CN110407864A - 增溶bodipy光敏剂、制备方法及在制备治疗体表疾病药物中的应用 - Google Patents
增溶bodipy光敏剂、制备方法及在制备治疗体表疾病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种增溶BODIPY光敏剂、制备方法及在制备治疗体表疾病药物中的应用，属于医药和医疗方法领域。该光敏剂是将脂溶性的BODIPY或aza‑BODIPY溶解在有机溶剂中，通过从有机溶液向水体系的转变实现增溶而得到的。本发明还提供一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法。本发明还提供增溶BODIPY光敏剂在制备治疗体表疾病药物中的应用。本发明制得的BODIPY光敏剂可以使用较低的药物浓度和剂量，光激发所需要的光强约在10‑100mW/cm2范围，光照的时间在10‑30min，总的激发能量约为10‑180J/cm2，病人的耐受性和顺应性显著改善。
Description
技术领域
本发明属于医药和医疗方法领域，具体涉及一种增溶BODIPY光敏剂、制备方法及在制备治疗体表疾病药物中的应用。
背景技术
光动力疗法用于治疗体表微生物感染的原理是将光敏剂涂敷于感染区域，即病原微生物所在的区域，然后以适当波长的光照射该区域。光敏剂在光照激发下与底物/溶剂直接相互作用产生含氧自由基(I型反应)，或者生成单线态氧(II型反应)。这些含氧自由基、单线态氧等活性氧成分通过脂质过氧化、膜损伤和细胞器的损伤，导致病原微生物死亡。
与传统药物治疗相比，光动力疗法具有以下优势：(1)对包括病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌、真菌及寄生性原生生物在内的大多数致病微生物均能有效杀灭；(2)作用机制特殊，不产生耐药性，不论是多次治疗，还是耐药性菌株，均对光动力疗法敏感。因此，光动力疗法适用于皮肤表面、阴道、宫颈、阴茎、肛门、口腔、鼻腔、足部等局部微生物感染性疾病，尤其适用于经长期化学治疗已经变成慢性疾病的微生物感染性疾病，或多种微生物混合感染。
其中，人类乳头瘤病毒(Human Papilloma Virus，简称HPV)是一种嗜上皮性DNA病毒，有高度的特异性。在一百多种的HPV类型当中，已经知道有37种靠性接触传染，能够导致性病，不论男女都有可能感染HPV。第6和第11类型可以引起男女两性的生殖器疣，如尖锐湿疣。目前临床治疗手段主要包括手术治疗、电灼治疗、冷冻治疗、激光治疗、及氨基酮戊酸光动力学疗法(ALA-PDT疗法)。第16和第18类型则易导致子宫颈癌、其它生殖器癌或肛门癌。
霉菌性阴道炎或念珠菌性阴道炎即外阴阴道假丝念珠菌病(VVC)，是由念珠菌引起的一种常见多发的外阴阴道炎症性疾病。典型症状是外阴瘙痒，且瘙痒症状时轻时重，时发时止，瘙痒严重时坐卧不宁，寝食难安，炎症较重时还可能出现排尿痛、性交痛等。
女性患者常出现合并感染尖锐湿疣和念珠菌性阴道炎的情况。因此能同时杀灭HPV和念珠菌的光动力治疗是理想的治疗方法。
其它如念珠菌感染导致的霉菌性龟头炎，痤疮杆菌感染导致的痤疮，真菌感染导致的手癣足癣，化脓性致病菌引起的浅表软组织感染包括疖、痈、丹毒、浅部急性淋巴管炎和淋巴结炎、创面感染、手术切口感染、压疮以及皮下急性蜂窝织炎等体表感染性疾病，及鲍温氏病、毛囊角化病、基底细胞癌、鳞状上皮癌、宫颈上皮瘤样变等细胞异常活跃的疾病，均适用于光动力治疗。
光动力治疗简称PDT(Photodynamic therapy)，包含3个要素：光敏剂、光照和分子氧。高效安全的光敏剂是PDT的关键和核心，对它的基本要求是：①组分单一，结构明确；②活性氧产生效率高；③排泄快、毒副作用小，避光时间短。④具有较好的水溶性，方便制剂和给药；⑤能迅速被病原微生物摄取，从给药到光照之间的时间短。对体内PDT来说，例如癌症的PDT，要求足够的光线穿透深度，因而要求光敏剂具有较长的吸收波长，并且要将激发光传送到体内病变部位。体表PDT对光照深度和光照波长的要求相对较低，浅表层的氧气供应也比较充足，所以，对体表疾病的PDT来说，光敏剂的吸光波长可以在从可见光到近红外的较宽的范围内选择。
目前已有3种光敏药物获得美国食品与药品监督管理局(FDA)的批准，即卟吩姆钠(Porfimer sodium，)、维替泊芬(Verteporfin，)和5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，5-ALA，)。它们都属于卟啉类化合物。其中5-氨基酮戊酸(5-ALA)是目前应用最广泛的第二代光敏剂，它是一种内源性的生化物质，是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物质。5-ALA进入体内后经ALA脱水酶及一系列酶促作用，生成具有光敏作用的原卟啉Ⅸ(PPⅨ)。目前全球共有5款含有ALA有效成分的药品，分别通过FDA，欧洲药品管理局(EMEA)和中国食品药品监督管理局(CFDA)注册上市。2007年2月，由上海复旦张江生物医药股份有限公司研发的"盐酸氨酮戊酸(ALA－艾拉TM)"获CFDA颁发的药品注册批件，并上市销售。此类产品主要通过局部外用、内服或静脉注射等方式用于尖锐湿疣、痤疮、光化性角化病、皮肤病、老年性黄斑变性、类风湿关节炎等疾病的光动力治疗。其缺点在于，由于5-ALA在体内生成原卟啉Ⅸ的过程复杂，原卟啉Ⅸ生成效率较低，而且原卟啉Ⅸ本身的单线态氧量子效率也不高，仅有0.54，因此在临床上5-ALA用药剂量较高，疗效却有限，应用范围也有限。
为了使光动力治疗更加高效安全简便，也为了找到更适合于体内PDT所需要的光敏剂，人们研制了多种具有更佳光动力性能的新型光敏剂。其中，氟化硼络合二吡咯甲川(Boron-dipyrromethene,BODIPY)是研究较多的一类。它是一种氟硼二吡咯化合物，基本骨架结构如下：
其中，BODIPY通过硼桥键和甲川桥键将两个吡咯环固定在一个平面上,形成刚性共平面分子结构，因而具有消光系数高、光照稳定性好、对化学环境不敏感等优点。BODIPY8位上的C原子被N取代，则是氮杂BODIPY(aza-BODIPY)。除上述优点外，它吸收波长比BODIPY更长，更适合作为PDT的光敏剂来使用。
BODIPY和aza-BODIPY芳环上的H原子可以实现亲核或亲电取代，赋予BODIPY和aza-BODIPY丰富的结构和功能。首先，BODIPY和aza-BODIPY在其吡咯环上发生重原子取代时，特别是2位和6位的I取代或Br取代，可提高光敏剂激发态的三线态布居比例和存活寿命，从而将单线态氧(1O2)产生效率提高到0.8以上，这称为BODIPY的“重原子效应”。所以用于PDT的BODIPY，一般都存在2位和6位的I取代或Br取代。其次，在吡咯环和甲川位上的烷基或共轭取代，可以减少分子的HOMO/LUMO能隙，造成吸收峰的红移，这对改善穿透深度，提高PDT的效率是有利的，所以，用于PDT的BODIPY往往都有这样的取代基。
BODIPY和aza-BODIPY的骨架，以及它们的甲基、苯基和苯乙烯基取代衍生物，都是亲脂性的，水溶性很差，很难直接用于PDT，这是此类光敏剂的缺点。为了克服这个缺点，首先是采用聚氧乙烯蓖麻油(Cromophor)等乳化剂进行增溶，而增溶剂本身有很强的致敏和毒副作用。其次是在合成BODIPY的过程中引入亲水基团，包括阳离子型的季铵盐，阴离子型的磺酸盐及膦酸盐等，以及中性的寡聚乙二醇链等。下面以两个已授权中国专利为例来说明这种改善水溶性的方法。
天津大学的陈志坚等在中国专利CN201611169559.2中通过分子改性，经过醛酮缩合反应、硝化反应、并环反应、格氏反应，最后经过季铵化反应等多步反应，开发一种季铵盐型水溶性aza-BODIPY。合成路线如下：
反应条件：I:CS2,AlCl3,CH3COCl,rt；II:CH3CH2OH,KOH,rt,16h；III:CH3OH,(CH3CH2)2NH,CH3NO2,回流20h；IV:NH4OOCCH3,C4H9OH,回流56h；V:CF3COOH,2,4-Dimethylpyrrole,DCM,rt,30min；DDQ,rt,30min；DIEA,BF3Et2O,rt,2h；VI:EtMgBr,THF,1-dimethylamino-2-propyne,55～60℃,0.5h；VII:Et2O,CH3I,rt,20h.
江苏师范大学的王晓军等在中国专利CN201610543119.2中利用丁香醛在酸性条件下水解得3,4,5-三羟基苯甲醛，利用三甘醇单甲醚与对甲苯磺酸磺酰化反应得磺酰化产物。然后将3,4,5-三羟基苯甲醛与磺酰化产物反应制成含有聚醚链的聚醚苯甲醛。利用2,4-二甲基吡咯、4-N,N-二甲基苯甲醛、三氟化硼乙醚、三乙胺、二氯二腈基苯醌、N-碘代丁二酰亚胺反应制得二碘代BODIPY。最后将二碘代BODIPY与聚醚苯甲醛反应制得酸响应水溶性近红外BODIPY光敏剂。由于寡聚乙二醇和叔胺基团的存在，它可溶于弱酸性水溶液中。合成路线如下：
但所有在BODIPY分子中引入亲水基团的方法，都涉及复杂的化学合成，从而增加生产工艺的复杂性和生产成本，所使用的有机溶剂和对BODIPY结构的改造还可能增加BODIPY的暗毒性。所以，迄今为止，全世界已经合成了上万种BODIPY化合物，发表了诸多论文，申请了不少专利，但至今还没有一种BODIPY被批准用于PDT临床。
所以，用具有更高活性氧产率的BODIPY类光敏剂代替卟啉类光敏剂，同时又避免制备水溶性BODIPY所带来的复杂繁琐的化学制备过程、过高的成本和可能的毒性，是进一步提高光动力疗法的疗效，扩大光动力疗法的适应症范围的迫切需要。
发明内容
本发明的目的是解决现有的水溶性BODIPY光敏剂的合成方法复杂、成本高、有毒的问题，而提供一种增溶BODIPY光敏剂、制备方法及在制备治疗体表疾病药物中的应用。
本发明首先提供一种增溶BODIPY光敏剂，该光敏剂是将脂溶性的BODIPY或aza-BODIPY溶解在有机溶剂中，通过从有机溶液向水体系的转变实现增溶而得到的；
所述的BODIPY和aza-BODIPY分别具有式Ⅰ、式Ⅱ的结构：
式Ⅰ、式Ⅱ中，X＝I,Br或BODIPY；R1＝H,CH3,C6H5,C6H4OCH3,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H4OCH3；R2＝H,CH3,C6H5,C6H4OCH3,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H5-n(OCH3)n,其中n＝1～3；R3＝H,CnH2n+1,其中n＝1～18,C6F5,C6H5-n(CH3)n,其中n＝1～3,C6H4OH,C6H5-n(OCH3)n,其中n＝1～3,C6H4CN,C6H4CF3,C6H4NO2,C6H4NH2,C6H4N(CH3)2,C5H4N,C5H4NCH3I,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H4OCH3,BODIPY或C6H4-BODIPY。
优选的是，所述的BODIPY和aza-BODIPY结构如式1-18所示：
优选的是，所述的光敏剂的剂型为冻干粉、冻干粉复溶水溶液、乳剂、软膏、栓剂、崩解片剂或者喷雾剂。
优选的是，所述的冻干粉是向增溶BODIPY光敏剂溶液中加入冻干保护剂，冷冻干燥，得到BODIPY冻干粉，所述的冻干保护剂选用赖氨酸或甘露醇，用量为增溶BODIPY净重的10-1000倍。
优选的是，所述的冻干粉复溶水溶液是称取BODIPY冻干粉用纯水或生理盐水溶解后得到的。
本发明还提供一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法，该方法包括：
将脂溶性的BODIPY粉末或aza-BODIPY粉末溶解在有机溶剂中，得到有机溶液，然后快速滴加到搅拌中的超纯水中，室温搅拌或旋转蒸发，挥干有机溶剂，得到增溶BODIPY光敏剂。
优选的是，所述的溶剂为丙酮或乙醇。
优选的是，所述的有机溶液的浓度为0.5-5mg/ml。
优选的是，所述的超纯水和有机溶液的体积比为10-100:1。
优选的是，所述的增溶BODIPY光敏剂的终浓度为10-500μg/ml。
本发明还提供所述的增溶BODIPY光敏剂在制备治疗疾病药物中的应用，所述的体表疾病包括HPV感染导致的生殖器疣、肛门疣、扁平疣和跖疣，念珠菌感染导致的霉菌性龟头炎或阴道炎，痤疮杆菌感染导致的痤疮，真菌感染导致的手癣足癣，化脓性致病菌引起的浅表软组织感染包括疖、痈、丹毒，浅部急性淋巴管炎和淋巴结炎，创面感染，手术切口感染、压疮以及皮下急性蜂窝织炎，毛囊角化病，鲍温氏病，基底细胞癌，鳞状上皮癌或宫颈上皮瘤样病变。
本发明的有益效果
(1)本发明光敏剂中使用的BODIPY结构比较简单，合成比较容易，生产成本较低，并且基本是已知化合物，大多有CAS编号和商品编号，既可从市场购买，也可自行生产。简单估算表明，达到同样的抑制微生物的效果，本发明制得的增溶BODIPY与与5-ALA相比，成本降低百倍。
(2)本发明制得的增溶BODIPY光敏剂的吸收带较宽，消光系数较高，荧光量子效率较低，单线态氧生成的效率较高。这有利于它们在PDT中作为光敏剂使用。首先是可以使用较低的药物浓度和剂量，一般在纳摩尔的量级(10-100μg/ml)，这比目前临床上使用的5-ALA低得多(～200mg/ml)，其次是光激发所需要的光强约在10-100mW/cm2范围，光照的时间在10-30min，总的激发能量约为10-180J/cm2，病人的耐受性和顺应性显著改善。
(3)本发明使用的BODIPY光敏剂都经过增溶处理，在水中的溶解度可从0.5-1μg/ml提高到100-500μg/ml，冷冻干燥所得的冻干粉在室温水中100％复溶，不需要激烈的搅拌，这有利于复溶水溶液直接使用。增溶BODIPY冻干粉在水溶性药物辅料中分散性良好，因而可以从冻干粉出发，制成各种剂型，满足不同类型体表疾病治疗的需要。由于增溶，很多本来不可能使用于PDT的BODIPY品种有可能得到应用，大大拓宽了可选品种范围，便于优中选优。以上诸因素，均有利于实现BODIPY类PDT光敏剂的临床转化。
(4)本发明采用从有机溶液过渡到水溶液的方法实现BODIPY的增溶，工艺简单快捷；除了价廉易得无毒的乙醇、丙酮和超纯水之外，不使用其它药品试剂；除搅拌器和旋转蒸发仪外，不需要其它专业设备；除蒸发溶剂外，没有其它的分离纯化步骤。而且总体收率是100％，没有其它副产物。因而本发明在简化工序、降低能耗、提高产率和纯度、降低成本、减少污染等方面，与技术背景中所提及的其它增加水溶性的方法(合成过程中引入阳离子、阴离子基团或PEG链，使用聚氧乙烯蓖麻油)相比，具有极其显著的优势。这有利于BODIPY类PDT光敏剂的临床转化和产业化。
(5)由于本发明所选用的BODIPY品种在可见光范围有很强的吸收，降低了对激发光源的要求，普通的白光或单色光源均可胜任，这使体表PDT的方法变得简便快捷，患者甚至可在家中自行完成治疗过程。这有利于扩大BODIPY光敏剂在临床的使用范围，带来更高的社会和经济效益。
(6)本发明产品的使用方向，是体表的疾病，而不是体内的癌症或其它疾病，这一方面是由于体表PDT对激发光波长和穿透深度的要求没有体内PDT高，可见光即可胜任，而可见光正是本发明所选用BODIPY的吸收波长。另一方面，体表感染性疾病，包括病毒感染、革兰氏阳性或阴性菌感染、真菌感染，其它致病菌感染，属于多发性疾病和顽固性疾病，很多人正处于万般无奈的折磨和痛苦之中。多年来的药物滥用导致病原微生物的耐药性越来越高，近年在印度甚至出现了对26种抗生素均产生耐药性的超级细菌。对于这些顽固感染性疾病几乎到了无药可用的程度。而新近发展起来的基于5-ALA的光动力疗法给此类疾病的治疗带来了希望，但费用较高，用药剂量较大，效果也不够令人满意。所以，本发明对提高体表疾病的治疗效果，提高人民的健康水平，改善人民的生活质量，建设健康中国，具有重要意义。
附图说明
图1为本发明的棒形LED光源的结构示意图。
图中，1，电源和开关，2，LED发光内管，3，发光管外罩。
具体实施方式
本发明首先提供一种增溶BODIPY光敏剂，该光敏剂是将脂溶性的BODIPY或aza-BODIPY溶解在有机溶剂中，然后在水中进行增溶后得到的；
所述的BODIPY和aza-BODIPY分别具有式Ⅰ、式Ⅱ的结构：
式Ⅰ、式Ⅱ中，X＝I,Br或BODIPY；R1＝H,CH3,C6H5,C6H4OCH3,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H4OCH3；R2＝H,CH3,C6H5,C6H4OCH3,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H5-n(OCH3)n,其中n＝1～3；R3＝H,CnH2n+1,其中n＝1～18,C6F5,C6H5-n(CH3)n,其中n＝1～3,C6H4OH,C6H5-n(OCH3)n,其中n＝1～3,C6H4CN,C6H4CF3,C6H4NO2,C6H4NH2,C6H4N(CH3)2,C5H4N,C5H4NCH3I,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H4OCH3,BODIPY或C6H4-BODIPY。
研究表明，这种增溶的过程和机制，很可能是在有机溶剂挥发过程中，随着溶液中非溶剂(水)比例的增加，BODIPY分子发生聚集和结晶，形成尺度很小的纳米晶。由于表面积很大，由于表面电荷的存在以及与界面水分子的相互作用，这些纳米晶在水体系中澄清、透明，并能稳定存在相当长的时间，足以保证增溶水溶液的直接使用或转化为其它剂型再使用。
优选的是，所述的BODIPY和aza-BODIPY结构如表1中的式1-18所示：
表1中给出了BODIPY品种的化学结构式，CAS编号，有机溶剂，最大吸收波长λ(nm)及消光系数log(ε/(M-1cm-1))和单线态氧生成效率φ(1O2)*；
*“×RB”表示相对于玫瑰红的测定值，“n.d.”表示暂未查到φ(1O2)数值。
进一步优选的是，所述的BODIPY和aza-BODIPY结构如表1中的式3、5、10、14、17所示：
本发明还提供一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法，该方法包括：将脂溶性的BODIPY粉末或aza-BODIPY粉末溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂优选为丙酮或乙醇，得到有机溶液，所述的有机溶液的浓度优选为0.5-5mg/ml，然后将有机溶液快速滴加到搅拌中的超纯水中，所述的快速优选为30-60滴/分钟，所述的超纯水和有机溶液的体积比优选为10-100：1，用搅拌器或旋转蒸发仪室温搅拌或旋转蒸发，挥干有机溶剂，即得到增溶的BODIPY或aza-BODIPY水溶液，最后补加超纯水调整光敏剂的终浓度，所述的增溶BODIPY光敏剂的终浓度优选为10-500μg/ml。
按照本发明，所述的光敏剂的剂型优选为冻干粉、冻干粉复溶水溶液、乳剂、软膏、栓剂、崩解片剂或者喷雾剂。
所述的冻干粉的制备采用本领域常规方法制备工艺。优选为向增溶BODIPY溶液中加入冻干保护剂，冷冻干燥，得到BODIPY冻干粉，所述的冻干保护剂选用赖氨酸或甘露醇，用量为增溶BODIPY净重的10-1000倍。
按照本发明，所述的冻干粉复溶水溶液的制备采用本领域常规方法制备工艺，优选为准确称取一定量BODIPY冻干粉，按其中的BODIPY含量和所需要的溶液浓度，用计算量的纯水或生理盐水溶解，获得指定浓度的BODIPY水溶液。
按照本发明，所述的乳剂、软膏、栓剂、崩解片剂或者喷雾剂等剂型的制备按照本领域常规工艺制备即可，没有特殊限制，所述的BODIPY的净含量为10-100μg/g或10-100μg/ml。
本发明还提供上述增溶BODIPY光敏剂在制备治疗体表疾病药物中的应用。
按照本发明，所述的体表疾病包括体表感染、体表肿瘤疾病或其它体表疾病，所述的体表感染疾病包括HPV感染导致的生殖器疣、肛门疣、扁平疣和跖疣，念珠菌感染导致的霉菌性龟头炎或阴道炎，痤疮杆菌感染导致的痤疮，真菌感染导致的手癣足癣，化脓性致病菌引起的浅表软组织感染包括疖、痈、丹毒，浅部急性淋巴管炎和淋巴结炎，创面感染，手术切口感染、压疮以及皮下急性蜂窝织炎；所述的体表肿瘤疾病包括鲍温氏病，基底细胞癌，鳞状上皮癌或宫颈上皮瘤样病变等细胞异常活跃的疾病；所述的其它体表疾病为毛囊角化病。
按照本发明，所述的增溶BODIPY光敏剂在应用时，是采用体表光动力治疗，方法为：将光敏剂涂敷在病患部位，然后用相应波长的光源照射10－30min，所用光源波长选择在可见光到近红外范围(480-800nm)，取决于BOIDPY光敏剂的吸收峰位置，光照功率密度10-100mW/cm2，光照时间10-30min。
本发明所述光源可以是连续宽带光源，也可以是单色光源；外表面照射可以是二极管激光光源或LED光源，包括市售的PDT治疗仪、手电筒或台灯装置；肛门或阴道等腔道照射使用光导纤维光源。
为了满足肛门或阴道等腔道PDT的需要，LED光源可采用如图1所示的棒形LED光源，包括电源和开关1、LED发光内管2和发光管外罩3。所述的棒形LED光源采用一次性电池或可充电电池供电，发光波长、功率密度、外形尺寸可根据实际需要进行调整。所述的发光管外罩3为棒形，可拆卸、消毒。使用时发光管外罩外再套一个乳胶避孕套，即用即套，用完即弃，避免交叉污染。
下面结合具体实施例做进一步详细的说明。
实施例1增溶化合物(式1－式18)的制备
称取表2中BODIPY化合物(式1－式18)1.0mg，将其用丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(30-60滴/分钟)到搅拌中的超纯水中，室温继续搅拌8小时挥发丙酮，用超纯水调节水溶液体积后，得到BODIPY水溶液；
表2
实施例2增溶化合物(式5)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式5)3.0mg，将其用1ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌8小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度30μg/ml。
向水溶液中加入5g赖氨酸作为冻干保护剂，室温搅拌溶解，过滤，分装至西林瓶中，每瓶20ml。冷冻干燥，得到红色冻干粉，每瓶含BODIPY 600μg。
实施例3增溶化合物(式5)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式5)10.0mg，用40ml乙醇溶解，然后将乙醇溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的200ml超纯水中，室温继续搅拌12小时挥发乙醇，用超纯水调节至总体积200ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度50μg/ml。
向水溶液中加入10g甘露醇作为冻干保护剂，搅拌均匀，过滤，分装至西林瓶中，每瓶20ml。冷冻干燥，得到红色冻干粉，每瓶含BODIPY 1mg。
实施例4增溶化合物(式5)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式5)10.0mg，用10ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液在快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的1000ml超纯水中，室温旋转蒸发丙酮10小时，用超纯水调节至总体积1000ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度10μg/ml。
向水溶液中加入50g赖氨酸，室温搅拌溶解，过滤，冷冻干燥，得到红色冻干粉。
实施例5增溶化合物(式5)冻干粉复溶水溶液的制备
取实施例1制得的增溶化合物冻干粉一瓶(含化合物(5)600μg),溶解在10ml纯净水中，得复溶水溶液，BODIPY净浓度60μg/ml。
实施例6增溶化合物(式5)乳胶的制备
称取表2中BODIPY化合物(式5)5mg，用2ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的50ml超纯水中，室温继续搅拌10小时挥发丙酮，添加超纯水至总体积50ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度100μg/ml。
称取5g羧甲基纤维素钠，溶于100ml超纯水中，并加入1ml异丙醇，1ml丙二醇，室温搅拌，得到5％的羧甲基纤维素钠溶液。
将BODIPY溶液加入到羧甲基纤维素钠溶液中，室温搅拌8h，得到红色BODIPY乳胶。
实施例7增溶化合物(式5)乳胶的制备
称取表2中BODIPY化合物(式5)2.0mg，用1ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌10小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度20μg/ml。
向上述水溶液中加入2g西土马哥1000，1g卡波姆974P，1ml丙二醇，1ml异丙醇，室温搅拌8h，静置24h，得到红色的BODIPY乳胶。
实施例8增溶化合物(式5)乳胶的制备
取实施例1制得的增溶化合物冻干粉一瓶(含化合物(5)600μg),溶解在100ml纯净水中，再加入加入1.5g西土马哥1000，1.5g卡波姆974P，1ml丙二醇，1ml异丙醇，室温搅拌8h，静置24h，得到红色的BODIPY乳胶。
实施例9增溶化合物(式6)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式6)2.0mg，用2ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌10小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度20μg/ml。
向上述水溶液中加入5g甘露醇，室温搅拌溶解，过滤，冷冻干燥，得到红色的BODIPY冻干粉。
实施例10增溶化合物(式3)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式3)2.0mg，用2ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌10小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度20μg/ml。
向上述水溶液中加入5g赖氨酸，室温搅拌溶解，冷冻干燥，得到红色的BODIPY冻干粉。
实施例11增溶化合物(式13)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式13)3.0mg，用2ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌10小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度30μg/ml。
向上述水溶液中加入5g赖氨酸，室温搅拌溶解，过滤，冷冻干燥，得到红色的BODIPY冻干粉。
实施例12增溶化合物(式14)冻干粉的制备
称取表2中BODIPY化合物(式14)5.0mg，用2ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(60滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌10小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度50μg/ml。
向上述水溶液中加入5g赖氨酸，室温搅拌溶解，过滤，冷冻干燥，得到红色的BODIPY冻干粉。
实施例13增溶化合物(式16)冻干粉的制备
称取表2中aza-BODIPY化合物(式16)5.0mg，用10ml丙酮溶解，然后将丙酮溶液快速滴加(30滴/分钟)到搅拌中的100ml超纯水中，室温继续搅拌12小时挥发丙酮，用超纯水调节至总体积100ml，得到红色的BODIPY水溶液，BODIPY浓度50μg/ml。
向上述水溶液中加入5g赖氨酸，室温搅拌溶解，过滤，冷冻干燥，得到红色的BODIPY冻干粉。
实施例14增溶化合物(式5)光动力处理对HPV病毒的抑制试验
1、尖锐湿疣疣体标本的准备
原始标本采集自吉林大学附属第一医院妇科门诊，收集发生于外阴部位的典型新鲜尖锐湿疣疣体组织。精确称重后，加入少量的生理盐水，匀浆器匀浆，制成疣体混悬液，用生理盐水将其稀释成不同的浓度，分别提取HPV-DNA，用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)仪扩增HPV-DNA(具体方法见步骤3)，根据扩增结果，选用HPV-DNA拷贝数为1012的疣体混悬液作为疣体标本。
2、光动力处理HPV
将疣体混悬液接种至96孔板中，每孔0.1ml。加入增溶BODIPY冻干粉水溶液(实施例4产品)浓度为60μg/ml，每孔的BODIPY终浓度为30μg/ml。以5-ALA作为对照，每孔的5-ALA终浓度为30μg/ml。空白对照孔不加药物。37℃孵育0.5h后，加BODIPY的孔采用532nm激光照射，功率密度分别为20mW/cm2，50mW/cm2，100mW/cm2，照射时间均为20min，计算出的能量密度分别为24、60、120J/cm2。加5-ALA的孔采用650nm激光照射，功率密度分别为200mW/cm2，500mW/cm2，1000mW/cm2，照射时间均为20min，计算出的能量密度分别为240、600、1200J/cm2。
光照结束后，将96孔板置于37℃培养箱中孵育24h。
3、荧光定量PCR检测
对光动力处理后的疣体混悬液，提取HPV-DNA，运用实时荧光定量PCR法检测光动力对HPV-DNA的破坏情况。在荧光定量PCR技术中，实验结果用CT值(即每个反应管内的荧光信号到达设定的域值时所经历的循环数)来表示。研究表明，每个DNA模板的CT值与该DNA模板起始拷贝数的对数存在线性关系，起始拷贝数越多，CT值越小。利用已知起始拷贝数的标准品可作出标准曲线，其中横坐标为起始拷贝数的对数，纵坐标为CT值。因此，只要获得未知样品的CT值，即可从标准曲线上计算出该样品的起始拷贝数。
3.1 HPV-DNA提取
按照人乳头瘤病毒HPV(6/11型)核酸扩增荧光检测试剂盒规定的HPV-DNA提取方法提取HPV-DNA：从96孔板的每孔中吸取0.1ml标本，13000r/min离心10min，弃上清液，再加入50μL DNA提取液，充分混匀，100℃干浴10min，13000r/min离心10min，吸取2μl上清液作为HPV-DNA模板。
3.2标准品和定量标准曲线
试剂盒提供了阴性标准品，4个系列浓度的HPV-DNA定量阳性标准品。阴性标准品、阳性标准品与光动力处理后的HPV样本一起经PCR扩增。结果分析时，基线(baseline)取为1-10或1-15个循环的荧光信号，阈值(threshold)设定原则以阈值线刚好超过正常阴性标准品扩增曲线(无规则的噪音线)的最高点为准。以阳性标准品的起始拷贝数的自然对数为横坐标，达到阈值的循环次数(CT)为纵坐标，得到回归直线和标准曲线，据此对光动力处理后的HPV样本的拷贝数进行定量。
3.3 HPV-DNA扩增
按照试剂盒操作说明，取检测试剂盒中的2XQ PCR MasterMix 25μL，HPV6/11 PCR引物探针2μL，纯化水21μL于PCR反应管中，再加入HPV-DNA模板2μL，扣严管盖，置于实时荧光定量PCR仪上循环扩增。HPV-DNA经高温变性、低温退火及中温延伸进行循环扩增，循环程序设置为：50℃，2min；95℃，2min；95℃，10s；60℃，40s，共作40个循环。
4.实验结果
光动力处理对HPV病毒拷贝数的影响，如表3所示：
表3光照前后各组的病毒拷贝数
说明：光照能量密度为0代表未光照；病毒拷贝数为“-”代表无HPV-DNA检出。
由表3结果可知，30μg/ml的增溶BODIPY经能量密度为24J/cm2的一次光照后，即可完全破坏HPV。而同样浓度的5-ALA，尽管所用功率密度十倍于BODIPY，仍不能有效抑制HPV。在激发能量密度高达1200J/cm2时，才呈现出一定的抑制效果。而此种高强度的光照，必然会增加病人的痛苦，引起对正常组织的损伤。
实施例15增溶化合物(式5)光动力处理对白色念珠菌的抑制试验
1、实验方法
挑取白色念珠菌菌株，接种在100ml真菌培养基中，37℃振荡培养24小时，制备密度为4×106个/ml的念珠菌悬液，接种至96孔板中，每孔0.1ml。实验孔加入增溶BODIPY冻干粉复溶水溶液(实施例4产品,浓度为60μg/ml)，使每孔的BODIPY终浓度为30μg/ml。5-ALA作为对照，每孔的5-ALA终浓度为0.3mg/ml。空白对照孔不加药物。37℃孵育0.5h后，实验孔采用532nm激光照射，功率密度和照射时间分别为10mW/cm2和50min，20mW/cm2和25min，30mW/cm2和16min，计算出的能量密度统一为30J/cm2。而5-ALA的功率密度和照射时间为200mW/cm2和25min，计算出的能量密度为300J/cm2。光照结束后，将96孔培养板用酶标仪于630nm进行念珠菌密度检测，记为D0，然后放至37℃培养箱中继续培养。分别于第1、3、5天再次检测念珠菌密度，计算与D0的比值，得念珠菌相对密度。
2、实验结果
光动力抑菌实验涉及因素较多，如药物浓度、功率密度、光照时间、孵育时间等，因此用传统的最小抑菌浓度作为考察指标并不合适。通过观察多孔板内的念珠菌在光动力处理前后吸光度的变化，可以得知念珠菌数量的变化趋势。当持续培养观察时，更可以得知念珠菌在停药和停止光照后是否有可能重新开始增殖，结果更加客观可信。所以，本实验在光照后连续观察了5天，结果见表4。
表4光动力处理对白色念珠菌的抑制效果
光照条件：BODIPY组:(1)10mW/cm2,50min；(2)20mW/cm2,25min；(3)30mW/cm2,16min；(4)无光照；5-ALA组:200mW/cm2,25min
表4试验结果说明，30μg/ml的增溶BODIPY与白色念珠菌共孵育30分钟后，在能量密度为30J/cm2的条件下，经过一次照射后，念珠菌就已经完全停止生长。而5-ALA在药物浓度和能量密度均为BODIPY十倍的情况下，念珠菌在5天内增殖了12.4倍，甚至高于对照组的8.9倍，说明5-ALA对白色念珠菌无抑制效果。
实施例16对小鼠阴道实施BODIPY光动力处理的局部安全性实验
将昆明小鼠麻醉后，向阴道内灌注增溶BODIPY冻干粉复溶水溶液(30μg/ml，40μl)。将小鼠保持静卧，防止溶液流出。给药后半小时，用自制扩阴器将小鼠阴道口撑开，然后将一根特制的弥散型激光光纤插入小鼠阴道。此光纤可以向各个方向发出功率密度为20mW/cm2，波长为532nm的绿色激光，可以覆盖整个阴道表面。照射时间为25分钟，计算能量密度为30J/cm2，每日给药并光照一次，连续5天。在第6天处死小鼠，取阴道组织，多聚甲醛固定后行HE染色和病理分析。结果表明，阴道上皮组织只发生了组织变形，有中轻度白细胞浸润，以及轻度水肿，均属于可逆性的轻度损伤。考虑到本实验为连续五天实施光动力处理，而临床实际治疗中不会进行如此密集的操作，如艾拉光动力治疗一周只允许做一次，因此可以认为使用增溶BODIPY光敏剂进行的光动力治疗具有很好的局部安全性。
Claims (10)
1.一种增溶BODIPY光敏剂，其特征在于，该光敏剂是将脂溶性的BODIPY或aza-BODIPY溶解在有机溶剂中，通过从有机溶液向水体系的转变实现增溶而得到的；
所述的BODIPY和aza-BODIPY分别具有式Ⅰ、式Ⅱ的结构：
式Ⅰ、式Ⅱ中，X＝I，Br或BODIPY；R1＝H,CH3,C6H5,C6H4OCH3,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H4OCH3；R2＝H,CH3,C6H5,C6H4OCH3,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H5-n(OCH3)n,其中n＝1～3；R3＝H,CnH2n+1,其中n＝1～18,C6F5,C6H5-n(CH3)n,其中n＝1～3,C6H4OH,C6H5-n(OCH3)n,其中n＝1～3,C6H4CN,C6H4CF3,C6H4NO2,C6H4NH2,C6H4N(CH3)2,C5H4N,C5H4NCH3I,CH＝CH-C6H5,CH＝CH-C6H4OCH3,BODIPY或C6H4-BODIPY。
2.根据权利要求1所述的一种增溶BODIPY光敏剂，其特征在于，结构式I和II所表示的BODIPY和aza-BODIPY，如结构式1-18所示：
3.根据权利要求1所述的一种增溶BODIPY光敏剂，其特征在于，所述的光敏剂的剂型为冻干粉、冻干粉复溶水溶液、乳剂、软膏、栓剂、崩解片剂或者喷雾剂。
4.根据权利要求3所述的一种增溶BODIPY光敏剂，其特征在于，所述的冻干粉是向增溶BODIPY光敏剂溶液中加入冻干保护剂，冷冻干燥，得到BODIPY冻干粉，所述的冻干保护剂选用赖氨酸或甘露醇，用量为增溶BODIPY净重的10-1000倍。
5.根据权利要求3所述的一种增溶BODIPY光敏剂，其特征在于，所述的冻干粉复溶水溶液是称取BODIPY冻干粉用纯水或生理盐水溶解后得到的。
6.根据权利要求1所述的一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法，其特征在于，该方法包括：
将脂溶性的BODIPY粉末或aza-BODIPY粉末溶解在有机溶剂中，得到有机溶液，然后快速滴加到搅拌中的超纯水中，室温搅拌或旋转蒸发，挥干有机溶剂，得到增溶BODIPY光敏剂。
7.根据权利要求6所述的一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮或乙醇，所述的有机溶液的浓度为0.5-5mg/ml。
8.根据权利要求6所述的一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的超纯水和有机溶液的体积比为10-100:1。
9.根据权利要求6所述的一种增溶BODIPY光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的增溶BODIPY光敏剂的终浓度为10-500μg/ml。
10.权利要求1所述的增溶BODIPY光敏剂在制备治疗体表疾病药物中的应用，其特征在于，所述的体表疾病包括HPV感染导致的生殖器疣、肛门疣、扁平疣和跖疣，念珠菌感染导致的霉菌性龟头炎或阴道炎，痤疮杆菌感染导致的痤疮，真菌感染导致的手癣足癣，化脓性致病菌引起的浅表软组织感染包括疖、痈、丹毒，浅部急性淋巴管炎和淋巴结炎，创面感染，手术切口感染、压疮以及皮下急性蜂窝织炎，毛囊角化病，鲍温氏病，基底细胞癌，鳞状上皮癌或宫颈上皮瘤样病变。
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