个连续的氨基酸残基、至少175个连续的氨基酸残基、至少200个连续的氨基酸残基或至少250个连续的氨基酸残基的氨基酸序列。
在特定的实施方式中，蛋白质或多肽的片段保持蛋白质或多肽的至少一个功能。在其他实施方式中，蛋白质或多肽的片段保持蛋白质或多肽的片段的至少1、2、3、4或5个功能。优选抗体的片段保持与抗原特异性结合的能力。
(siRNA)
siRNA(小干扰RNA)为约20个碱基或小于该长度的双链RNA，通过将其导入细胞内能够抑制目的基因的表达。特异性蛋白质与siRNA结合，形成RISC复合物，该复合物识别具有与siRNA相同序列的mRNA并结合，siRNA在中央位置切割mRNA。本发明中的siRNA只要能够引发RNAi并抑制由泛素化酶基因生成蛋白质，则没有特别限定，例如可列举出人工化学合成或生化学合成的siRNA、在生物体内合成的siRNA、或约40个碱基以上的双链RNA在体内分解而生成的10个碱基对以上的短链双链RNA。优选siRNA的序列与作为靶标而切割的mRNA的序列100％相同，但只要残留有降解活性，也可以不100％相同。
siRNA能够通过公知的方法或自身公知的方法进行设计、制备。例如，可根据从GenBank等数据库获得的泛素化酶的序列信息，使用DNA/RNA自动合成仪分别合成mRNA上的靶序列的有义链及反义链，在适宜的退火缓冲液中，以约90～约95℃变性约1分钟后，以约30～约70℃退火约1～约8小时，由此进行制备，也可以通过合成作为siRNA的前体的短发夹RNA(shRNA)，使用切丁酶(dicer)将其切割而制备。
(shRNA)
shRNA(短发夹RNA)是指在单链RNA的一部分包含回文状的碱基序列，由此在分子内形成双链结构，成为发夹样结构的约20个碱基对以上的分子。这样的shRNA被导入细胞内后，在细胞内被分解为约20个碱基的长度，能够与siRNA同样地引发RNAi。本发明中的shRNA只要能够引发RNAi并抑制由Klhl18基因生成蛋白质，则没有特别限定，优选具有3’突出末端，双链部分的长度优选为约10个核苷酸以上，更优选为约20个核苷酸以上。
shRNA能够通过公知的方法或自身公知的方法进行设计、制备。例如，可根据从GenBank等数据库获得的泛素化酶的序列信息，设计包含下述碱基序列的寡RNA，并通过使用DNA/RNA自动合成仪对其进行合成而制备，所述碱基序列通过将可形成适当的环结构的长度(例如5～25个碱基左右)的间隔序列插入mRNA上的靶序列的有义链及反义链之间而连接而成。
本说明书中，以在生物体内可生成针对泛素化酶基因的mRNA的siRNA的方式设计的核酸也被定义为，包含在与泛素化酶基因的mRNA的碱基序列互补或基本上互补的碱基序列或其一部分的核酸中的物质。作为这样的核酸，例如可列举出以表达上述的shRNA或siRNA的方式构建的表达载体等。作为表达shRNA的载体，例如有串联型与茎环(发夹)型。前者由siRNA的有义链的表达盒与反义链的表达盒串联连接而成，其通过各链在细胞内表达并退火从而形成双链siRNA(dsRNA)。另一方面，后者通过将shRNA的表达盒插入载体中而得到，其通过shRNA在细胞内表达并受到利用切丁酶的加工而形成dsRNA。作为启动子，例如能够使用polIII型启动子等。作为polIII型启动子，例如可列举出小鼠及人的U6-snRNA启动子、人H1-RNasePRNA启动子、人缬氨酸-tRNA启动子等。此外，作为转录终止信号，例如可以使用4个以上的T连接而成的序列。
可以将如上所述构建的siRNA或shRNA表达盒接着插入质粒载体或病毒载体等中而进行使用。作为这样的载体，例如可列举出逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、仙台病毒等病毒载体、动物细胞表达质粒等。
(dsRNA)
dsRNA(double-stranded RNA)是指在细胞内转化而生成siRNA的分子。因此，本发明中，可以使用生成上述siRNA的dsRNA。本发明中的dsRNA只要能够引发RNAi并抑制由泛素化酶基因生成蛋白质，则没有特别限定，优选dsRNA的序列与作为靶标而切割的mRNA的序列100％相同。然而，只要还残留RNAi的降解活性，也不是必须100％相同。
dsRNA能够通过公知的方法或自身公知的方法进行设计、制备。
(microRNA)
microRNA是指调控基因表达，由全长为10～50个核苷酸、优选由15～40个核苷酸、更优选由17～25个核苷酸构成的单链RNA分子。microRNA为不在细胞内表达的寡核苷酸，具有较短的茎环结构。microRNA优选与1或2个以上的mRNA在整体或一部分具有相同性，但只要能够通过与所述mRNA的互补结合抑制靶基因表达，则没有特别限定。
microRNA能够通过公知的方法或自身公知的方法进行设计、制备。例如可以以上述siRNA中记载的方法为基准进行制备。
(反义多核苷酸)
反义多核苷酸只要能够抑制由泛素化酶基因生成蛋白质即可，例如为能够与泛素化酶基因的DNA序列中连续的5～100的碱基序列进行杂交的反义多核苷酸。此外，反义多核苷酸可以为DNA或RNA中的任意一种，也可以为被修饰的反义多核苷酸。反义多核苷酸的碱基数优选为5～50，更优选为9～25。
反义多核苷酸能够通过公知的方法或自身公知的方法进行设计、制备。
(适配体)
适配体是指与特定的分子靶标特异性结合的核酸分子或肽。本发明中，只要适配体能够抑制泛素化酶的活性或表达，则没有特别限定。
(基因打靶用物质)
基因打靶使用同源重组等改变内源基因，能够进行基因的删除、基因的引入、点突变的引入等。作为基因打靶方法，例如可列举出基因组编辑(genome editing)等。根据基因组编辑，能够特异性地修改(删除、替换、插入)目的基因组区域的核苷酸。更具体而言，基因组编辑使基因组区域的特定位点、例如特定的基因座发生双链断裂(double-strand break：DSB)，分离与目的基因组区域同源的DNA序列后，进行修改并导入细胞中，能够利用在基因组序列与外源性同源序列之间产生的重组来修改基因组。
基因打靶用物质只要能够修改基因组序列即可，例如可以为DNA、RNA等。基因打靶用物质的形态只要能够修改基因组序列，则没有特别限定，例如可以为基因打靶用载体(质粒)，也可以为病毒的DNA、RNA或其一部分等。基因组编辑的基因打靶用载体(质粒)例如可以为修改编码泛素化酶的基因(基因组序列)而阻碍或抑制泛素化的物质，也可以为与泛素化酶相互作用并修改与泛素化相关的蛋白质等的基因组序列而阻碍或抑制泛素化的物质等。包含基因打靶用物质的病毒只要能够修改基因组序列，则没有特别限定，例如可以为逆转录病毒、慢病毒等。
作为基因组编辑，没有特别限定，例如，可以使用公知或自身公知的基因组编辑。作为公知或自身公知的基因组编辑，例如可列举出CRI SPR/Cas9(clustered regularlyinterspaced short palindromic repeats/CRIS PR associated proteins 9)等系统。
基因打靶用物质能够通过公知或自身公知的方法进行设计、制备。此外，基因打靶用物质能够通过公知或自身公知的方法导入生物体、培养细胞等中。
(泛素化复合蛋白的活性抑制物质)
作为泛素化复合蛋白的活性抑制物质，例如可列举出抑制构成泛素化复合物的蛋白质的活性的物质等。作为抑制构成泛素化复合物的蛋白质的活性的物质，例如可列举出抑制Cullin3蛋白质的活性的MLN4924、DI-591；抑制Cullin2、3、4A蛋白质的活性的Suramin、E1泛素连接酶的抑制剂PYR-41等。
作为构成泛素化复合蛋白的蛋白质，例如可列举出Cullin1，2，3，4A，4B，5，7，9、ROC1蛋白质、E1泛素连接酶、E2泛素连接酶、泛素蛋白等。
(阻碍或抑制泛素化酶的泛素化本身的物质)
作为阻碍或抑制泛素化酶的泛素化本身的物质，例如可列举出泛素化酶的靶蛋白、编码泛素化酶的靶蛋白的基因及诱导或促进泛素化酶的靶蛋白的表达的物质等。作为泛素化酶的靶蛋白，例如可列举出靶蛋白的全长、靶蛋白的一部分等，作为靶蛋白的一部分，可列举出在靶蛋白中包含被泛素化的区域的一部分的蛋白质等。作为该靶蛋白，例如可列举出本申请说明书的第[0018]段中记载的蛋白质。
[与光感受相关的症状及制剂的具体用途]
如上所述，本发明的制剂具有抑制或减弱光感受灵敏度(光敏性)的功能。因此，对改善或预防与该功能有关或相关的症状而言是有效的。具体而言，光感受灵敏度的调控构成光感受的根本(起始点)，因此通过抑制或减弱光感受灵敏度，能够改善或预防与光感受(光感受整体)相关的症状。例如，通过抑制或减弱光感受灵敏度，能够直接抑制或阻碍调节光感受的功能(例如，明适应、暗适应)等，进一步也能够抑制或阻碍后续一系列的光感受功能(例如，将光刺激转化为信号的功能、将转化的信号传递给细胞的功能、将转化的信号传递到大脑的功能等)。
另外，与光感受相关的症状(有时称作症状(B)等)只要为受光感受的影响的症状即可，代表性的症状可以为因光感受而进展或恶化的症状。
若这样的症状为受光感受的影响的症状，则其发生(发病)的原因没有特别限定，没有必要必须由光感受引起。例如，尽管视网膜变性的症状因光感受而恶化乃至进展，但其发生原因有时也与光感受无关。这样的与光感受无关的症状的改善或预防也为本发明的对象。
症状(B)例如可以为视网膜中的症状，也可以为介由视网膜而发生的症状等。介由视网膜而发生的症状例如可以为大脑中的症状等。在视网膜发生的症状例如可以为原因在于日常生活中接收的光刺激或光胁迫(light stress)的症状，也可以为原因在于暴露于强光的症状等。介由视网膜的大脑中的症状例如可以为原因在于超敏反应的症状等。
具体而言，本发明的制剂例如能够用作视网膜保护剂[例如，用于维持或保持视网膜的状态和/或功能的制剂(例如，预防或减轻视网膜病变、光照射诱导性的视网膜变性所引起的视力减退、视野狭窄、失明等视网膜病变、光照射所引起的视疲劳等的制剂等)]、视网膜变性抑制剂(例如，用于防止视网膜细胞的变性或保护视网膜细胞免于变性的制剂)、视网膜老化抑制剂(例如，用于抑制损伤在视网膜细胞中的累积的制剂)、超敏反应的改善剂或抑制剂(例如，用于改善或抑制由对光刺激的超敏反应引起的或恶化的症状的制剂)、光诱导性疾病的改善剂或预防剂(例如，用于改善或预防由光刺激诱发的疾病的制剂)、光诱导性病变的改善剂或预防剂(用于改善或预防由光刺激诱发的病变的制剂)等。
更具体而言，本发明的制剂可以用于老年性黄斑变性、视网膜色素变性、莱伯先天性黑内障、斯特格氏病(少年黄斑变性)、视锥视杆细胞营养不良、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、视网膜缺血、光敏性癫痫发作、光敏性癫痫、日光性视网膜病变、视疲劳、视网膜功能退化(例如，衰老导致的退化等)、睡眠障碍、偏头痛、光损伤(例如，由在屋外明处活动、运动、登山、电脑显示器等发出的蓝光等引起的光损伤)、伴随超敏反应或视觉失认症的精神障碍[例如，抑郁症、抑郁状态、双相障碍(躁郁症)、自闭症、精神发育障碍、精神分裂症等]等的改善或预防。
由所述记载可知，通过抑制光感受灵敏度，能够改善或预防上述疾病或症状，例如，作为人视网膜色素变性的致病基因而为人所知的RPE65基因或Sag(Arrestin)基因发生了缺陷的小鼠作为遗传性的视网膜色素变性模型小鼠，观察到了视细胞的变性。此处，由RPE65基因的缺陷导致的视细胞的变性由维他命A代谢异常引起，另一方面，由Sag基因的缺陷导致的视细胞的变性由视细胞的光感受反应的异常引起，由基因缺陷引起的各个视细胞变性的机制不同。此外，作为转导蛋白之一的Gnat1基因发生了缺陷的小鼠作为光感受灵敏度抑制小鼠而为人所知。有报告指出若将Gnat1基因缺陷小鼠与上述RPE65基因缺陷小鼠或Sag基因缺陷小鼠杂交，则由RPE65基因缺陷或Sag基因缺陷导致的遗传性的视网膜变性被抑制(BioEssays.2006,28:344-354；Nat.Genet.,2002,32,254-260)。这些报道有助于理解本发明的制剂能够用于上述疾病或症状的改善或预防。
[其他成分等]
本发明的制剂只要含有阻碍或抑制泛素化的物质即可，根据物质(A)的种类、剂型、给予方式或所期望的药效等，也可以适当含有其他成分。作为其他成分，可列举出其他的药理活性成分、载体、添加剂(防腐剂、表面活性剂、稳定剂、等渗剂，pH调节剂等)等。其他成分可以单独使用或组合使用两种以上。
[给予方法、剂型等]
本发明的制剂或物质(A)的给予方式(或剂型)只要能够表现出改善或预防与光感受相关的症状的功能，则没有特别限定，例如可以为口服或非口服给予(制剂)等。
作为非口服剂，可列举出注射剂(例如，眼内注射剂、皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂)、滴眼剂、输液剂、外用制剂(例如，鼻腔给药制剂、透皮制剂、软膏剂)、栓剂(例如，肛门栓剂、阴道栓剂)等。作为口服制剂，例如可列举出将阻碍或抑制泛素化酶的物质与药学上允许的载体混合而制备的片剂(包含糖衣片)、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等固体制剂；水剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等液体制剂；例如果冻状制剂等半固体制剂等。
特别优选将本发明的制剂或物质(A)应用于能够有效阻碍或抑制视网膜的泛素化的形态中。从这种角度出发，本发明的制剂优选为注射剂(眼内注射液、玻璃体腔注射)、滴眼剂(眼科组合物)等形态，更优选通过眼内注射、滴眼等给予。
如上所述，本发明的制剂或物质(A)构成各种形态的制剂(组合物、药物组合物)。因此，本发明也包含含有所述制剂(或物质)的组合物[例如，注射用组合物、眼科组合物(滴眼用组合物)等]。
此外，本发明的制剂或物质(A)可用于食品领域。即，本发明的制剂(或物质(A))也可以为食品用添加剂。这样的食品用添加剂构成食品。因此，本发明也包含含有所述制剂(或物质(A))的食品(食品组合物)。
作为食品，例如可列举出营养补充食品、营养均衡食品、健康食品、功能性食品、特定保健用食品、患者用食品等饮食品。只要所获得的食品能够发挥改善或预防与光感受相关的症状的功能，则上述食品的制备方法没有特别限定。作为该食品的优选的具体例，可例示出具有粉末、颗粒、胶囊、片剂等形态的补剂(supplement)。此外，除了上述形态以外，作为该食品，也可列举出口香糖、糖果、橡皮糖、压片糖、曲奇、蛋糕、巧克力、冰淇林、果冻、慕斯、布丁、饼干、玉米片、咀嚼片、威化饼干、米饼等点心类；碳酸饮料、清凉饮料、乳饮料、咖啡饮料、红茶饮料、果汁饮料、营养饮料、酒精饮料、矿泉水等饮料类；粉末果汁、粉末汤等粉末饮料；色拉调料(dressing)、沙司等调味料；面包类；面类；鱼糕等糜制品；味岛香松(ふリかけ)等。此外，除了口服摄取用的形态以外，也可以为鼻饲摄取用(流食等)的形态。
本发明的食品中的制剂的含有比例，能够根据对象的年龄、性别、健康状态、其他条件等适当选择，也能够按照使用量或食品的形态等适当选择。此外、为了使本发明的制剂所带来的改善或预防效果更有效地表达，可以提供含有很多制剂的食品。
在本发明中，作为给予制剂的对象的动物，可以为人、非人动物中的任意一种，没有特别限定，例如可列举出哺乳动物。作为哺乳动物，例如可列举出人、猴、猩猩、黑猩猩、大猩猩等灵长类；小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等啮齿类或兔等实验动物；牛、马、猪、绵羊、山羊等家畜；狗、猫等宠物；鸡、鸭、鹅等鸟类等。哺乳动物优选为灵长类(人等)或宠物，更优选为人、狗或猫，进一步优选为人。
本发明的制剂或物质(A)的给予量(或摄取量)根据给予对象、对象疾病、症状、给予途径、给予间隔等而不同。例如，作为单剂量，可以包含约0.0001mg～约100g左右、约0.001mg～约50g左右、约0.01mg～约10g左右、约0.1mg～约1g左右等的物质(A)。抗体取决于给予对象(例如，灵长类)、给予途径(例如，对玻璃体的给予)等，例如，作为单剂量，可以包含约0.01mg～约100mg左右、约0.1mg～约50mg左右、约1mg～约20mg左右、约1.5mg～约10mg左右等的抗体。此外，蛋白酶体抑制剂取决于给予对象(例如，宠物)、给予途径(例如，对玻璃体的给予)等，例如，作为单剂量，可以包含约0.001mg～约10mg左右、约0.01mg～约1mg左右、约0.05mg～约0.5mg左右、约0.07mg～约0.1mg左右等的蛋白酶体抑制剂。
抗体的给予间隔取决于给予对象(例如，灵长类)、给予途径(例如，对玻璃体的给予)等，例如，抗体可以每月给予1次并连续进行3次，也可以每2个月给予1次等。蛋白酶体抑制剂的给予间隔取决于给予对象(例如，宠物)、给予途径(例如，对玻璃体的给予)等，例如，蛋白酶体抑制剂可以每天给予，可以每隔数日给予，也可以每隔数周给予等。
只要能有效地阻碍或抑制视网膜的泛素化，则本发明的制剂或物质(A)的给予环境没有特别限制，可以为黑暗环境(暗处)或明亮环境(明处)中的任一环境。从进一步抑制Klhl18的泛素化的目的出发，优选在明亮环境(明处)下进行给予。
在本发明的制剂或物质(A)的给予环境中，明亮环境(明处)的照度例如只要为300lux以上、500lux以上、800lux以上、1,000lux以上等，则没有特别限定，若要设定上限，例如可列举出1,000,000lux以下、200,000lux以下等。黑暗环境(暗处)的照度例如可列举出0lux以上且小于300lux、0lux以上200lux以下、0lux以上100lux以下、0lux以上50lux以下、0lux以上10lux以下、0lux以上8lux以下、0lux以上5lux以下、0lux以上3lux以下、0lux以上1lux以下、0lux以上0.5lux以下、0lux以上0.1lux以下等。
[抑制评价]
例如，可以利用使用了培养细胞的强制表达实验、FRET法等体内(in vitro)实验等来评价或判断阻碍或抑制泛素化的程度。通过使用了培养细胞的强制表达实验进行评价或判断时，例如可以在20～100％的范围内阻碍或抑制泛素化即可，优选可以在50～100％的范围内阻碍或抑制泛素化。更优选可以在70～100％的范围、进一步优选可以在90～100％的范围内阻碍或抑制泛素化。
＜筛选方法＞
本发明包含一种筛选方法，其为使用泛素化酶且抑制或阻碍泛素化的物质的筛选方法、或者为用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法。本说明书中，“筛选”是指从多种受试物质中筛出具有目标活性的物质；或对于某种受试物质，检测该物质是否为具有目标性质的物质。
在本发明的优选实施方式中，利用泛素化酶的靶蛋白的泛素化的程度，评价作为指标的与光感受相关的症状的改善作用或预防作用。泛素化的程度的评价中可以使用如上所述的判断。
关于所述靶蛋白的泛素化的程度，例如使用导入了编码泛素化酶的基因及编码靶蛋白的基因的细胞，当添加了受试物质的细胞中的靶蛋白的泛素量与未添加受试物质的细胞中的泛素量相比减少时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。此外，当所述泛素量增加时，可判断为所述受试物质是增强泛素化酶的活性的物质。进一步，所述泛素量例如能够通过从细胞中提取蛋白质，使用蛋白质印迹法等进行定量检测而测定。
在其他的实施方式中，也可利用泛素化酶的活性评价作为指标的与光感受相关的症状的改善作用或预防作用。所述泛素化酶的活性可以以所述蛋白质的表达量表示，例如使用导入了编码泛素化酶的基因的细胞，当添加了受试物质的细胞中的所述靶蛋白的表达量与未添加受试物质的细胞中的该靶蛋白的表达量相比增加时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。此外，所述靶蛋白减少时，可判断为所述受试物质是增强泛素化酶的活性的物质。所述表达量例如能够通过从细胞中提取蛋白质，使用蛋白质印迹法等进行定量检测而测定。或者，通过公知或自身公知的方法定量测定该蛋白质在细胞内的丰度作为蛋白质的表达量。
用于筛选的细胞的种类只要为能够在泛素化酶和/或泛素化酶的靶蛋白的存在下繁殖、并能够产生导入了泛素化酶和/或泛素化酶的靶蛋白的细胞，则没有特别限定。例如可列举出HEK293T细胞、Neuro2a细胞、NIH3T3细胞等。作为细胞的培养条件，除了通常的培养条件、例如使用市售的DMEM培养基以外，只要为不阻碍实施本发明的筛选方法的培养条件，则能够没有特别限定地应用。
此外，作为本发明的筛选方法的一个实施方式，能够列举出筛选出阻碍或抑制下述相互作用的物质的方法：与泛素化相关的酶与靶蛋白彼此的相互作用；或者与泛素化相关的酶与泛素连接酶复合物组成蛋白彼此的相互作用。具体而言，例如，在添加了受试物质时的泛素化酶与靶蛋白或者泛素化酶与泛素连接酶复合物组成蛋白的相互作用与未添加受试物质时的相互作用相比减少的情况下，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。此外，在泛素化酶与所述靶蛋白或者泛素化酶与泛素连接酶复合物组成蛋白的相互作用增强的情况下，也可判断为所述受试物质是增强泛素化酶的活性的物质。此处，作为相互作用，能够以泛素化酶与靶蛋白的复合物(蛋白质缔合)为指标，能够通过FRET(荧光共振能量转移、Fluorescence Resonance Energy Transfer)、Alphascreen(放大发光邻近均质检测的方法、Amplified Luminescence ProximityHomogeneous Assay)、免疫沉淀、蛋白质印迹法、蛋白质的35S-蛋氨酸标记法、蛋白质微量测序、银染法及二维凝胶电泳等公知的手法进行评价。作为一个例子，例如能够列举出通过FRET法测定并评价Klhl18蛋白与Unc119蛋白在受试物质的存在或非存在下的蛋白质相互作用的方式。
作为本发明的筛选方法的对象的受试物质，只要为能够阻碍或抑制泛素化的物质即可。进一步优选具有阻碍或抑制泛素化酶、编码泛素化酶的基因、泛素化酶的表达的能力。例如可列举出所述物质(A)等。此外，所述受试物质可以为它们的混合物。
＜用于增强或维持光感受灵敏度的制剂＞
本发明包含一种用于增强或维持光感受灵敏度的制剂。本发明中，作为用于增强或维持光感受灵敏度的制剂，只要含有具有诱导、促进或维持泛素化的能力的物质，则没有特别限定，例如，可以单独含有下述物质中的任意一种，也可以含有它们中的两种以上：泛素化酶(例如，所述泛素化酶)、编码泛素化酶的基因(例如，所述编码泛素化酶的基因)、具有诱导或促进泛素化酶的表达的能力的物质、具有提高泛素化酶的活性的能力的物质及具有增强泛素化酶与所述靶蛋白或者泛素化酶与泛素连接酶复合物组成蛋白的相互作用的能力的物质。具有诱导或促进泛素化酶的表达的能力的物质例如可以为转录因子等。作为转录因子，只要具有诱导或促进泛素化酶的表达的能力即可，例如可以为直接或间接地诱导或促进泛素化酶的表达的物质。直接例如是指转录因子诱导或促进泛素化酶的表达等。间接例如是指转录因子介由其他的蛋白质等诱导或促进泛素化酶的表达等。作为直接诱导或促进泛素化酶的表达的转录因子，例如可列举出Otx2(Orthodenticle homeobox 2)、Crx(Cone-rod homeobox)、Nrl(Neural retina leucine zipper)等。此外，具有诱导或促进泛素化酶的表达的能力的物质例如可以为编码转录因子的基因等。作为编码转录因子的基因，例如可以为编码转录因子的基因本身，也可以为包含部分编码转录因子的基因的基因。
转录因子的氨基酸序列及碱基序列能够从公知的数据库等获得。
用于增强或维持光感受灵敏度的制剂例如可以用于与视网膜的光感受灵敏度的下降相关的症状等。与光感受灵敏度的下降相关的症状为受光感受的影响的症状即可，代表性的症状可以为由于光感受而进展或恶化的症状。
这样的症状只要为受光感受的影响的症状，则其发生(发病)原因没有特别限定，没有必须起因于光感受的必要。本发明还以不依赖于光感受的症状的改善或预防为对象。
用于增强或维持视网膜的光感受灵敏度的制剂例如可以用作夜盲症等的改善剂或预防剂。
用于增强或维持光感受灵敏度的制剂的给予环境只要为能够有效地增强或维持视网膜的泛素化的环境则没有特别限制，可以为黑暗环境(暗处)或明亮环境(明处)中的任意一种环境。从进一步增强Klhl18的泛素化作用的目的出发，优选在黑暗环境(暗处)中进行给予。
在用于增强或维持光感受灵敏度的制剂的给予环境中，明亮环境(明处)的照度例如只要为300lux以上、500lux以上、800lux以上、1,000lux以上等则没有特别限定，若设定上限，则例如可列举出1,000,000lux以下、200,000lux以下等。黑暗环境(暗处)的照度例如为0lux以上且小于300lux、0lux以上200lux以下、0lux以上100lux以下、0lux以上50lux以下、0lux以上10lux以下、0lux以上8lux以下、0lux以上5lux以下、0lux以上3lux以下、0lux以上1lux以下、0lux以上0.5lux以下、0lux以上0.1lux以下等。
以下例示出了几个实施例，对本发明的实施方式进行进一步详细的说明。本发明不受以下的实施例的限定。
实施例
[实施例1](Klhl18基因在小鼠组织中的表达的分析)
(RNA印迹法)
(1)RNA印迹法分析用的探针的制备
使用Trizol试剂(Thermo Fisher Scientific,Inc.制造)，按照所附的实验方案，从生后14日龄的ICR小鼠(从Oriental Yeast Co.,ltd.购入)的视网膜中提取RNA后，按照常规方法构建cDNA文库。将构建的cDNA文库作为模板，使用Ex Taq(Takara Bio Inc.制造)，按照所附的实验方案，进行PCR以扩增Klhl18基因。用于PCR的引物使用了正向引物(序列号58)及反向引物(序列号59)。使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.制造)、按照所附的实验方案，将扩增的PCR片段整合于pGEM-T-easy质粒(Promega Corporation.制造)、即将PCR片段整合于质粒中，由此制备pGEM-T-easy-Klhl18质粒。
使用限制酶EcoRI，从上述制备的pGEM-T-easy-Klhl18质粒中切割Klhl18DNA片段。然后，使用RediprimeTM Ramdom Prime Labelling System(GE Healthcare制造)，按照所附的实验方案，使用32P dCTP(PerkinElmer Co.,Ltd.制造)对切割的Klhl18DNA片段进行放射性标记，制备RNA印迹法用的探针。
(2)RNA的制备及杂交
按照常规方法解剖4周龄的ICR小鼠(从Oriental Yeast Co.,ltd.购入)，取出视网膜、大脑、小脑、脑干、胸腺、心脏、肺、肾脏、肝脏、脾脏、肌肉、小肠、卵巢及睾丸，使用Trizol试剂(Thermo Fisher Scientific,Inc.制造)，按照所附的实验方案，纯化RNA。向RNA中加入5μL的甲酰胺、0.75μL的MOPS缓冲液(pH7.0)(0.4M MOPS、100mM NaOAc、20mM EDTA·2Na)及2μL的甲醛，于65℃热处理10分钟后，在冰上快速冷却2分钟，将其作为电泳样品。通过包含5％的MOPS缓冲液及16.5％的甲醛的变性1％琼脂糖凝胶电泳对得到的RNA进行电泳(100V、135分钟)并进行分离。电泳缓冲液使用了MOPS。然后，通过利用20×SSC(柠檬酸钠缓冲液)的毛细管现象将电泳后的琼脂糖凝胶的RNA转印至尼龙膜(Pall Corporation.制造)，转印的RNA通过于80℃加热处理2小时从而固定在尼龙膜上。将制备的膜浸入杂交缓冲液(7％SDS、50％甲酰胺、0.12M磷酸钠缓冲液(pH7.2)、0.25M氯化钠)中，并于37℃进行1小时以上的预杂交。预杂交结束后，将在实施例1的(1)中制备的60ng的探针及片段化的鲑鱼精DNA以终浓度为100μg/mL的方式添加至于交缓冲液，将得到的产物添加至预杂交后的膜上，于43℃杂交整夜。杂交结束后，使用2×SSC(柠檬酸钠缓冲液)/0.1％SDS洗涤尼龙膜，然后再使用0.1×SSC/0.1％SDS于50℃进行洗涤。使用X射线胶片(FUJIFILM CORPORATION制造)对洗涤后的尼龙膜进行曝光，并使用显影机(FPM100、FUJIFILM CORPORATION制造)使X射线胶片显影。
(结果)
由实施例1可知，Klhl18基因在小鼠视网膜组织中特异性表达(图1)。
[实施例2](Klhl18基因在小鼠视网膜中的表达的分析)
(原位杂交)
(1)原位杂交分析用的探针的制备
按照常规方法，使用限制酶ApaI对实施例1中制备的pGEM-T-easy-Klhl18质粒进行限制酶处理，将该质粒线性化。将线性化的DNA作为模板，使用SP6 RNA聚合酶(GE Healthcare制造)，按照所附的实验方案，合成地高辛(digoxigenin；DIG)标记的反义链RNA。合成反义链RNA后，使用Rnase free DNase(GE Healthcare制造)分解作为模板的线性DNA。合成的反义链RNA通过乙醇沉淀而纯化后，溶解于50μL灭菌水中，于-80℃保存。
(2)杂交
按照常规方法收集生后9日龄、生后21日龄的ICR小鼠(从Oriental Yeast Co.,ltd.购入)的视网膜，使用4％多聚甲醛/PBS(磷酸缓冲盐溶液)于4℃固定整夜。固定后的视网膜使用PBS洗涤后，浸入30％蔗糖/PBS中以替换视网膜内的4％多聚甲醛/PBS。然后，使用OCT冰冻切片包埋剂(Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.制造)包埋视网膜。对于新鲜冷冻法的视网膜样品，省略上述固定操作直接进行包埋。
利用低温恒温器制备16μm厚的视网膜冰冻切片并贴在载玻片上，然后，在室温下使冰冻切片干燥。使用4％多聚甲醛/PBT(0.1％吐温-20、PBS)对干燥后的切片进行15分钟处理。使用PBT洗涤切片后，在6％H2O2/PBT中脱色处理5分钟，用PBT洗涤。接着，用蛋白酶K(RocheDiagnostics K.K.制造)/PBT对切片进行4分钟处理后，用2mg/mL甘氨酸/PBT处理15分钟以终止蛋白酶K的反应，然后用PBT洗涤。接着，用4％多聚甲醛/0.2％戊二醛/PBT后固定15分钟后，用PBT洗涤。接着，用50％甲酰胺/5×SSC(柠檬酸钠缓冲液)(pH4.5)/50μg酵母RNA/1％SDS于70℃进行1小时预杂交。使用在实施例2中制备的探针，制备2μg探针/50％甲酰胺/5×SSC(柠檬酸钠缓冲液)(pH4.5)/50μg酵母RNA/1％SDS的杂交液，预杂交结束后，放置于切片上，于70℃杂交整夜。
(3)显色及分析
将切片用50％甲酰胺/4×SSC(柠檬酸钠缓冲液)(pH4.5)/1％SDS于70℃处理15分钟，将该操作反复3次并洗涤切片。接着，用50％甲酰胺/2×SSC(pH4.5)于65℃处理15分钟，将该操作反复3次并洗涤切片。进一步，用0.1％吐温-20/TBS洗涤切片，用5％正常绵羊血清/0.1％吐温-20/TBS处理1小时。接着，用抗体反应溶液(抗DIG抗体、1％正常绵羊血清、0.1％吐温-20、TBS)于4℃处理整夜。用0.1％吐温-20/TBS及NTMT(100mM氯化钠、100mM Tris-HCl(pH9.5)、50mM氯化镁、0.1％吐温-20、2mM左旋咪唑(Levamisole))洗涤切片后，用NBT/BCIP使其反应。显色后，将切片用NTMT洗涤，并使用PBT(pH5.5)终止显色反应。用4％多聚甲醛/0.1％戊二醛/PBT处理10分钟并用PBT洗涤后，用封固剂包封。使用直立型实体显微镜的微分干涉显微镜的物镜观察包封的标本。
(结果)
由实施例2可知，Klhl18基因在生后第9天及生后第21天的小鼠视网膜视细胞层上特异且强烈地表达(图2)。
[实施例3](Klhl18基因缺陷小鼠的制备)
(1)Klhl18基因异源同源重组(hetero homologous recombination)ES细胞系的获得
作为ES细胞，使用来自C57BL/6N小鼠品系的ES细胞系JM8A3。作为ES细胞，使用在DMEM培养液(SIGMA Corporation制造)中添加了灭活胎牛血清(FBS)、L-谷氨酰胺(GRANDISLAND BIOLOGICAL COMPANY制造)、MEM非必需氨基酸溶液(GRAND ISLAND BIOLOGICALCOMPANY制造)、丙酮酸钠(GRAND ISLAND BIOLOGICAL COMPANY制造)、青霉素(100μg/mL)/链霉素(100μg/mL)(nacalai Corporation制造)、2-巯基乙醇(nacalai Corporation制造)、LIF(NIPPON CHEMI-CON CORPORATION.制造)的ES细胞用培养基。此外，作为饲养层细胞(feeder cell)，使用通过丝裂霉素C处理而使来源于小鼠胚胎的初代成纤维细胞(Primary Embryonic Fibroblast cells)停止分裂而成的细胞，所述小鼠胚胎具有新霉素抗性基因作为转基因。Klhl18KO载体使用了从KOMP(Knockout Mouse Project、美国)购入的载体(克隆名称：PRPGS00036_C_D09)。通过用AsiSI(NEW ENGLAND BIOLABS.制造)切断Klhl18KO载体而使其线性化，接着在240V、500μF的条件下，对小鼠ES细胞进行电穿孔，将线性DNA片段导入打靶载体。
从实施电穿孔24小时后开始，通过在含有260μg/mL的抗生素G418(nacalaiCorporation制造)的培养基中培养ES细胞，从而筛选新霉素抗性克隆(已导入了打靶载体的ES细胞)，回收筛选开始8～10天后的ES细胞的集落。通过将回收的ES细胞的集落在CO2培养箱内、于37℃用0.25％胰蛋白酶/EDTA处理5分钟从而分散细胞。然后，转移至96孔的培养板，培养至ES细胞汇合为止。若培养板内的ES细胞达到90％～100％汇合，则使用0.25％胰蛋白酶/EDTA再次分散细胞，将一部分转移至准备用于DNA提取的96孔板中，在剩余的ES细胞中添加冻存培养基(DMSO:FBS:ESDMEM+LIF(DMEM培养液(SIGMA Corporation制造)、L-谷氨酰胺(GRAND ISLAND BIOLOGICAL COMPANY制造)、MEM非必需氨基酸溶液(GRAND ISLANDBIOLOGICAL COMPANY制造)、丙酮酸钠(GRAND ISLAND BIOLOGICAL COMPANY制造)、青霉素(100μg/mL)/链霉素(100μg/mL)(nacalai Corporation制造)、2-巯基乙醇(nacalaiCorporation制造)、LIF(NIPPON CHEMI-CON CORPORATION.制造)、FBS)＝1:1:3)，于-80℃冷冻保存。
使ES细胞在准备用于DNA提取的96孔板中增殖直至达到90％～100％汇合后，将各孔的ES细胞用PBS洗涤2次。向各孔中加入50μL裂解缓冲液(10mM Tris(pH7.5)、10mM EDTA、10mM氯化钠、0.5％十二烷基肌氨酸钠、200μg/mL蛋白酶K)，于60℃处理整夜。第二天向各孔中加入10mM氯化钠/乙醇，不混合液体而直接于4℃静置30分钟以上。然后去除上清液，用70％乙醇洗涤DNA。风干DNA，将DNA溶解于添加有RNase(20μg/mL)的10倍稀释的TE中。然后，将获得的各克隆的基因组DNA作为样品，以下述方式进行southern印迹法，由此筛选包含目标突变型等位基因的异源同源重组体。
通过以下的方法制备southern印迹法用的探针。将ES细胞的基因组DNA用作模板，且使用50μM的正向引物Foward5’(序列号60)、50μM的反向引物Reverse5’(序列号61)及Ex Taq(Takara Bio Inc.制造)，按照所附的实验方案进行PCR，以制备5’端的探针。同样地，将ES细胞的基因组DNA用作模板，且使用50μM的正向引物Foward3’(序列号62)、50μM的反向引物Reverse3’(序列号63)及Ex Taq(Takara Bio Inc.制造)，按照所附的实验方案进行PCR，以制备3’端的探针。使用1％琼脂糖凝胶对得到的PCR产物进行电泳后，将在该凝胶上检测出的分别约为330bp及约为536bp的条带切下，并克隆至T-EASY载体(Promega Corporation.)上。用EcoRI(Takara Bio Inc.)消化克隆的质粒后，对消化物(DNA)进行琼脂糖凝胶电泳。分别切下330bp及536bp的DNA片段，使用玻璃珠纯化得到的DNA片段。纯化的DNA片段用32PdCTP标记并进行使用。
用限制酶KpnI(用于确认基因同源重组区域的5’端)或BamHI(用于确认基因同源重组区域的3’端)完全消化由各克隆制备的基因组DNA(10μg)后，对消化物进行0.8％琼脂糖凝胶电泳。从电泳后的凝胶转印至硝酸纤维素膜(PALL CORPORATION.制造)后，使用在上文中进行了32P标记的5’端的探针或3’端的探针进行杂交。杂交后，将使用放射自显影检测的结果示于图3A及3B。若引入了目标突变，则应可检测到表示野生型等位基因的KpnI片段29Kb减小至9.6Kb的大小。若进一步引入了目标突变，则应可检测到表示野生型等位基因的BamHI片段9Kb减小至7.1Kb的大小。southern印迹法的结果，野生型细胞中仅检测出KpnI片段29Kb，仅检测到BamHI片段9Kb。与之不同，Klhl18基因异源同源重组的克隆(克隆号B5、C5、D4、F1、G4、H3、H4及H5)中，检测出9.6Kb的KpnI片段及7.1Kb的BamHI片段(图3A及3B)。由以上内容可确认到，上述克隆为发生了目标同源重组的Klhl18基因异源同源重组ES细胞系。
(2)Klhl18基因缺陷小鼠的制备
通过将上述(1)中得到的Klhl18基因异源同源重组ES细胞系中的1种细胞株(克隆号C5)注入C57BL/6J系小鼠胚泡中，从而制备嵌合体小鼠。即，将上述Klhl18基因异源同源重组ES细胞系注入C57BL/6J系小鼠胚泡中，移植到假孕母体的子宫中，得到嵌合体小鼠。将得到的雄性嵌合体小鼠进一步与雌性野生型C57BL/6J小鼠交配而得到初代(F1)小鼠。通过southern印迹法从这些F1小鼠中筛选出Klhl18flox/wt小鼠。然后，通过该F1的Klhl18flox/wt小鼠与CAG-Cre+小鼠(从熊本大学生命资源研究·支援中心获得，MGI ID:MGI：2176435)的交配，得到Klhl18flox/wt CAG-Cre+/-小鼠(以下，称作Klhl18异源(hetero)KO小鼠)。通过使该Klhl18flox/wt CAG-Cre+/-小鼠彼此交配，从而得到Klhl18基因完全缺陷的Klhl18flox/floxCAG-Cre+/-小鼠(以下，称作Klhl18 KO小鼠)。
[实施例4](Klhl18基因在Klhl18 KO小鼠中的表达量的确认)
将实施例3中得到的Klhl18 KO小鼠及野生型小鼠在室温为23℃、湿度为55％、明暗各维持12小时的育种室中饲养至12周龄。按照常规方法解剖饲养的小鼠，取出小鼠视网膜。即，向小鼠视网膜组织中添加1mL Trizol试剂(Thermo Fisher Scientific,Inc.制造)，用匀浆器使其均质化。将该均质化的混合物在室温下保持5分钟后，向其中加入200μL的氯仿。使用漩涡振荡器将得到的混合物充分地混合后，进一步在室温下保持3分钟。然后，向得到的上清液中添加与上清液等量的异丙醇后，通过将其离心分离(14,000rpm、半径5cm、4℃、15分钟)从而使RNA沉淀。回收沉淀的RNA，将其混悬于100μL的灭菌水中。使用分光光度计测量得到的RNA溶液中的RNA浓度。然后，将2μg以这样的方式制备的RNA用作模板，使用SuperScript II(Invitrogen Corporation)进行逆转录。将得到的20μL逆转录物中的1μL用作模板，使用小鼠Klhl18基因用引物(KO用正向，KO用反向)及rTaq(PCR用酶、Takara Bio Inc.制造)，按照所附的实验方案，进行PCR。在阳性对照中使用β-肌动蛋白，并使用小鼠β-肌动蛋白用引物(正向引物(序列号64)；反向引物(序列号65))，按照所附的实验方案，进行PCR。
(结果)
由实施例4可知，在Klhl18 KO小鼠中，Klhl18基因的表达丧失(图4)。
[实施例5](Klhl18基因缺陷对小鼠视网膜组织的影响)
(甲苯胺蓝染色)
使用1月龄的Klhl18 KO小鼠及野生型(C57BL/6J系)小鼠(从Japan SLC,Inc.购入)，通过实施例2的(2)中记载的方法，制备各小鼠视网膜的切片。用PBS洗涤制备的小鼠视网膜的切片，用0.1％甲苯胺蓝(SIGMA Corporation制造)/PBS染色1分钟。染色后，将切片用PBS洗涤3次，用封固剂包封标本。通过直立型实体显微镜的微分干涉显微镜的物镜观察包封的标本。
(结果)
根据实施例5可知，小鼠视网膜组织的各细胞层(视细胞外节、视细胞层、内神经细胞层及神经节细胞层)中，未观察到Klhl18基因缺陷对小鼠视网膜组织的影响(图5)。
[实施例6](Klhl18蛋白对靶Unc119蛋白的影响)
(蛋白质印迹法)
将按照常规方法从1月龄的Klhl18 KO小鼠及野生型(C57BL/6J系)小鼠(从Japan SLC,Inc.购入)收集的视网膜组织溶解于2×样品缓冲液(0.1M Tris-HCl(pH6.8)、1％SDS、5％β巯基乙醇、10％甘油、0.02％BPB)中，于100℃热处理5分钟。进行SDS-PAGE后，在12V、90分钟的条件下，将凝胶中的蛋白质电转印至PVDF膜(Merck Millipore公司制造)上。使用封闭溶液(5％脱脂牛奶、0.05％吐温-20/TBS)，在室温下振荡1小时来封闭转印有蛋白质的PVDF膜。封闭结束后，使PVDF膜与用封闭溶液稀释的第一抗体于4℃反应整夜。作为第一抗体，分别使用了抗Unc119抗体(小鼠单克隆、由Dr.Haeseleer(University of Washington、美国)转让(Haeseleer、2008)、1:10稀释)及α-Tublin(小鼠单克隆、SIGMA Corporation制造、1:6,000稀释)。使用0.05％吐温-20/TBS将第一抗体反应结束后的PVDF膜在室温下振荡10分钟，洗涤3次。使洗涤后的PVDF膜与用封闭溶液稀释的第二抗体在室温下反应1小时。作为第二抗体，使用了HRP标记抗小鼠IgG(H+L)抗体(山羊多克隆、Zymed Laboratories Inc.制造、1:6,000稀释)。第二抗体反应结束后，再次使用0.05％吐温-20/TBS在室温下振荡10分钟，洗涤3次。洗涤后，使PVDF膜与化学发光试剂(Chemi-Lumi One(nacalai Corporation制造)或Pierce Western Blotting Substrate Plus(Thermo Fisher Scientific,Inc.))反应，曝光于X射线胶片上后，使用显影机检测目标蛋白。
(结果)
根据实施例6，通过比较来自野生型及Klhl18 KO蛋白的条带，可确认到视网膜泛素化酶Klhl18蛋白以Unc119蛋白为靶标(图6)。进一步确认到在Klhl18 KO小鼠的视网膜中，由于泛素化的缺乏导致Unc119蛋白量增加(图6)。
[实施例7](Klhl18蛋白缺陷对视觉功能的影响)
(视网膜电图(Electroretinogram；ERG)检查)
使生后2月龄的野生型或Klhl18 KO小鼠进行明适应或暗适应。将小鼠在约1000lux下放置1小时以上来进行明适应、在暗室放置4小时以上来进行暗适应。对经暗适应或明适应的小鼠腹腔注射混合了氯胺酮(Ketamine、每单位小鼠体重100mg/kg)及甲苯噻嗪(Xylazine、每单位小鼠体重10mg/kg)的生理盐水来进行麻醉。接着，滴注0.5％托吡卡胺(tropicamide)及0.5％盐酸去氧肾上腺素(phenylephrine HCl)混合溶液而使小鼠瞳孔散瞳。ERG检查通过下述方式进行：使发射白色LED频闪灯光的电极(PuREC；MAYOCorporation.制造)接触受试小鼠眼球的角膜，使用LED视觉刺激器(LS-100，MAYOCorporation.制造)以刺激光进行刺激，使用TA-100(MAYO Corporation.制造)记录波形(图7A及图8A)。在暗条件下的视网膜电图(scotopic ERG)中，通过-4.0～1.0log cd-s/m2的光强范围内的4阶段强度(-4.0、-3.0、-1.0及1log cd-s/m2)的频闪灯光刺激来进行视杆细胞功能检查测定，在明条件下的视网膜电图(photopic ERG)中，通过-0.5～1.0log cd-s/m2的光强范围内的4阶段强度(-0.5、0、0.5及1log cd-s/m2)的频闪灯光刺激来进行视锥细胞功能测定。根据得到的波形数据，将a波及b波数值化，各个测定值以平均值±标准误差进行表示。对于明条件下的视网膜电图，为了抑制视杆细胞功能，在照射1.3log cd/m2的白色背景光的条件下进行测定。
(结果)
根据实施例7可知，在暗适应条件下，Klhl18 KO小鼠的a波及b波的值均降低(图7B及7C)。由此可确认，在暗处的功能(主要为来自视网膜视杆细胞的功能)上，与野生型小鼠相比，Klhl18 KO小鼠对光刺激的反应较弱，视杆细胞的功能减弱(图7A～C)。这表明由于Klhl18基因缺陷，视网膜视细胞中Klhl18蛋白的功能丧失，视网膜视细胞整体处于明适应化的状态。
与之不同，在明适应条件下，野生型小鼠及Klhl18 KO小鼠的a波及b波的值均正常(图8B及8C)。由此可知，在明处的功能(主要为来自视网膜视锥细胞的功能)上，Klhl18 KO小鼠与野生型小鼠对光刺激的反应没有差异，在明处的功能为正常(图8A～C)。
[实施例8](Klhl18 KO小鼠视网膜中光信号转导蛋白转导蛋白α的定位分析)
(1)明条件及暗条件下的小鼠视网膜的收集
使生后2月龄的野生型又Klhl18 KO小鼠进行明适应或暗适应。将小鼠在约1000lux下放置1小时以上来进行明适应、在暗室放置4小时以上来进行暗适应。明适应条件下，在约1000lux下收集眼球；暗适应条件下，在暗室中、在红色灯下收集眼球，使用4％多聚甲醛/PBS固定60分钟～90分钟。固定结束后用PBS洗涤，并用OCT冰冻切片包埋剂包埋。
(2)免疫组织化学染色
使用在上述条件下收集的视网膜，通过实施例2的(2)中记载的方法，制作各小鼠视网膜的切片。将切片用PBS洗涤2次后，用封闭缓冲液(4％正常驴血清/0.1％TritonX-100/PBS)在室温下封闭1小时。然后，于4℃与第一抗体反应整夜。将切片用PBS洗涤3次后，在室温下与第二抗体反应2小时。作为第一抗体，使用抗GαT1抗体(转导蛋白、兔多克隆、SantaCruz Biotechnology,Inc.制造、1:500稀释)，作为第二抗体，使用Alexa Flour 488标记抗兔抗体(Thermo Fisher Scientific,Inc.制造、1:500稀释)。第二抗体的反应结束后，用PBS洗涤3次，使用封固剂进行包封。使用激光扫描共聚焦显微镜(LSM700、Carl Zeiss公司制造)获得所有的荧光图像。
(结果)
由实施例8确认到，与野生型小鼠视网膜相比，即使在暗条件下，Klhl18 KO小鼠视网膜中的作为光信号转导蛋白的转导蛋白α蛋白定位于视细胞层(图9)。已知在视网膜的视细胞中，在明适应下，转导蛋白alpha(α)亚基从外节移动到胞体由此降低光感受灵敏度，而在暗适应下，反而从胞体移动到外节由此提高光感受灵敏度。这表明Klhl18 KO小鼠视网膜尽管在暗条件下也可进行明适应化。
[实施例9](视网膜泛素化酶Klhl18蛋白的功能抑制实验；Klhl18蛋白的C末端片段)
(1)质粒的制备
(pCAG-N-3xFLAG-Klhl18)
小鼠Klhl18基因的蛋白(574个残基)翻译区域全长，以pCMV-SPORT6-Klhl18质粒DNA(GenBank accession no.BC025563)(Open Biosystems公司制造)为模板，使用KOD-plus-(TOYOBO CO.,LTD.制造)，按照所附的实验方案，通过PCR进行扩增。作为用于PCR的引物序列，使用了正向引物(序列号66)及反向引物(序列号67)。使用限制酶ClaI(NEW ENGLANDBIOLABS.制造)及NotI(Takara Bio Inc.制造)对通过PCR扩增的DNA片段进行限制酶处理。同样地，使用限制酶ClaI及NotI对pCAG-N-3xFLAG(Omori et al.、Proc Natl Acad SciU.S.A.107,22671-22676,2010)质粒进行限制酶处理。使用Ligation High Ver.2(TOYOBOCO.,LTD.制造)，按照所附的实验方案整合经限制酶处理的DNA片段及pCAG-N-3xFLAG质粒，制备带FLAG标签全长Klhl18蛋白表达质粒pCAG-N-3xFLAG-Klhl18。
(pCAG-N-3xFLAG-C-Klhl18)
以上述的带FLAG标签的Klhl18表达质粒pCAG-N-3xFLAG-Klhl18为模板，使用KOD-plus-(TOYOBO CO.,LTD.制造)，按照所附的实验方案，通过PCR对小鼠Klhl18基因的C末端蛋白(C末端298个残基)翻译区域进行扩增。作为用于PCR的引物序列，使用正向引物(序列号68)及反向引物(序列号69)。使用限制酶EcoRI(Takara Bio Inc.制造)及SalI(TakaraBio Inc.制造)对通过PCR扩增的DNA片段进行限制酶处理。同样地，使用限制酶EcoRI及XhoI(TOYOBO CO.,LTD.制造)对pCAG-N-3xFLAG质粒进行限制酶处理。使用Ligation HighVer.2(TOYOBO CO.,LTD.制造)，按照所附的实验方案整合经限制酶处理的C末端蛋白片段及pCAG-N-3xFLAG质粒，制备带FLAG标签C末端Klhl18蛋白表达质粒pCAG-N-3xFLAG-C-Klhl18。
(pCAG-N-2xHA-Unc119)
按照常规方法制备成年C57BL/6N野生型小鼠视网膜cDNA，将其作为模板，使用KOD-plus-(TOYOBO CO.,LTD.制造)，按照所附的实验方案，通过PCR对小鼠Unc119基因的蛋白(262个残基)翻译区域全长进行扩增。作为用于PCR的引物序列，使用正向引物(序列号70)及反向引物(序列号71)。使用限制酶XhoI(TOYOBO CO.,LTD.制造)及NotI，对通过PCR扩增的DNA片段进行限制酶处理。同样地，使用限制酶XhoI及NotI，对pCAG-N-2xHA质粒进行限制酶处理。使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.制造)，按照所附的实验方案整合经限制酶处理的DNA片段及pCAG-N-2xHA质粒，制备HA标记Unc119蛋白表达质粒pCAG-N-2xHA-Unc119。
(2)抑制实验
使用添加了抗生素(青霉素(penicillin、100μg/mL)/链霉素(streptomycin、100μg/mL))及10％FBS的DMEM(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)，于37℃、CO2浓度为5％的条件下培养HEK293T细胞系。按照常规方法，通过磷酸钙沉淀法将带FLAG标签全长Klhl18蛋白表达质粒和/或带FLAG标签C末端Klhl18蛋白表达质粒和/或HA标记Unc119蛋白表达质粒导入HEK293T细胞。具体而言，在进行质粒导入的前一天，将细胞以成为1×106细胞的方式重新接种于100mm培养皿中。在进行质粒导入之前更换培养基。根据各个组合，将1μg各质粒DNA与灭菌水混合，向该DNA溶液中加入0.5M氯化钙(终浓度125mM)，进一步加入与该混合溶液等量的2×BES(50mM BES、280mM NaCl、1.5mM Na2HPO4·12H2O、pH6.95)进行混合。将该混合液滴加到细胞中培养24小时。24小时后更换为新的培养基，进一步培养24小时后回收细胞。
通过与实施例6相同的方法，将回收的细胞用于蛋白质印迹法。作为第一抗体，使用抗HA抗体(大鼠单克隆、Roche Diagnostics K.K.制造、1:10,000稀释)，作为第二抗体，使用HRP标记抗大鼠IgG(H+L)抗体(山羊多克隆、Zymed Laboratories Inc.制造、1:6,000稀释)。
(结果)
由实施例9确认到，小鼠Klhl18基因的C末端蛋白(C末端298个残基)能够抑制由全长Klhl18蛋白造成的靶Unc119蛋白的分解(图10)。
[实施例10](视网膜泛素化酶Klhl18蛋白的功能抑制实验；蛋白酶体抑制剂(MG-132))
按照常规方法，通过磷酸钙沉淀法将实施例9中制备的pCAG-N-3xFLAG-Klhl18质粒和/或pCAG-N-2xHA-Unc119质粒导入HEK293T细胞。将蛋白酶体抑制剂MG-132(MerckMillipore公司制造)以成为10mM的方式溶解于DMSO(二甲基亚砜)中，由此制备储存液。然后，更换为含有0.1％MG-132的培养基(最终浓度10μM)或者作为对照，更换为含有0.1％DMSO的培养基，在更换培养基6小时后，回收细胞。通过与实施例9相同的方法，对回收的细胞进行蛋白质印迹法。
按照相同的实验步骤对Neuro2a细胞进行实验。
(结果)
由实施例10确认到，蛋白酶体抑制剂MG-132能够抑制由全长Klhl18蛋白造成的靶Unc119蛋白的分解(图11)。在Neuro2a细胞中也确认到了同样的效果。
[实施例11](Klhl18与Unc119的结合分析实验1)
(1)质粒的制备
(pCAG-N-3xFLAG-Unc119)
使用XhoI与NotI对在实施例9中制备的pCAG-N-2xHA-Unc119进行限制酶处理得到Unc119 cDNA片段后，使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.)将其整合于同样使用XhoI与NotI进行了限制酶处理的pCAG-N-2xHA质粒，制备HA标记Unc119表达质粒pCAG-N-3xFLAG-Unc119。
(pCAG-N-2xHA-Klhl18)
使用ClaI与NotI对在实施例9中制备的pCAG-N-3xFLAG-Klhl18进行限制酶处理得到Klhl18 cDNA片段后，使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.)将其整合于同样使用ClaI与NotI进行了限制酶处理的pCAG-N-2xHA质粒，制备带FLAG标签全长Klhl18表达质粒pCAG-N-2xHA-Klhl18。
(2)免疫沉淀法
使用实施例9中制备的pCAG-N-3xFLAG-Klhl18及pCAG-N-2xHA-Unc119、以及实施例11中制备的pCAG-N-3xFLAG-Unc119及pCAG-N-2xHA-Klhl18进行免疫沉淀法。免疫沉淀中使用了抗FLAG M2亲和凝胶(Sigma)。使Klhl18表达质粒pCAG-N-3xFLAG-Klhl18与Unc119表达质粒pCAG-N-2xHA-Unc119、以及Klhl18表达质粒pCAG-N-2xHA-Klhl18与Unc119表达质粒pCAG-N-3xFLAG-Unc119的组合在HEK293T细胞中共表达，用裂解缓冲液(TBS，1％NP-40，1mMEDTA，5μg/μL抑蛋白酶多肽，2μg/μL亮抑蛋白酶肽，3μg/μL抑肽素A，1mM PMSF)裂解细胞，进行离心(14,000rpm、半径5.4cm、4℃、10分钟)。离心后，向上清中加入抗FLAG M2亲和凝胶于4℃下反应整夜。使用FLAG肽(Sigma)以洗脱沉淀物。通过蛋白质印迹法对免疫沉淀的样品进行分析。
(结果)
由实施例11确认到，pCAG-N-3xFLAG-Klhl18与pCAG-N-2xHA-Unc119相互作用(图12A)。此外，即使在交换Flag标签与HA标签而进行实验的情况下，也同样确认到pCAG-N-3xFLAG-Unc119与pCAG-N-2xHA-Klhl18相互作用(图12B)。
[实施例12](由Klhl18蛋白造成的Unc119蛋白的泛素化的分析)
(1)质粒的制备
(pCAG-N-6xHis-Ub)
以成年C57BL/6野生型小鼠视网膜cDNA为模板，使用KOD-plus-(TOYOBO CO.,LTD.)，通过PCR对小鼠泛素蛋白(76个残基)翻译区域全长进行扩增。PCR中使用正向引物(序列号72)及反向引物(序列号73)。使用XhoI与NotI对通过PCR扩增的DNA片段进行限制酶处理后，使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.)分别整合于同样使用XhoI与NotI进行了限制酶处理的pCAG-N-6xHis质粒，制备带6His标签的泛素蛋白表达质粒pCAG-N-6xHis-Ub。
(pCAG-Klhl18-swap)
以成年129Sv/Ev野生型小鼠视网膜cDNA为模板，使用KOD-plus-(TOYOBO CO.,LTD.)通过PCR对小鼠Klhl18基因的蛋白(574个残基)翻译区域全长进行扩增。PCR中使用正向引物(序列号74)与反向引物(序列号75)。使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.)将通过PCR扩增的DNA片段整合于pCR-Blunt II质粒，制备pCR-BluntII-Klhl18-swap。接着，使用XmaI与SacI对pCR-BluntII-Klhl18-swap质粒与pCAG-N-3xFlag-Klhl18质粒进行限制酶处理，以用从pCR-BluntII-Klhl18-swap切下的XmaI-SacI DNA片段代替从pCAG-N-3xFlag-Klhl18切下的XmaI-SacI DNA片段的方式，使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.)进行整合，制备带FLAG标签Klhl18表达质粒pCAG-N-3xFlag-Klhl18-swap。
以制备的pCAG-N-3xFlag-Klhl18-swap为模板，利用KOD-plus-(TOYOBO CO.,LTD.)，使用以下所示的序列的引物，通过PCR进行扩增。PCR中使用正向引物(序列号76)及反向引物(序列号77)。使用Ligation High Ver.2(TOYOBO CO.,LTD.)将通过PCR扩增的DNA片段整合于pCR-Blunt，制备pCR-BluntII-Klhl18-N末端+Kozak质粒。使用EcoRI与HindIII对pCR-BluntII-Klhl18-N末端+Kozak质粒进行限制酶处理，使用HindIII与NotI对pCAG-N-3xFlag-Klhl18-swap质粒进行限制酶处理，得到插入的DNA片段。使用Ligation HighVer.2(TOYOBO CO.,LTD.)分别将这些插入的DNA片段整合于使用EcoRI与NotI进行了限制酶处理的pCAGGSII(Omori et al.,2010)，制备无标记的Klhl18表达质粒pCAG-Klhl18-swap。
(2)泛素化分析试验
按照常规方法将pCAG-N-6xHis-Ub质粒、pCAG-N-2xHA-Unc119质粒、pCAG-Klhl18-swap质粒导入Neuro2a细胞，使它们表达，用裂解缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)，0.5M NaCl，8M尿素，5mM咪唑)溶解细胞，用超声波细胞破碎仪进行破碎后，进行离心(14,000rpm、半径5.4cm、4℃、10分钟)。离心后，向上清中加入Ni-NTA-agarose beads(QIAGEN)于4℃下反应过夜。用裂解缓冲液洗涤沉淀物，并加入2×SDS样品缓冲液，取样，通过SDS-PAGE、蛋白质印迹法进行分析。
(结果)
由实施例12确认到，Klhl18蛋白使Unc119蛋白进行泛素化(图13)。
[实施例13](Klhl18蛋白与Unc119蛋白的结合分析实验2)
(1)质粒的制备
(pCAG-N-3xFLAG-N-Klhl18)
以制备的pCAG-Klhl18-swap质粒为模板，使用PrimeSTAR Max(Takara Bio Inc.)，通过PCR对小鼠Klhl18基因的N末端蛋白(N末端276个残基)翻译区域进行扩增。PCR中使用正向引物(序列号78)及反向引物(序列号79)。将通过PCR扩增的DNA片段整合于pCAG-N-3xFLAG质粒，制备带FLAG标签N末端Klhl18表达质粒pCAG-N-3xFLAG-N-Klhl18。
(2)免疫沉淀法
使用实施例9中制备的pCAG-N-2xHA-Unc119质粒及pCAG-N-3xFLAG-C-Klhl18质粒、以及实施例13中制备的pCAG-N-3xFLAG-N-Klhl18质粒，通过与实施例11相同的方法进行免疫沉淀法。
(结果)
由实施例13确认到，Unc119蛋白与Klhl18的全长蛋白及Klhl18的C末端蛋白相互作用(图14)。由这些结果确认到Unc119蛋白介由Klhl18蛋白的C末端区域相互作用。
[实施例14](视网膜泛素化酶Klhl18蛋白的功能抑制实验；Nedd8活化酶抑制剂(MLN4924))
使用与实施例10相同的方法，将pCAG-N-3xFLAG-Klhl18质粒和/或pCAG-N-2xHA-Unc119质粒导入HEK293T细胞。制备将MLN4924(Active biochem公司)溶解于DMSO(二甲基亚砜)而成的100μM储存液，在回收细胞的6个小时前，以成为0.3％MLN4924储存液(最终浓度为0.3μM)或0.3％DMSO(对照)的方式更换成含有0.1％DMSO的培养基，更换培养基6个小时后回收细胞。通过与实施例9相同的方法对回收的细胞进行蛋白质印迹法。
(结果)
由实施例14确认到，Nedd8活化酶抑制剂MLN4924能够抑制由全长Klhl18蛋白造成的靶Unc119蛋白的分解(图15)。
[实施例15](体内电穿孔)
(1)质粒的制备
(pCAGIG-N-3xFLAG-Unc119)
使用Ligation High Ver.2，将通过用SalI与NotI对实施例11中制备的pCAG-N-3xFLAG-Unc119进行限制酶处理而得到的CAG启动子与N-3xFLAG-Unc119区域整合于同样用SalI与NotI进行了限制酶处理的pCAGIG(Matsuda and Cepko，2004)，由此制备带FLAG标签Unc119-IRES-EGFP表达质粒(图16)。
(2)体内电穿孔
将pCAGIG-N-3xFLAG-Unc119质粒及对照用的pCAGIG质粒导入生后0日(P0)的ICR小鼠(从Oriental Yeast Co.,ltd.购入)中。将小鼠冷冻麻醉，使用30号注射针(TERUMO)切开眼睑，在角膜与视网膜的边界处穿孔。在该小孔中插入33号微量注射器(伊藤制作所)，在视网膜下引入0.3μL的DNA溶液(5μg/μL)，按照常规方法，使用电极以950ms的间隔施加5次80V、50ms的电脉冲。在1月龄时收集进行了电穿孔的视网膜，按照常规方法进行免疫染色。
(结果)
由实施例15确认到，在暗条件下，在Unc119蛋白过度表达的EGFP阳性视细胞中，胞体中的转导蛋白α的信号增加(图17)。以上结果暗示了，Klhl18缺陷小鼠中转导蛋白α的定位变化是由过量的Unc119引起的。
[实施例16](对小鼠视网膜的光损伤实验)
(1)光损伤
将成年小鼠(将Klhl18 KO小鼠与BALB/c小鼠(Japan SLC,Inc.)杂交而发生白化、Rpe65基因编码的蛋白质的第450位的氨基酸在两个等位基因中均为亮氨酸的小鼠，4～5周龄)在黑暗下饲养约24小时，使其充分地进行暗适应。滴加散瞳剂盐酸环喷托酯(SantenPharmaceutical Co.,Ltd.)后，将小鼠放入周围的4个面及地面装有镜子的箱子中，30分钟后从蓝色LED灯照射蓝色的光。灯的波长约为450nm，到达小鼠的光约为7000勒克斯。在照射3小时蓝光后在普通的环境下饲养。从第2天开始，在配合12小时明暗循环的室内照明，进行约11小时的暗处饲养后给予散瞳剂(盐酸环喷托酯)，30分钟后照射3小时蓝光。共计6天反复照射蓝光。将以上的时间轴示于图18。第二天，以与实施例7相同的方法测定ERG。
(结果)
由实施例16确认到，在诱导了光损伤的Klhl18 KO小鼠的视网膜电图中，a波(视细胞活动)及b波(双极细胞活动)的电位的数值高于诱导了光损伤的野生型对照小鼠(图19)。该结果验证了，通过使Klhl18缺陷或受到抑制等，可抑制由光损伤引起的视细胞的损伤。
(2)通过甲苯胺蓝染色测量视细胞层的厚度
通过实施例2的(2)中记载的方法，制备诱导了光损伤的野生型对照及Klhl18 KO小鼠的视网膜的切片。使用制备的小鼠视网膜的切片，通过实施例5中记载的方法测量视细胞层的厚度。具体而言，用PBS洗涤制备的切片，用0.1％甲苯胺蓝(SIGMA Corporation)/PBS染色1分钟。染色后，将切片用PBS洗涤3次，用封固剂包封标本。使用直立型实体显微镜的微分干涉显微镜的物镜观察包封的标本。根据视神经的距离测量视细胞层的厚度。
(结果)
确认到与诱导了光损伤的野生型对照小鼠视网膜相比，诱导了光损伤的Klhl18 KO小鼠的视网膜更好地保持了视细胞层的厚度(图20)。该结果证实了，通过使Klhl18缺陷或受到抑制，可抑制由光损伤引起的视细胞的变性。
(3)免疫荧光染色
使用制备的小鼠视网膜的切片，进行免疫荧光染色。具体而言，将通过实施例2的(2)中记载的方法制备的小鼠视网膜的切片用PBS洗涤2次后，用封闭缓冲液(4％正常驴血清/0.1％Triton X-100/PBS)在室温下封闭1小时。然后，于4℃与第一抗体反应过夜。将切片用PBS洗涤3次后，在室温下与第二抗体反应2小时。作为第一抗体，使用抗视紫红质抗体(视紫红质、兔多克隆、Santa Cruz Biotechnology,Inc.制造、1:500稀释)或抗S-opsin抗体(S-视蛋白(蓝锥视蛋白)、山羊多克隆、Santa Cruz Biotechnology,Inc.制造、1:500稀释)，作为第二抗体，分别使用了Alexa Flour 488标记抗兔抗体(Thermo Fisher Scientific,Inc.制造、1:500稀释)及Cy3(Jackson ImmunoResearch Laboratories、1:500稀释)抗体。第二抗体的反应结束后，用PBS洗涤3次，使用封固剂包封。所有的荧光图像使用激光扫描共聚焦显微镜(LSM700、Carl Zeiss公司制造)获得。
(结果)
确认到与诱导了光损伤的野生型对照小鼠相比，在诱导了光损伤的Klhl18 KO小鼠的视网膜的免疫荧光染色分析中，视杆细胞(标志物：视紫红质)及视锥细胞(标志物：S-opsin)的信号的强度与厚度得以更好地保持(图21)。该结果证实了，通过使Klhl18缺陷或受到抑制，可抑制由光损伤引起的视细胞的变性，维持视细胞。
[实施例17](明暗条件下的视网膜中的Unc119的表达量分析)
(1)抗小鼠Unc119抗体的制备
(1-1)质粒的制备
(pGEX4T-1-Unc119)
以129成年视网膜cDNA为模板，使用PrimeSTAR Max DNA Polymerase(TaKaRa)，通过PCR对用于制备抗小鼠Unc119抗体的抗原位点进行扩增。PCR中使用正向引物(序列号80)及反向引物(序列号81)。使用EcoRI与SalI对通过PCR扩增的DNA片段进行限制酶处理后，使用Ligation High Ver.2将其整合于同样使用EcoRI与SalI进行了限制酶处理的pGEX4T-1质粒，制备GST标记Unc119表达质粒pGEX4T-1-Unc119。
(1-2)GST标记Unc119蛋白的表达及纯化
将pGEX4T-1-Unc119质粒转化到大肠杆菌BL21(DE3)中。将该大肠杆菌在100mL LB培养基(Amp+)中预培养过夜，以使吸光度OD600为0.2左右的方式用LB培养基(Amp+)稀释该大肠杆菌培养液。然后，培养大肠杆菌直至培养液的吸光度OD600达到0.6左右，加入终浓度为1mM的IPTG，于25℃对GST-Unc119蛋白进行3.5小时的诱导表达。
将诱导了GST-Unc119蛋白表达的BL21(DE3)在0.1M EDTA，1％Triton X-100，1mMPMSF，2μg/ml亮抑蛋白酶肽，5μg/ml抑蛋白酶多肽，3μg/ml抑肽素A in PBS中进行超声破碎。进行离心分离(10,000rpm、半径5.4cm、10分钟、4℃)后，使上清液吸附于GlutathioneSepharoseTM 4B(GE Healthcare)，用1％NP-40，150mM NaCl，20mM Tris(pH7.4)，5mM EDTA，1mM PMSF，2ug/ml亮抑蛋白酶肽，5μg/ml抑蛋白酶多肽，3μg/ml抑肽素A洗涤树脂。使用20mM谷胱甘肽/120mM NaCl/100mM Tris(pH8.0)来将其从树脂上洗脱。
(1-3)抗小鼠Unc119抗体的制备
按照常规方法，每2周对豚鼠注射纯化的抗原，共5次。在最后一次注射抗原的1周后，采血得到抗Unc119血清。
(2)明暗条件下的小鼠视网膜蛋白质的收集
将小鼠在约1,000lux下放置约4小时来进行明适应，在暗室中放置约4小时来进行暗适应。在明适应、暗适应条件下，分别从野生型小鼠、Klhl18 KO小鼠的眼球收集视网膜，使用裂解缓冲液(TBS，1％NP-40，1mM EDTA，5μg/μL抑蛋白酶多肽，2μg/μL亮抑蛋白酶肽，3μg/μL抑肽素A，1mM PMSF)通过吹打(pipetting)使其溶解，在冰上静置30分钟。进行离心(14,000rpm、半径5.4cm、10分钟、4℃)后，回收上清液，加入等量的2×样品缓冲液(0.1M Tris-HCl(pH 6.8)，1％SDS，β巯基乙醇，甘油，BPB)，在室温下静置30分钟。
(3)基于蛋白质印迹法及免疫染色的分析
以与实施例6同样的方法，使用回收的蛋白质进行蛋白质印迹法。蛋白质印迹法中，抗Unc119抗体进行1:500稀释后使用。
在明适应、暗适应条件下，分别收集野生型小鼠及Klhl18 KO小鼠的眼球，在4％PFA/PBS中、在室温下静置30分钟。固定结束后用PBS洗涤并在30％蔗糖/PBS中放置过夜。所有的样品使用OCT冰冻切片包埋剂包埋，通过实施例2的(2)中记载的方法，制备切片，进行免疫染色。将抗Unc119抗体以1:200稀释后用作第一抗体。
(结果)
由实施例17确认到，明条件下的野生型小鼠视网膜中的Unc119蛋白量多于暗条件下的野生型小鼠视网膜中的Unc119蛋白量(图22A及图22B)。也确认到在明暗条件下的任一条件下，Klhl18 KO小鼠视网膜中的Unc119蛋白量多于野生型小鼠视网膜的Unc119蛋白量(图22A及图22B)。该结果暗示了，相比明条件，Klhl18蛋白在暗条件下更有效地分解Unc119蛋白。
[实施例18](RPE65基因缺陷小鼠中的Klhl18蛋白缺陷对视觉功能的影响)
(1)RPE65基因缺陷小鼠的制备
使用CRISPR/Cas9系统制备RPE65缺陷小鼠。在小鼠RPE65基因的外显子2内与外显子3内，设计作为CRISPR/Cas9的靶标的2种指导RNA序列，制备包含指导RNA的序列的寡聚DNA，分别将RPE65 CRISPR-51与RPE65 CRISPR-31、RPE65 CRISPR-52与RPE65 CRISPR-32等量(100pg)混合，于65℃加热10分钟后，于20℃静置30分钟，退火形成双链DNA。退火中，使用Ligation High ver.2 kit(TOYOBO CO.,LTD.)整合入经BbsI(New England BiolabsJapan)处理的pX330载体(Addgene公司)。作为包含指导RNA的序列的寡聚DNA，使用序列号82～85所表示的DNA。
在生理盐水中、以分别成为3ng/μL(共计6ng/μL)的浓度的方式调整制备的2种质粒DNA，将其填充于使用微电极拉制装置(P-97/IVF、Sutter Instrument Company)将前端削尖而制成了玻璃针的玻璃毛细管(G1.2、NARISHIGE Group.)中，在倒置显微镜下(AxioVert200、Zeiss公司)使用微操纵器(TranferMan NK2、Eppendorf AG)，注射至BDF1小鼠(C57BL/6N雌与DBA2雄杂交而成的小鼠，Japan SLC,Inc.)的受精卵原核，将已注射的受精卵输卵管移植到假孕雌性小鼠(ICR小鼠，Japan SLC,Inc.)内，通过序列分析从出生的小鼠中筛选RPE65基因中携带DNA碱基缺失突变的个体，制备RPE65异源缺陷小鼠。使RPE65异源缺陷小鼠彼此交配，得到RPE65完全缺陷小鼠(称作RPE65 KO小鼠)。
(2)RPE65与Klhl18双基因缺陷小鼠的制备
通过使上述中得到的RPE65 KO小鼠与实施例3中制备的Klhl18 KO小鼠交配，得到RPE65基因与Klhl18基因的异源缺陷小鼠。使RPE65基因与Klhl18基因的异源缺陷小鼠彼此交配，得到RPE65基因与Klhl18基因完全缺陷的小鼠(称作双KO小鼠)。
(3)视网膜电图(Electroretinogram；ERG)检查
除了准备生后6月龄的RPE65缺陷小鼠或双KO小鼠以外，以与实施例7同样的方式，使其进行明适应或暗适应，测定ERG。
(结果)
由上述内容确认到，在暗处条件及明处条件的任一条件下，双KO小鼠的视网膜电图的电位均高于RPE65缺陷小鼠(图23)。该结果表明，RPE65缺陷小鼠的视网膜视细胞的变性受到Klhl18缺失的抑制，暗示了通过使Klhl18缺失或受到抑制，可有效地改善或预防遗传性的视网膜色素变性。
[实施例19](针对给予了泛素化复合蛋白的活性抑制物质的小鼠的光损伤实验)
在暗处，对在黑暗下饲养7小时使其进行了暗适应的4周龄的BALB/c小鼠(Japan SLC,Inc.)的背部皮下注射(60mg/kg)MLN4924(Chemscene公司)。4小时后，将小鼠放入周围的4个面及地面装有镜子的箱子中，从蓝色LED灯照射蓝色的光。光的波长约为450nm，到达小鼠的光约为7000勒克斯。在照射3小时蓝光后在普通的环境下饲养10小时。将其作为1个循环，重复该循环共3天。在最后一次照射蓝光4天后，以与实施例16相同的方式，进行视网膜电图(ERG)测定及通过视网膜解剖进行组织分析。另外，作为对照，使用给予了DMSO的小鼠。
(结果)
由上述内容确认到，给予了MLN4924的小鼠中的a波(视细胞活动)及b波(双极细胞活动)的电位高于对照小鼠(图24)。该结果表明，通过给予MLN4924，可抑制由光损伤引起的视网膜生理功能减退。
此外确认到，在视网膜的免疫荧光染色分析中，与对照小鼠相比，给予了MLN4924的小鼠更好地保持了视杆细胞(标志物：视紫红质)及视锥细胞(标志物：S-opsin、M-opsin)的信号强度与厚度(图25)。该结果证实了，通过给予MLN4924，可抑制由光损伤引起的视细胞的变性，维持视细胞。
进一步确认到，与对照小鼠的视网膜相比，给予了MLN4924的小鼠的视网膜保持了视细胞层的厚度(图26)。该结果证实了，通过给予MLN4924，可抑制由光损伤引起的视细胞的变性。
SEQUENCE LISTING
<110> 国立大学法人大阪大学
古川贵久
<120> 光感受灵敏度的抑制或减弱剂
<130> KHP192117120.4
<150> JP 2017-053811
<151> 2017-03-17
<150> JP 2017-248490
<151> 2017-12-25
<160> 85
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 4573
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 1
ggcttcgcgt tctgggcagc cttcagcgtg agcccttgcc ccgccctggt tagtgtgaag 60
cctgctggcc aggcctgcgc agttgcggcg gccggggaag atggtggagg acggcgcgga 120
ggagctggag gacttggtgc atttctccgt gtcggagttg cctagtcgcg gctacggcgt 180
catggaggag atccggcggc agggcaagct atgcgacgtg acgctaaaga ttggggacca 240
caagttcagt gctcaccgga tcgtcttagc ggcctccatc ccgtacttcc atgctatgtt 300
tacgaacgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta atgcagggaa tggacccaag 360
tgccctggag gctctcatca actttgctta taatggcaac cttgctatcg accagcagaa 420
tgtgcagtcc ctgctgatgg gggcaagctt cctgcagctg cagagcatca aagatgcttg 480
ctgcacgttc ctccgagaaa ggcttcaccc caaaaattgc ctgggtgtgc gccagtttgc 540
cgagacgatg atgtgtgctg tgttgtacga tgcagccaac agcttcatcc accagcactt 600
tgtagaggtg tctctgtccg aagagttcct ggccctgccc ttggaagacg tgcttgagct 660
ggtgtcccgg gatgagctga atgtgaagtc agaggagcag gtttttgaag ctgcattggc 720
ctgggtcagg tatgaccggg agcagagggg accatgcctg cccgagctgc tgtccaatat 780
ccgcctgcct ctttgccggc cccagttctt atcagatcga gtgcagcaag atgacctggt 840
acggtgctgt cacaaatgca gggacctggt cgatgaagca aaggactatc atctgatgcc 900
agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag gactcggccc cgatgctgca cgtccatcgc 960
tgggctcatc tacgctgtgg ggggcctcaa ctcagcaggt gattccctga atgtggtgga 1020
agtgttcgac cctatcgcca atcgctggga aaagtgccat cccatgacaa cagcccgaag 1080
ccgtgtgggt gtggctgtgg tgaacgggct cctctatgct atcgggggat atgatggtca 1140
gttgcggctg agcaccgtgg aggcctacaa tcctgagacg gacacatgga cccgagtggg 1200
gagcatgaat agcaagcgaa gtgccatggg gacagtcgtg ctggatggac agatctacgt 1260
gtgtggaggc tatgacggca actcctccct caactctgtg gagacctact cacctgagac 1320
ggacaagtgg acagtggtga ctccgatgag ctcaaaccgg agtgctgctg gggtgacagt 1380
ctttgagggc aggatatatg tgtcaggagg ccacgatggc ttgcagatct tcagcagtgt 1440
ggaacactac aaccaccaca cggccacctg gcacccggca gccagcatgc tcaacaagcg 1500
ctgccgacac ggagccgcct ccctgggaag caagatgttt gtctgtgggg gctatgatgg 1560
ctctggcttc ctcagtattg ctgagatgta cagctctgtg gcagaccagt ggtgtctcat 1620
agtacccatg cacacacgcc ggagccgggt ctccctcgtg gccagctgtg ggcgcctcta 1680
tgcagtggga ggttacgatg gacagtcaaa cctaagctca gtggagatgt acgacccaga 1740
gacggaccgc tggacattta tggcccccat ggcatgccac gagggggggg ttggtgtggg 1800
ctgcatccct cttctcacca tctaaggaga ggatgggacg tggtgggcta gggatctggt 1860
acaagcatag gcgcttcctt ccaggggaga gtcctctcag aagaggcagt ggtggaccag 1920
aagacggggt gtaatgtgag cttgccagag ggacagtttt tccaggtgct taagtcctct 1980
ctcactgtgc tgcccttgtg accttaggtt gtcaagatgc acagcacagg acaggagtcc 2040
ctctggggtc ccacagccag taacacggaa gtgctttgct ggtccaggca cacaggctcc 2100
atccaagccc agcgaacacc tgctgcagca ctggcccagc tcccccttgc cacagggagc 2160
actcatgggc aggaggtctt ccagccgagc cttcccttct cctgcagccc tgctgtggcc 2220
gcttgggaag tgtgggtaaa gctgggagag aagggacacc ctggtgttgt cactgcctgt 2280
ggtggtgcag ctacagcagc tagcatgctg cgagtgcacg ggctctccct tcgacagggg 2340
cacagaggac ttggcccctg tctccagcaa gcagggagaa cagaagtctt ccccatgcct 2400
gattttttgg gaatccagtg aggtctttct ccacttgtcc ccaagaaaca ggaagggaat 2460
ggagatgctc gagagaaact ggaggaaatg gaaacaagaa aatgttgaag agaaactgga 2520
aggaaaaggc ttgaagtgaa cattttccac aggacggaaa cagaaaagac actaaaaaca 2580
aacacacatt tacatggaga accatcaacc atgacaacag tggtgtccac tcccacattc 2640
ggatcccagg gtcctacgtc ctcctaaagc agtcggggtt tcctctgaat cccacagtgt 2700
gtctgaaatc aggacattct tgactgacct gtagcaaggt gctcatgggg tttggtctcc 2760
tcacccacgt cagaggactt tttaaatcat aggcttaggg agcgggttaa attactgcca 2820
ctcacctctg cccgagctcc caactgtcac cccatggtta cctccctaca ccacccagcg 2880
ctcccacaga tccccactcc cacgtacatc ctttcccttt ttggccagca agaaacaaca 2940
tgtctgccca gattcgcact cacccatcca ccatccttga ataactctcc ctcatcacaa 3000
cgcttccaga gcacattgac catttgtacc tctaggacct aaccaggggc ttgctcctac 3060
cagccatgga ccagcttggt caggtgactc gtcttccctg ccattccgct attttccatc 3120
catttgccaa ccctgggtgt ccgtccacct tctctccagc aagatgggcc tttacattca 3180
agctacgaac gctggcgtca tggtataaag gcttacaaag aaatgtcttt tgctgctgca 3240
aggaagagat tttctatttc ttcccctgat cttggcaaat gacctcgtga agagactcaa 3300
tgctcctcct ccctctggat gggaccttac catagcacag aaggacccag agggagactg 3360
tctcttacca gtgcactggg cagtggggca gaccttcaac tgccgctgcc aaaatctgct 3420
ttcctaaaat ccttccagta gcgacgagaa ggatataatt gtttctagcc ccaaactggg 3480
tcttagggtc cggtctgttc cactgtccac ctgattggtt tcttgccctc tgctgcctgc 3540
ctggatcggc ctagaagacg gttcaggcgg ctctgggtga agcctgcggg ggcagggggg 3600
tggtcccttt ccccagacca tcaggtttcc cagtgtgtgc aattgccata gattcagaag 3660
gaaggactct tgttccctgc aatgtaaaga gccgggcctc tgctctaagc acttgaaaat 3720
aatgttttta tcttaaaaga ctgaacaatc tggtaactga tacatcttaa ctaggctccc 3780
agtggagcgc cagcatttct tcctgcccct cagtttgcct gctgaggtag actctagggg 3840
actatgggtc ttggtttcct cttagtccta ttaggagggg tgtatccacg ctcctcttat 3900
taagtccttc tgtgaatgta ctgcccagcc tcgactgtga aggtgctgag aaccagtccg 3960
tgggctccca ggtgggcctc ctgggtcctc acgatgcaag cagactgcat ccctagagat 4020
gatacgccat ctccccaccc cccccgccac cccaccccgg cctgctgctg ccaggttaac 4080
cttcctgcct ccactcccac ctcctagtgt agacagtgtt tccaagaacc atcaagtcag 4140
tgttttgatc taggctctga gcacacaagc gaacagaaac atttttatac tcccctgtct 4200
gagggcgatg gctgatctgt ctcagtgtca gaactgtagg atcatgtgag aacaggcatc 4260
acccaaggac actggaaaga atgtagcagg aggtgggtcc gacacgcctg gtgggccatg 4320
gggtctggcc actgcacttc ctcttctcct ctctctctgg gcttcaccag aggtcacaag 4380
cagaagagag ctgaagccca gcctctgatg gaactaagta ggaatcctga ccctcttcac 4440
ccacagctat ttcacgggaa acttttattt ataggacgca tgtcttttgt gttgagaaac 4500
caaagagaaa taaagagaac acgcctaata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4560
aaaaaaaaaa aaa 4573
<210> 2
<211> 1725
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 2
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gacttggtgc atttctccgt gtcggagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct atgcgacgtg 120
acgctaaaga ttggggacca caagttcagt gctcaccgga tcgtcttagc ggcctccatc 180
ccgtacttcc atgctatgtt tacgaacgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcagggaa tggacccaag tgccctggag gctctcatca actttgctta taatggcaac 300
cttgctatcg accagcagaa tgtgcagtcc ctgctgatgg gggcaagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagatgcttg ctgcacgttc ctccgagaaa ggcttcaccc caaaaattgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc cgagacgatg atgtgtgctg tgttgtacga tgcagccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtagaggtg tctctgtccg aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtcccgg gatgagctga atgtgaagtc agaggagcag 600
gtttttgaag ctgcattggc ctgggtcagg tatgaccggg agcagagggg accatgcctg 660
cccgagctgc tgtccaatat ccgcctgcct ctttgccggc cccagttctt atcagatcga 720
gtgcagcaag atgacctggt acggtgctgt cacaaatgca gggacctggt cgatgaagca 780
aaggactatc atctgatgcc agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag gactcggccc 840
cgatgctgca cgtccatcgc tgggctcatc tacgctgtgg ggggcctcaa ctcagcaggt 900
gattccctga atgtggtgga agtgttcgac cctatcgcca atcgctggga aaagtgccat 960
cccatgacaa cagcccgaag ccgtgtgggt gtggctgtgg tgaacgggct cctctatgct 1020
atcgggggat atgatggtca gttgcggctg agcaccgtgg aggcctacaa tcctgagacg 1080
gacacatgga cccgagtggg gagcatgaat agcaagcgaa gtgccatggg gacagtcgtg 1140
ctggatggac agatctacgt gtgtggaggc tatgacggca actcctccct caactctgtg 1200
gagacctact cacctgagac ggacaagtgg acagtggtga ctccgatgag ctcaaaccgg 1260
agtgctgctg gggtgacagt ctttgagggc aggatatatg tgtcaggagg ccacgatggc 1320
ttgcagatct tcagcagtgt ggaacactac aaccaccaca cggccacctg gcacccggca 1380
gccagcatgc tcaacaagcg ctgccgacac ggagccgcct ccctgggaag caagatgttt 1440
gtctgtgggg gctatgatgg ctctggcttc ctcagtattg ctgagatgta cagctctgtg 1500
gcagaccagt ggtgtctcat agtacccatg cacacacgcc ggagccgggt ctccctcgtg 1560
gccagctgtg ggcgcctcta tgcagtggga ggttacgatg gacagtcaaa cctaagctca 1620
gtggagatgt acgacccaga gacggaccgc tggacattta tggcccccat ggcatgccac 1680
gagggggggg ttggtgtggg ctgcatccct cttctcacca tctaa 1725
<210> 3
<211> 574
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 3
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Leu Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
195 200 205
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Cys Leu Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
225 230 235 240
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
245 250 255
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
260 265 270
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Gly Asp Ser Leu Asn
290 295 300
Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Arg Trp Glu Lys Cys His
305 310 315 320
Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val Ala Val Val Asn Gly
325 330 335
Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Leu Arg Leu Ser Thr
340 345 350
Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp Thr Arg Val Gly Ser
355 360 365
Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val Val Leu Asp Gly Gln
370 375 380
Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser Ser Leu Asn Ser Val
385 390 395 400
Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr Val Val Thr Pro Met
405 410 415
Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val Phe Glu Gly Arg Ile
420 425 430
Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile Phe Ser Ser Val Glu
435 440 445
His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro Ala Ala Ser Met Leu
450 455 460
Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu Gly Ser Lys Met Phe
465 470 475 480
Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu Ser Ile Ala Glu Met
485 490 495
Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile Val Pro Met His Thr
500 505 510
Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys Gly Arg Leu Tyr Ala
515 520 525
Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser Ser Val Glu Met Tyr
530 535 540
Asp Pro Glu Thr Asp Arg Trp Thr Phe Met Ala Pro Met Ala Cys His
545 550 555 560
Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu Leu Thr Ile
565 570
<210> 4
<211> 4538
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 4
cgcgttctgg gcagccttca gcgtgagccc ttgccccgcc ctggttagtg tgaagcctgc 60
tggccaggcc tgcgcagttg cggcggccgg ggaagatggt ggaggacggc gcggaggagc 120
tggaggactt ggtgcatttc tccgtgtcgg agttgcctag tcgcggctac ggcgtcatgg 180
aggagatccg gcggcagggc aagctatgcg acgtgacgct aaagattggg gaccacaagt 240
tcagtgctca ccggatcgtc ttagcggcct ccatcccgta cttccatgct atgtttacga 300
acgacatgat ggagtgcaag caggatgaga ttgtaatgca gggaatggac ccaagtgccc 360
tggaggctct catcaacttt gcttataatg gcaaccttgc tatcgaccag cagaatgtgc 420
agtccctgct gatgggggca agcttcctgc agctgcagag catcaaagat gcttgctgca 480
cgttcctccg agaaaggctt caccccaaaa attgcctggg tgtgcgccag tttgccgaga 540
cgatgatgtg tgctgtgttg tacgatgcag ccaacagctt catccaccag cactttgtag 600
aggtgtctct gtccgaagag ttcctggccc tgcccttgga agacgtgctt gagctggtgt 660
cccgggatga gctgaatgtg aagtcagagg agcaggtttt tgaagctgca ttggcctggg 720
tcaggtatga ccgggagcag aggggaccat gcctgcccga gctgctgtcc aatatccgcc 780
tgcctctttg ccggccccag ttcttatcag atcgagtgca gcaagatgac ctggtacggt 840
gctgtcacaa atgcagggac ctggtcgatg aagcaaagga ctatcatctg atgccagagc 900
gccggcccca cctgccagct ttcaggactc ggccccgatg ctgcacgtcc atcgctgggc 960
tcatctacgc tgtggggggc ctcaactcag cagcaaattt ttatgcaggt gattccctga 1020
atgtggtgga agtgttcgac cctatcgcca atcgctggga aaagtgccat cccatgacaa 1080
cagcccgaag ccgtgtgggt gtggctgtgg tgaacgggct cctctatgct atcgggggat 1140
atgatggtca gttgcggctg agcaccgtgg aggcctacaa tcctgagacg gacacatgga 1200
cccgagtggg gagcatgaat agcaagcgaa gtgccatggg gacagtcgtg ctggatggac 1260
agatctacgt gtgtggaggc tatgacggca actcctccct caactctgtg gagacctact 1320
cacctgagac ggacaagtgg acagtggtga ctccgatgag ctcaaaccgg agtgctgctg 1380
gggtgacagt ctttgagggc aggatatatg tgtcaggagg ccacgatggc ttgcagatct 1440
tcagcagtgt ggaacactac aaccaccaca cggccacctg gcacccggca gccagcatgc 1500
tcaacaagcg ctgccgacac ggagccgcct ccctgggaag caagatgttt gtctgtgggg 1560
gctatgatgg ctctggcttc ctcagtattg ctgagatgta cagctctgtg gcagaccagt 1620
ggtgtctcat agtacccatg cacacacgcc ggagccgggt ctccctcgtg gccagctgtg 1680
ggcgcctcta tgcagtggga ggttacgatg gacagtcaaa cctaagctca gtggagatgt 1740
acgacccaga gacggaccgc tggacattta tggcccccat ggcatgccac gagggggggg 1800
ttggtgtggg ctgcatccct cttctcacca tctaaggaga ggatgggacg tggtgggcta 1860
gggatctggt acaagcatag gcgcttcctt ccaggggaga gtcctctcag aagaggcagt 1920
ggtggaccag aagacggggt gtaatgtgag cttgccagag ggacagtttt tccaggtgct 1980
taagtcctct ctcactgtgc tgcccttgtg accttaggtt gtcaagatgc acagcacagg 2040
acaggagtcc ctctggggtc ccacagccag taacacggaa gtgctttgct ggtccaggca 2100
cacaggctcc atccaagccc agcgaacacc tgctgcagca ctggcccagc tcccccttgc 2160
cacagggagc actcatgggc aggaggtctt ccagccgagc cttcccttct cctgcagccc 2220
tgctgtggcc gcttgggaag tgtgggtaaa gctgggagag aagggacacc ctggtgttgt 2280
cactgcctgt ggtggtgcag ctacagcagc tagcatgctg cgagtgcacg ggctctccct 2340
tcgacagggg cacagaggac ttggcccctg tctccagcaa gcagggagaa cagaagtctt 2400
ccccatgcct gattttttgg gaatccagtg aggtctttct ccacttgtcc ccaagaaaca 2460
ggaagggaat ggagatgctc gagagaaact ggaggaaatg gaaacaagaa aatgttgaag 2520
agaaactgga aggaaaaggc ttgaagtgaa cattttccac aggacggaaa cagaaaagac 2580
actaaaaaca aacacacatt tacatggaga accatcaacc atgacaacag tggtgtccac 2640
tcccacattc ggatcccagg gtcctacgtc ctcctaaagc agtcggggtt tcctctgaat 2700
cccacagtgt gtctgaaatc aggacattct tgactgacct gtagcaaggt gctcatgggg 2760
tttggtctcc tcacccacgt cagaggactt tttaaatcat aggcttaggg agcgggttaa 2820
attactgcca ctcacctctg cccgagctcc caactgtcac cccatggtta cctccctaca 2880
ccacccagcg ctcccacaga tccccactcc cacgtacatc ctttcccttt ttggccagca 2940
agaaacaaca tgtctgccca gattcgcact cacccatcca ccatccttga ataactctcc 3000
ctcatcacaa cgcttccaga gcacattgac catttgtacc tctaggacct aaccaggggc 3060
ttgctcctac cagccatgga ccagcttggt caggtgactc gtcttccctg ccattccgct 3120
attttccatc catttgccaa ccctgggtgt ccgtccacct tctctccagc aagatgggcc 3180
tttacattca agctacgaac gctggcgtca tggtataaag gcttacaaag aaatgtcttt 3240
tgctgctgca aggaagagat tttctatttc ttcccctgat cttggcaaat gacctcgtga 3300
agagactcaa tgctcctcct ccctctggat gggaccttac catagcacag aaggacccag 3360
agggagactg tctcttacca gtgcactggg cagtggggca gaccttcaac tgccgctgcc 3420
aaaatctgct ttcctaaaat ccttccagta gcgacgagaa ggatataatt gtttctagcc 3480
ccaaactggg tcttagggtc cggtctgttc cactgtccac ctgattggtt tcttgccctc 3540
tgctgcctgc ctggatcggc ctagaagacg gttcaggcgg ctctgggtga agcctgcggg 3600
ggcagggggg tggtcccttt ccccagacca tcaggtttcc cagtgtgtgc aattgccata 3660
gattcagaag gaaggactct tgttccctgc aatgtaaaga gccgggcctc tgctctaagc 3720
acttgaaaat aatgttttta tcttaaaaga ctgaacaatc tggtaactga tacatcttaa 3780
ctaggctccc agtggagcgc cagcatttct tcctgcccct cagtttgcct gctgaggtag 3840
actctagggg actatgggtc ttggtttcct cttagtccta ttaggagggg tgtatccacg 3900
ctcctcttat taagtccttc tgtgaatgta ctgcccagcc tcgactgtga aggtgctgag 3960
aaccagtccg tgggctccca ggtgggcctc ctgggtcctc acgatgcaag cagactgcat 4020
ccctagagat gatacgccat ctccccaccc cccccgccac cccaccccgg cctgctgctg 4080
ccaggttaac cttcctgcct ccactcccac ctcctagtgt agacagtgtt tccaagaacc 4140
atcaagtcag tgttttgatc taggctctga gcacacaagc gaacagaaac atttttatac 4200
tcccctgtct gagggcgatg gctgatctgt ctcagtgtca gaactgtagg atcatgtgag 4260
aacaggcatc acccaaggac actggaaaga atgtagcagg aggtgggtcc gacacgcctg 4320
gtgggccatg gggtctggcc actgcacttc ctcttctcct ctctctctgg gcttcaccag 4380
aggtcacaag cagaagagag ctgaagccca gcctctgatg gaactaagta ggaatcctga 4440
ccctcttcac ccacagctat ttcacgggaa acttttattt ataggacgca tgtcttttgt 4500
gttgagaaac caaagagaaa taaagagaac acgcctaa 4538
<210> 5
<211> 1740
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 5
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gacttggtgc atttctccgt gtcggagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct atgcgacgtg 120
acgctaaaga ttggggacca caagttcagt gctcaccgga tcgtcttagc ggcctccatc 180
ccgtacttcc atgctatgtt tacgaacgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcagggaa tggacccaag tgccctggag gctctcatca actttgctta taatggcaac 300
cttgctatcg accagcagaa tgtgcagtcc ctgctgatgg gggcaagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagatgcttg ctgcacgttc ctccgagaaa ggcttcaccc caaaaattgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc cgagacgatg atgtgtgctg tgttgtacga tgcagccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtagaggtg tctctgtccg aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtcccgg gatgagctga atgtgaagtc agaggagcag 600
gtttttgaag ctgcattggc ctgggtcagg tatgaccggg agcagagggg accatgcctg 660
cccgagctgc tgtccaatat ccgcctgcct ctttgccggc cccagttctt atcagatcga 720
gtgcagcaag atgacctggt acggtgctgt cacaaatgca gggacctggt cgatgaagca 780
aaggactatc atctgatgcc agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag gactcggccc 840
cgatgctgca cgtccatcgc tgggctcatc tacgctgtgg ggggcctcaa ctcagcagca 900
aatttttatg caggtgattc cctgaatgtg gtggaagtgt tcgaccctat cgccaatcgc 960
tgggaaaagt gccatcccat gacaacagcc cgaagccgtg tgggtgtggc tgtggtgaac 1020
gggctcctct atgctatcgg gggatatgat ggtcagttgc ggctgagcac cgtggaggcc 1080
tacaatcctg agacggacac atggacccga gtggggagca tgaatagcaa gcgaagtgcc 1140
atggggacag tcgtgctgga tggacagatc tacgtgtgtg gaggctatga cggcaactcc 1200
tccctcaact ctgtggagac ctactcacct gagacggaca agtggacagt ggtgactccg 1260
atgagctcaa accggagtgc tgctggggtg acagtctttg agggcaggat atatgtgtca 1320
ggaggccacg atggcttgca gatcttcagc agtgtggaac actacaacca ccacacggcc 1380
acctggcacc cggcagccag catgctcaac aagcgctgcc gacacggagc cgcctccctg 1440
ggaagcaaga tgtttgtctg tgggggctat gatggctctg gcttcctcag tattgctgag 1500
atgtacagct ctgtggcaga ccagtggtgt ctcatagtac ccatgcacac acgccggagc 1560
cgggtctccc tcgtggccag ctgtgggcgc ctctatgcag tgggaggtta cgatggacag 1620
tcaaacctaa gctcagtgga gatgtacgac ccagagacgg accgctggac atttatggcc 1680
cccatggcat gccacgaggg gggggttggt gtgggctgca tccctcttct caccatctaa 1740
<210> 6
<211> 579
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 6
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Leu Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
195 200 205
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Cys Leu Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
225 230 235 240
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
245 250 255
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
260 265 270
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala
290 295 300
Gly Asp Ser Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Arg
305 310 315 320
Trp Glu Lys Cys His Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val
325 330 335
Ala Val Val Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln
340 345 350
Leu Arg Leu Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp
355 360 365
Thr Arg Val Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val
370 375 380
Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser
385 390 395 400
Ser Leu Asn Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr
405 410 415
Val Val Thr Pro Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val
420 425 430
Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile
435 440 445
Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro
450 455 460
Ala Ala Ser Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu
465 470 475 480
Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu
485 490 495
Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile
500 505 510
Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys
515 520 525
Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser
530 535 540
Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Arg Trp Thr Phe Met Ala
545 550 555 560
Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu
565 570 575
Leu Thr Ile
<210> 7
<211> 3165
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 7
cttcgcgttc tgggcagcct tcagcgtgag cccttgcccc gccctggtta gtgtgaagcc 60
tgctggccag gcctgcgcag ttgcggcggc cggggaagat ggtggaggac ggcgcggagg 120
agctggagga cttggtgcat ttctccgtgt cggagttgcc tagtcgcggc tacggcgtca 180
tggaggagat ccggcggcag ggcaagctat gcgacgtgac gctaaagatt ggggaccaca 240
agttcagtgc tcaccggatc gtcttagcgg cctccatccc gtacttccat gctatgttta 300
cgaacgacat gatggagtgc aagcaggatg agattgtaat gcagggaatg gacccaagtg 360
ccctggaggc tctcatcaac tttgcttata atggcaacct tgctatcgac cagcagaatg 420
tgcagtccct gctgatgggg gcaagcttcc tgcagctgca gagcatcaaa gatgcttgct 480
gcacgttcct ccgagaaagg cttcacccca aaaattgcct gggtgtgcgc cagtttgccg 540
agacgatgat gtgtgctgtg ttgtacgatg cagccaacag cttcatccac cagcactttg 600
tagaggtgtc tctgtccgaa gagttcctgg ccctgccctt ggaagacgtg cttgagctgg 660
tgtcccggga tgagctgaat gtgaagtcag aggagcagag tgagcatgtc caaaggaggg 720
aggagcttgg cacaggaatg gaggacaccc atgtagccat ctctagaaca caggtcagca 780
gagaggtttt tgaagctgca ttggcctggg tcaggtatga ccgggagcag aggggaccat 840
gcctgcccga gctgctgtcc aatatccgcc tgcctctttg ccggccccag ttcttatcag 900
atcgagtgca gcaagatgac ctggtacggt gctgtcacaa atgcagggac ctggtcgatg 960
aagcaaagga ctatcatctg atgccagagc gccggcccca cctgccagct ttcaggactc 1020
ggccccgatg ctgcacgtcc atcgctgggc tcatctacgc tgtggggggc ctcaactcag 1080
cagcaaattt ttatgcaggt gattccctga atgtggtgga agtgttcgac cctatcgcca 1140
atcgctggga aaagtgccat cccatgacaa cagcccgaag ccgtgtgggt gtggctgtgg 1200
tgaacgggct cctctatgct atcgggggat atgatggtca gttgcggctg agcaccgtgg 1260
aggcctacaa tcctgagacg gacacatgga cccgagtggg gagcatgaat agcaagcgaa 1320
gtgccatggg gacagtcgtg ctggatggac agatctacgt gtgtggaggc tatgacggca 1380
actcctccct caactctgtg gagacctact cacctgagac ggacaagtaa ggctgactta 1440
tccccctgcc tcagcttctt gagtgctgaa attacagata gaaactatta tactcggcct 1500
accttcccca cctccaggcc tttgtgcttg ccaggcttcc agcccccctc cccccacccc 1560
cactcccacc tcttgtttag ttttgctttg ctttgttgga gaaaaggtct caacctcagg 1620
actctgatga gccacctcag ccacagagac atgccgtggc acggagctta aagcttctcc 1680
tggctaggaa gtgacttaac aatacttgca tgtagtcgat gtctacatcc ttggctaaat 1740
gtcagacacg gtgatgcgcc cctttgatcc ctttacttga aggcagaggc aagtgtgtct 1800
ccgtgagttc aaaaccagtc tgctttatgt agtgcattct agactagcca aggctacaaa 1860
gcaggacttg gtctcaaaaa aacaaaacaa aaaaatatat tttttaattc cttgtttaag 1920
tgaaatttca tggttaaatt tcaaaagagc taaagcaatg gtggttcaat cccaagactt 1980
gaggtggagg caggaggctc aggagttcga ggtgacatga acccatttca aataaacgaa 2040
aggctgagat gtttggaaac acttattcct tggtcacgtc agtccactgt actggaagtg 2100
caggtgcaga tgctccttag aagcagataa ggagcatctg cacagcttgt tccacagcag 2160
tgaggcctgc tgtgaaggac tgtggggtca gagaaccccg ggcagagttg gtatctgttt 2220
cttcagagcc tttgtcttgc caccacacat acgacattgc aaaagttcta gaaaatctgg 2280
cggtgaggaa tcccgtttaa acttgcgttc tctgtaacac ccattacaat cgtgtaggat 2340
gcttttgtgg aacactagaa acactggcaa tgctggctga attactcatt ctggtgtttg 2400
tatcctcccg tcttagataa ctgactgagc ggatgggttg agccaactca tcagcacatt 2460
ctaaagccag tcttctgttg cctagcaact gactgcagct cttatcaagt agaaaggagg 2520
ctggtcctcc ctggtgctcc cttttggtta tcctcaggta ggctggtcct ccctggtgcc 2580
tgcttttttt tttatcagat tgacaggttc ctcctagcgc tcagtttggt aggccatgag 2640
cgcactgtca ctgtctttcc ttggaggtct gtgctgtgtc tggagctctt atcatggtgt 2700
ggggagcatt catcactcta gggcaggggc acaaggtgga ctcaccagac agacagtgag 2760
gctgagggga tggcttacgt ttataaaata tttgccctgc aagaatgaat ccaaaaatgc 2820
caggcatgat agttcatgct tatagtcctg gctgagaagg tggagacagg aggatccctc 2880
agagcttgct ggcctgccag tctagcttaa tagatgagct ccaggccagt aagatcctgt 2940
gtctcagcac ttgagagcta caacaggagg actccagtcc aaagccagcc cgagctacag 3000
aatgagagcc ttcctcagca aacaaacaga accaggcagg atggcacatg cctttaattc 3060
caggactaag gaggcagagg tagagggttc gaggctagcc ctgtctacag agttctagga 3120
cagccagggc tacacagggc tacaggtctc aaagaaagaa agaaa 3165
<210> 8
<211> 1332
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 8
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gacttggtgc atttctccgt gtcggagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct atgcgacgtg 120
acgctaaaga ttggggacca caagttcagt gctcaccgga tcgtcttagc ggcctccatc 180
ccgtacttcc atgctatgtt tacgaacgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcagggaa tggacccaag tgccctggag gctctcatca actttgctta taatggcaac 300
cttgctatcg accagcagaa tgtgcagtcc ctgctgatgg gggcaagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagatgcttg ctgcacgttc ctccgagaaa ggcttcaccc caaaaattgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc cgagacgatg atgtgtgctg tgttgtacga tgcagccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtagaggtg tctctgtccg aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtcccgg gatgagctga atgtgaagtc agaggagcag 600
agtgagcatg tccaaaggag ggaggagctt ggcacaggaa tggaggacac ccatgtagcc 660
atctctagaa cacaggtcag cagagaggtt tttgaagctg cattggcctg ggtcaggtat 720
gaccgggagc agaggggacc atgcctgccc gagctgctgt ccaatatccg cctgcctctt 780
tgccggcccc agttcttatc agatcgagtg cagcaagatg acctggtacg gtgctgtcac 840
aaatgcaggg acctggtcga tgaagcaaag gactatcatc tgatgccaga gcgccggccc 900
cacctgccag ctttcaggac tcggccccga tgctgcacgt ccatcgctgg gctcatctac 960
gctgtggggg gcctcaactc agcagcaaat ttttatgcag gtgattccct gaatgtggtg 1020
gaagtgttcg accctatcgc caatcgctgg gaaaagtgcc atcccatgac aacagcccga 1080
agccgtgtgg gtgtggctgt ggtgaacggg ctcctctatg ctatcggggg atatgatggt 1140
cagttgcggc tgagcaccgt ggaggcctac aatcctgaga cggacacatg gacccgagtg 1200
gggagcatga atagcaagcg aagtgccatg gggacagtcg tgctggatgg acagatctac 1260
gtgtgtggag gctatgacgg caactcctcc ctcaactctg tggagaccta ctcacctgag 1320
acggacaagt aa 1332
<210> 9
<211> 443
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 9
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Leu Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Ser Glu His Val Gln Arg Arg Glu
195 200 205
Glu Leu Gly Thr Gly Met Glu Asp Thr His Val Ala Ile Ser Arg Thr
210 215 220
Gln Val Ser Arg Glu Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp Val Arg Tyr
225 230 235 240
Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Cys Leu Pro Glu Leu Leu Ser Asn Ile
245 250 255
Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg Val Gln Gln
260 265 270
Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu Val Asp Glu
275 280 285
Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His Leu Pro Ala
290 295 300
Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly Leu Ile Tyr
305 310 315 320
Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala Gly Asp Ser
325 330 335
Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Arg Trp Glu Lys
340 345 350
Cys His Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val Ala Val Val
355 360 365
Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Leu Arg Leu
370 375 380
Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp Thr Arg Val
385 390 395 400
Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val Val Leu Asp
405 410 415
Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser Ser Leu Asn
420 425 430
Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys
435 440
<210> 10
<211> 4743
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 10
gcggccgcgg aggcccgtcc gattgctgct ccgcgctccg agcggctgtc ggcgtgcgct 60
atcgccccgc cctggttagt gtctagccgg ccggcgaggc ctgcgcagtt gcagcggccg 120
gggaagatgg tggaggacgg cgcggaggag ctggaggatc tggtgcactt ctccgtgtct 180
gagttgccta gtcgcggcta cggcgtcatg gaggagatcc ggcggcaggg caagctgtgc 240
gacgtgaccc tcaagattgg ggaccacaaa ttcagtgccc accggattgt cttagcagcc 300
tcgatcccgt atttccatgc tatgtttaca aatgacatga tggagtgcaa gcaggatgag 360
attgtaatgc aaggaatgga cccaagtgcc ctggaggctc tgatcaactt tgcctacaac 420
ggcaaccttg ccattgacca gcaaaatgtc cagtcattgc tgatgggggc gagcttcctg 480
cagctgcaga gcatcaaaga cgcctgctgc acattccttc gagaacggct tcacccaaaa 540
aactgcctgg gtgtgcgcca gtttgctgag acaatgatgt gtgctgtgct gtacgacgct 600
gccaacagct tcatccacca gcactttgtg gaggtgtcca tgtcagaaga gttcctggcc 660
ctgcccttgg aagacgtgct tgagctggtg tctcgggatg agctgaatgt caaatctgag 720
gagcaggtct ttgaagctgc attggcctgg gtcagatacg accgggagca gaggggtccc 780
tacctgcctg agctgctgtc caatatccgc ctgcccctct gtcggcccca gttcctttca 840
gacagagtac agcaggatga cctggtgcgt tgctgccaca aatgcaggga cctggtagac 900
gaagcaaagg actaccacct catgccagag cgccggcccc acctgccagc tttcagaacc 960
cggccacgct gctgcacatc catcgctgga cttatctacg ctgtaggggg cctcaactca 1020
gcaggtgatt ccctgaatgt ggtggaagtg ttcgacccca ttgccaattg ctgggagaga 1080
tgccgtccca tgacaacagc ccgcagccgc gttggcgtgg ctgtggtgaa cgggcttctc 1140
tatgccatcg gaggatatga cggccagcta cggctgagca ctgtggaggc ctacaacccg 1200
gagacagaca catggaccag agtggggagc atgaatagca agagaagtgc catggggaca 1260
gtcgtgctgg atgggcagat ctacgtctgt gggggctacg atggcaactc ttccctcagc 1320
tccgtggaga cctactcacc tgagacggac aaatggacag tggtgacctc gatgagctcg 1380
aatcgcagtg ctgctggggt tacagtcttt gagggcagga tatatgtgtc aggcggccat 1440
gatggtttgc agatcttcag cagtgtggaa cactacaacc accacacagc cacctggcac 1500
cctgcagctg gcatgctcaa caagcgctgc cggcacggag ccgcctccct ggggagcaag 1560
atgtttgtct gcgggggcta cgatggctct ggcttcctca gcattgccga gatgtacagc 1620
tctgtggcag accagtggtg cctgattgtc cccatgcaca cgcgcaggag ccgggtctcc 1680
ctggtggcca gctgtgggcg cctctacgct gttgggggct acgacggaca gtcaaaccta 1740
agctcagtgg agatgtatga cccagagaca gactgctgga cattcatggc ccccatggcg 1800
tgccatgagg gaggggtcgg tgtgggctgc atccctctcc tcaccatcta aggcagagga 1860
tgggatgtgg tggggcaggg atctggtaca gacataggcg cttccttcca ggaacagtcc 1920
ctcaggagag gcagtggacc agaagagatg gcgaaacgtg agctcgccgg aggtacagtt 1980
tttccaggtg cttaagccct cccccactgt gccacccttg tgaccttcag gcttgggtca 2040
tcaagatgca cagcatggaa cacaagctcc tctggatcct gcagctggtg acatggaact 2100
gttttctggt ccacatgaac acaggctcca tccaggccca gctcctaccc accgcctctc 2160
tgtgggccag ctgttcacag aaggccttcc atctgatgct ccccatcgcc tgcttgctct 2220
ccagccgagt ctggccaatt tgccatgggg aggctgcagt gtccaagcct gctggaaact 2280
gggatgtagc tggggacgaa aggacagacc caagcgttct ccctgcctga gatggtgtgg 2340
ccacagcagt ggaaggctgc acacaggcac attccttctt ccacagtggg gcaccaagga 2400
ttctgtcctc attgctgggt aagcagggag aagagaagtt ttccccatgt ctaattttgg 2460
gatttcagtg aggccttttc catctgtcca ggagaacaga agggaaaaaa agatacttga 2520
aagaaactga aggaaattta aacaaagaaa cacttgaaag aaactggaaa gaaaaataat 2580
ttttttatgt gaacaaattt tgcaagaaga aaaaagcata aaagacacta acggcaaatc 2640
tatgtttaaa tggaaaatcg tctaactgga gaagggcggt atccacccca cattcggatc 2700
ccagggtcct gaggcctcgc attgagctgg gggttccctc tgagccccag tgtgtgtgga 2760
atcagtgcac tcttgactgg gcctgtagta aggtgctcat ggggtttgtc ttctcaccca 2820
ccatcagagg acttttaaaa tcataggcgt agagagttag ctatctgctg aattactgcc 2880
actcttcttg gtgggggctc ctagctgtgg ctgggggctc caggcgcccc tgtgattacc 2940
tcctactgcc accatggcgc tcattcagat tccccactct cactaacatt gcttcctttt 3000
ttgaccagca ggaaacagca ggtctggcca gattctcact tgcccatcaa tctcgttctt 3060
ggatgatttc cctcattgtg atgcttctgg ggcacgttga ccatatgcac ctctagaacc 3120
taaccagggc ttccttctac cagctgtggg cgggcttggt ctggtaacct tgtctgctct 3180
gccattccac tgctcctcca tccactcgcc aatcccaaga gtctggcctc cctccagccc 3240
tgggcagact gaccagcaag gtggaccttt acattcaagc acagctggct tttatgacat 3300
aaagaactaa aggccgaaag aatctcttgc tgctgcaaag aacagatttt atatttcttc 3360
ctctaatctt ggcaaatgac ctttaccttt tggaaagatt tcatattgct tcctcctccc 3420
tggataggac ctaatgtagc acagcgggac tcaaagagga ggacattttc tcttgccagt 3480
gcactgggca gtggggctgt ccttcaactg ctgctgccaa aattggtttt ctaaaattct 3540
tccagtagag actaaaagaa gattcaattc ctgtaaccca agactgagtc ttagggctcc 3600
agtctccacc tgcttggttt cctatccttt gctgcctgcc tggggtggcc tggaagcctg 3660
ttcagaaagg cacaatgtgg agcctggggt gtctccccca ccccaggacc gtcaggttta 3720
ccagtgtgtg caatcgccat gtattcagag ggaagtacct ttgttaccta caacttagga 3780
gctaggcctc tgctacaagc acttgaaaat gatattttta tttttaacgt ctcaacaatc 3840
tgatatcgga tgtcgtttaa cctgggctcg tggtagggct ccagcatttc tccctccttc 3900
ctggtttgcc tgtaggggta gactcggaag gtgggtgggg tgtgcatttc ctgttaggag 3960
tgtatcagtg cttgtcttat tataagcccc tttcttttgt gaatttgaag tagcaccaac 4020
aagcctggat tgtgaaggta ttaagaatcg gtctgtgggc tactgagtgg gtccttagga 4080
tactggccca gattttgcca ctgggtatgg cagatcattt tctaccatgg cctgctgctc 4140
ttgtagtgga cttcctgagt ccaatcccac ctcctggtgt agaatttaca ctgctgcacc 4200
tgaggtcgat gtttcaaagt aagatcaagc cagtgttttg atctgggctc tgagcacaag 4260
tcaggaaaca ccaacatatt cacactctcc cagtaggttc ctcagtccga tggtgaatgg 4320
ctattcgtaa atggctggtc tggctctttg gtgttggagc ctttccaata gccccatgaa 4380
aagaagcatc acccaaggat attgtaaaaa ggatgtaaca aggagatagg gtagacattg 4440
tactcagtgg gccttggggc ctagcccagc tctgagcaga ggactgtggc attcactgtc 4500
cttgagtgtt tcaccttctt ggataacaca cgggccttct cttctggatt tcatcagaga 4560
ttacagccag atgggggctg aagaccatcc tcttgaccac agaggtgtga ctgtgggaat 4620
tcctcccaat ttatggtttc ccagaaaatc ttagttcctt ttatttatag aatgcatgtc 4680
ttttgtgtta agaaaccaaa gagaaataaa gagaacactc ctaataaaaa aaaaaaaaaa 4740
aaa 4743
<210> 11
<211> 1725
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc acttctccgt gtctgagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct gtgcgacgtg 120
accctcaaga ttggggacca caaattcagt gcccaccgga ttgtcttagc agcctcgatc 180
ccgtatttcc atgctatgtt tacaaatgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcaaggaa tggacccaag tgccctggag gctctgatca actttgccta caacggcaac 300
cttgccattg accagcaaaa tgtccagtca ttgctgatgg gggcgagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagacgcctg ctgcacattc cttcgagaac ggcttcaccc aaaaaactgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc tgagacaatg atgtgtgctg tgctgtacga cgctgccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtggaggtg tccatgtcag aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtctcgg gatgagctga atgtcaaatc tgaggagcag 600
gtctttgaag ctgcattggc ctgggtcaga tacgaccggg agcagagggg tccctacctg 660
cctgagctgc tgtccaatat ccgcctgccc ctctgtcggc cccagttcct ttcagacaga 720
gtacagcagg atgacctggt gcgttgctgc cacaaatgca gggacctggt agacgaagca 780
aaggactacc acctcatgcc agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag aacccggcca 840
cgctgctgca catccatcgc tggacttatc tacgctgtag ggggcctcaa ctcagcaggt 900
gattccctga atgtggtgga agtgttcgac cccattgcca attgctggga gagatgccgt 960
cccatgacaa cagcccgcag ccgcgttggc gtggctgtgg tgaacgggct tctctatgcc 1020
atcggaggat atgacggcca gctacggctg agcactgtgg aggcctacaa cccggagaca 1080
gacacatgga ccagagtggg gagcatgaat agcaagagaa gtgccatggg gacagtcgtg 1140
ctggatgggc agatctacgt ctgtgggggc tacgatggca actcttccct cagctccgtg 1200
gagacctact cacctgagac ggacaaatgg acagtggtga cctcgatgag ctcgaatcgc 1260
agtgctgctg gggttacagt ctttgagggc aggatatatg tgtcaggcgg ccatgatggt 1320
ttgcagatct tcagcagtgt ggaacactac aaccaccaca cagccacctg gcaccctgca 1380
gctggcatgc tcaacaagcg ctgccggcac ggagccgcct ccctggggag caagatgttt 1440
gtctgcgggg gctacgatgg ctctggcttc ctcagcattg ccgagatgta cagctctgtg 1500
gcagaccagt ggtgcctgat tgtccccatg cacacgcgca ggagccgggt ctccctggtg 1560
gccagctgtg ggcgcctcta cgctgttggg ggctacgacg gacagtcaaa cctaagctca 1620
gtggagatgt atgacccaga gacagactgc tggacattca tggcccccat ggcgtgccat 1680
gagggagggg tcggtgtggg ctgcatccct ctcctcacca tctaa 1725
<210> 12
<211> 574
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 12
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
195 200 205
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
225 230 235 240
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
245 250 255
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
260 265 270
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Gly Asp Ser Leu Asn
290 295 300
Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys Trp Glu Arg Cys Arg
305 310 315 320
Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val Ala Val Val Asn Gly
325 330 335
Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Leu Arg Leu Ser Thr
340 345 350
Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp Thr Arg Val Gly Ser
355 360 365
Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val Val Leu Asp Gly Gln
370 375 380
Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser Ser Leu Ser Ser Val
385 390 395 400
Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr Val Val Thr Ser Met
405 410 415
Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val Phe Glu Gly Arg Ile
420 425 430
Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile Phe Ser Ser Val Glu
435 440 445
His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro Ala Ala Gly Met Leu
450 455 460
Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu Gly Ser Lys Met Phe
465 470 475 480
Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu Ser Ile Ala Glu Met
485 490 495
Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile Val Pro Met His Thr
500 505 510
Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys Gly Arg Leu Tyr Ala
515 520 525
Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser Ser Val Glu Met Tyr
530 535 540
Asp Pro Glu Thr Asp Cys Trp Thr Phe Met Ala Pro Met Ala Cys His
545 550 555 560
Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu Leu Thr Ile
565 570
<210> 13
<211> 4656
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
ctgcgcagtt gcagcggccg gggaagatgg tggaggacgg cgcggaggag ctggaggatc 60
tggtgcactt ctccgtgtct gagttgccta gtcgcggcta cggcgtcatg gaggagatcc 120
ggcggcaggg caagctgtgc gacgtgaccc tcaagattgg ggaccacaaa ttcagtgccc 180
accggattgt cttagcagcc tcgatcccgt atttccatgc tatgtttaca aatgacatga 240
tggagtgcaa gcaggatgag attgtaatgc aaggaatgga cccaagtgcc ctggaggctc 300
tgatcaactt tgcctacaac ggcaaccttg ccattgacca gcaaaatgtc cagtcattgc 360
tgatgggggc gagcttcctg cagctgcaga gcatcaaaga cgcctgctgc acattccttc 420
gagaacggct tcacccaaaa aactgcctgg gtgtgcgcca gtttgctgag acaatgatgt 480
gtgctgtgct gtacgacgct gccaacagct tcatccacca gcactttgtg gaggtgtcca 540
tgtcagaaga gttcctggcc ctgcccttgg aagacgtgct tgagctggtg tctcgggatg 600
agctgaatgt caaatctgag gagcaggtct ttgaagctgc attggcctgg gtcagatacg 660
accgggagca gaggggtccc tacctgcctg agctgctgtc caatatccgc ctgcccctct 720
gtcggcccca gttcctttca gacagagtac agcaggatga cctggtgcgt tgctgccaca 780
aatgcaggga cctggtagac gaagcaaagg actaccacct catgccagag cgccggcccc 840
acctgccagc tttcagaacc cggccacgct gctgcacatc catcgctgga cttatctacg 900
ctgtaggggg cctcaactca gcagcaaatt tttatgcagg tgattccctg aatgtggtgg 960
aagtgttcga ccccattgcc aattgctggg agagatgccg tcccatgaca acagcccgca 1020
gccgcgttgg cgtggctgtg gtgaacgggc ttctctatgc catcggagga tatgacggcc 1080
agctacggct gagcactgtg gaggcctaca acccggagac agacacatgg accagagtgg 1140
ggagcatgaa tagcaagaga agctctgtct gtttcagtgc catggggaca gtcgtgctgg 1200
atgggcagat ctacgtctgt gggggctacg atggcaactc ttccctcagc tccgtggaga 1260
cctactcacc tgagacggac aaatggacag tggtgacctc gatgagctcg aatcgcagtg 1320
ctgctggggt tacagtcttt gagggcagga tatatgtgtc aggcggccat gatggtttgc 1380
agatcttcag cagtgtggaa cactacaacc accacacagc cacctggcac cctgcagctg 1440
gcatgctcaa caagcgctgc cggcacggag ccgcctccct ggggagcaag atgtttgtct 1500
gcgggggcta cgatggctct ggcttcctca gcattgccga gatgtacagc tctgtggcag 1560
accagtggtg cctgattgtc cccatgcaca cgcgcaggag ccgggtctcc ctggtggcca 1620
gctgtgggcg cctctacgct gttgggggct acgacggaca gtcaaaccta agctcagtgg 1680
agatgtatga cccagagaca gactgctgga cattcatggc ccccatggcg tgccatgagg 1740
gaggggtcgg tgtgggctgc atccctctcc tcaccatcta aggcagagga tgggatgtgg 1800
tggggcaggg atctggtaca gacataggcg cttccttcca ggaacagtcc ctcaggagag 1860
gcagtggacc agaagagatg gcgaaacgtg agctcgccgg aggtacagtt tttccaggtg 1920
cttaagccct cccccactgt gccacccttg tgaccttcag gcttgggtca tcaagatgca 1980
cagcatggaa cacaagctcc tctggatcct gcagctggtg acatggaact gttttctggt 2040
ccacatgaac acaggctcca tccaggccca gctcctaccc accgcctctc tgtgggccag 2100
ctgttcacag aaggccttcc atctgatgct ccccatcgcc tgcttgctct ccagccgagt 2160
ctggccaatt tgccatgggg aggctgcagt gtccaagcct gctggaaact gggatgtagc 2220
tggggacgaa aggacagacc caagcgttct ccctgcctga gatggtgtgg ccacagcagt 2280
ggaaggctgc acacaggcac attccttctt ccacagtggg gcaccaagga ttctgtcctc 2340
attgctgggt aagcagggag aagagaagtt ttccccatgt ctaattttgg gatttcagtg 2400
aggccttttg atctgtccag gagaacagaa gggaaaaaaa gatacttgaa agaaactgaa 2460
ggaaatttaa acaaagaaac acttgaaaga aactggaaag aaaaataatt tttttatgtg 2520
aacaaatttt gcaagaagaa aaaagcataa aagacactaa cggcaaatct atgtttaaat 2580
ggaaaatcgt ctaactggag aagggcggta tccaccccac attcggatcc cagggtcctg 2640
aggcctcgca ttgagctggg ggttccctct gagccccagt gtgtgtggaa tcagtgcact 2700
cttgactggg cctgtagtaa ggtgctcatg gggtttgtct tctcacccac catcagagga 2760
cttttaaaat cataggcgta gagagttagg ctatctgctg aattactgcc actcttcttg 2820
gtgggggctc ctagctgtgg ctgggggctc caggcgcccc tgtgattacc tcctactgcc 2880
accatggcgc tcattcagat tccccactct cactaacatt gcttcctttt ttgaccagca 2940
ggaaacagca ggtctggcca gattctcact tgcccatcaa tctcgttctt ggatgatttc 3000
cctcattgtg atgcttctgg ggcacgttga ccatatgcac ctctagaacc taaccagggc 3060
ttccttctac cagctgtggg cgggcttggt ctggtaacct tgtctgctct gccattccac 3120
tgctcctcca tccactcgcc aatcccaaga gtctggcctc cctccagccc tgggcagact 3180
gaccagcaag gtggaccttt acattcaagc acagctggct tttatgacat aaagaactaa 3240
aggccgaaag aatctcttgc tgctgcaaag aacagatttt atatttcttc ctctaatctt 3300
ggcaaatgac ctttaccttt tggaaagatt tcatattgct tcctcctccc tggataggac 3360
ctaatgtagc acagcgggac tcaaagagga ggacattttc tcttgccagt gcactgggca 3420
gtggggctgt ccttcaactg ctgctgccaa aattggtttt ctaaaattct tccagtagag 3480
actaaaagaa gattcaattc ctgtaaccca agactgagtc ttagggctcc agtctccacc 3540
tgcttggttt cctatccttt gctgcctgcc tggggtggcc tggaagcctg ttcagaaagg 3600
cacaatgtgg agcctggggt gtctccccca ccccaggacc gtcaggttta ccagtgtgtg 3660
caatcgccat gtattcagag ggaagtacct ttgttaccta caacttagga gctaggcctc 3720
tgctacaagc acttgaaaat gatattttta tttttaacgt ctcaacaatc tgatatcgga 3780
tgtcgtttaa cctgggctcg tggtagggct ccagcatttc tccctccttc ctggtttgcc 3840
tgtaggggta gactcggaag gtgggtgggg tgtgcatttc ctgttaggag tgtatcagtg 3900
cttgtcttat tataagcccc tttcttttgt gaatttgaag tagcaccaac aagcctggat 3960
tgtgaaggta ttaagaatcg gtctgtgggc tactgagtgg gtccttagga tactggccca 4020
gattttgcca ctgggtatgg cagatcattt tctaccatgg cctgctgctc ttgtagtgga 4080
cttcctgagt ccaatcccac ctcctggtgt agaatttaca ctgctgcacc tgaggtcgat 4140
gtttcaaagt aagatcaagc cagtgttttg atctgggctc tgagcacaag tcaggaaaca 4200
ccaacatatt cacactctcc cagtaggttc ctcagtccga tggtgaatgg ctattcgtaa 4260
atggctggtc tggctctttg gtgttggagc ctttccaata gccccatgaa aagaagcatc 4320
acccaaggat attgtaaaaa ggatgtaaca aggagatagg gtagacattg tactcagtgg 4380
gccttggggc ctagcccagc tctgagcaga ggactgtggc attcactgtc cttgagtgtt 4440
tcaccttctt ggataacaca cgggccttct cttctggatt tcatcagaga ttacagccag 4500
atgggggctg aagaccatcc tcttgaccac agaggtgtga ctgtgggaat tcctcccaat 4560
ttatggtttc ccagaaaatc ttagttcctt ttatttatag aatgcatgtc ttttgtgtta 4620
agaaaccaaa gagaaataaa gagaacactc ctaata 4656
<210> 14
<211> 1755
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc acttctccgt gtctgagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct gtgcgacgtg 120
accctcaaga ttggggacca caaattcagt gcccaccgga ttgtcttagc agcctcgatc 180
ccgtatttcc atgctatgtt tacaaatgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcaaggaa tggacccaag tgccctggag gctctgatca actttgccta caacggcaac 300
cttgccattg accagcaaaa tgtccagtca ttgctgatgg gggcgagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagacgcctg ctgcacattc cttcgagaac ggcttcaccc aaaaaactgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc tgagacaatg atgtgtgctg tgctgtacga cgctgccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtggaggtg tccatgtcag aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtctcgg gatgagctga atgtcaaatc tgaggagcag 600
gtctttgaag ctgcattggc ctgggtcaga tacgaccggg agcagagggg tccctacctg 660
cctgagctgc tgtccaatat ccgcctgccc ctctgtcggc cccagttcct ttcagacaga 720
gtacagcagg atgacctggt gcgttgctgc cacaaatgca gggacctggt agacgaagca 780
aaggactacc acctcatgcc agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag aacccggcca 840
cgctgctgca catccatcgc tggacttatc tacgctgtag ggggcctcaa ctcagcagca 900
aatttttatg caggtgattc cctgaatgtg gtggaagtgt tcgaccccat tgccaattgc 960
tgggagagat gccgtcccat gacaacagcc cgcagccgcg ttggcgtggc tgtggtgaac 1020
gggcttctct atgccatcgg aggatatgac ggccagctac ggctgagcac tgtggaggcc 1080
tacaacccgg agacagacac atggaccaga gtggggagca tgaatagcaa gagaagctct 1140
gtctgtttca gtgccatggg gacagtcgtg ctggatgggc agatctacgt ctgtgggggc 1200
tacgatggca actcttccct cagctccgtg gagacctact cacctgagac ggacaaatgg 1260
acagtggtga cctcgatgag ctcgaatcgc agtgctgctg gggttacagt ctttgagggc 1320
aggatatatg tgtcaggcgg ccatgatggt ttgcagatct tcagcagtgt ggaacactac 1380
aaccaccaca cagccacctg gcaccctgca gctggcatgc tcaacaagcg ctgccggcac 1440
ggagccgcct ccctggggag caagatgttt gtctgcgggg gctacgatgg ctctggcttc 1500
ctcagcattg ccgagatgta cagctctgtg gcagaccagt ggtgcctgat tgtccccatg 1560
cacacgcgca ggagccgggt ctccctggtg gccagctgtg ggcgcctcta cgctgttggg 1620
ggctacgacg gacagtcaaa cctaagctca gtggagatgt atgacccaga gacagactgc 1680
tggacattca tggcccccat ggcgtgccat gagggagggg tcggtgtggg ctgcatccct 1740
ctcctcacca tctaa 1755
<210> 15
<211> 584
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 15
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
195 200 205
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
225 230 235 240
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
245 250 255
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
260 265 270
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala
290 295 300
Gly Asp Ser Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys
305 310 315 320
Trp Glu Arg Cys Arg Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val
325 330 335
Ala Val Val Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln
340 345 350
Leu Arg Leu Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp
355 360 365
Thr Arg Val Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ser Val Cys Phe Ser
370 375 380
Ala Met Gly Thr Val Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly
385 390 395 400
Tyr Asp Gly Asn Ser Ser Leu Ser Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu
405 410 415
Thr Asp Lys Trp Thr Val Val Thr Ser Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala
420 425 430
Ala Gly Val Thr Val Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His
435 440 445
Asp Gly Leu Gln Ile Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr
450 455 460
Ala Thr Trp His Pro Ala Ala Gly Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His
465 470 475 480
Gly Ala Ala Ser Leu Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp
485 490 495
Gly Ser Gly Phe Leu Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp
500 505 510
Gln Trp Cys Leu Ile Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser
515 520 525
Leu Val Ala Ser Cys Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly
530 535 540
Gln Ser Asn Leu Ser Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Cys
545 550 555 560
Trp Thr Phe Met Ala Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val
565 570 575
Gly Cys Ile Pro Leu Leu Thr Ile
580
<210> 16
<211> 4641
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
ctgcgcagtt gcagcggccg gggaagatgg tggaggacgg cgcggaggag ctggaggatc 60
tggtgcactt ctccgtgtct gagttgccta gtcgcggcta cggcgtcatg gaggagatcc 120
ggcggcaggg caagctgtgc gacgtgaccc tcaagattgg ggaccacaaa ttcagtgccc 180
accggattgt cttagcagcc tcgatcccgt atttccatgc tatgtttaca aatgacatga 240
tggagtgcaa gcaggatgag attgtaatgc aaggaatgga cccaagtgcc ctggaggctc 300
tgatcaactt tgcctacaac ggcaaccttg ccattgacca gcaaaatgtc cagtcattgc 360
tgatgggggc gagcttcctg cagctgcaga gcatcaaaga cgcctgctgc acattccttc 420
gagaacggct tcacccaaaa aactgcctgg gtgtgcgcca gtttgctgag acaatgatgt 480
gtgctgtgct gtacgacgct gccaacagct tcatccacca gcactttgtg gaggtgtcca 540
tgtcagaaga gttcctggcc ctgcccttgg aagacgtgct tgagctggtg tctcgggatg 600
agctgaatgt caaatctgag gagcaggtct ttgaagctgc attggcctgg gtcagatacg 660
accgggagca gaggggtccc tacctgcctg agctgctgtc caatatccgc ctgcccctct 720
gtcggcccca gttcctttca gacagagtac agcaggatga cctggtgcgt tgctgccaca 780
aatgcaggga cctggtagac gaagcaaagg actaccacct catgccagag cgccggcccc 840
acctgccagc tttcagaacc cggccacgct gctgcacatc catcgctgga cttatctacg 900
ctgtaggggg cctcaactca gcaggtgatt ccctgaatgt ggtggaagtg ttcgacccca 960
ttgccaattg ctgggagaga tgccgtccca tgacaacagc ccgcagccgc gttggcgtgg 1020
ctgtggtgaa cgggcttctc tatgccatcg gaggatatga cggccagcta cggctgagca 1080
ctgtggaggc ctacaacccg gagacagaca catggaccag agtggggagc atgaatagca 1140
agagaagctc tgtctgtttc agtgccatgg ggacagtcgt gctggatggg cagatctacg 1200
tctgtggggg ctacgatggc aactcttccc tcagctccgt ggagacctac tcacctgaga 1260
cggacaaatg gacagtggtg acctcgatga gctcgaatcg cagtgctgct ggggttacag 1320
tctttgaggg caggatatat gtgtcaggcg gccatgatgg tttgcagatc ttcagcagtg 1380
tggaacacta caaccaccac acagccacct ggcaccctgc agctggcatg ctcaacaagc 1440
gctgccggca cggagccgcc tccctgggga gcaagatgtt tgtctgcggg ggctacgatg 1500
gctctggctt cctcagcatt gccgagatgt acagctctgt ggcagaccag tggtgcctga 1560
ttgtccccat gcacacgcgc aggagccggg tctccctggt ggccagctgt gggcgcctct 1620
acgctgttgg gggctacgac ggacagtcaa acctaagctc agtggagatg tatgacccag 1680
agacagactg ctggacattc atggccccca tggcgtgcca tgagggaggg gtcggtgtgg 1740
gctgcatccc tctcctcacc atctaaggca gaggatggga tgtggtgggg cagggatctg 1800
gtacagacat aggcgcttcc ttccaggaac agtccctcag gagaggcagt ggaccagaag 1860
agatggcgaa acgtgagctc gccggaggta cagtttttcc aggtgcttaa gccctccccc 1920
actgtgccac ccttgtgacc ttcaggcttg ggtcatcaag atgcacagca tggaacacaa 1980
gctcctctgg atcctgcagc tggtgacatg gaactgtttt ctggtccaca tgaacacagg 2040
ctccatccag gcccagctcc tacccaccgc ctctctgtgg gccagctgtt cacagaaggc 2100
cttccatctg atgctcccca tcgcctgctt gctctccagc cgagtctggc caatttgcca 2160
tggggaggct gcagtgtcca agcctgctgg aaactgggat gtagctgggg acgaaaggac 2220
agacccaagc gttctccctg cctgagatgg tgtggccaca gcagtggaag gctgcacaca 2280
ggcacattcc ttcttccaca gtggggcacc aaggattctg tcctcattgc tgggtaagca 2340
gggagaagag aagttttccc catgtctaat tttgggattt cagtgaggcc ttttgatctg 2400
tccaggagaa cagaagggaa aaaaagatac ttgaaagaaa ctgaaggaaa tttaaacaaa 2460
gaaacacttg aaagaaactg gaaagaaaaa taattttttt atgtgaacaa attttgcaag 2520
aagaaaaaag cataaaagac actaacggca aatctatgtt taaatggaaa atcgtctaac 2580
tggagaaggg cggtatccac cccacattcg gatcccaggg tcctgaggcc tcgcattgag 2640
ctgggggttc cctctgagcc ccagtgtgtg tggaatcagt gcactcttga ctgggcctgt 2700
agtaaggtgc tcatggggtt tgtcttctca cccaccatca gaggactttt aaaatcatag 2760
gcgtagagag ttaggctatc tgctgaatta ctgccactct tcttggtggg ggctcctagc 2820
tgtggctggg ggctccaggc gcccctgtga ttacctccta ctgccaccat ggcgctcatt 2880
cagattcccc actctcacta acattgcttc cttttttgac cagcaggaaa cagcaggtct 2940
ggccagattc tcacttgccc atcaatctcg ttcttggatg atttccctca ttgtgatgct 3000
tctggggcac gttgaccata tgcacctcta gaacctaacc agggcttcct tctaccagct 3060
gtgggcgggc ttggtctggt aaccttgtct gctctgccat tccactgctc ctccatccac 3120
tcgccaatcc caagagtctg gcctccctcc agccctgggc agactgacca gcaaggtgga 3180
cctttacatt caagcacagc tggcttttat gacataaaga actaaaggcc gaaagaatct 3240
cttgctgctg caaagaacag attttatatt tcttcctcta atcttggcaa atgaccttta 3300
ccttttggaa agatttcata ttgcttcctc ctccctggat aggacctaat gtagcacagc 3360
gggactcaaa gaggaggaca ttttctcttg ccagtgcact gggcagtggg gctgtccttc 3420
aactgctgct gccaaaattg gttttctaaa attcttccag tagagactaa aagaagattc 3480
aattcctgta acccaagact gagtcttagg gctccagtct ccacctgctt ggtttcctat 3540
cctttgctgc ctgcctgggg tggcctggaa gcctgttcag aaaggcacaa tgtggagcct 3600
ggggtgtctc ccccacccca ggaccgtcag gtttaccagt gtgtgcaatc gccatgtatt 3660
cagagggaag tacctttgtt acctacaact taggagctag gcctctgcta caagcacttg 3720
aaaatgatat ttttattttt aacgtctcaa caatctgata tcggatgtcg tttaacctgg 3780
gctcgtggta gggctccagc atttctccct ccttcctggt ttgcctgtag gggtagactc 3840
ggaaggtggg tggggtgtgc atttcctgtt aggagtgtat cagtgcttgt cttattataa 3900
gcccctttct tttgtgaatt tgaagtagca ccaacaagcc tggattgtga aggtattaag 3960
aatcggtctg tgggctactg agtgggtcct taggatactg gcccagattt tgccactggg 4020
tatggcagat cattttctac catggcctgc tgctcttgta gtggacttcc tgagtccaat 4080
cccacctcct ggtgtagaat ttacactgct gcacctgagg tcgatgtttc aaagtaagat 4140
caagccagtg ttttgatctg ggctctgagc acaagtcagg aaacaccaac atattcacac 4200
tctcccagta ggttcctcag tccgatggtg aatggctatt cgtaaatggc tggtctggct 4260
ctttggtgtt ggagcctttc caatagcccc atgaaaagaa gcatcaccca aggatattgt 4320
aaaaaggatg taacaaggag atagggtaga cattgtactc agtgggcctt ggggcctagc 4380
ccagctctga gcagaggact gtggcattca ctgtccttga gtgtttcacc ttcttggata 4440
acacacgggc cttctcttct ggatttcatc agagattaca gccagatggg ggctgaagac 4500
catcctcttg accacagagg tgtgactgtg ggaattcctc ccaatttatg gtttcccaga 4560
aaatcttagt tccttttatt tatagaatgc atgtcttttg tgttaagaaa ccaaagagaa 4620
ataaagagaa cactcctaat a 4641
<210> 17
<211> 1740
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 17
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc acttctccgt gtctgagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct gtgcgacgtg 120
accctcaaga ttggggacca caaattcagt gcccaccgga ttgtcttagc agcctcgatc 180
ccgtatttcc atgctatgtt tacaaatgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcaaggaa tggacccaag tgccctggag gctctgatca actttgccta caacggcaac 300
cttgccattg accagcaaaa tgtccagtca ttgctgatgg gggcgagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagacgcctg ctgcacattc cttcgagaac ggcttcaccc aaaaaactgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc tgagacaatg atgtgtgctg tgctgtacga cgctgccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtggaggtg tccatgtcag aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtctcgg gatgagctga atgtcaaatc tgaggagcag 600
gtctttgaag ctgcattggc ctgggtcaga tacgaccggg agcagagggg tccctacctg 660
cctgagctgc tgtccaatat ccgcctgccc ctctgtcggc cccagttcct ttcagacaga 720
gtacagcagg atgacctggt gcgttgctgc cacaaatgca gggacctggt agacgaagca 780
aaggactacc acctcatgcc agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag aacccggcca 840
cgctgctgca catccatcgc tggacttatc tacgctgtag ggggcctcaa ctcagcaggt 900
gattccctga atgtggtgga agtgttcgac cccattgcca attgctggga gagatgccgt 960
cccatgacaa cagcccgcag ccgcgttggc gtggctgtgg tgaacgggct tctctatgcc 1020
atcggaggat atgacggcca gctacggctg agcactgtgg aggcctacaa cccggagaca 1080
gacacatgga ccagagtggg gagcatgaat agcaagagaa gctctgtctg tttcagtgcc 1140
atggggacag tcgtgctgga tgggcagatc tacgtctgtg ggggctacga tggcaactct 1200
tccctcagct ccgtggagac ctactcacct gagacggaca aatggacagt ggtgacctcg 1260
atgagctcga atcgcagtgc tgctggggtt acagtctttg agggcaggat atatgtgtca 1320
ggcggccatg atggtttgca gatcttcagc agtgtggaac actacaacca ccacacagcc 1380
acctggcacc ctgcagctgg catgctcaac aagcgctgcc ggcacggagc cgcctccctg 1440
gggagcaaga tgtttgtctg cgggggctac gatggctctg gcttcctcag cattgccgag 1500
atgtacagct ctgtggcaga ccagtggtgc ctgattgtcc ccatgcacac gcgcaggagc 1560
cgggtctccc tggtggccag ctgtgggcgc ctctacgctg ttgggggcta cgacggacag 1620
tcaaacctaa gctcagtgga gatgtatgac ccagagacag actgctggac attcatggcc 1680
cccatggcgt gccatgaggg aggggtcggt gtgggctgca tccctctcct caccatctaa 1740
<210> 18
<211> 579
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
195 200 205
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
225 230 235 240
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
245 250 255
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
260 265 270
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Gly Asp Ser Leu Asn
290 295 300
Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys Trp Glu Arg Cys Arg
305 310 315 320
Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val Ala Val Val Asn Gly
325 330 335
Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Leu Arg Leu Ser Thr
340 345 350
Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp Thr Arg Val Gly Ser
355 360 365
Met Asn Ser Lys Arg Ser Ser Val Cys Phe Ser Ala Met Gly Thr Val
370 375 380
Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser
385 390 395 400
Ser Leu Ser Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr
405 410 415
Val Val Thr Ser Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val
420 425 430
Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile
435 440 445
Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro
450 455 460
Ala Ala Gly Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu
465 470 475 480
Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu
485 490 495
Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile
500 505 510
Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys
515 520 525
Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser
530 535 540
Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Cys Trp Thr Phe Met Ala
545 550 555 560
Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu
565 570 575
Leu Thr Ile
<210> 19
<211> 4609
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
ctgcgcagtt gcagcggccg gggaagatgg tggaggacgg cgcggaggag ctggaggatc 60
tggtgcactt ctccgtgtct gagttgccta gtcgcggcta cggcgtcatg gaggagatcc 120
ggcggcaggg caagctgtgc gacgtgaccc tcaagattgg ggaccacaaa ttcagtgccc 180
accggattgt cttagcagcc tcgatcccgt atttccatgc tatgtttaca aatgacatga 240
tggagtgcaa gcaggatgag attgtaatgc aaggaatgga cccaagtgcc ctggaggctc 300
tgatcaactt tgcctacaac ggcaaccttg ccattgacca gcaaaatgtc cagtcattgc 360
tgatgggggc gagcttcctg cagctgcaga gcatcaaaga cgcctgctgc acattccttc 420
gagaacggct tcacccaaaa aactgcctgg gtgtgcgcca gtttgctgag acaatgatgt 480
gtgctgtgct gtacgacgct gccaacagct tcatccacca gcactttgtg gaggtgtcca 540
tgtcagaaga gttcctggcc ctgcccttgg aagacgtgct tgagctggtg tctcgggatg 600
agctgaatgt caaatctgag gagcaggtct ttgaagctgc attggcctgg gtcagatacg 660
accgggagca gaggggtccc tacctgcctg agctgctgtc caatatccgc ctgcccctct 720
gtcggcccca gttcctttca gacagagtac agcaggatga cctggtgcgt tgctgccaca 780
aatgcaggga cctggtagac gaagcaaagg actaccacct catgccagag cgccggcccc 840
acctgccagc tttcagaacc cggccacgct gctgcacatc catcgctgga cttatctacg 900
ctgtaggggg cctcaactca gcagcaaatt tttatgcagg tgattccctg aatgtggtgg 960
aagtgttcga ccccattgcc aattgctggg agagatgccg tcccatgaca acagcccgca 1020
gccgcgttgg cgtggctgtg gtgaacgggc ttctctatgc catcggagga tatgacggcc 1080
agctacggct gagcactgtg gaggcctaca acccggagac agacacatgg accagagtgg 1140
ggagcatgaa tagcaagaga agtgccatgg ggacagtcgt gctggatggg cagatctacg 1200
tctgtggggg ctacgatggc aactcttccc tcagctccgt ggagacctac tcacctgaga 1260
cggacaaatg gacagtggtg acctcgatga gctcgaatcg cagtgctgct ggggttacag 1320
tctttgaggg caggatatat gtgtcaggcg gccatgatgg tttgcagatc ttcagcagtg 1380
tggaacacta caaccaccac acagccacct ggcaccctgc agctggcatg ctcaacaagc 1440
gctgccggca cggagccgcc tccctgggga gcaagatgtt tgtctgcggg ggctacgatg 1500
gctctggctt cctcagcatt gccgagatgt acagctctgt ggcagaccag tggtgcctga 1560
ttgtccccat gcacacgcgc aggagccggg tctccctggt ggccagctgt gggcgcctct 1620
acgctgttgg gggctacgac ggacagtcaa acctaagctc agtggagatg tatgacccag 1680
agacagactg ctggacattc atggccccca tggcgtgcca tgagggaggg gtcggtgtgg 1740
gctgcatccc tctcctcacc atctaaggca gaggatggga tgtggtgggg cagggatctg 1800
gtacagacat aggcgcttcc ttccaggaac agtccctcag gagaggcagt ggaccagaag 1860
agatggcgaa acgtgagctc gccggaggta cagtttttcc aggtgcttaa gccctccccc 1920
actgtgccac ccttgtgacc ttcaggcttg ggtcatcaag atgcacagca tggaacacaa 1980
gctcctctgg atcctgcagc tggtgacatg gaactgtttt ctggtccaca tgaacacagg 2040
ctccatccag gcccagctcc tacccaccgc ctctctgtgg gccagctgtt cacagaaggc 2100
cttccatctg atgctcccca tcgcctgctt gctctccagc cgagtctggc caatttgcca 2160
tggggaggct gcagtgtcca agcctgctgg aaactgggat gtagctgggg acgaaaggac 2220
agacccaagc gttctccctg cctgagatgg tgtggccaca gcagtggaag gctgcacaca 2280
ggcacattcc ttcttccaca gtggggcacc aaggattctg tcctcattgc tgggtaagca 2340
gggagaagag aagttttccc catgtctaat tttgggattt cagtgaggcc ttttgatctg 2400
tccaggagaa cagaagggaa aaaaagatac ttgaaagaaa ctgaaggaaa tttaaacaaa 2460
gaaacacttg aaagaaactg gaaagaaaaa taattttttt atgtgaacaa attttgcaag 2520
aagaaaaaag cataaaagac actaacggca aatctatgtt taaatggaaa atcgtctaac 2580
tggagaaggg cggtatccac cccacattcg gatcccaggg tcctgaggcc tcgcattgag 2640
ctgggggttc cctctgagcc ccagtgtgtg tggaatcagt gcactcttga ctgggcctgt 2700
agtaaggtgc tcatggggtt tgtcttctca cccaccatca gaggactttt aaaatcatag 2760
gcgtagagag ttaggctatc tgctgaatta ctgccactct tcttggtggg ggctcctagc 2820
tgtggctggg ggctccaggc gcccctgtga ttacctccta ctgccaccat ggcgctcatt 2880
cagattcccc actctcacta acattgcttc cttttttgac cagcaggaaa cagcaggtct 2940
ggccagattc tcacttgccc atcaatctcg ttcttggatg atttccctca ttgtgatgct 3000
tctggggcac gttgaccata tgcacctcta gaacctaacc agggcttcct tctaccagct 3060
gtgggcgggc ttggtctggt aaccttgtct gctctgccat tccactgctc ctccatccac 3120
tcgccaatcc caagagtctg gcctccctcc agccctgggc agactgacca gcaaggtgga 3180
cctttacatt caagcacagc tggcttttat gacataaaga actaaaggcc gaaagaatct 3240
cttgctgctg caaagaacag attttatatt tcttcctcta atcttggcaa atgaccttta 3300
ccttttggaa agatttcata ttgcttcctc ctccctggat aggacctaat gtagcacagc 3360
gggactcaaa gaggaggaca ttttctcttg ccagtgcact gggcagtggg gctgtccttc 3420
aactgctgct gccaaaattg gttttctaaa attcttccag tagagactaa aagaagattc 3480
aattcctgta acccaagact gagtcttagg gctccagtct ccacctgctt ggtttcctat 3540
cctttgctgc ctgcctgggg tggcctggaa gcctgttcag aaaggcacaa tgtggagcct 3600
ggggtgtctc ccccacccca ggaccgtcag gtttaccagt gtgtgcaatc gccatgtatt 3660
cagagggaag tacctttgtt acctacaact taggagctag gcctctgcta caagcacttg 3720
aaaatgatat ttttattttt aacgtctcaa caatctgata tcggatgtcg tttaacctgg 3780
gctcgtggta gggctccagc atttctccct ccttcctggt ttgcctgtag gggtagactc 3840
ggaaggtggg tggggtgtgc atttcctgtt aggagtgtat cagtgcttgt cttattataa 3900
gcccctttct tttgtgaatt tgaagtagca ccaacaagcc tggattgtga aggtattaag 3960
aatcggtctg tgggctactg agtgggtcct taggatactg gcccagattt tgccactggg 4020
tatggcagat cattttctac catggcctgc tgctcttgta gtggacttcc tgagtccaat 4080
cccacctcct ggtgtagaat ttacactgct gcacctgagg tcgatgtttc aaagtaagat 4140
caagccagtg ttttgatctg ggctctgagc acaagtcagg aaacaccaac atattcacac 4200
tctcccagta ggttcctcag tccgatggtg aatggctatt cgtaaatggc tggtctggct 4260
ctttggtgtt ggagcctttc caatagcccc atgaaaagaa gcatcaccca aggatattgt 4320
aaaaaggatg taacaaggag atagggtaga cattgtactc agtgggcctt ggggcctagc 4380
ccagctctga gcagaggact gtggcattca ctgtccttga gtgtttcacc ttcttggata 4440
acacacgggc cttctcttct ggatttcatc agagattaca gccagatggg ggctgaagac 4500
catcctcttg accacagagg tgtgactgtg ggaattcctc ccaatttatg gtttcccaga 4560
aaatcttagt tccttttatt tatagaatgc atgtcttttg tgttaagaa 4609
<210> 20
<211> 1740
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 20
atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc acttctccgt gtctgagttg 60
cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc agggcaagct gtgcgacgtg 120
accctcaaga ttggggacca caaattcagt gcccaccgga ttgtcttagc agcctcgatc 180
ccgtatttcc atgctatgtt tacaaatgac atgatggagt gcaagcagga tgagattgta 240
atgcaaggaa tggacccaag tgccctggag gctctgatca actttgccta caacggcaac 300
cttgccattg accagcaaaa tgtccagtca ttgctgatgg gggcgagctt cctgcagctg 360
cagagcatca aagacgcctg ctgcacattc cttcgagaac ggcttcaccc aaaaaactgc 420
ctgggtgtgc gccagtttgc tgagacaatg atgtgtgctg tgctgtacga cgctgccaac 480
agcttcatcc accagcactt tgtggaggtg tccatgtcag aagagttcct ggccctgccc 540
ttggaagacg tgcttgagct ggtgtctcgg gatgagctga atgtcaaatc tgaggagcag 600
gtctttgaag ctgcattggc ctgggtcaga tacgaccggg agcagagggg tccctacctg 660
cctgagctgc tgtccaatat ccgcctgccc ctctgtcggc cccagttcct ttcagacaga 720
gtacagcagg atgacctggt gcgttgctgc cacaaatgca gggacctggt agacgaagca 780
aaggactacc acctcatgcc agagcgccgg ccccacctgc cagctttcag aacccggcca 840
cgctgctgca catccatcgc tggacttatc tacgctgtag ggggcctcaa ctcagcagca 900
aatttttatg caggtgattc cctgaatgtg gtggaagtgt tcgaccccat tgccaattgc 960
tgggagagat gccgtcccat gacaacagcc cgcagccgcg ttggcgtggc tgtggtgaac 1020
gggcttctct atgccatcgg aggatatgac ggccagctac ggctgagcac tgtggaggcc 1080
tacaacccgg agacagacac atggaccaga gtggggagca tgaatagcaa gagaagtgcc 1140
atggggacag tcgtgctgga tgggcagatc tacgtctgtg ggggctacga tggcaactct 1200
tccctcagct ccgtggagac ctactcacct gagacggaca aatggacagt ggtgacctcg 1260
atgagctcga atcgcagtgc tgctggggtt acagtctttg agggcaggat atatgtgtca 1320
ggcggccatg atggtttgca gatcttcagc agtgtggaac actacaacca ccacacagcc 1380
acctggcacc ctgcagctgg catgctcaac aagcgctgcc ggcacggagc cgcctccctg 1440
gggagcaaga tgtttgtctg cgggggctac gatggctctg gcttcctcag cattgccgag 1500
atgtacagct ctgtggcaga ccagtggtgc ctgattgtcc ccatgcacac gcgcaggagc 1560
cgggtctccc tggtggccag ctgtgggcgc ctctacgctg ttgggggcta cgacggacag 1620
tcaaacctaa gctcagtgga gatgtatgac ccagagacag actgctggac attcatggcc 1680
cccatggcgt gccatgaggg aggggtcggt gtgggctgca tccctctcct caccatctaa 1740
<210> 21
<211> 579
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Met Val Glu Asp Gly Ala Glu Glu Leu Glu Asp Leu Val His Phe Ser
1 5 10 15
Val Ser Glu Leu Pro Ser Arg Gly Tyr Gly Val Met Glu Glu Ile Arg
20 25 30
Arg Gln Gly Lys Leu Cys Asp Val Thr Leu Lys Ile Gly Asp His Lys
35 40 45
Phe Ser Ala His Arg Ile Val Leu Ala Ala Ser Ile Pro Tyr Phe His
50 55 60
Ala Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val
65 70 75 80
Met Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala
85 90 95
Tyr Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu
100 105 110
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
115 120 125
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
130 135 140
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
145 150 155 160
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
165 170 175
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
180 185 190
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
195 200 205
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
210 215 220
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
225 230 235 240
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
245 250 255
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
260 265 270
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
275 280 285
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala
290 295 300
Gly Asp Ser Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys
305 310 315 320
Trp Glu Arg Cys Arg Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val
325 330 335
Ala Val Val Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln
340 345 350
Leu Arg Leu Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp
355 360 365
Thr Arg Val Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val
370 375 380
Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser
385 390 395 400
Ser Leu Ser Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr
405 410 415
Val Val Thr Ser Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val
420 425 430
Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile
435 440 445
Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro
450 455 460
Ala Ala Gly Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu
465 470 475 480
Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu
485 490 495
Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile
500 505 510
Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys
515 520 525
Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser
530 535 540
Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Cys Trp Thr Phe Met Ala
545 550 555 560
Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu
565 570 575
Leu Thr Ile
<210> 22
<211> 4519
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
agttgcagcg gccggggaag atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc 60
acttctccgt gtctgagttg cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc 120
agggcaagct gtgcgacgtg accctcaagt gccctggagg ctctgatcaa ctttgcctac 180
aacggcaacc ttgccattga ccagcaaaat gtccagtcat tgctgatggg ggcgagcttc 240
ctgcagctgc agagcatcaa agacgcctgc tgcacattcc ttcgagaacg gcttcaccca 300
aaaaactgcc tgggtgtgcg ccagtttgct gagacaatga tgtgtgctgt gctgtacgac 360
gctgccaaca gcttcatcca ccagcacttt gtggaggtgt ccatgtcaga agagttcctg 420
gccctgccct tggaagacgt gcttgagctg gtgtctcggg atgagctgaa tgtcaaatct 480
gaggagcagg tctttgaagc tgcattggcc tgggtcagat acgaccggga gcagaggggt 540
ccctacctgc ctgagctgct gtccaatatc cgcctgcccc tctgtcggcc ccagttcctt 600
tcagacagag tacagcagga tgacctggtg cgttgctgcc acaaatgcag ggacctggta 660
gacgaagcaa aggactacca cctcatgcca gagcgccggc cccacctgcc agctttcaga 720
acccggccac gctgctgcac atccatcgct ggacttatct acgctgtagg gggcctcaac 780
tcagcagcaa atttttatgc aggtgattcc ctgaatgtgg tggaagtgtt cgaccccatt 840
gccaattgct gggagagatg ccgtcccatg acaacagccc gcagccgcgt tggcgtggct 900
gtggtgaacg ggcttctcta tgccatcgga ggatatgacg gccagctacg gctgagcact 960
gtggaggcct acaacccgga gacagacaca tggaccagag tggggagcat gaatagcaag 1020
agaagctctg tctgtttcag tgccatgggg acagtcgtgc tggatgggca gatctacgtc 1080
tgtgggggct acgatggcaa ctcttccctc agctccgtgg agacctactc acctgagacg 1140
gacaaatgga cagtggtgac ctcgatgagc tcgaatcgca gtgctgctgg ggttacagtc 1200
tttgagggca ggatatatgt gtcaggcggc catgatggtt tgcagatctt cagcagtgtg 1260
gaacactaca accaccacac agccacctgg caccctgcag ctggcatgct caacaagcgc 1320
tgccggcacg gagccgcctc cctggggagc aagatgtttg tctgcggggg ctacgatggc 1380
tctggcttcc tcagcattgc cgagatgtac agctctgtgg cagaccagtg gtgcctgatt 1440
gtccccatgc acacgcgcag gagccgggtc tccctggtgg ccagctgtgg gcgcctctac 1500
gctgttgggg gctacgacgg acagtcaaac ctaagctcag tggagatgta tgacccagag 1560
acagactgct ggacattcat ggcccccatg gcgtgccatg agggaggggt cggtgtgggc 1620
tgcatccctc tcctcaccat ctaaggcaga ggatgggatg tggtggggca gggatctggt 1680
acagacatag gcgcttcctt ccaggaacag tccctcagga gaggcagtgg accagaagag 1740
atggcgaaac gtgagctcgc cggaggtaca gtttttccag gtgcttaagc cctcccccac 1800
tgtgccaccc ttgtgacctt caggcttggg tcatcaagat gcacagcatg gaacacaagc 1860
tcctctggat cctgcagctg gtgacatgga actgttttct ggtccacatg aacacaggct 1920
ccatccaggc ccagctccta cccaccgcct ctctgtgggc cagctgttca cagaaggcct 1980
tccatctgat gctccccatc gcctgcttgc tctccagccg agtctggcca atttgccatg 2040
gggaggctgc agtgtccaag cctgctggaa actgggatgt agctggggac gaaaggacag 2100
acccaagcgt tctccctgcc tgagatggtg tggccacagc agtggaaggc tgcacacagg 2160
cacattcctt cttccacagt ggggcaccaa ggattctgtc ctcattgctg ggtaagcagg 2220
gagaagagaa gttttcccca tgtctaattt tgggatttca gtgaggcctt ttgatctgtc 2280
caggagaaca gaagggaaaa aaagatactt gaaagaaact gaaggaaatt taaacaaaga 2340
aacacttgaa agaaactgga aagaaaaata atttttttat gtgaacaaat tttgcaagaa 2400
gaaaaaagca taaaagacac taacggcaaa tctatgttta aatggaaaat cgtctaactg 2460
gagaagggcg gtatccaccc cacattcgga tcccagggtc ctgaggcctc gcattgagct 2520
gggggttccc tctgagcccc agtgtgtgtg gaatcagtgc actcttgact gggcctgtag 2580
taaggtgctc atggggtttg tcttctcacc caccatcaga ggacttttaa aatcataggc 2640
gtagagagtt aggctatctg ctgaattact gccactcttc ttggtggggg ctcctagctg 2700
tggctggggg ctccaggcgc ccctgtgatt acctcctact gccaccatgg cgctcattca 2760
gattccccac tctcactaac attgcttcct tttttgacca gcaggaaaca gcaggtctgg 2820
ccagattctc acttgcccat caatctcgtt cttggatgat ttccctcatt gtgatgcttc 2880
tggggcacgt tgaccatatg cacctctaga acctaaccag ggcttccttc taccagctgt 2940
gggcgggctt ggtctggtaa ccttgtctgc tctgccattc cactgctcct ccatccactc 3000
gccaatccca agagtctggc ctccctccag ccctgggcag actgaccagc aaggtggacc 3060
tttacattca agcacagctg gcttttatga cataaagaac taaaggccga aagaatctct 3120
tgctgctgca aagaacagat tttatatttc ttcctctaat cttggcaaat gacctttacc 3180
ttttggaaag atttcatatt gcttcctcct ccctggatag gacctaatgt agcacagcgg 3240
gactcaaaga ggaggacatt ttctcttgcc agtgcactgg gcagtggggc tgtccttcaa 3300
ctgctgctgc caaaattggt tttctaaaat tcttccagta gagactaaaa gaagattcaa 3360
ttcctgtaac ccaagactga gtcttagggc tccagtctcc acctgcttgg tttcctatcc 3420
tttgctgcct gcctggggtg gcctggaagc ctgttcagaa aggcacaatg tggagcctgg 3480
ggtgtctccc ccaccccagg accgtcaggt ttaccagtgt gtgcaatcgc catgtattca 3540
gagggaagta cctttgttac ctacaactta ggagctaggc ctctgctaca agcacttgaa 3600
aatgatattt ttatttttaa cgtctcaaca atctgatatc ggatgtcgtt taacctgggc 3660
tcgtggtagg gctccagcat ttctccctcc ttcctggttt gcctgtaggg gtagactcgg 3720
aaggtgggtg gggtgtgcat ttcctgttag gagtgtatca gtgcttgtct tattataagc 3780
ccctttcttt tgtgaatttg aagtagcacc aacaagcctg gattgtgaag gtattaagaa 3840
tcggtctgtg ggctactgag tgggtcctta ggatactggc ccagattttg ccactgggta 3900
tggcagatca ttttctacca tggcctgctg ctcttgtagt ggacttcctg agtccaatcc 3960
cacctcctgg tgtagaattt acactgctgc acctgaggtc gatgtttcaa agtaagatca 4020
agccagtgtt ttgatctggg ctctgagcac aagtcaggaa acaccaacat attcacactc 4080
tcccagtagg ttcctcagtc cgatggtgaa tggctattcg taaatggctg gtctggctct 4140
ttggtgttgg agcctttcca atagccccat gaaaagaagc atcacccaag gatattgtaa 4200
aaaggatgta acaaggagat agggtagaca ttgtactcag tgggccttgg ggcctagccc 4260
agctctgagc agaggactgt ggcattcact gtccttgagt gtttcacctt cttggataac 4320
acacgggcct tctcttctgg atttcatcag agattacagc cagatggggg ctgaagacca 4380
tcctcttgac cacagaggtg tgactgtggg aattcctccc aatttatggt ttcccagaaa 4440
atcttagttc cttttattta tagaatgcat gtcttttgtg ttaagaaacc aaagagaaat 4500
aaagagaaca ctcctaata 4519
<210> 23
<211> 1419
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
atgggggcga gcttcctgca gctgcagagc atcaaagacg cctgctgcac attccttcga 60
gaacggcttc acccaaaaaa ctgcctgggt gtgcgccagt ttgctgagac aatgatgtgt 120
gctgtgctgt acgacgctgc caacagcttc atccaccagc actttgtgga ggtgtccatg 180
tcagaagagt tcctggccct gcccttggaa gacgtgcttg agctggtgtc tcgggatgag 240
ctgaatgtca aatctgagga gcaggtcttt gaagctgcat tggcctgggt cagatacgac 300
cgggagcaga ggggtcccta cctgcctgag ctgctgtcca atatccgcct gcccctctgt 360
cggccccagt tcctttcaga cagagtacag caggatgacc tggtgcgttg ctgccacaaa 420
tgcagggacc tggtagacga agcaaaggac taccacctca tgccagagcg ccggccccac 480
ctgccagctt tcagaacccg gccacgctgc tgcacatcca tcgctggact tatctacgct 540
gtagggggcc tcaactcagc agcaaatttt tatgcaggtg attccctgaa tgtggtggaa 600
gtgttcgacc ccattgccaa ttgctgggag agatgccgtc ccatgacaac agcccgcagc 660
cgcgttggcg tggctgtggt gaacgggctt ctctatgcca tcggaggata tgacggccag 720
ctacggctga gcactgtgga ggcctacaac ccggagacag acacatggac cagagtgggg 780
agcatgaata gcaagagaag ctctgtctgt ttcagtgcca tggggacagt cgtgctggat 840
gggcagatct acgtctgtgg gggctacgat ggcaactctt ccctcagctc cgtggagacc 900
tactcacctg agacggacaa atggacagtg gtgacctcga tgagctcgaa tcgcagtgct 960
gctggggtta cagtctttga gggcaggata tatgtgtcag gcggccatga tggtttgcag 1020
atcttcagca gtgtggaaca ctacaaccac cacacagcca cctggcaccc tgcagctggc 1080
atgctcaaca agcgctgccg gcacggagcc gcctccctgg ggagcaagat gtttgtctgc 1140
gggggctacg atggctctgg cttcctcagc attgccgaga tgtacagctc tgtggcagac 1200
cagtggtgcc tgattgtccc catgcacacg cgcaggagcc gggtctccct ggtggccagc 1260
tgtgggcgcc tctacgctgt tgggggctac gacggacagt caaacctaag ctcagtggag 1320
atgtatgacc cagagacaga ctgctggaca ttcatggccc ccatggcgtg ccatgaggga 1380
ggggtcggtg tgggctgcat ccctctcctc accatctaa 1419
<210> 24
<211> 472
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
1 5 10 15
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
20 25 30
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
35 40 45
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
50 55 60
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
65 70 75 80
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
85 90 95
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
100 105 110
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
115 120 125
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
130 135 140
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
145 150 155 160
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
165 170 175
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala
180 185 190
Gly Asp Ser Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys
195 200 205
Trp Glu Arg Cys Arg Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val
210 215 220
Ala Val Val Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln
225 230 235 240
Leu Arg Leu Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp
245 250 255
Thr Arg Val Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ser Val Cys Phe Ser
260 265 270
Ala Met Gly Thr Val Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly
275 280 285
Tyr Asp Gly Asn Ser Ser Leu Ser Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu
290 295 300
Thr Asp Lys Trp Thr Val Val Thr Ser Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala
305 310 315 320
Ala Gly Val Thr Val Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His
325 330 335
Asp Gly Leu Gln Ile Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr
340 345 350
Ala Thr Trp His Pro Ala Ala Gly Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His
355 360 365
Gly Ala Ala Ser Leu Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp
370 375 380
Gly Ser Gly Phe Leu Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp
385 390 395 400
Gln Trp Cys Leu Ile Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser
405 410 415
Leu Val Ala Ser Cys Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly
420 425 430
Gln Ser Asn Leu Ser Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Cys
435 440 445
Trp Thr Phe Met Ala Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val
450 455 460
Gly Cys Ile Pro Leu Leu Thr Ile
465 470
<210> 25
<211> 4504
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 25
agttgcagcg gccggggaag atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc 60
acttctccgt gtctgagttg cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc 120
agggcaagct gtgcgacgtg accctcaagt gccctggagg ctctgatcaa ctttgcctac 180
aacggcaacc ttgccattga ccagcaaaat gtccagtcat tgctgatggg ggcgagcttc 240
ctgcagctgc agagcatcaa agacgcctgc tgcacattcc ttcgagaacg gcttcaccca 300
aaaaactgcc tgggtgtgcg ccagtttgct gagacaatga tgtgtgctgt gctgtacgac 360
gctgccaaca gcttcatcca ccagcacttt gtggaggtgt ccatgtcaga agagttcctg 420
gccctgccct tggaagacgt gcttgagctg gtgtctcggg atgagctgaa tgtcaaatct 480
gaggagcagg tctttgaagc tgcattggcc tgggtcagat acgaccggga gcagaggggt 540
ccctacctgc ctgagctgct gtccaatatc cgcctgcccc tctgtcggcc ccagttcctt 600
tcagacagag tacagcagga tgacctggtg cgttgctgcc acaaatgcag ggacctggta 660
gacgaagcaa aggactacca cctcatgcca gagcgccggc cccacctgcc agctttcaga 720
acccggccac gctgctgcac atccatcgct ggacttatct acgctgtagg gggcctcaac 780
tcagcagcaa atttttatgc aggtgattcc ctgaatgtgg tggaagtgtt cgaccccatt 840
gccaattgct gggagagatg ccgtcccatg acaacagccc gcagccgcgt tggcgtggct 900
gtggtgaacg ggcttctcta tgccatcgga ggatatgacg gccagctacg gctgagcact 960
gtggaggcct acaacccgga gacagacaca tggaccagag tggggagcat gaatagcaag 1020
agaagtgcca tggggacagt cgtgctggat gggcagatct acgtctgtgg gggctacgat 1080
ggcaactctt ccctcagctc cgtggagacc tactcacctg agacggacaa atggacagtg 1140
gtgacctcga tgagctcgaa tcgcagtgct gctggggtta cagtctttga gggcaggata 1200
tatgtgtcag gcggccatga tggtttgcag atcttcagca gtgtggaaca ctacaaccac 1260
cacacagcca cctggcaccc tgcagctggc atgctcaaca agcgctgccg gcacggagcc 1320
gcctccctgg ggagcaagat gtttgtctgc gggggctacg atggctctgg cttcctcagc 1380
attgccgaga tgtacagctc tgtggcagac cagtggtgcc tgattgtccc catgcacacg 1440
cgcaggagcc gggtctccct ggtggccagc tgtgggcgcc tctacgctgt tgggggctac 1500
gacggacagt caaacctaag ctcagtggag atgtatgacc cagagacaga ctgctggaca 1560
ttcatggccc ccatggcgtg ccatgaggga ggggtcggtg tgggctgcat ccctctcctc 1620
accatctaag gcagaggatg ggatgtggtg gggcagggat ctggtacaga cataggcgct 1680
tccttccagg aacagtccct caggagaggc agtggaccag aagagatggc gaaacgtgag 1740
ctcgccggag gtacagtttt tccaggtgct taagccctcc cccactgtgc cacccttgtg 1800
accttcaggc ttgggtcatc aagatgcaca gcatggaaca caagctcctc tggatcctgc 1860
agctggtgac atggaactgt tttctggtcc acatgaacac aggctccatc caggcccagc 1920
tcctacccac cgcctctctg tgggccagct gttcacagaa ggccttccat ctgatgctcc 1980
ccatcgcctg cttgctctcc agccgagtct ggccaatttg ccatggggag gctgcagtgt 2040
ccaagcctgc tggaaactgg gatgtagctg gggacgaaag gacagaccca agcgttctcc 2100
ctgcctgaga tggtgtggcc acagcagtgg aaggctgcac acaggcacat tccttcttcc 2160
acagtggggc accaaggatt ctgtcctcat tgctgggtaa gcagggagaa gagaagtttt 2220
ccccatgtct aattttggga tttcagtgag gccttttgat ctgtccagga gaacagaagg 2280
gaaaaaaaga tacttgaaag aaactgaagg aaatttaaac aaagaaacac ttgaaagaaa 2340
ctggaaagaa aaataatttt tttatgtgaa caaattttgc aagaagaaaa aagcataaaa 2400
gacactaacg gcaaatctat gtttaaatgg aaaatcgtct aactggagaa gggcggtatc 2460
caccccacat tcggatccca gggtcctgag gcctcgcatt gagctggggg ttccctctga 2520
gccccagtgt gtgtggaatc agtgcactct tgactgggcc tgtagtaagg tgctcatggg 2580
gtttgtcttc tcacccacca tcagaggact tttaaaatca taggcgtaga gagttaggct 2640
atctgctgaa ttactgccac tcttcttggt gggggctcct agctgtggct gggggctcca 2700
ggcgcccctg tgattacctc ctactgccac catggcgctc attcagattc cccactctca 2760
ctaacattgc ttcctttttt gaccagcagg aaacagcagg tctggccaga ttctcacttg 2820
cccatcaatc tcgttcttgg atgatttccc tcattgtgat gcttctgggg cacgttgacc 2880
atatgcacct ctagaaccta accagggctt ccttctacca gctgtgggcg ggcttggtct 2940
ggtaaccttg tctgctctgc cattccactg ctcctccatc cactcgccaa tcccaagagt 3000
ctggcctccc tccagccctg ggcagactga ccagcaaggt ggacctttac attcaagcac 3060
agctggcttt tatgacataa agaactaaag gccgaaagaa tctcttgctg ctgcaaagaa 3120
cagattttat atttcttcct ctaatcttgg caaatgacct ttaccttttg gaaagatttc 3180
atattgcttc ctcctccctg gataggacct aatgtagcac agcgggactc aaagaggagg 3240
acattttctc ttgccagtgc actgggcagt ggggctgtcc ttcaactgct gctgccaaaa 3300
ttggttttct aaaattcttc cagtagagac taaaagaaga ttcaattcct gtaacccaag 3360
actgagtctt agggctccag tctccacctg cttggtttcc tatcctttgc tgcctgcctg 3420
gggtggcctg gaagcctgtt cagaaaggca caatgtggag cctggggtgt ctcccccacc 3480
ccaggaccgt caggtttacc agtgtgtgca atcgccatgt attcagaggg aagtaccttt 3540
gttacctaca acttaggagc taggcctctg ctacaagcac ttgaaaatga tatttttatt 3600
tttaacgtct caacaatctg atatcggatg tcgtttaacc tgggctcgtg gtagggctcc 3660
agcatttctc cctccttcct ggtttgcctg taggggtaga ctcggaaggt gggtggggtg 3720
tgcatttcct gttaggagtg tatcagtgct tgtcttatta taagcccctt tcttttgtga 3780
atttgaagta gcaccaacaa gcctggattg tgaaggtatt aagaatcggt ctgtgggcta 3840
ctgagtgggt ccttaggata ctggcccaga ttttgccact gggtatggca gatcattttc 3900
taccatggcc tgctgctctt gtagtggact tcctgagtcc aatcccacct cctggtgtag 3960
aatttacact gctgcacctg aggtcgatgt ttcaaagtaa gatcaagcca gtgttttgat 4020
ctgggctctg agcacaagtc aggaaacacc aacatattca cactctccca gtaggttcct 4080
cagtccgatg gtgaatggct attcgtaaat ggctggtctg gctctttggt gttggagcct 4140
ttccaatagc cccatgaaaa gaagcatcac ccaaggatat tgtaaaaagg atgtaacaag 4200
gagatagggt agacattgta ctcagtgggc cttggggcct agcccagctc tgagcagagg 4260
actgtggcat tcactgtcct tgagtgtttc accttcttgg ataacacacg ggccttctct 4320
tctggatttc atcagagatt acagccagat gggggctgaa gaccatcctc ttgaccacag 4380
aggtgtgact gtgggaattc ctcccaattt atggtttccc agaaaatctt agttcctttt 4440
atttatagaa tgcatgtctt ttgtgttaag aaaccaaaga gaaataaaga gaacactcct 4500
aata 4504
<210> 26
<211> 1404
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
atgggggcga gcttcctgca gctgcagagc atcaaagacg cctgctgcac attccttcga 60
gaacggcttc acccaaaaaa ctgcctgggt gtgcgccagt ttgctgagac aatgatgtgt 120
gctgtgctgt acgacgctgc caacagcttc atccaccagc actttgtgga ggtgtccatg 180
tcagaagagt tcctggccct gcccttggaa gacgtgcttg agctggtgtc tcgggatgag 240
ctgaatgtca aatctgagga gcaggtcttt gaagctgcat tggcctgggt cagatacgac 300
cgggagcaga ggggtcccta cctgcctgag ctgctgtcca atatccgcct gcccctctgt 360
cggccccagt tcctttcaga cagagtacag caggatgacc tggtgcgttg ctgccacaaa 420
tgcagggacc tggtagacga agcaaaggac taccacctca tgccagagcg ccggccccac 480
ctgccagctt tcagaacccg gccacgctgc tgcacatcca tcgctggact tatctacgct 540
gtagggggcc tcaactcagc agcaaatttt tatgcaggtg attccctgaa tgtggtggaa 600
gtgttcgacc ccattgccaa ttgctgggag agatgccgtc ccatgacaac agcccgcagc 660
cgcgttggcg tggctgtggt gaacgggctt ctctatgcca tcggaggata tgacggccag 720
ctacggctga gcactgtgga ggcctacaac ccggagacag acacatggac cagagtgggg 780
agcatgaata gcaagagaag tgccatgggg acagtcgtgc tggatgggca gatctacgtc 840
tgtgggggct acgatggcaa ctcttccctc agctccgtgg agacctactc acctgagacg 900
gacaaatgga cagtggtgac ctcgatgagc tcgaatcgca gtgctgctgg ggttacagtc 960
tttgagggca ggatatatgt gtcaggcggc catgatggtt tgcagatctt cagcagtgtg 1020
gaacactaca accaccacac agccacctgg caccctgcag ctggcatgct caacaagcgc 1080
tgccggcacg gagccgcctc cctggggagc aagatgtttg tctgcggggg ctacgatggc 1140
tctggcttcc tcagcattgc cgagatgtac agctctgtgg cagaccagtg gtgcctgatt 1200
gtccccatgc acacgcgcag gagccgggtc tccctggtgg ccagctgtgg gcgcctctac 1260
gctgttgggg gctacgacgg acagtcaaac ctaagctcag tggagatgta tgacccagag 1320
acagactgct ggacattcat ggcccccatg gcgtgccatg agggaggggt cggtgtgggc 1380
tgcatccctc tcctcaccat ctaa 1404
<210> 27
<211> 467
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 27
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
1 5 10 15
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
20 25 30
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
35 40 45
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
50 55 60
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
65 70 75 80
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
85 90 95
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
100 105 110
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
115 120 125
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
130 135 140
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
145 150 155 160
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
165 170 175
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala
180 185 190
Gly Asp Ser Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys
195 200 205
Trp Glu Arg Cys Arg Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val
210 215 220
Ala Val Val Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln
225 230 235 240
Leu Arg Leu Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp
245 250 255
Thr Arg Val Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val
260 265 270
Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser
275 280 285
Ser Leu Ser Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr
290 295 300
Val Val Thr Ser Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val
305 310 315 320
Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile
325 330 335
Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro
340 345 350
Ala Ala Gly Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu
355 360 365
Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu
370 375 380
Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile
385 390 395 400
Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys
405 410 415
Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser
420 425 430
Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Cys Trp Thr Phe Met Ala
435 440 445
Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu
450 455 460
Leu Thr Ile
465
<210> 28
<211> 4489
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 28
agttgcagcg gccggggaag atggtggagg acggcgcgga ggagctggag gatctggtgc 60
acttctccgt gtctgagttg cctagtcgcg gctacggcgt catggaggag atccggcggc 120
agggcaagct gtgcgacgtg accctcaagt gccctggagg ctctgatcaa ctttgcctac 180
aacggcaacc ttgccattga ccagcaaaat gtccagtcat tgctgatggg ggcgagcttc 240
ctgcagctgc agagcatcaa agacgcctgc tgcacattcc ttcgagaacg gcttcaccca 300
aaaaactgcc tgggtgtgcg ccagtttgct gagacaatga tgtgtgctgt gctgtacgac 360
gctgccaaca gcttcatcca ccagcacttt gtggaggtgt ccatgtcaga agagttcctg 420
gccctgccct tggaagacgt gcttgagctg gtgtctcggg atgagctgaa tgtcaaatct 480
gaggagcagg tctttgaagc tgcattggcc tgggtcagat acgaccggga gcagaggggt 540
ccctacctgc ctgagctgct gtccaatatc cgcctgcccc tctgtcggcc ccagttcctt 600
tcagacagag tacagcagga tgacctggtg cgttgctgcc acaaatgcag ggacctggta 660
gacgaagcaa aggactacca cctcatgcca gagcgccggc cccacctgcc agctttcaga 720
acccggccac gctgctgcac atccatcgct ggacttatct acgctgtagg gggcctcaac 780
tcagcaggtg attccctgaa tgtggtggaa gtgttcgacc ccattgccaa ttgctgggag 840
agatgccgtc ccatgacaac agcccgcagc cgcgttggcg tggctgtggt gaacgggctt 900
ctctatgcca tcggaggata tgacggccag ctacggctga gcactgtgga ggcctacaac 960
ccggagacag acacatggac cagagtgggg agcatgaata gcaagagaag tgccatgggg 1020
acagtcgtgc tggatgggca gatctacgtc tgtgggggct acgatggcaa ctcttccctc 1080
agctccgtgg agacctactc acctgagacg gacaaatgga cagtggtgac ctcgatgagc 1140
tcgaatcgca gtgctgctgg ggttacagtc tttgagggca ggatatatgt gtcaggcggc 1200
catgatggtt tgcagatctt cagcagtgtg gaacactaca accaccacac agccacctgg 1260
caccctgcag ctggcatgct caacaagcgc tgccggcacg gagccgcctc cctggggagc 1320
aagatgtttg tctgcggggg ctacgatggc tctggcttcc tcagcattgc cgagatgtac 1380
agctctgtgg cagaccagtg gtgcctgatt gtccccatgc acacgcgcag gagccgggtc 1440
tccctggtgg ccagctgtgg gcgcctctac gctgttgggg gctacgacgg acagtcaaac 1500
ctaagctcag tggagatgta tgacccagag acagactgct ggacattcat ggcccccatg 1560
gcgtgccatg agggaggggt cggtgtgggc tgcatccctc tcctcaccat ctaaggcaga 1620
ggatgggatg tggtggggca gggatctggt acagacatag gcgcttcctt ccaggaacag 1680
tccctcagga gaggcagtgg accagaagag atggcgaaac gtgagctcgc cggaggtaca 1740
gtttttccag gtgcttaagc cctcccccac tgtgccaccc ttgtgacctt caggcttggg 1800
tcatcaagat gcacagcatg gaacacaagc tcctctggat cctgcagctg gtgacatgga 1860
actgttttct ggtccacatg aacacaggct ccatccaggc ccagctccta cccaccgcct 1920
ctctgtgggc cagctgttca cagaaggcct tccatctgat gctccccatc gcctgcttgc 1980
tctccagccg agtctggcca atttgccatg gggaggctgc agtgtccaag cctgctggaa 2040
actgggatgt agctggggac gaaaggacag acccaagcgt tctccctgcc tgagatggtg 2100
tggccacagc agtggaaggc tgcacacagg cacattcctt cttccacagt ggggcaccaa 2160
ggattctgtc ctcattgctg ggtaagcagg gagaagagaa gttttcccca tgtctaattt 2220
tgggatttca gtgaggcctt ttgatctgtc caggagaaca gaagggaaaa aaagatactt 2280
gaaagaaact gaaggaaatt taaacaaaga aacacttgaa agaaactgga aagaaaaata 2340
atttttttat gtgaacaaat tttgcaagaa gaaaaaagca taaaagacac taacggcaaa 2400
tctatgttta aatggaaaat cgtctaactg gagaagggcg gtatccaccc cacattcgga 2460
tcccagggtc ctgaggcctc gcattgagct gggggttccc tctgagcccc agtgtgtgtg 2520
gaatcagtgc actcttgact gggcctgtag taaggtgctc atggggtttg tcttctcacc 2580
caccatcaga ggacttttaa aatcataggc gtagagagtt aggctatctg ctgaattact 2640
gccactcttc ttggtggggg ctcctagctg tggctggggg ctccaggcgc ccctgtgatt 2700
acctcctact gccaccatgg cgctcattca gattccccac tctcactaac attgcttcct 2760
tttttgacca gcaggaaaca gcaggtctgg ccagattctc acttgcccat caatctcgtt 2820
cttggatgat ttccctcatt gtgatgcttc tggggcacgt tgaccatatg cacctctaga 2880
acctaaccag ggcttccttc taccagctgt gggcgggctt ggtctggtaa ccttgtctgc 2940
tctgccattc cactgctcct ccatccactc gccaatccca agagtctggc ctccctccag 3000
ccctgggcag actgaccagc aaggtggacc tttacattca agcacagctg gcttttatga 3060
cataaagaac taaaggccga aagaatctct tgctgctgca aagaacagat tttatatttc 3120
ttcctctaat cttggcaaat gacctttacc ttttggaaag atttcatatt gcttcctcct 3180
ccctggatag gacctaatgt agcacagcgg gactcaaaga ggaggacatt ttctcttgcc 3240
agtgcactgg gcagtggggc tgtccttcaa ctgctgctgc caaaattggt tttctaaaat 3300
tcttccagta gagactaaaa gaagattcaa ttcctgtaac ccaagactga gtcttagggc 3360
tccagtctcc acctgcttgg tttcctatcc tttgctgcct gcctggggtg gcctggaagc 3420
ctgttcagaa aggcacaatg tggagcctgg ggtgtctccc ccaccccagg accgtcaggt 3480
ttaccagtgt gtgcaatcgc catgtattca gagggaagta cctttgttac ctacaactta 3540
ggagctaggc ctctgctaca agcacttgaa aatgatattt ttatttttaa cgtctcaaca 3600
atctgatatc ggatgtcgtt taacctgggc tcgtggtagg gctccagcat ttctccctcc 3660
ttcctggttt gcctgtaggg gtagactcgg aaggtgggtg gggtgtgcat ttcctgttag 3720
gagtgtatca gtgcttgtct tattataagc ccctttcttt tgtgaatttg aagtagcacc 3780
aacaagcctg gattgtgaag gtattaagaa tcggtctgtg ggctactgag tgggtcctta 3840
ggatactggc ccagattttg ccactgggta tggcagatca ttttctacca tggcctgctg 3900
ctcttgtagt ggacttcctg agtccaatcc cacctcctgg tgtagaattt acactgctgc 3960
acctgaggtc gatgtttcaa agtaagatca agccagtgtt ttgatctggg ctctgagcac 4020
aagtcaggaa acaccaacat attcacactc tcccagtagg ttcctcagtc cgatggtgaa 4080
tggctattcg taaatggctg gtctggctct ttggtgttgg agcctttcca atagccccat 4140
gaaaagaagc atcacccaag gatattgtaa aaaggatgta acaaggagat agggtagaca 4200
ttgtactcag tgggccttgg ggcctagccc agctctgagc agaggactgt ggcattcact 4260
gtccttgagt gtttcacctt cttggataac acacgggcct tctcttctgg atttcatcag 4320
agattacagc cagatggggg ctgaagacca tcctcttgac cacagaggtg tgactgtggg 4380
aattcctccc aatttatggt ttcccagaaa atcttagttc cttttattta tagaatgcat 4440
gtcttttgtg ttaagaaacc aaagagaaat aaagagaaca ctcctaata 4489
<210> 29
<211> 1389
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 29
atgggggcga gcttcctgca gctgcagagc atcaaagacg cctgctgcac attccttcga 60
gaacggcttc acccaaaaaa ctgcctgggt gtgcgccagt ttgctgagac aatgatgtgt 120
gctgtgctgt acgacgctgc caacagcttc atccaccagc actttgtgga ggtgtccatg 180
tcagaagagt tcctggccct gcccttggaa gacgtgcttg agctggtgtc tcgggatgag 240
ctgaatgtca aatctgagga gcaggtcttt gaagctgcat tggcctgggt cagatacgac 300
cgggagcaga ggggtcccta cctgcctgag ctgctgtcca atatccgcct gcccctctgt 360
cggccccagt tcctttcaga cagagtacag caggatgacc tggtgcgttg ctgccacaaa 420
tgcagggacc tggtagacga agcaaaggac taccacctca tgccagagcg ccggccccac 480
ctgccagctt tcagaacccg gccacgctgc tgcacatcca tcgctggact tatctacgct 540
gtagggggcc tcaactcagc aggtgattcc ctgaatgtgg tggaagtgtt cgaccccatt 600
gccaattgct gggagagatg ccgtcccatg acaacagccc gcagccgcgt tggcgtggct 660
gtggtgaacg ggcttctcta tgccatcgga ggatatgacg gccagctacg gctgagcact 720
gtggaggcct acaacccgga gacagacaca tggaccagag tggggagcat gaatagcaag 780
agaagtgcca tggggacagt cgtgctggat gggcagatct acgtctgtgg gggctacgat 840
ggcaactctt ccctcagctc cgtggagacc tactcacctg agacggacaa atggacagtg 900
gtgacctcga tgagctcgaa tcgcagtgct gctggggtta cagtctttga gggcaggata 960
tatgtgtcag gcggccatga tggtttgcag atcttcagca gtgtggaaca ctacaaccac 1020
cacacagcca cctggcaccc tgcagctggc atgctcaaca agcgctgccg gcacggagcc 1080
gcctccctgg ggagcaagat gtttgtctgc gggggctacg atggctctgg cttcctcagc 1140
attgccgaga tgtacagctc tgtggcagac cagtggtgcc tgattgtccc catgcacacg 1200
cgcaggagcc gggtctccct ggtggccagc tgtgggcgcc tctacgctgt tgggggctac 1260
gacggacagt caaacctaag ctcagtggag atgtatgacc cagagacaga ctgctggaca 1320
ttcatggccc ccatggcgtg ccatgaggga ggggtcggtg tgggctgcat ccctctcctc 1380
accatctaa 1389
<210> 30
<211> 462
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
Met Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys
1 5 10 15
Thr Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg
20 25 30
Gln Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn
35 40 45
Ser Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe
50 55 60
Leu Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu
65 70 75 80
Leu Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp
85 90 95
Val Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu
100 105 110
Ser Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg
115 120 125
Val Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu
130 135 140
Val Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His
145 150 155 160
Leu Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly
165 170 175
Leu Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Gly Asp Ser Leu Asn
180 185 190
Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys Trp Glu Arg Cys Arg
195 200 205
Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val Ala Val Val Asn Gly
210 215 220
Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Leu Arg Leu Ser Thr
225 230 235 240
Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp Thr Arg Val Gly Ser
245 250 255
Met Asn Ser Lys Arg Ser Ala Met Gly Thr Val Val Leu Asp Gly Gln
260 265 270
Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Asn Ser Ser Leu Ser Ser Val
275 280 285
Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr Asp Lys Trp Thr Val Val Thr Ser Met
290 295 300
Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala Gly Val Thr Val Phe Glu Gly Arg Ile
305 310 315 320
Tyr Val Ser Gly Gly His Asp Gly Leu Gln Ile Phe Ser Ser Val Glu
325 330 335
His Tyr Asn His His Thr Ala Thr Trp His Pro Ala Ala Gly Met Leu
340 345 350
Asn Lys Arg Cys Arg His Gly Ala Ala Ser Leu Gly Ser Lys Met Phe
355 360 365
Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly Ser Gly Phe Leu Ser Ile Ala Glu Met
370 375 380
Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln Trp Cys Leu Ile Val Pro Met His Thr
385 390 395 400
Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu Val Ala Ser Cys Gly Arg Leu Tyr Ala
405 410 415
Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Ser Asn Leu Ser Ser Val Glu Met Tyr
420 425 430
Asp Pro Glu Thr Asp Cys Trp Thr Phe Met Ala Pro Met Ala Cys His
435 440 445
Glu Gly Gly Val Gly Val Gly Cys Ile Pro Leu Leu Thr Ile
450 455 460
<210> 31
<211> 4612
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
ccaactgaat tttcagatga gatgagaagg tcatgctttt ccacctttga gctcccactt 60
tgaccagctc tgccagtcct gagccagaag gtcaacagtt aaaaagaaga gattggggac 120
cacaaattca gtgcccaccg gattgtctta gcagcctcga tcccgtattt ccatgctatg 180
tttacaaatg acatgatgga gtgcaagcag gatgagattg taatgcaagg aatggaccca 240
agtgccctgg aggctctgat caactttgcc tacaacggca accttgccat tgaccagcaa 300
aatgtccagt cattgctgat gggggcgagc ttcctgcagc tgcagagcat caaagacgcc 360
tgctgcacat tccttcgaga acggcttcac ccaaaaaact gcctgggtgt gcgccagttt 420
gctgagacaa tgatgtgtgc tgtgctgtac gacgctgcca acagcttcat ccaccagcac 480
tttgtggagg tgtccatgtc agaagagttc ctggccctgc ccttggaaga cgtgcttgag 540
ctggtgtctc gggatgagct gaatgtcaaa tctgaggagc aggtctttga agctgcattg 600
gcctgggtca gatacgaccg ggagcagagg ggtccctacc tgcctgagct gctgtccaat 660
atccgcctgc ccctctgtcg gccccagttc ctttcagaca gagtacagca ggatgacctg 720
gtgcgttgct gccacaaatg cagggacctg gtagacgaag caaaggacta ccacctcatg 780
ccagagcgcc ggccccacct gccagctttc agaacccggc cacgctgctg cacatccatc 840
gctggactta tctacgctgt agggggcctc aactcagcag caaattttta tgcaggtgat 900
tccctgaatg tggtggaagt gttcgacccc attgccaatt gctgggagag atgccgtccc 960
atgacaacag cccgcagccg cgttggcgtg gctgtggtga acgggcttct ctatgccatc 1020
ggaggatatg acggccagct acggctgagc actgtggagg cctacaaccc ggagacagac 1080
acatggacca gagtggggag catgaatagc aagagaagct ctgtctgttt cagtgccatg 1140
gggacagtcg tgctggatgg gcagatctac gtctgtgggg gctacgatgg caactcttcc 1200
ctcagctccg tggagaccta ctcacctgag acggacaaat ggacagtggt gacctcgatg 1260
agctcgaatc gcagtgctgc tggggttaca gtctttgagg gcaggatata tgtgtcaggc 1320
ggccatgatg gtttgcagat cttcagcagt gtggaacact acaaccacca cacagccacc 1380
tggcaccctg cagctggcat gctcaacaag cgctgccggc acggagccgc ctccctgggg 1440
agcaagatgt ttgtctgcgg gggctacgat ggctctggct tcctcagcat tgccgagatg 1500
tacagctctg tggcagacca gtggtgcctg attgtcccca tgcacacgcg caggagccgg 1560
gtctccctgg tggccagctg tgggcgcctc tacgctgttg ggggctacga cggacagtca 1620
aacctaagct cagtggagat gtatgaccca gagacagact gctggacatt catggccccc 1680
atggcgtgcc atgagggagg ggtcggtgtg ggctgcatcc ctctcctcac catctaaggc 1740
agaggatggg atgtggtggg gcagggatct ggtacagaca taggcgcttc cttccaggaa 1800
cagtccctca ggagaggcag tggaccagaa gagatggcga aacgtgagct cgccggaggt 1860
acagtttttc caggtgctta agccctcccc cactgtgcca cccttgtgac cttcaggctt 1920
gggtcatcaa gatgcacagc atggaacaca agctcctctg gatcctgcag ctggtgacat 1980
ggaactgttt tctggtccac atgaacacag gctccatcca ggcccagctc ctacccaccg 2040
cctctctgtg ggccagctgt tcacagaagg ccttccatct gatgctcccc atcgcctgct 2100
tgctctccag ccgagtctgg ccaatttgcc atggggaggc tgcagtgtcc aagcctgctg 2160
gaaactggga tgtagctggg gacgaaagga cagacccaag cgttctccct gcctgagatg 2220
gtgtggccac agcagtggaa ggctgcacac aggcacattc cttcttccac agtggggcac 2280
caaggattct gtcctcattg ctgggtaagc agggagaaga gaagttttcc ccatgtctaa 2340
ttttgggatt tcagtgaggc cttttgatct gtccaggaga acagaaggga aaaaaagata 2400
cttgaaagaa actgaaggaa atttaaacaa agaaacactt gaaagaaact ggaaagaaaa 2460
ataatttttt tatgtgaaca aattttgcaa gaagaaaaaa gcataaaaga cactaacggc 2520
aaatctatgt ttaaatggaa aatcgtctaa ctggagaagg gcggtatcca ccccacattc 2580
ggatcccagg gtcctgaggc ctcgcattga gctgggggtt ccctctgagc cccagtgtgt 2640
gtggaatcag tgcactcttg actgggcctg tagtaaggtg ctcatggggt ttgtcttctc 2700
acccaccatc agaggacttt taaaatcata ggcgtagaga gttaggctat ctgctgaatt 2760
actgccactc ttcttggtgg gggctcctag ctgtggctgg gggctccagg cgcccctgtg 2820
attacctcct actgccacca tggcgctcat tcagattccc cactctcact aacattgctt 2880
ccttttttga ccagcaggaa acagcaggtc tggccagatt ctcacttgcc catcaatctc 2940
gttcttggat gatttccctc attgtgatgc ttctggggca cgttgaccat atgcacctct 3000
agaacctaac cagggcttcc ttctaccagc tgtgggcggg cttggtctgg taaccttgtc 3060
tgctctgcca ttccactgct cctccatcca ctcgccaatc ccaagagtct ggcctccctc 3120
cagccctggg cagactgacc agcaaggtgg acctttacat tcaagcacag ctggctttta 3180
tgacataaag aactaaaggc cgaaagaatc tcttgctgct gcaaagaaca gattttatat 3240
ttcttcctct aatcttggca aatgaccttt accttttgga aagatttcat attgcttcct 3300
cctccctgga taggacctaa tgtagcacag cgggactcaa agaggaggac attttctctt 3360
gccagtgcac tgggcagtgg ggctgtcctt caactgctgc tgccaaaatt ggttttctaa 3420
aattcttcca gtagagacta aaagaagatt caattcctgt aacccaagac tgagtcttag 3480
ggctccagtc tccacctgct tggtttccta tcctttgctg cctgcctggg gtggcctgga 3540
agcctgttca gaaaggcaca atgtggagcc tggggtgtct cccccacccc aggaccgtca 3600
ggtttaccag tgtgtgcaat cgccatgtat tcagagggaa gtacctttgt tacctacaac 3660
ttaggagcta ggcctctgct acaagcactt gaaaatgata tttttatttt taacgtctca 3720
acaatctgat atcggatgtc gtttaacctg ggctcgtggt agggctccag catttctccc 3780
tccttcctgg tttgcctgta ggggtagact cggaaggtgg gtggggtgtg catttcctgt 3840
taggagtgta tcagtgcttg tcttattata agcccctttc ttttgtgaat ttgaagtagc 3900
accaacaagc ctggattgtg aaggtattaa gaatcggtct gtgggctact gagtgggtcc 3960
ttaggatact ggcccagatt ttgccactgg gtatggcaga tcattttcta ccatggcctg 4020
ctgctcttgt agtggacttc ctgagtccaa tcccacctcc tggtgtagaa tttacactgc 4080
tgcacctgag gtcgatgttt caaagtaaga tcaagccagt gttttgatct gggctctgag 4140
cacaagtcag gaaacaccaa catattcaca ctctcccagt aggttcctca gtccgatggt 4200
gaatggctat tcgtaaatgg ctggtctggc tctttggtgt tggagccttt ccaatagccc 4260
catgaaaaga agcatcaccc aaggatattg taaaaaggat gtaacaagga gatagggtag 4320
acattgtact cagtgggcct tggggcctag cccagctctg agcagaggac tgtggcattc 4380
actgtccttg agtgtttcac cttcttggat aacacacggg ccttctcttc tggatttcat 4440
cagagattac agccagatgg gggctgaaga ccatcctctt gaccacagag gtgtgactgt 4500
gggaattcct cccaatttat ggtttcccag aaaatcttag ttccttttat ttatagaatg 4560
catgtctttt gtgttaagaa accaaagaga aataaagaga acactcctaa ta 4612
<210> 32
<211> 1419
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 32
atgggggcga gcttcctgca gctgcagagc atcaaagacg cctgctgcac attccttcga 60
gaacggcttc acccaaaaaa ctgcctgggt gtgcgccagt ttgctgagac aatgatgtgt 120
gctgtgctgt acgacgctgc caacagcttc atccaccagc actttgtgga ggtgtccatg 180
tcagaagagt tcctggccct gcccttggaa gacgtgcttg agctggtgtc tcgggatgag 240
ctgaatgtca aatctgagga gcaggtcttt gaagctgcat tggcctgggt cagatacgac 300
cgggagcaga ggggtcccta cctgcctgag ctgctgtcca atatccgcct gcccctctgt 360
cggccccagt tcctttcaga cagagtacag caggatgacc tggtgcgttg ctgccacaaa 420
tgcagggacc tggtagacga agcaaaggac taccacctca tgccagagcg ccggccccac 480
ctgccagctt tcagaacccg gccacgctgc tgcacatcca tcgctggact tatctacgct 540
gtagggggcc tcaactcagc agcaaatttt tatgcaggtg attccctgaa tgtggtggaa 600
gtgttcgacc ccattgccaa ttgctgggag agatgccgtc ccatgacaac agcccgcagc 660
cgcgttggcg tggctgtggt gaacgggctt ctctatgcca tcggaggata tgacggccag 720
ctacggctga gcactgtgga ggcctacaac ccggagacag acacatggac cagagtgggg 780
agcatgaata gcaagagaag ctctgtctgt ttcagtgcca tggggacagt cgtgctggat 840
gggcagatct acgtctgtgg gggctacgat ggcaactctt ccctcagctc cgtggagacc 900
tactcacctg agacggacaa atggacagtg gtgacctcga tgagctcgaa tcgcagtgct 960
gctggggtta cagtctttga gggcaggata tatgtgtcag gcggccatga tggtttgcag 1020
atcttcagca gtgtggaaca ctacaaccac cacacagcca cctggcaccc tgcagctggc 1080
atgctcaaca agcgctgccg gcacggagcc gcctccctgg ggagcaagat gtttgtctgc 1140
gggggctacg atggctctgg cttcctcagc attgccgaga tgtacagctc tgtggcagac 1200
cagtggtgcc tgattgtccc catgcacacg cgcaggagcc gggtctccct ggtggccagc 1260
tgtgggcgcc tctacgctgt tgggggctac gacggacagt caaacctaag ctcagtggag 1320
atgtatgacc cagagacaga ctgctggaca ttcatggccc ccatggcgtg ccatgaggga 1380
ggggtcggtg tgggctgcat ccctctcctc accatctaa 1419
<210> 33
<211> 519
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 33
Met Phe Thr Asn Asp Met Met Glu Cys Lys Gln Asp Glu Ile Val Met
1 5 10 15
Gln Gly Met Asp Pro Ser Ala Leu Glu Ala Leu Ile Asn Phe Ala Tyr
20 25 30
Asn Gly Asn Leu Ala Ile Asp Gln Gln Asn Val Gln Ser Leu Leu Met
35 40 45
Gly Ala Ser Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ile Lys Asp Ala Cys Cys Thr
50 55 60
Phe Leu Arg Glu Arg Leu His Pro Lys Asn Cys Leu Gly Val Arg Gln
65 70 75 80
Phe Ala Glu Thr Met Met Cys Ala Val Leu Tyr Asp Ala Ala Asn Ser
85 90 95
Phe Ile His Gln His Phe Val Glu Val Ser Met Ser Glu Glu Phe Leu
100 105 110
Ala Leu Pro Leu Glu Asp Val Leu Glu Leu Val Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Asn Val Lys Ser Glu Glu Gln Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Trp Val
130 135 140
Arg Tyr Asp Arg Glu Gln Arg Gly Pro Tyr Leu Pro Glu Leu Leu Ser
145 150 155 160
Asn Ile Arg Leu Pro Leu Cys Arg Pro Gln Phe Leu Ser Asp Arg Val
165 170 175
Gln Gln Asp Asp Leu Val Arg Cys Cys His Lys Cys Arg Asp Leu Val
180 185 190
Asp Glu Ala Lys Asp Tyr His Leu Met Pro Glu Arg Arg Pro His Leu
195 200 205
Pro Ala Phe Arg Thr Arg Pro Arg Cys Cys Thr Ser Ile Ala Gly Leu
210 215 220
Ile Tyr Ala Val Gly Gly Leu Asn Ser Ala Ala Asn Phe Tyr Ala Gly
225 230 235 240
Asp Ser Leu Asn Val Val Glu Val Phe Asp Pro Ile Ala Asn Cys Trp
245 250 255
Glu Arg Cys Arg Pro Met Thr Thr Ala Arg Ser Arg Val Gly Val Ala
260 265 270
Val Val Asn Gly Leu Leu Tyr Ala Ile Gly Gly Tyr Asp Gly Gln Leu
275 280 285
Arg Leu Ser Thr Val Glu Ala Tyr Asn Pro Glu Thr Asp Thr Trp Thr
290 295 300
Arg Val Gly Ser Met Asn Ser Lys Arg Ser Ser Val Cys Phe Ser Ala
305 310 315 320
Met Gly Thr Val Val Leu Asp Gly Gln Ile Tyr Val Cys Gly Gly Tyr
325 330 335
Asp Gly Asn Ser Ser Leu Ser Ser Val Glu Thr Tyr Ser Pro Glu Thr
340 345 350
Asp Lys Trp Thr Val Val Thr Ser Met Ser Ser Asn Arg Ser Ala Ala
355 360 365
Gly Val Thr Val Phe Glu Gly Arg Ile Tyr Val Ser Gly Gly His Asp
370 375 380
Gly Leu Gln Ile Phe Ser Ser Val Glu His Tyr Asn His His Thr Ala
385 390 395 400
Thr Trp His Pro Ala Ala Gly Met Leu Asn Lys Arg Cys Arg His Gly
405 410 415
Ala Ala Ser Leu Gly Ser Lys Met Phe Val Cys Gly Gly Tyr Asp Gly
420 425 430
Ser Gly Phe Leu Ser Ile Ala Glu Met Tyr Ser Ser Val Ala Asp Gln
435 440 445
Trp Cys Leu Ile Val Pro Met His Thr Arg Arg Ser Arg Val Ser Leu
450 455 460
Val Ala Ser Cys Gly Arg Leu Tyr Ala Val Gly Gly Tyr Asp Gly Gln
465 470 475 480
Ser Asn Leu Ser Ser Val Glu Met Tyr Asp Pro Glu Thr Asp Cys Trp
485 490 495
Thr Phe Met Ala Pro Met Ala Cys His Glu Gly Gly Val Gly Val Gly
500 505 510
Cys Ile Pro Leu Leu Thr Ile
515
<210> 34
<211> 1398
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 34
ttcccctggc tccagccggc gcaagcagcg gcggcggtgg cagcgggcga ggatctgcgg 60
ccccgcgagg ccatgaaggt gaagaaaggc ggcggcggga ccgggtcggg ggcggagccc 120
gttccagggg cctcgaaccg gagcgcggag cccacgcggg agcctggggc ggaagctgag 180
tccgggtccg agtcggagcc ggagccaggc ccggggccca ggctggggcc gctgcagggc 240
aagcagccca tcgggccgga ggatgtgctg gggctgcagc ggatcacggg tgactacctg 300
tgctcccctg aggaaaatat ctacaagatt gacttcgtca ggttcaagat ccgtgacatg 360
gactcaggga ctgtcctttt tgaaatcaag aagccccctg tttcggaacg gttgcccatc 420
aaccggcggg acctggaccc caatgcaggg cgctttgttc gctaccagtt cacacctgcc 480
ttcctccgcc taaggcaggt gggagccacg gtggagttca cagtgggaga caagccggtc 540
aacaacttcc gcatgatcga gaggcactac tttcgaaacc agctcctcaa aagcttcgac 600
ttccactttg gcttctgcat ccccagcagc aagaacacct gtgagcacat ctatgacttc 660
cctcctctct ccgaggagct aattctgaag tccctacagg gtctggctca gggtcctgac 720
ctttgccctg gatgggcctc tcttgcagtc agtgagatga ttcgtcaccc gtatgagacc 780
cagtctgaca gcttctactt cgtggatgac cggctggtga tgcataacaa agcagactat 840
tcctacagtg ggacaccctg acccctaatg ctgcccctga ggctctggcc tagaccctgt 900
gctgtaacct ctccgacatc atctccactt ggggatggat ccggtggctc tggaccctga 960
gtcagtctcg agaggaaagg tgtccagcat ccctaggcaa acctctggag ctagtgggag 1020
gggcagcagg gggaggctgg ctgtccccat gttcaggaag gcctcctgca agaggaggac 1080
tcctggatgc ctcgctaggt ccactgggcc tgagtttcag agtagtgccc ccttcttgac 1140
cgtgactaga tcaggttagg gaccatttcc tgtcccttgc ccaccacctc caggctattt 1200
atagttgtcg gttcacagac aaagatccac agtgggtacc ctgctctgag ccctggcctc 1260
ctccatcagg ggccaagaaa ctacccgagg tgtgagaggg gcgggtccag atcgcagcct 1320
gtaagacctg gacaaactgt atatagtttt caataaacct tttctgttct tgggtgcggc 1380
caaaaaaaaa aaaaaaaa 1398
<210> 35
<211> 789
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 35
atgaaggtga agaaaggcgg cggcgggacc gggtcggggg cggagcccgt tccaggggcc 60
tcgaaccgga gcgcggagcc cacgcgggag cctggggcgg aagctgagtc cgggtccgag 120
tcggagccgg agccaggccc ggggcccagg ctggggccgc tgcagggcaa gcagcccatc 180
gggccggagg atgtgctggg gctgcagcgg atcacgggtg actacctgtg ctcccctgag 240
gaaaatatct acaagattga cttcgtcagg ttcaagatcc gtgacatgga ctcagggact 300
gtcctttttg aaatcaagaa gccccctgtt tcggaacggt tgcccatcaa ccggcgggac 360
ctggacccca atgcagggcg ctttgttcgc taccagttca cacctgcctt cctccgccta 420
aggcaggtgg gagccacggt ggagttcaca gtgggagaca agccggtcaa caacttccgc 480
atgatcgaga ggcactactt tcgaaaccag ctcctcaaaa gcttcgactt ccactttggc 540
ttctgcatcc ccagcagcaa gaacacctgt gagcacatct atgacttccc tcctctctcc 600
gaggagctaa ttctgaagtc cctacagggt ctggctcagg gtcctgacct ttgccctgga 660
tgggcctctc ttgcagtcag tgagatgatt cgtcacccgt atgagaccca gtctgacagc 720
ttctacttcg tggatgaccg gctggtgatg cataacaaag cagactattc ctacagtggg 780
acaccctga 789
<210> 36
<211> 262
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 36
Met Lys Val Lys Lys Gly Gly Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ala Glu Pro
1 5 10 15
Val Pro Gly Ala Ser Asn Arg Ser Ala Glu Pro Thr Arg Glu Pro Gly
20 25 30
Ala Glu Ala Glu Ser Gly Ser Glu Ser Glu Pro Glu Pro Gly Pro Gly
35 40 45
Pro Arg Leu Gly Pro Leu Gln Gly Lys Gln Pro Ile Gly Pro Glu Asp
50 55 60
Val Leu Gly Leu Gln Arg Ile Thr Gly Asp Tyr Leu Cys Ser Pro Glu
65 70 75 80
Glu Asn Ile Tyr Lys Ile Asp Phe Val Arg Phe Lys Ile Arg Asp Met
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser Glu
100 105 110
Arg Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg Phe
115 120 125
Val Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val Gly
130 135 140
Ala Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe Arg
145 150 155 160
Met Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe Asp
165 170 175
Phe His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu His
180 185 190
Ile Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Leu Lys Ser Leu
195 200 205
Gln Gly Leu Ala Gln Gly Pro Asp Leu Cys Pro Gly Trp Ala Ser Leu
210 215 220
Ala Val Ser Glu Met Ile Arg His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser
225 230 235 240
Phe Tyr Phe Val Asp Asp Arg Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr
245 250 255
Ser Tyr Ser Gly Thr Pro
260
<210> 37
<211> 1156
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 37
gtcctctcaa gaccagcctt gcctgatgaa tgtagatgtc atgccacagg actacctgtg 60
ctcccctgag gaaaatatct acaagattga cttcgtcagg ttcaagatcc gtgacatgga 120
ctcagggact gtcctttttg aaatcaagaa gccccctgtt tcggaacggt tgcccatcaa 180
ccggcgggac ctggacccca atgcagggcg ctttgttcgc taccagttca cacctgcctt 240
cctccgccta aggcaggtgg gagccacggt ggagttcaca gtgggagaca agccggtcaa 300
caacttccgc atgatcgaga ggcactactt tcgaaaccag ctcctcaaaa gcttcgactt 360
ccactttggc ttctgcatcc ccagcagcaa gaacacctgt gagcacatct atgacttccc 420
tcctctctcc gaggagctaa ttctgaagtc cctacagggt ctggctcagg gtcctgacct 480
ttgccctgga tgggcctctc ttgcagtcag tgagatgatt cgtcacccgt atgagaccca 540
gtctgacagc ttctacttcg tggatgaccg gctggtgatg cataacaaag cagactattc 600
ctacagtggg acaccctgac ccctaatgct gcccctgagg ctctggccta gaccctgtgc 660
tgtaacctct ccgacatcat ctccacttgg ggatggatcc ggtggctctg gaccctgagt 720
cagtctcgag aggaaaggtg tccagcatcc ctaggcaaac ctctggagct agtgggaggg 780
gcagcagggg gaggctggct gtccccatgt tcaggaaggc ctcctgcaag aggaggactc 840
ctggatgcct cgctaggtcc actgggcctg agtttcagag tagtgccccc ttcttgaccg 900
tgactagatc aggttaggga ccatttcctg tcccttgccc accacctcca ggctatttat 960
agttgtcggt tcacagacaa agatccacag tgggtaccct gctctgagcc ctggcctcct 1020
ccatcagggg ccaagaaact acccgaggtg tgagaggggc gggtccagat cgcagcctgt 1080
aagacctgga caaactgtat atagttttca ataaaccttt tctgttcttg ggtgcggcca 1140
aaaaaaaaaa aaaaaa 1156
<210> 38
<211> 594
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 38
atgaatgtag atgtcatgcc acaggactac ctgtgctccc ctgaggaaaa tatctacaag 60
attgacttcg tcaggttcaa gatccgtgac atggactcag ggactgtcct ttttgaaatc 120
aagaagcccc ctgtttcgga acggttgccc atcaaccggc gggacctgga ccccaatgca 180
gggcgctttg ttcgctacca gttcacacct gccttcctcc gcctaaggca ggtgggagcc 240
acggtggagt tcacagtggg agacaagccg gtcaacaact tccgcatgat cgagaggcac 300
tactttcgaa accagctcct caaaagcttc gacttccact ttggcttctg catccccagc 360
agcaagaaca cctgtgagca catctatgac ttccctcctc tctccgagga gctaattctg 420
aagtccctac agggtctggc tcagggtcct gacctttgcc ctggatgggc ctctcttgca 480
gtcagtgaga tgattcgtca cccgtatgag acccagtctg acagcttcta cttcgtggat 540
gaccggctgg tgatgcataa caaagcagac tattcctaca gtgggacacc ctga 594
<210> 39
<211> 197
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 39
Met Asn Val Asp Val Met Pro Gln Asp Tyr Leu Cys Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Asn Ile Tyr Lys Ile Asp Phe Val Arg Phe Lys Ile Arg Asp Met Asp
20 25 30
Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser Glu Arg
35 40 45
Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg Phe Val
50 55 60
Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val Gly Ala
65 70 75 80
Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe Arg Met
85 90 95
Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe Asp Phe
100 105 110
His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu His Ile
115 120 125
Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Leu Lys Ser Leu Gln
130 135 140
Gly Leu Ala Gln Gly Pro Asp Leu Cys Pro Gly Trp Ala Ser Leu Ala
145 150 155 160
Val Ser Glu Met Ile Arg His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser Phe
165 170 175
Tyr Phe Val Asp Asp Arg Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr Ser
180 185 190
Tyr Ser Gly Thr Pro
195
<210> 40
<211> 1090
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 40
gtcctctcaa gaccagcctt gcctgatgaa tgtagatgtc atgccacagg actacctgtg 60
ctcccctgag gaaaatatct acaagattga cttcgtcagg ttcaagatcc gtgacatgga 120
ctcagggact gtcctttttg aaatcaagaa gccccctgtt tcggaacggt tgcccatcaa 180
ccggcgggac ctggacccca atgcagggcg ctttgttcgc taccagttca cacctgcctt 240
cctccgccta aggcaggtgg gagccacggt ggagttcaca gtgggagaca agccggtcaa 300
caacttccgc atgatcgaga ggcactactt tcgaaaccag ctcctcaaaa gcttcgactt 360
ccactttggc ttctgcatcc ccagcagcaa gaacacctgt gagcacatct atgacttccc 420
tcctctctcc gaggagctaa tcagtgagat gattcgtcac ccgtatgaga cccagtctga 480
cagcttctac ttcgtggatg accggctggt gatgcataac aaagcagact attcctacag 540
tgggacaccc tgacccctaa tgctgcccct gaggctctgg cctagaccct gtgctgtaac 600
ctctccgaca tcatctccac ttggggatgg atccggtggc tctggaccct gagtcagtct 660
cgagaggaaa ggtgtccagc atccctaggc aaacctctgg agctagtggg aggggcagca 720
gggggaggct ggctgtcccc atgttcagga aggcctcctg caagaggagg actcctggat 780
gcctcgctag gtccactggg cctgagtttc agagtagtgc ccccttcttg accgtgacta 840
gatcaggtta gggaccattt cctgtccctt gcccaccacc tccaggctat ttatagttgt 900
cggttcacag acaaagatcc acagtgggta ccctgctctg agccctggcc tcctccatca 960
ggggccaaga aactacccga ggtgtgagag gggcgggtcc agatcgcagc ctgtaagacc 1020
tggacaaact gtatatagtt ttcaataaac cttttctgtt cttgggtgcg gccaaaaaaa 1080
aaaaaaaaaa 1090
<210> 41
<211> 528
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 41
atgaatgtag atgtcatgcc acaggactac ctgtgctccc ctgaggaaaa tatctacaag 60
attgacttcg tcaggttcaa gatccgtgac atggactcag ggactgtcct ttttgaaatc 120
aagaagcccc ctgtttcgga acggttgccc atcaaccggc gggacctgga ccccaatgca 180
gggcgctttg ttcgctacca gttcacacct gccttcctcc gcctaaggca ggtgggagcc 240
acggtggagt tcacagtggg agacaagccg gtcaacaact tccgcatgat cgagaggcac 300
tactttcgaa accagctcct caaaagcttc gacttccact ttggcttctg catccccagc 360
agcaagaaca cctgtgagca catctatgac ttccctcctc tctccgagga gctaatcagt 420
gagatgattc gtcacccgta tgagacccag tctgacagct tctacttcgt ggatgaccgg 480
ctggtgatgc ataacaaagc agactattcc tacagtggga caccctga 528
<210> 42
<211> 175
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 42
Met Asn Val Asp Val Met Pro Gln Asp Tyr Leu Cys Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Asn Ile Tyr Lys Ile Asp Phe Val Arg Phe Lys Ile Arg Asp Met Asp
20 25 30
Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser Glu Arg
35 40 45
Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg Phe Val
50 55 60
Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val Gly Ala
65 70 75 80
Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe Arg Met
85 90 95
Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe Asp Phe
100 105 110
His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu His Ile
115 120 125
Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Ser Glu Met Ile Arg
130 135 140
His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser Phe Tyr Phe Val Asp Asp Arg
145 150 155 160
Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Gly Thr Pro
165 170 175
<210> 43
<211> 1139
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 43
ctttttcttg gctgaggaga ggaagtggct gccttcctag gcagcccctg atcctcgctc 60
cttgtaaggg cagagaggcc cacaagttga gtttgcagta ctacctgtgc tcccctgagg 120
aaaatatcta caagattgac ttcgtcaggt tcaagatccg tgacatggac tcagggactg 180
tcctttttga aatcaagaag ccccctgttt cggaacggtt gcccatcaac cggcgggacc 240
tggaccccaa tgcagggcgc tttgttcgct accagttcac acctgccttc ctccgcctaa 300
ggcaggtggg agccacggtg gagttcacag tgggagacaa gccggtcaac aacttccgca 360
tgatcgagag gcactacttt cgaaaccagc tcctcaaaag cttcgacttc cactttggct 420
tctgcatccc cagcagcaag aacacctgtg agcacatcta tgacttccct cctctctccg 480
aggagctaat cagtgagatg attcgtcacc cgtatgagac ccagtctgac agcttctact 540
tcgtggatga ccggctggtg atgcataaca aagcagacta ttcctacagt gggacaccct 600
gacccctaat gctgcccctg aggctctggc ctagaccctg tgctgtaacc tctccgacat 660
catctccact tggggatgga tccggtggct ctggaccctg agtcagtctc gagaggaaag 720
gtgtccagca tccctaggca aacctctgga gctagtggga ggggcagcag ggggaggctg 780
gctgtcccca tgttcaggaa ggcctcctgc aagaggagga ctcctggatg cctcgctagg 840
tccactgggc ctgagtttca gagtagtgcc cccttcttga ccgtgactag atcaggttag 900
ggaccatttc ctgtcccttg cccaccacct ccaggctatt tatagttgtc ggttcacaga 960
caaagatcca cagtgggtac cctgctctga gccctggcct cctccatcag gggccaagaa 1020
actacccgag gtgtgagagg ggcgggtcca gatcgcagcc tgtaagacct ggacaaactg 1080
tatatagttt tcaataaacc ttttctgttc ttgggtgcgg ccaaaaaaaa aaaaaaaaa 1139
<210> 44
<211> 438
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 44
atggactcag ggactgtcct ttttgaaatc aagaagcccc ctgtttcgga acggttgccc 60
atcaaccggc gggacctgga ccccaatgca gggcgctttg ttcgctacca gttcacacct 120
gccttcctcc gcctaaggca ggtgggagcc acggtggagt tcacagtggg agacaagccg 180
gtcaacaact tccgcatgat cgagaggcac tactttcgaa accagctcct caaaagcttc 240
gacttccact ttggcttctg catccccagc agcaagaaca cctgtgagca catctatgac 300
ttccctcctc tctccgagga gctaatcagt gagatgattc gtcacccgta tgagacccag 360
tctgacagct tctacttcgt ggatgaccgg ctggtgatgc ataacaaagc agactattcc 420
tacagtggga caccctga 438
<210> 45
<211> 145
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 45
Met Asp Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser
1 5 10 15
Glu Arg Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg
20 25 30
Phe Val Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val
35 40 45
Gly Ala Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe
50 55 60
Arg Met Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe
65 70 75 80
Asp Phe His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu
85 90 95
His Ile Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Ser Glu Met
100 105 110
Ile Arg His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser Phe Tyr Phe Val Asp
115 120 125
Asp Arg Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Gly Thr
130 135 140
Pro
145
<210> 46
<211> 1332
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 46
ttcccctggc tccagccggc gcaagcagcg gcggcggtgg cagcgggcga ggatctgcgg 60
ccccgcgagg ccatgaaggt gaagaaaggc ggcggcggga ccgggtcggg ggcggagccc 120
gttccagggg cctcgaaccg gagcgcggag cccacgcggg agcctggggc ggaagctgag 180
tccgggtccg agtcggagcc ggagccaggc ccggggccca ggctggggcc gctgcagggc 240
aagcagccca tcgggccgga ggatgtgctg gggctgcagc ggatcacggg tgactacctg 300
tgctcccctg aggaaaatat ctacaagatt gacttcgtca ggttcaagat ccgtgacatg 360
gactcaggga ctgtcctttt tgaaatcaag aagccccctg tttcggaacg gttgcccatc 420
aaccggcggg acctggaccc caatgcaggg cgctttgttc gctaccagtt cacacctgcc 480
ttcctccgcc taaggcaggt gggagccacg gtggagttca cagtgggaga caagccggtc 540
aacaacttcc gcatgatcga gaggcactac tttcgaaacc agctcctcaa aagcttcgac 600
ttccactttg gcttctgcat ccccagcagc aagaacacct gtgagcacat ctatgacttc 660
cctcctctct ccgaggagct aatcagtgag atgattcgtc acccgtatga gacccagtct 720
gacagcttct acttcgtgga tgaccggctg gtgatgcata acaaagcaga ctattcctac 780
agtgggacac cctgacccct aatgctgccc ctgaggctct ggcctagacc ctgtgctgta 840
acctctccga catcatctcc acttggggat ggatccggtg gctctggacc ctgagtcagt 900
ctcgagagga aaggtgtcca gcatccctag gcaaacctct ggagctagtg ggaggggcag 960
cagggggagg ctggctgtcc ccatgttcag gaaggcctcc tgcaagagga ggactcctgg 1020
atgcctcgct aggtccactg ggcctgagtt tcagagtagt gcccccttct tgaccgtgac 1080
tagatcaggt tagggaccat ttcctgtccc ttgcccacca cctccaggct atttatagtt 1140
gtcggttcac agacaaagat ccacagtggg taccctgctc tgagccctgg cctcctccat 1200
caggggccaa gaaactaccc gaggtgtgag aggggcgggt ccagatcgca gcctgtaaga 1260
cctggacaaa ctgtatatag ttttcaataa accttttctg ttcttgggtg cggccaaaaa 1320
aaaaaaaaaa aa 1332
<210> 47
<211> 723
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 47
atgaaggtga agaaaggcgg cggcgggacc gggtcggggg cggagcccgt tccaggggcc 60
tcgaaccgga gcgcggagcc cacgcgggag cctggggcgg aagctgagtc cgggtccgag 120
tcggagccgg agccaggccc ggggcccagg ctggggccgc tgcagggcaa gcagcccatc 180
gggccggagg atgtgctggg gctgcagcgg atcacgggtg actacctgtg ctcccctgag 240
gaaaatatct acaagattga cttcgtcagg ttcaagatcc gtgacatgga ctcagggact 300
gtcctttttg aaatcaagaa gccccctgtt tcggaacggt tgcccatcaa ccggcgggac 360
ctggacccca atgcagggcg ctttgttcgc taccagttca cacctgcctt cctccgccta 420
aggcaggtgg gagccacggt ggagttcaca gtgggagaca agccggtcaa caacttccgc 480
atgatcgaga ggcactactt tcgaaaccag ctcctcaaaa gcttcgactt ccactttggc 540
ttctgcatcc ccagcagcaa gaacacctgt gagcacatct atgacttccc tcctctctcc 600
gaggagctaa tcagtgagat gattcgtcac ccgtatgaga cccagtctga cagcttctac 660
ttcgtggatg accggctggt gatgcataac aaagcagact attcctacag tgggacaccc 720
tga 723
<210> 48
<211> 240
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 48
Met Lys Val Lys Lys Gly Gly Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ala Glu Pro
1 5 10 15
Val Pro Gly Ala Ser Asn Arg Ser Ala Glu Pro Thr Arg Glu Pro Gly
20 25 30
Ala Glu Ala Glu Ser Gly Ser Glu Ser Glu Pro Glu Pro Gly Pro Gly
35 40 45
Pro Arg Leu Gly Pro Leu Gln Gly Lys Gln Pro Ile Gly Pro Glu Asp
50 55 60
Val Leu Gly Leu Gln Arg Ile Thr Gly Asp Tyr Leu Cys Ser Pro Glu
65 70 75 80
Glu Asn Ile Tyr Lys Ile Asp Phe Val Arg Phe Lys Ile Arg Asp Met
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser Glu
100 105 110
Arg Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg Phe
115 120 125
Val Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val Gly
130 135 140
Ala Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe Arg
145 150 155 160
Met Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe Asp
165 170 175
Phe His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu His
180 185 190
Ile Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Ser Glu Met Ile
195 200 205
Arg His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser Phe Tyr Phe Val Asp Asp
210 215 220
Arg Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Gly Thr Pro
225 230 235 240
<210> 49
<211> 1398
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 49
cccacttccc ccggctccag ccggcgcagg cagcggcggc agcagcaggc gagcctcggc 60
cccgcaaggc catgaaggtg aagaagggcg gcggtggggc cgggacggcg acggagtccg 120
ctccggggcc ctcgggccag agcgtggccc ccataccaca gccgcctgcg gaatccgaat 180
ctgggtccga gtcggagccg gacgcaggcc cagggcccag gccggggccg ctgcagagga 240
agcagccgat cgggccggag gacgtgctgg ggctgcagcg gatcaccggt gactacctct 300
gctcccctga ggagaatatc tacaagatcg actttgtcag gtttaagatt cgggacatgg 360
actcaggcac tgtcctcttt gaaatcaaga agcccccagt ctcagaacgg ttgcccatca 420
accggcggga cctggacccc aatgctgggc gctttgtccg ctaccagttc acgcctgcct 480
tcctccgcct gaggcaggtg ggagccacgg tggagttcac agtgggagac aagcctgtca 540
acaacttccg catgatcgag aggcactact tccgcaacca gctactcaaa agcttcgact 600
tccactttgg cttctgcatc cccagcagca agaacacctg cgagcacatt tacgacttcc 660
cccctctctc cgaggagctg atcagcgaga tgatccgcca cccgtatgag acccagtctg 720
acagcttcta cttcgtggat gaccggctgg tgatgcacaa taaagcagac tattcctaca 780
gcgggacacc ctgaccccac ggctgccctg accccaggag gctccagttc tgggctggga 840
gctgtgacct ccccaacgct cacccctcaa ccccaagtcc tctgcttggg gagttctcca 900
ggagctccgg accctgagtc aatgttggga ggaagggtac ctggtgtccc cagtcaagcc 960
catgaagccc atgcggcctg ctacatgggg tggggtcgta gggaggctgt ttgcctccac 1020
gtctaggaag gcctgtgaga ggagcagtca ggacttccgg acaacttagc tgggccctac 1080
ttgggcccaa gtttcagaat agtgttcccc tatcaaggct gtgactagat caggcaggga 1140
tccattccct gtcccctgcc cactaccttc aggccattta gagttgtaaa tttacaaaga 1200
tccacggtgg gctccagctg ccaagccacc caagggagtc tgggccctag gcctagcccc 1260
atccctcccc atgaggggcc aagacactgc ctaaggtgtg ggagggactg gctgagattg 1320
cagcccatgg taggagctgg accaactgta tatagttttc aataaacttt ttccttttct 1380
gttcaaaaaa aaaaaaaa 1398
<210> 50
<211> 723
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 50
atgaaggtga agaagggcgg cggtggggcc gggacggcga cggagtccgc tccggggccc 60
tcgggccaga gcgtggcccc cataccacag ccgcctgcgg aatccgaatc tgggtccgag 120
tcggagccgg acgcaggccc agggcccagg ccggggccgc tgcagaggaa gcagccgatc 180
gggccggagg acgtgctggg gctgcagcgg atcaccggtg actacctctg ctcccctgag 240
gagaatatct acaagatcga ctttgtcagg tttaagattc gggacatgga ctcaggcact 300
gtcctctttg aaatcaagaa gcccccagtc tcagaacggt tgcccatcaa ccggcgggac 360
ctggacccca atgctgggcg ctttgtccgc taccagttca cgcctgcctt cctccgcctg 420
aggcaggtgg gagccacggt ggagttcaca gtgggagaca agcctgtcaa caacttccgc 480
atgatcgaga ggcactactt ccgcaaccag ctactcaaaa gcttcgactt ccactttggc 540
ttctgcatcc ccagcagcaa gaacacctgc gagcacattt acgacttccc ccctctctcc 600
gaggagctga tcagcgagat gatccgccac ccgtatgaga cccagtctga cagcttctac 660
ttcgtggatg accggctggt gatgcacaat aaagcagact attcctacag cgggacaccc 720
tga 723
<210> 51
<211> 240
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 51
Met Lys Val Lys Lys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Thr Ala Thr Glu Ser
1 5 10 15
Ala Pro Gly Pro Ser Gly Gln Ser Val Ala Pro Ile Pro Gln Pro Pro
20 25 30
Ala Glu Ser Glu Ser Gly Ser Glu Ser Glu Pro Asp Ala Gly Pro Gly
35 40 45
Pro Arg Pro Gly Pro Leu Gln Arg Lys Gln Pro Ile Gly Pro Glu Asp
50 55 60
Val Leu Gly Leu Gln Arg Ile Thr Gly Asp Tyr Leu Cys Ser Pro Glu
65 70 75 80
Glu Asn Ile Tyr Lys Ile Asp Phe Val Arg Phe Lys Ile Arg Asp Met
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser Glu
100 105 110
Arg Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg Phe
115 120 125
Val Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val Gly
130 135 140
Ala Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe Arg
145 150 155 160
Met Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe Asp
165 170 175
Phe His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu His
180 185 190
Ile Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Ser Glu Met Ile
195 200 205
Arg His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser Phe Tyr Phe Val Asp Asp
210 215 220
Arg Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Gly Thr Pro
225 230 235 240
<210> 52
<211> 1665
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 52
cccacttccc ccggctccag ccggcgcagg cagcggcggc agcagcaggc gagcctcggc 60
cccgcaaggc catgaaggtg aagaagggcg gcggtggggc cgggacggcg acggagtccg 120
ctccggggcc ctcgggccag agcgtggccc ccataccaca gccgcctgcg gaatccgaat 180
ctgggtccga gtcggagccg gacgcaggcc cagggcccag gccggggccg ctgcagagga 240
agcagccgat cgggccggag gacgtgctgg ggctgcagcg gatcaccggt gactacctct 300
gctcccctga ggagaatatc tacaagatcg actttgtcag gtttaagatt cgggacatgg 360
actcaggcac tgtcctcttt gaaatcaaga agcccccagt ctcagaacgg ttgcccatca 420
accggcggga cctggacccc aatgctgggc gctttgtccg ctaccagttc acgcctgcct 480
tcctccgcct gaggcaggtg ggagccacgg tggagttcac agtgggagac aagcctgtca 540
acaacttccg catgatcgag aggcactact tccgcaacca gctactcaaa agcttcgact 600
tccactttgg cttctgcatc cccagcagca agaacacctg cgagcacatt tacgacttcc 660
cccctctctc cgaggagctg agtgcgcggg cagggtcttc tgggagtggg gaagtggggg 720
cgtctagaga ctgagctgcg ggagggagag ggacttgtgg gtctgatccc atttctcccc 780
accctggggc tcttctgtgt ctgccaccat tcccatatca tccgtagaga aagaggctgg 840
ggatatttca ggctgtttgg ctgtccctgt accccagtcc tgaagcccct gcagtggcgg 900
gactcaagct cctgaccttt gcccggcctg gctgggcctc tcttgcagtc agcgagatga 960
tccgccaccc gtatgagacc cagtctgaca gcttctactt cgtggatgac cggctggtga 1020
tgcacaataa agcagactat tcctacagcg ggacaccctg accccacggc tgccctgacc 1080
ccaggaggct ccagttctgg gctgggagct gtgacctccc caacgctcac ccctcaaccc 1140
caagtcctct gcttggggag ttctccagga gctccggacc ctgagtcaat gttgggagga 1200
agggtacctg gtgtccccag tcaagcccat gaagcccatg cggcctgcta catggggtgg 1260
ggtcgtaggg aggctgtttg cctccacgtc taggaaggcc tgtgagagga gcagtcagga 1320
cttccggaca acttagctgg gccctacttg ggcccaagtt tcagaatagt gttcccctat 1380
caaggctgtg actagatcag gcagggatcc attccctgtc ccctgcccac taccttcagg 1440
ccatttagag ttgtaaattt acaaagatcc acggtgggct ccagctgcca agccacccaa 1500
gggagtctgg gccctaggcc tagccccatc cctccccatg aggggccaag acactgccta 1560
aggtgtggga gggactggct gagattgcag cccatggtag gagctggacc aactgtatat 1620
agttttcaat aaactttttc cttttctgtt caaaaaaaaa aaaaa 1665
<210> 53
<211> 663
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 53
atgaaggtga agaagggcgg cggtggggcc gggacggcga cggagtccgc tccggggccc 60
tcgggccaga gcgtggcccc cataccacag ccgcctgcgg aatccgaatc tgggtccgag 120
tcggagccgg acgcaggccc agggcccagg ccggggccgc tgcagaggaa gcagccgatc 180
gggccggagg acgtgctggg gctgcagcgg atcaccggtg actacctctg ctcccctgag 240
gagaatatct acaagatcga ctttgtcagg tttaagattc gggacatgga ctcaggcact 300
gtcctctttg aaatcaagaa gcccccagtc tcagaacggt tgcccatcaa ccggcgggac 360
ctggacccca atgctgggcg ctttgtccgc taccagttca cgcctgcctt cctccgcctg 420
aggcaggtgg gagccacggt ggagttcaca gtgggagaca agcctgtcaa caacttccgc 480
atgatcgaga ggcactactt ccgcaaccag ctactcaaaa gcttcgactt ccactttggc 540
ttctgcatcc ccagcagcaa gaacacctgc gagcacattt acgacttccc ccctctctcc 600
gaggagctga gtgcgcgggc agggtcttct gggagtgggg aagtgggggc gtctagagac 660
tga 663
<210> 54
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 54
Met Lys Val Lys Lys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Thr Ala Thr Glu Ser
1 5 10 15
Ala Pro Gly Pro Ser Gly Gln Ser Val Ala Pro Ile Pro Gln Pro Pro
20 25 30
Ala Glu Ser Glu Ser Gly Ser Glu Ser Glu Pro Asp Ala Gly Pro Gly
35 40 45
Pro Arg Pro Gly Pro Leu Gln Arg Lys Gln Pro Ile Gly Pro Glu Asp
50 55 60
Val Leu Gly Leu Gln Arg Ile Thr Gly Asp Tyr Leu Cys Ser Pro Glu
65 70 75 80
Glu Asn Ile Tyr Lys Ile Asp Phe Val Arg Phe Lys Ile Arg Asp Met
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser Glu
100 105 110
Arg Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg Phe
115 120 125
Val Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val Gly
130 135 140
Ala Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe Arg
145 150 155 160
Met Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe Asp
165 170 175
Phe His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu His
180 185 190
Ile Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ser Ala Arg Ala Gly
195 200 205
Ser Ser Gly Ser Gly Glu Val Gly Ala Ser Arg Asp
210 215 220
<210> 55
<211> 1461
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 55
ctggggcccc ggccgggggc ggggctgcgg atgctcccac ttcccccggc tccagccggc 60
gcaggcagcg gcggcagcag caggcgagcc tcggccccgc aaggccatga aggtgaagaa 120
gggcggcggt ggggccggga cggcgacgga gtccgctccg gggccctcgg gccagagcgt 180
ggcccccata ccacagccgc ctgcggaatc cgaatctggg tccgagtcgg agccggacgc 240
aggcccaggg cccaggccgg ggccgctgca gaggaagcag ccgatcgggc cggaggacgt 300
gctggggctg cagcggatca ccggtggggc ccgtcccctt ttcccagcgt ggagactacc 360
tctgctcccc tgaggagaat atctacaaga tcgactttgt caggtttaag attcgggaca 420
tggactcagg cactgtcctc tttgaaatca agaagccccc agtctcagaa cggttgccca 480
tcaaccggcg ggacctggac cccaatgctg ggcgctttgt ccgctaccag ttcacgcctg 540
ccttcctccg cctgaggcag gtgggagcca cggtggagtt cacagtggga gacaagcctg 600
tcaacaactt ccgcatgatc gagaggcact acttccgcaa ccagctactc aaaagcttcg 660
acttccactt tggcttctgc atccccagca gcaagaacac ctgcgagcac atttacgact 720
tcccccctct ctccgaggag ctgatcagcg agatgatccg ccacccgtat gagacccagt 780
ctgacagctt ctacttcgtg gatgaccggc tggtgatgca caataaagca gactattcct 840
acagcgggac accctgaccc cacggctgcc ctgaccccag gaggctccag ttctgggctg 900
ggagctgtga cctccccaac gctcacccct caaccccaag tcctctgctt ggggagttct 960
ccaggagctc cggaccctga gtcaatgttg ggaggaaggg tacctggtgt ccccagtcaa 1020
gcccatgaag cccatgcggc ctgctacatg gggtggggtc gtagggaggc tgtttgcctc 1080
cacgtctagg aaggcctgtg agaggagcag tcaggacttc cggacaactt agctgggccc 1140
tacttgggcc caagtttcag aatagtgttc ccctatcaag gctgtgacta gatcaggcag 1200
ggatccattc cctgtcccct gcccactacc ttcaggccat ttagagttgt aaatttacaa 1260
agatccacgg tgggctccag ctgccaagcc acccaaggga gtctgggccc taggcctagc 1320
cccatccctc cccatgaggg gccaagacac tgcctaaggt gtgggaggga ctggctgaga 1380
ttgcagccca tggtaggagc tggaccaact gtatatagtt ttcaataaac tttttccttt 1440
tctgttcaaa aaaaaaaaaa a 1461
<210> 56
<211> 438
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 56
atggactcag gcactgtcct ctttgaaatc aagaagcccc cagtctcaga acggttgccc 60
atcaaccggc gggacctgga ccccaatgct gggcgctttg tccgctacca gttcacgcct 120
gccttcctcc gcctgaggca ggtgggagcc acggtggagt tcacagtggg agacaagcct 180
gtcaacaact tccgcatgat cgagaggcac tacttccgca accagctact caaaagcttc 240
gacttccact ttggcttctg catccccagc agcaagaaca cctgcgagca catttacgac 300
ttcccccctc tctccgagga gctgatcagc gagatgatcc gccacccgta tgagacccag 360
tctgacagct tctacttcgt ggatgaccgg ctggtgatgc acaataaagc agactattcc 420
tacagcggga caccctga 438
<210> 57
<211> 145
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
Met Asp Ser Gly Thr Val Leu Phe Glu Ile Lys Lys Pro Pro Val Ser
1 5 10 15
Glu Arg Leu Pro Ile Asn Arg Arg Asp Leu Asp Pro Asn Ala Gly Arg
20 25 30
Phe Val Arg Tyr Gln Phe Thr Pro Ala Phe Leu Arg Leu Arg Gln Val
35 40 45
Gly Ala Thr Val Glu Phe Thr Val Gly Asp Lys Pro Val Asn Asn Phe
50 55 60
Arg Met Ile Glu Arg His Tyr Phe Arg Asn Gln Leu Leu Lys Ser Phe
65 70 75 80
Asp Phe His Phe Gly Phe Cys Ile Pro Ser Ser Lys Asn Thr Cys Glu
85 90 95
His Ile Tyr Asp Phe Pro Pro Leu Ser Glu Glu Leu Ile Ser Glu Met
100 105 110
Ile Arg His Pro Tyr Glu Thr Gln Ser Asp Ser Phe Tyr Phe Val Asp
115 120 125
Asp Arg Leu Val Met His Asn Lys Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Gly Thr
130 135 140
Pro
145
<210> 58
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 58
aggactatca tctgatgcca gagc 24
<210> 59
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 59
tctgccacaa gctgtacatc tca 23
<210> 60
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 60
agggagtttc taacaatgct gggaaca 27
<210> 61
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 61
ctgctcctct gacttcacat tcagctc 27
<210> 62
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 62
aggctcagga gttcgaggtg acatgaa 27
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 63
ggaggaccag cctcctttct acttgat 27
<210> 64
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 64
cgtgcgtgac atcaaagaga a 21
<210> 65
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 65
tggatgccac aggattccat 20
<210> 66
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 66
aaaatcgata tggtggagga cggcgcggag gagct 35
<210> 67
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 67
aaagcggccg cgaagcgcct atgcttgtac cagat 35
<210> 68
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 68
tcccgggatg agctgaatgt gaagtcag 28
<210> 69
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 69
tgtcgactta gatggtgaga agagggatgc a 31
<210> 70
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 70
gggctcgaga tgaaggtgaa gaaaggcggc ggcgggac 38
<210> 71
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 71
ggggcggccg ctcagggtgt cccactgtag gaatagtc 38
<210> 72
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 72
gggctcgaga tgcagatctt cgtgaagacc ctgacc 36
<210> 73
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 73
ggggcggccg cttagccacc tctcaggcga aggaccaggt g 41
<210> 74
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 74
gggctcgaga tcccgggatg agctgaatgt gaagtcag 38
<210> 75
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 75
tgtcgactta gatggtgaga agagggatgc agc 33
<210> 76
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 76
gaattcgcca ccatggtgga ggacggcgcg gaggagc 37
<210> 77
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 77
ctttgatgct ctgcagctgc ag 22
<210> 78
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 78
gggaattcat ggtggaggac ggcgcggagg agctg 35
<210> 79
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 79
ggctcgagga aagctggcag gtggggccgg cgct 34
<210> 80
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 80
tgaattcatg aaggtgaaga aaggcggcgg cggga 35
<210> 81
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 81
tgtcgactca gggtgtccca ctgtaggaat agtc 34
<210> 82
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 82
caccgagttt cttgtagcca ccagc 25
<210> 83
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 83
aaacgctggt ggctacaaga aactc 25
<210> 84
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 84
caccgactgg cagtctcctc cgatg 25
<210> 85
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 引物
<400> 85
aaaccatcgg aggagactgc cagtc 25

Claims (21)

1.一种光感受灵敏度的抑制或减弱剂，其含有阻碍或抑制泛素化的物质。
2.根据权利要求1所述的抑制或减弱剂，其保护视网膜、抑制视网膜的变性、抑制视网膜的老化和/或抑制超敏反应。
3.根据权利要求1或2所述的抑制或减弱剂，其改善或预防与光感受相关的症状。
4.根据权利要求3所述的抑制或减弱剂，其中，与光感受相关的症状为选自老年性黄斑变性、视网膜色素变性、莱伯先天性黑内障、斯特格氏病、视锥视杆细胞营养不良、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、视网膜缺血、光敏性癫痫发作、光敏性癫痫、精神障碍、日光性视网膜病变、视疲劳、视网膜功能退化、睡眠障碍、偏头痛及光损伤中的至少一种。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的抑制或减弱剂，其中，阻碍或抑制泛素化的物质含有阻碍或抑制泛素化酶的物质和/或阻碍或抑制泛素化本身的物质。
6.根据权利要求5所述的抑制或减弱剂，其中，泛素化酶具有调节或调控光感受灵敏度的能力。
7.根据权利要求5或6所述的抑制或减弱剂，其中，泛素化酶为下述(A)或(B)的蛋白质，
(A)由序列号3、6、9、12、15、18、21、24、27、30或33所示的氨基酸序列构成的蛋白质；
(B)由序列号3、6、9、12、15、18、21、24、27、30或33所示的氨基酸序列中的一个以上的氨基酸被替换、缺失、插入和/或添加的氨基酸序列构成的蛋白质。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的抑制或减弱剂，其中，阻碍或抑制泛素化酶的物质为泛素化酶的结合抑制物质、泛素化酶蛋白的一部分、蛋白酶体抑制剂、抗体、siRNA、shRNA、dsRNA、microRNA、反义多核苷酸、适配体、基因打靶用物质及泛素化复合蛋白的活性抑制物质中的至少任意一种。
9.根据权利要求5～8中任一项所述的抑制或减弱剂，其中，阻碍或抑制泛素化本身的物质为泛素化酶的靶蛋白的全长或其一部分、诱导或促进编码泛素化酶的靶蛋白的基因的表达的物质中的至少任意一种。
10.一种用于抑制或减弱光感受灵敏度的组合物，其含有权利要求1～9中任一项所述的抑制或减弱剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其为注射用组合物或滴眼用组合物。
12.根据权利要求10所述的组合物，其为食品组合物。
13.一种阻碍或抑制泛素化的物质。
14.根据权利要求13所述的物质，其为泛素化酶的结合抑制物质、泛素化酶蛋白的一部分、抗体、siRNA、shRNA、dsRNA、microRNA、反义多核苷酸、适配体、基因打靶用物质、泛素化复合蛋白的活性抑制物质、泛素化酶的靶蛋白的全长或其一部分、诱导或促进编码泛素化酶的靶蛋白的基因的表达的物质中的任意一种。
15.一种阻碍或抑制泛素化的物质的应用，其用于制备权利要求1～12中任一项所述的抑制或减弱剂或者组合物。
16.一种抑制或减弱光感受灵敏度的方法，其阻碍或抑制动物的泛素化。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，对动物给予权利要求1～12中任一项所述的抑制或减弱剂或者组合物。
18.一种用于增强或维持光感受灵敏度的制剂，其含有泛素化酶、编码泛素化酶的基因及具有诱导或促进泛素化酶的表达的能力的物质中的至少一种。
19.一种用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法，其中，向导入了编码泛素化酶的基因及编码靶蛋白的基因的细胞中添加受试物质，当该细胞中的所述靶蛋白的泛素量与未添加受试物质的细胞中的泛素量相比减少时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。
20.一种用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法，其中，向导入了编码泛素化酶的基因的细胞中添加受试物质，当该细胞中的所述靶蛋白的表达量与未添加受试物质的细胞中的该靶蛋白的表达量相比增加时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。
21.一种用于改善或预防与光感受相关的症状的制剂的筛选方法，其中，当与未添加受试物质时的相互作用相比，添加了受试物质时的泛素化酶与靶蛋白或者泛素化酶与泛素连接酶复合物组成蛋白的相互作用减少时，判断为所述受试物质对与光感受相关的症状具有改善作用或预防作用。
CN201880018972.XA 2017-03-17 2018-03-16 光感受灵敏度的抑制或减弱剂 Active CN110430899B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017053811 2017-03-17
JP2017-053811 2017-03-17
JP2017-248490 2017-12-25
JP2017248490 2017-12-25
PCT/JP2018/010660 WO2018169090A1 (ja) 2017-03-17 2018-03-16 光受容感度の抑制又は低減剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110430899A true CN110430899A (zh) 2019-11-08
CN110430899B CN110430899B (zh) 2022-09-27

Family

ID=63522355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880018972.XA Active CN110430899B (zh) 2017-03-17 2018-03-16 光感受灵敏度的抑制或减弱剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11298396B2 (zh)
EP (1) EP3597221B1 (zh)
JP (1) JP7193146B2 (zh)
CN (1) CN110430899B (zh)
WO (1) WO2018169090A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658650A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 南通大学 Mln4924在制备脉络膜新生血管治疗药物中的应用
WO2022083025A1 (zh) * 2020-10-22 2022-04-28 温州医科大学 硼替佐米及其制剂在制备治疗脉络膜新生血管性相关疾病药物上的应用及滴眼液制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020080275A1 (ja) 2018-10-15 2020-04-23 国立大学法人大阪大学 網膜および／または光受容に関連する症状の改善または予防用医薬ならびに網膜および／または光受容に関連する症状を改善または予防する物質のスクリーニング方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DK0710719T3 (da) 1990-01-12 2007-07-09 Amgen Fremont Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
IL122892A0 (en) 1998-01-11 1998-08-16 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising a thiocarbamate
US20040235733A1 (en) 2003-02-27 2004-11-25 Steffan Joan S. Methods and reagents for reducing polyglutamine toxicity
EP2326174A4 (en) 2008-08-13 2011-11-30 Harvard College MODULATION OF HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7 AND HIF1 ALPHA, FOR RETINAL CELL SURVIVAL
GB201007185D0 (en) 2010-04-29 2010-06-09 Iti Scotland Ltd Ubiquitination assay

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAILI MOGHE等: "The CUL3-KLHL18 ligase regulates mitotic entry and ubiquitylates Aurora-A", 《BIOL OPEN》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658650A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 南通大学 Mln4924在制备脉络膜新生血管治疗药物中的应用
CN111658650B (zh) * 2020-05-28 2022-05-06 南通大学 Mln4924在制备脉络膜新生血管治疗药物中的应用
WO2022083025A1 (zh) * 2020-10-22 2022-04-28 温州医科大学 硼替佐米及其制剂在制备治疗脉络膜新生血管性相关疾病药物上的应用及滴眼液制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110430899B (zh) 2022-09-27
US11298396B2 (en) 2022-04-12
JPWO2018169090A1 (ja) 2020-04-23
WO2018169090A1 (ja) 2018-09-20
EP3597221A1 (en) 2020-01-22
EP3597221B1 (en) 2023-08-30
JP7193146B2 (ja) 2022-12-20
US20200016229A1 (en) 2020-01-16
EP3597221A4 (en) 2020-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102656470B1 (ko) 질환을 치료하기 위한 유전적으로 변형된 세포, 조직 및 장기
CN100381570C (zh) 滑膜细胞蛋白质
CN101802000A (zh) 转基因小鼠
JPWO2003041496A1 (ja) トランスジェニック動物
KR20180099704A (ko) 부화되지 않은 알에서 조류 배아의 성별 결정 방법 및 이의 수단
CN109476716A (zh) 治疗线粒体障碍的方法
EP2138577B1 (en) Probe for visualizing cell cycle
JPH08500737A (ja) グルカゴン・レセプタ
CN110430899B (zh) 光感受灵敏度的抑制或减弱剂
JPH11514886A (ja) 神経原性分化（ＮｅｕｒｏＤ）遺伝子およびタンパク質
CN101466410B (zh) 新型治疗和诊断产品及方法
JP2002510490A (ja) Ｌｙｓｔタンパク質複合体およびｌｙｓｔ相互作用タンパク質
CA2494899A1 (en) Polypeptides and nucleic acids encoding these and their use for the prevention, diagnosis or treatment of liver disorders and epithelial cancer
EP2612678B1 (en) Screening method for antidiabetic agent using newly identified insulin secretion regulation factor
JP4613824B2 (ja) トランスジェニック非ヒト哺乳動物
JP6407507B2 (ja) 神経変性疾患関連タンパク質を神経細胞内で可視化したモデル動物
US20220265798A1 (en) Cancer vaccine compositions and methods for using same to prevent and/or treat cancer
JP2004532007A (ja) 腫瘍抑制、腫瘍復帰変異、アポトーシス、および／またはウイルス耐性に関与する配列、ならびにそれらの医薬品としての使用方法
JP2004534742A (ja) Ｕｎｃ−５１様キナーゼ、ｒｏｍａ１、または２ｔｍタンパク質による細胞小器官代謝の修飾
JP4035151B2 (ja) 滑膜細胞タンパク質
JP2008220174A (ja) 変異型βシヌクレインとαシヌクレインとを共発現する形質転換細胞及びトランスジェニック非ヒト動物
JP4375960B2 (ja) 生体代謝の修飾
Lemanski et al. Cellular, molecular, and developmental studies on heart development in normal and cardiac mutant axolotls, Ambystoma mexicanum
JP4035152B2 (ja) 滑膜細胞タンパク質
JP2007325595A (ja) 滑膜細胞タンパク質

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant