WO2022260163A1 - 化合物又はその塩、及び光増感剤 - Google Patents

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WO2022260163A1
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compound
substituted
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phenyl group
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俊英 真木
美都子 益谷
貴恵 小野寺
祥二 今道
由香 佐々木
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国立大学法人長崎大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K3/00—Materials not provided for elsewhere

Definitions

  • the present invention relates to compounds or salts thereof, and photosensitizers.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2021-097218 filed in Japan on June 10, 2021, the content of which is incorporated herein.
  • Photodynamic therapy (hereinafter also referred to as "PDT”) is attracting attention as one of the powerful means of combating cancer and multidrug-resistant bacteria, which are difficult problems facing mankind.
  • a photosensitizer is indispensable for performing PDT.
  • a photosensitizer is incorporated into target cells (such as cancer cells), and the cells are irradiated with light to cause cell damage.
  • a photosensitizer becomes a short-lived excited singlet state by photoexcitation, and transitions from the excited singlet state to a long-lived excited triplet state by intersystem crossing. It is believed that this excited triplet state of the photosensitizer directly causes cytotoxicity, or that it transfers energy to triplet oxygen to generate excited singlet oxygen, which in turn causes cytotoxicity.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • BODIPY boron dipyrromethene
  • Non-Patent Document 4 A method of constructing a BODIPY dimer (Non-Patent Document 4), a method of introducing a twisted molecular skeleton (Non-Patent Document 5), and electron donation into the molecule in order to impart sensitization ability without using a halogen atom.
  • Non-Patent Document 6 A method of introducing a sexual molecule (Non-Patent Document 6) and the like have been reported. However, they all require the construction of large molecules. It has also been reported that intersystem crossing is promoted by photoelectron transfer (Pet) with the 8-position (called meso-position) substituent of BODIPY. has not reached
  • the present invention provides a compound or a salt thereof that has a low molecular weight and is capable of intersystem crossing from an excited singlet state to an excited triplet state even if it is composed only of light atoms, and light for photodynamic therapy using the same.
  • the object is to provide a sensitizer.
  • R 1 represents an aryl group having one or more alkoxy groups, and when the aryl group has two or more alkoxy groups, at least two of the two or more alkoxy groups may be mutually bonded.
  • R 2 and R 4 each independently represent a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 3 and R 5 each independently represent a substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted styryl group, or a fluorine atom
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group
  • X 1 and X 2 each independently represent a fluorine atom or a group represented by —OR 8
  • R 8 represents an alcohol residue or a sugar residue.
  • R 1 in the above formula (1) is a 2-alkoxyphenyl group, a 4-alkoxyphenyl group, a 2,3-dialkoxyphenyl group, a 2,4-dialkoxyphenyl group, or a 2,5-dialkoxy Phenyl group, 2,6-dialkoxyphenyl group, 3,4-dialkoxyphenyl group, 3,5-dialkoxyphenyl group, 2,3,4-trialkoxyphenyl group, 2,4,5-trialkoxyphenyl or a 2,4,6-trialkoxyphenyl group, the compound of the above [1] or [2] or a salt thereof.
  • a photosensitizer comprising the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • a compound or a salt thereof having a low molecular weight and capable of intersystem crossing from an excited singlet state to an excited triplet state even if it is composed only of light atoms, and photosensitization using the same can provide drugs.
  • FIG. 4 is a diagram showing changes in absorption maximum due to the addition of acid (TFA) for 2PY246TMP obtained in Examples. The figure which shows the change of the quantum yield and fluorescence spectrum before and behind the addition of acid (TFA) with respect to 2PY246TMP. UV absorption spectrum showing evaluation results of generation of singlet oxygen of 25DMP.
  • UV absorption spectrum showing evaluation results of singlet oxygen generation at 245TMP Graph showing evaluation results of generation of singlet oxygen at 245 TMP (horizontal axis: elapsed time, vertical axis: absorption intensity at a wavelength of 410 nm).
  • UV absorption spectrum showing evaluation results of singlet oxygen generation of 234TMP Graph showing evaluation results of generation of singlet oxygen in 234TMP (horizontal axis: elapsed time, vertical axis: absorption intensity at a wavelength of 410 nm).
  • UV absorption spectrum showing evaluation results of singlet oxygen generation of 246TMP.
  • Graph showing evaluation results of generation of singlet oxygen in 246TMP (horizontal axis: elapsed time, vertical axis: absorption intensity at wavelength 414 nm).
  • a graph showing evaluation results of triplet lifetimes of I2BOD by transient absorption spectra The graph which shows the evaluation result of the triplet lifetime by a transient absorption spectrum about 246TMP.
  • TD-CAMDFT time-dependent density functional theory
  • a compound according to one embodiment of the present invention is represented by the following formula (1).
  • the compound represented by formula (1) is also referred to as "compound (1)”.
  • Compounds represented by other formulas are similarly described.
  • R 1 represents an aryl group having one or more alkoxy groups, and when the aryl group has two or more alkoxy groups, at least two of the two or more alkoxy groups may be mutually bonded.
  • R 2 and R 4 each independently represent a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 3 and R 5 each independently represent a substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted styryl group, or a fluorine atom
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group
  • X 1 and X 2 each independently represent a fluorine atom or a group represented by —OR 8 (hereinafter also simply referred to as “OR 8 ”)
  • R 8 represents an alcohol residue or a sugar residue.
  • the aryl group may be monocyclic or polycyclic.
  • the number of carbon atoms in the aryl group is, for example, 6-14.
  • the number of carbon atoms in the aryl group does not include the number of carbon atoms in the substituent.
  • Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl and anthryl groups.
  • the aryl group has one or more alkoxy groups. Intersystem crossing is possible when the aryl group has an alkoxy group that is an electron-donating group. Also, alkoxy groups are less likely to cause dark toxicity than other electron-donating groups, such as amino groups. Alkoxy groups may be straight or branched. The carbon number of the alkoxy group is, for example, 1-20, more preferably 1-8. When the aryl group has two or more alkoxy groups, the two or more alkoxy groups may be the same or different. When the aryl group has two or more alkoxy groups, at least two of the two or more alkoxy groups may be bonded to each other.
  • alkoxy groups may bond together to form a group represented by —OR 9 —O—.
  • R9 represents an alkylene group.
  • Alkylene groups may be linear or branched. The number of carbon atoms in the alkylene group is, for example, 1-6, more preferably 1-2.
  • R 1 include monoalkoxyphenyl groups such as 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl; 2,5-dimethoxyphenyl, 3,4- dialkoxyphenyl groups such as dimethoxyphenyl group; trialkoxyphenyl groups such as 2,3,4-trimethoxyphenyl group, 2,4,5-trimethoxyphenyl group and 3,4,5-trimethoxyphenyl group; ,4-benzodioxan-5-yl group and 1,4-benzodioxan-6-yl group.
  • monoalkoxyphenyl groups such as 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl
  • 2,5-dimethoxyphenyl, 3,4- dialkoxyphenyl groups such as dimethoxyphenyl group
  • trialkoxyphenyl groups such as 2,3,4-trimethoxyphenyl group, 2,4,5-trimethoxyphenyl group and 3,4,5
  • R 1 is a 2-alkoxyphenyl group, a 4-alkoxyphenyl group, a 2,3-dialkoxyphenyl group, a 2,4-dialkoxyphenyl group, in terms of the ability to electronically interfere with the BODIPY basic structure upon excitation. 2,5-dialkoxyphenyl group, 2,6-dialkoxyphenyl group, 3,4-dialkoxyphenyl group, 3,5-dialkoxyphenyl group, 2,3,4-trialkoxyphenyl group, 2,4 ,5-trialkoxyphenyl group or 2,4,6-trialkoxyphenyl group.
  • R 1 is a 2,5-dialkoxyphenyl group, 2,3,4-trialkoxyphenyl group, 2,4,5-trialkoxyphenyl group, 2,4-dialkoxyphenyl or a 2,4,6-trialkoxyphenyl group.
  • a 2,4-dialkoxyphenyl group or a 2,4,6-trialkoxyphenyl group is preferred from the viewpoint of singlet oxygen generating ability.
  • a 2,5-dialkoxyphenyl group or a 2,4,5-trialkoxyphenyl group is preferred from the viewpoint of excellent compound stability against singlet oxygen.
  • unsubstituted aryl groups may be monocyclic or polycyclic.
  • the unsubstituted aryl group has, for example, 6 to 14 carbon atoms.
  • substituents on the substituted aryl group include a substituted or unsubstituted alkyl group, a group represented by -NR 21 R 22 , a group represented by -N + R 23 R 24 R 25 , -(OCH 2 A group represented by CH 2 ) n OH (hereinafter also referred to as “polyethylene glycol group”), a sulfone group, a phosphoric acid group, and the like can be mentioned.
  • R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • R 23 , R 24 and R 25 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • n represents an integer of 2 or more. The upper limit of n is 24, for example.
  • An unsubstituted alkyl group may be linear or branched. The unsubstituted alkyl group has, for example, 1 to 3 carbon atoms. Examples of substituents in the substituted alkyl group include alkoxy groups.
  • the substituted alkyl group may have one or more substituents. Specific examples of substituted or unsubstituted alkyl groups include methyl, ethyl and 2-propyl groups.
  • the substituted aryl group may have one or more substituents.
  • the substituted aryl group is an aryl group in which at least some of the hydrogen atoms bonded to carbon atoms are substituted with substituents.
  • groups other than aryl groups include phenyl groups, naphthyl groups, trimethylammonium-substituted phenyl groups, and polyethylene glycol-substituted phenyl groups.
  • R 2 and R 4 are preferably substituted or unsubstituted phenyl groups from the viewpoint of solubility in aqueous solvent systems.
  • the unsubstituted chain hydrocarbon group may be linear or branched, saturated or unsaturated.
  • Examples of unsubstituted chain hydrocarbon groups include unsubstituted alkyl groups, unsubstituted alkenyl groups, and unsubstituted alkynyl groups.
  • the unsubstituted alkyl group has, for example, 1 to 12 carbon atoms.
  • Each of the unsubstituted alkenyl group and the unsubstituted alkynyl group has, for example, 2 to 12 carbon atoms.
  • substituents in the substituted chain hydrocarbon group include substituted or unsubstituted aryl groups (phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, etc.), substituted or unsubstituted heteroaryl groups (2-pyridyl groups such as pyridyl groups, imidazolyl groups such as 2-imidazolyl groups, triazolyl groups such as 4-triazolyl groups), alkoxy groups, and hydroxyl groups.
  • substituents on the substituted aryl group and the substituted heteroaryl group include an amino group such as a dialkylamino group, an ammonio group, an alkyl group, and a phenyl group.
  • the number of carbon atoms in the alkoxy group is, for example, 1-3.
  • the substituted chain hydrocarbon group may have one or two or more substituents.
  • Specific examples of substituted or unsubstituted chain hydrocarbon groups include methyl group, ethyl group, vinyl group, 1-naphthylvinyl group, 2-pyridylvinyl group, ethynyl group and hydroxyethyl group.
  • substituents in the substituted styryl group include substituted or unsubstituted alkyl groups and amino groups such as dialkylamino groups (dimethylamino groups and the like).
  • the substituted styryl group may have one or more substituents.
  • R 3 and R 5 are preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably a methyl group, from the viewpoints of low molecular weight and water solubility.
  • R 3 and R 5 are preferably chain hydrocarbon groups having a substituted or unsubstituted pyridyl group in terms of the ability to respond to electromagnetic waves on the longer wavelength side and to selectively respond to acidic conditions and the like. , is particularly preferably a chain hydrocarbon group having an unsubstituted pyridyl group.
  • Examples of the substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group for R 6 and R 7 are the same as those described above.
  • R8 of OR8 represents an alcohol residue or a sugar residue.
  • An alcohol residue is an alcohol with one hydroxyl group removed.
  • the alcohol may be a monohydric alcohol or a polyhydric alcohol. Alcohols may be linear or branched. The carbon number of the alcohol is, for example, 1-12.
  • a sugar residue is a group obtained by removing one hydroxyl group from a sugar. The carbon number of the sugar is, for example, 5-18.
  • Specific examples of alcohols or sugars include methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol, glycerol, glucose, lactose and the like.
  • X 1 and X 2 are preferably fluorine atoms in terms of chemical stability.
  • X 1 and X 2 are preferably OR 8 from the viewpoint of increasing water solubility and promoting biological metabolism.
  • compound (1) preferably comprises only light atoms as atoms directly bonded to the BODIPY skeleton.
  • the entire compound (1) may be composed only of light atoms.
  • light atoms refer to atoms up to the second period (up to atomic number 10) of the periodic table (long period type).
  • a heavy atom refers to an atom of period 3 or later (atomic number 11 or later) of the periodic table (long period type).
  • R 3 in compound (1-11a) is substituted with a styryl group, 2-pyridylvinyl group, or 1-naphthylvinyl group
  • R 1 2,4,6-trimethoxyphenyl group
  • R 2 phenyl group
  • R 3 styryl group
  • R 4 phenyl group
  • R 5 methyl group
  • X 1 F
  • X2 F.
  • R 1 2,4,6-trimethoxyphenyl group
  • R 2 phenyl group
  • R 3 2-pyridylvinyl group
  • R 4 phenyl group
  • R 5 methyl group
  • X 1 F
  • X2 F.
  • the molecular weight of compound (1) is preferably less than 850. If the molecular weight is less than 850, it is easy to distribute in cells and excellent in solubility. Further, the molecular weight of compound (1) may be 750 or less, 700 or less, or 550 or less. The lower limit of the molecular weight of compound (1) is not particularly limited as long as it satisfies the above formula (1).
  • Compound (1) can be prepared, for example, by reacting compound (3) and compound (6) with a Grignard reagent, respectively, reacting compound (3) and the reactant of the Grignard reagent with compound (4), and obtaining a compound ( 5) is reacted with compound (6) and a reactant of a Grignard reagent in the presence of phosphoryl chloride (POCl 3 ), and the resulting compound (7) and boron trifluoride ether complex are reacted in the presence of a tertiary amine. It can be produced by a method of reacting with This gives compound (1) in which X 1 and X 2 are fluorine atoms.
  • compound (3) and compound (6) are the same, the reaction product of compound (3) and Grignard reagent is divided into two, one of which is reacted with compound (4) and the other of which is reacted with compound (5). good too.
  • compound (3) is a compound in which R 3 is a methyl group
  • compound (6) is a compound in which R 5 is a methyl group.
  • the target compound may be obtained by using the compound to produce compound (1) in which R 3 and R 5 are methyl groups, and converting R 3 and R 5 of this compound to styryl groups.
  • the conversion of the styryl group can be carried out by a known method, for example, by the method described in Examples below. After that, the produced compound is reacted with alcohol or sugar (R 8 OH), if necessary. This results in compounds (1) in which either one or both of the two fluorine atoms are replaced by OR 8 and one of X 1 and X 2 is a fluorine atom and the other is OR 8 , or X 1 and X 2 are A compound of OR 8 is obtained.
  • R 1 to R 7 are as defined above.
  • a Grignard reagent is represented by R 10 MgX.
  • R10 represents an organic group and X represents a halogen atom.
  • organic groups include alkyl groups such as methyl group and ethyl group, and allyl groups.
  • Halogen atoms include, for example, an iodine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Compounds (3), (6) and Grignard reagents can each be commercially available. You may use what was synthesize
  • the reaction between the compound (3) and the Grignard reagent can be carried out, for example, by mixing a solution of the compound (3) and a solution of the Grignard reagent and reacting them at 0 to 40° C. for 0.5 to 3 hours. After the reaction, the solvent is removed if necessary.
  • a reaction of compound (6) with a Grignard reagent can also be carried out in a similar manner.
  • a commercially available product can be used as the compound (4). You may use what was synthesize
  • the reaction of the compound (3) and the reactant of the Grignard reagent with the compound (4) is carried out, for example, by adding the compound (3) and the reactant of the Grignard reagent to the solution of the compound (4) and reacting at 0 to 110° C. It can be carried out by a method of reacting for 72 hours. After the reaction, quenching, extraction, etc. are performed as necessary. Quenching methods include, for example, a method of adding sodium hydrogen carbonate to the reaction solution. Examples of solvents include tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, chloroform and toluene.
  • the reaction of compound (5) with compound (6) and the reactant of Grignard reagent is carried out, for example, by adding compound (6) and the reactant of Grignard reagent and phosphoryl chloride to the solution of compound (5), It can be carried out by a method of reacting at °C for 3 to 72 hours.
  • the amount of phosphoryl chloride used is, for example, 200 to 300 parts by mass per 100 parts by mass of compound (5). After the reaction, quenching, extraction, solvent removal, purification, etc. are performed as necessary.
  • Examples of the boron trifluoride ether complex include boron trifluoride diethyl ether complex (BF 3 OEt 2 ).
  • Et represents an ethyl group.
  • Examples of tertiary amines include triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the reaction between compound (7) and a boron trifluoride etherate complex is carried out, for example, by adding a tertiary amine and a boron trifluoride etherate complex to a solution of compound (7) dissolved in a solvent, followed by heating at 15 to 30°C for 12 hours. It can be carried out by a method of reacting for ⁇ 72 hours.
  • the amount of the tertiary amine used is, for example, 500 to 1000 parts by mass per 100 parts by mass of compound (7). After the reaction, purification and the like are performed as necessary.
  • compound (1) in which X 1 and X 2 are fluorine atoms those corresponding to OR 8 are used.
  • Compound (1) in which X 1 and X 2 are fluorine atoms and alcohol or sugar can be reacted under relatively mild conditions (for example, normal temperature and normal pressure). After the reaction, if necessary, purification and the like may be performed.
  • the method for producing compound (1) is not limited to the above method, and modifications can be made as appropriate by referring to known methods for synthesizing BODIPY derivatives and the like.
  • Compound (1) may be in the form of a salt.
  • Salts include, for example, chlorides, sodium salts, potassium salts, ammonium salts, phosphonates, sulfates, carboxylates, and the like.
  • a salt of compound (1) is usually used in the form of a pharmaceutically acceptable salt (chloride, sodium salt, potassium salt, etc.).
  • compound (1) described above has the above structure, it is possible for intersystem crossing from an excited singlet state to an excited triplet state even if it has a low molecular weight and is composed only of light atoms. be. Therefore, compound (1) can be used as a photosensitizer.
  • PDT can be performed using a photosensitizer containing compound (1). Since compound (1) has a low molecular weight, it becomes easy to integrate the photosensitizer into cells (such as cancer cells) in vivo by combining it with drug delivery technology. It can be applied not only to cells in vivo but also to PDT against bacteria such as multidrug-resistant bacteria.
  • compound (1) when compound (1) consists only of light elements, it is incorporated into plastics, etc., taking advantage of its safety and toughness, and an antibacterial plastic that exhibits antibacterial and deodorant effects when irradiated with light in the visible light range. can be obtained.
  • Transient absorption spectrum “iStar” manufactured by Andor Emission spectrum: “PMA-12” manufactured by Hamamatsu Photonics Infrared absorption spectrum (IR): “Nicolet Nexus 670NT FT-IR” manufactured by Thermo Fisher Scientific, “IR-4600ST” manufactured by JASCO Corporation.
  • Nuclear magnetic resonance spectrum NMR: “NMR System 500PS SN” manufactured by Agilent Technologies, “JNM-ECZ400R” manufactured by JEOL Ltd.
  • HRMS High resolution mass spectrometry
  • 245TMP was prepared in a similar manner as 25DMP except that 2,4,5-trimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 234TMP was prepared in a similar manner as 25DMP except that 2,3,4-trimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 246TMP was prepared in a manner similar to 25DMP except that 2,4,6-trimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 24DMP was prepared in a manner similar to 25DMP, except that 2,4-dimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 34DMP was prepared in a similar manner as 25DMP except that 3,4-dimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 4MMP was prepared in a similar manner as 25DMP except that 4-methoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 26DMP was prepared in a manner similar to 25DMP except that 2,6-dimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 35DMP was prepared in a manner similar to 25DMP except that 3,5-dimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 23DMP was prepared in a manner similar to 25DMP except that 2,3-dimethoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid.
  • 2MMP was prepared in a similar manner as 25DMP except that 2-methoxybenzoic acid was used in place of 2,5-dimethoxybenzoic acid. The properties and identification data of the obtained compound are shown below.
  • ST246TMP a compound represented by the following formula ST246TMP (hereinafter also referred to as "ST246TMP”) was produced according to the following scheme. The details of the manufacturing method of ST246TMP are shown below.
  • 246TMP (50 mg, 0.087 mmol) and benzaldehyde (37 mg, 0.35 mmol, 4 equivalents) were dissolved in 3 mL of dimethylformamide in a reaction vessel, and piperidine (112 mg, 1.3 mmol, 15 equivalents) and acetic acid (52 mg, 0.08 mmol) were dissolved.
  • 87 mmol, 10 equiv was added, stirred and sealed. The mixture was irradiated with microwaves at 150° C.
  • a compound represented by the following formula 2PY246TMP (hereinafter also referred to as "2PY246TMP") was obtained by the same procedure as for the synthesis of ST246TMP, except that 2-picolylcarboxaldehyde was used instead of benzaldehyde. The yield of 2PY246TMP was 19.5%.
  • NP246TMP A compound represented by the following formula NP246TMP (hereinafter also referred to as "NP246TMP”) was obtained by the same procedure as for the synthesis of ST246TMP, except that 1-naphthylaldehyde was used instead of benzaldehyde. The yield of NP246TMP was 23.5%.
  • N246TMP Dark blue powder; decomposition point (Td.) 142° C.; IR (ATR, cm ⁇ 1 ): 3051.8, 2921.6, 2849.3, 1607.4, 1490.7, 1474.3, 1205.3 , 1171.5, 1109.8; 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , TMS, r.t.) ⁇ (ppm) 3.49 (6H, s), 3.54 (3H, s), 5.
  • the region generally called the window of the living body which is highly transmissive to the living body, has a wavelength of 650 nm to 900 nm. It was shown that the absorption maximum of 2PY246TMP is outside the biological window, whereas protonation moves it to a wavelength region that is inside the biological window.
  • Cancer cells are known to be acidic compared to healthy cells. By combining a photosensitizer whose absorption wavelength shifts to a longer wavelength under acidic conditions, a monochromatic laser, and an optical filter, a treatment that activates only the photosensitizer in an acidic environment and kills only cancer cells. can be used for
  • FIG. 6 shows fluorescence spectra of 2PY246TMP and a sample obtained by adding TFA to 2PY246TMP (2PY246TMP+TFA).
  • 2PY246TMP absorbed light with a wavelength of 635 nm and exhibited bright fluorescence with a quantum yield of 0.649.
  • the fluorescence had a maximum at a wavelength of 638 nm and showed fluorescence in the near-infrared region reaching a wavelength of 750 nm.
  • the quantum yield of 2PY246TMP+TFA was 0.001, and fluorescence was not observed.
  • 25DMP was evaluated for singlet oxygen evolution in dichloromethane (DCM) using 1,3-diphenylisobenzofuran (DPBF) by the following procedure.
  • DCM dichloromethane
  • DPBF 1,3-diphenylisobenzofuran
  • the obtained sample was wrapped in aluminum foil and stored in a container shielded from light until the next operation. A part of the sample was taken out from the container and placed in a quartz cell to measure the ultraviolet-visible absorption spectrum.
  • a green LED lamp having a maximum wavelength of 525 nm was installed at a position where the illuminance at the sample position was 3380 lux (lx), and green light was emitted from this green LED lamp while varying the time. Illuminance was measured with a SEKONIC i-346. The process of reaction between the produced singlet oxygen and DPBF to produce 1,2-phenylenebis (phenylmethanone) was followed over time by the absorbance of DPBF at 410 nm. On the other hand, it was confirmed that the absorbance at 521 nm derived from 25DMP did not change during this process.
  • FIG. 7 shows UV absorption spectra at predetermined irradiation times (0.5 minutes, 1 minute, 1.5 minutes, 2 minutes, 2.5 minutes and 3 minutes).
  • FIG. 8 shows a graph in which the horizontal axis represents the elapsed time (minutes) and the vertical axis represents the absorbance at a wavelength of 410 nm.
  • the attenuation of the absorbance at 410 nm with respect to the irradiation time uses the part where the correlation coefficient is 0.99 or more, and the first-order rate constant k (mol/min) is read from the slope of the graph, and this first-order rate constant k was multiplied by -1 to obtain the singlet oxygen generation rate constant.
  • DPBF is known to react with singlet oxygen, and the slope of this decay line suggests the ability to generate singlet oxygen. 245TMP, 234TMP and 246TMP were also evaluated in the same manner as above.
  • Table 2 shows the singlet oxygen ( 1 O 2 ) generation rate constant (the value obtained by multiplying the first-order rate constant of DPBF disappearance by a negative value) for each of 25DMP, 245TMP, and 234TMP obtained in the above singlet oxygen generation evaluation.
  • FIG. 16 is an emission spectrum of a red LED having an absorption maximum at a wavelength of 660 nm.
  • ST246TMP, NP246TMP, and 2PY246TMP have absorption maxima at wavelengths from 673 nm to 681 nm, but it can be seen that each wavelength is sufficiently covered by a red LED light source having an absorption maximum at wavelength 660 nm.
  • a singlet oxygen generation experiment using DPBF was performed in the same manner as above, except that this red LED was used as the light source. As a background, a similar operation was performed in the absence of sensitizer.
  • FIG. 17 the vertical axis of the graph on the right represents the change in the absorbance of DPBF at 414 nm in percentage (%) with the value before irradiation being 100.
  • ST246TMP, NP246TMP, 2PY246TMP, and 2PY246TMP+TFA each showed significant singlet oxygen sensitization over background.
  • I2BOD represented by the following formula was obtained from ACS Appl. Mater. Synthesized according to Interfaces 2018, 10, 18771-1877.
  • a photosensitizer having an absorption maximum in the wavelength range of 518 nm to 533.5 nm was prepared in a 1 cm square quartz cell with a dichloromethane solution having an absorbance of 0.023 to 0.016 and a DPBF of 45 ⁇ M.
  • an LED lamp with a maximum wavelength of 518 nm was used to irradiate for 15 seconds to 1 minute to obtain spectra in the wavelength range of 600 nm to 380 nm.
  • each compound has an oxygen sensitizing ability, and that the ability varies depending on the position of the methoxy group on the mesophenyl group.
  • 246TMP was shown to have an oxygen sensitizing ability equal to or greater than that of I2BOD containing iodine atoms.
  • each compound has an oxygen-sensitizing ability.
  • the response wavelength (absorption wavelength) of the photosensitizer can be changed.
  • the results of 2PY246TMP+TFA show that the one with a long wavelength shift to 681 nm has oxygen-sensitizing ability even after protonation. It was shown that it can work effectively.
  • ⁇ Evaluation of toxicity to HSC-2 cells (MTT assay)> The toxicity of 25DMP, 245TMP, and 234TMP to HSC-2 cells (human squamous cell carcinoma cells) was evaluated by MTT assay using Cell Counting Kit (CCK)-8 manufactured by Dojin Kagaku Kenkyusho. Details of the evaluation method are shown below.
  • a 10 mM dimethylsulfoxide (DMSO) solution of the sample (25DMP, 245TMP or 234TMP) was diluted with water so that the concentration of the sample in the culture medium was 0.001 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 1 ⁇ M or 10 ⁇ M. was prepared.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • HSC-2 cells in the logarithmic growth phase were counted, seeded at 4000 cells/well (100 ⁇ L) in each well of two 96-well microplates, and incubated in a CO 2 incubator at 37° C. for 24 hours. Preculture was performed. After pre-incubation, add 1 ⁇ L of the sample solution to each well of one 96-well microplate under light shielding, wrap the 96-well microplate with aluminum foil, and culture for 72 hours in a CO 2 incubator at 37°C.
  • the sample solution was added to each well of the other 96-well microplate, and irradiated with green light (wavelength: 512 nm) at 3800 lx for 10 minutes using a green LED having a maximum wavelength of ultraviolet-visible absorption at 525 nm.
  • the 96-well microplate was wrapped in aluminum foil and cultured for 72 hours in a CO2 incubator at 37°C. After culturing, 10 ⁇ L of the CCK solution was added to each well of each 96-well microplate and cultured for 3 hours in a CO 2 incubator at 37° C. for color development. After that, the absorbance at a wavelength of 450 nm was measured with a microplate reader. Absorbance at a wavelength of 450 nm is proportional to the number of viable cells.
  • FIGS. 18 to 20 The results are shown in Figures 18-23.
  • the horizontal axis represents the logarithm of the concentration of the samples (FIG. 18: 25DMP, FIG. 19: 245TMP, and FIG. 20: 234TMP), and the vertical axis represents the relative number of viable cells (absorbance at a wavelength of 450 nm).
  • 21 to 23 are graphs in which the concentration of the sample (Fig. 21: 25DMP, Fig. 22: 245TMP, Fig. 23: 234TMP) is plotted on the horizontal axis and the relative number of viable cells (absorbance at a wavelength of 450 nm) on the vertical axis. is. 21 to 23 show only the results when green light was applied.
  • a 10 mM dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of the sample 25DMP, 245TMP or 234TMP was diluted with sterile purified water so that the concentration of the sample in the culture solution was 1 ⁇ M.
  • Toxicity to HSC-2 cells was evaluated in the same manner as above, except that the amount was changed to 9790 lx, the irradiation time was changed to 0 to 30 minutes, and the number of culture days was changed to 3 or 5 days.
  • dimethylsulfoxide (DMSO) was used as a control sample. The results are shown in Figures 24-25.
  • FIG. 24 shows the results after 3 days of culture
  • FIG. 25 shows the results after 5 days of culture.
  • the horizontal axis represents the green light irradiation time
  • the vertical axis represents the relative number of viable cells (absorbance at a wavelength of 450 nm). From these results, it was confirmed that HSC-2 cells were killed by irradiation with green light (wavelength 512 nm) at an intensity of 2.5 mW/cm 2 for 10 to 20 minutes in the presence of 25DMP, 245TMP or 234TMP. . This result is superior to previous reports in terms of dosage, dose, and efficacy.
  • FIG. 26 shows the results of 3 days of culture in the presence of 234TMP.
  • FIG. 27 shows the results after 3 days of culture in the presence of 245TMP.
  • FIG. 28 shows the results after 5 days of culture in the presence of 234TMP.
  • FIG. 29 shows the results after 5 days of culture in the presence of 245TMP.
  • the horizontal axis represents the green light irradiation time
  • the vertical axis represents the relative number of viable cells (absorbance at a wavelength of 450 nm).
  • Figure 32 shows the results of 5 days of culture in the presence of 234TMP.
  • Figure 33 shows the results of 5 days of culture in the presence of 245 TMP.
  • the horizontal axis represents the green light irradiation time, and the vertical axis represents the relative number of viable cells (absorbance at a wavelength of 450 nm).
  • the vertical axis represents the relative number of viable cells (absorbance at a wavelength of 450 nm).
  • the graph on the left side in FIG. 35 is the spectrum in the wavelength range of 470 to 600 nm recorded every 10 ⁇ s from immediately before (0 ⁇ s) to 40 ⁇ s after I2BOD pulse irradiation, and the graph on the right is at 534 nm.
  • the GSB attenuation curve of I2BOD is shown as a ratio with the initial value set to 1.
  • the graph on the left side in FIG. 36 is the spectrum in the wavelength range of 470 to 600 nm recorded every 10 ⁇ s from immediately before (0 ⁇ s) to 40 ⁇ s after pulse irradiation of 246TMP, and the graph on the right is the wavelength of 520 nm.
  • GSB decay curve of 246TMP at 0.5 nm. As shown in FIG.
  • the decay curves were in good agreement with the first-order kinetics, and the lifetimes (time to 1/e) of the excited species of I2BOD and 246TMP were 13 ⁇ s and 28 ⁇ s, respectively.
  • the lifetime was 16.7 ⁇ s for I2BOD and 32.3 ⁇ s for 246TMP.
  • the lifetime when the reaction rate constants up to the second order are taken into account was determined by the following second-order reaction rate equation (reference paper: J. Phys. Chem. C2018, 122, 1, 185-193).
  • 2 is a graph showing changes in GSB intensity at a wavelength of 520 nm of each spectrum on the ordinate and time on the abscissa for every 200 nanoseconds from pulse irradiation to 1800 nanoseconds.
  • the decay curves were in good agreement with first-order kinetics, and the time constants of the excited species of I2BOD and 246TMP were both about 1 ⁇ s.
  • FIG. 39 shows molecular orbitals obtained by chemical calculation of excited states by the time-dependent density functional theory (TD-CAMDFT).
  • S1 left side
  • T1 right side
  • T1 triplet excited state.
  • T1 since the total electron spins are biased, the ⁇ spins and ⁇ spins have different energy levels.
  • FIG. 40 shows calculation results of the ground state (left), singlet transition state (center), and triplet excited state (right) of 25DMP by the density functional theory.
  • ST246TMP single-protonated 2PY246TMP (ST246TMP+), double-protonated 2PY246TMP (ST246TMP++), 246TMP, 26DMP, 35DMP, and 25DMP were subjected to density functional theory (DFT) using 6-31G basis.
  • DFT density functional theory
  • the LUMO, HOMO, and 2nd HOMO energy results are expressed in Hartree, and the difference ⁇ E is expressed in electron volts (eV) by multiplying the HOMO minus the 2nd HOMO by 27.21162.
  • HOMOs and LUMOs were found to be on the BODIPY dye backbone, while most of the 2nd HOMOs were found to be on the meso-positioned aromatic substituents. It has been reported that the interaction between the 2nd HOMO of the interfering substituent and the BODIPY dye occurs more easily when the energy difference between the HOMO and the 2nd HOMO is smaller, and needs to be less than 0.5 eV ( J. Am. Chem. Soc.
  • the ⁇ E of 25DMP is 0.17, which well explains the fluorescence quantum yield of 0.008.
  • the ⁇ E of 246TMP is 0.36, and interaction with the substituent can be expected, and the fluorescence quantum yield is a small value of 0.046.
  • ⁇ E of 26DMP is 0.66, which is consistent with the observed high fluorescence quantum yield of 0.635 as a result of less interference between the meso-substituent and BODIPY.
  • 35DMP exhibits a high fluorescence quantum yield of 0.635 despite a ⁇ E of 0.39 and possible interference with meso-substituents and BODIPY.
  • a compound or a salt thereof having a low molecular weight and capable of intersystem crossing from an excited singlet state to an excited triplet state even if it is composed only of light atoms, and photosensitization using the same can provide drugs.
  • the lifetime of the excited triplet state is significantly longer than that of photosensitizers containing heavy atoms.
  • a photosensitizer with an absorption maximum near 520 nm matches the emission wavelength of green fluorescent protein, etc., and can be applied to deep tissues by combining with existing chemiluminescence systems. Further, by using substituents that can be conjugated as the substituents R 3 and R 5 , it is possible to adjust the operating wavelength. In particular, by conjugating a nitrogen-containing aromatic heterocycle, a specific wavelength shift occurs in an acidic region, so it is possible to selectively act on cancer cells. On the other hand, since neutral sensitizers have high fluorescence quantum yields in the deep red to near-infrared region, it is also necessary to monitor how healthy cells are damaged by treatment. is possible.
  • the scope of its application is not limited to cancer cells, but extends to the purpose of selectively removing specific cells such as bacteria/microorganisms, infected cells, and senescent cells.

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Abstract

本発明の一態様に係る化合物は、下記式（１）で表される。Ｒ１は、１以上のアルコキシ基を有するアリール基を示し、前記アリール基が２以上のアルコキシ基を有する場合、前記２以上のアルコキシ基のうち少なくとも２つが相互に結合していてもよく、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に置換又は無置換のアリール基を示し、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基、置換若しくは無置換のスチリル基、又はフッ素原子を示し、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素原子、又は置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基を示し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にフッ素原子又は－ＯＲ８で表される基を示し、Ｒ８はアルコール残基又は糖残基を示す。

Description

化合物又はその塩、及び光増感剤
　本発明は、化合物又はその塩、及び光増感剤に関する。
　本願は、２０２１年６月１０日に、日本に出願された特願２０２１－０９７２１８号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　光力学療法（以下、「ＰＤＴ」とも記す。）は、人類が直面する難題である、がんや多剤耐性菌に対抗する有力な手段の一つとして注目を集めている。ＰＤＴを行うために欠かせないのが、光増感剤である。ＰＤＴでは、光増感剤を対象の細胞（がん細胞等）に取り込ませ、細胞に光を照射することで細胞障害を生じさせる。光増感剤は、光励起により短寿命の励起一重項状態となり、励起一重項状態から項間交差により長寿命の励起三重項状態へと遷移する。この励起三重項状態の光増感剤が直接細胞障害を生じさせるか、又は三重項酸素へエネルギーを渡して励起一重項酸素を発生させ、励起一重項酸素が細胞障害を生じさせると考えられる。
　一重項状態から三重項状態への項間交差は禁制遷移であり、従来、項間交差を効率的に生じさせるためには、分子内に遷移金属原子やヨウ素原子、臭素原子の様な重原子を導入していた。しかし、重原子を含む化合物の多くは、それ自身に細胞毒性がある。また、化合物の安定性が低下するために、材料等への応用も困難である。そこで、第２周期までの軽原子からなる分子による光増感剤が探索され、ポルフィリンやフタロシアニンが見出されている。しかし、ポルフィリンやフタロシアニンは分子量が大きく、細胞内への分布に課題がある（非特許文献１）。
　一方、低分子タイプの蛍光色素の一つとして、ボロンジピロメテン（ＢＯＤＩＰＹ）を母核構造とするＢＯＤＩＰＹ色素が知られている。ＢＯＤＩＰＹは、安定した分子構造と高い蛍光量子収率を持つことから、低分子量の増感剤を構築する基本骨格として検討されている。
　これまでに、ハロゲン原子を有するＢＯＤＩＰＹ誘導体によるＰＤＴ活性が報告されている。しかし、このＢＯＤＩＰＹ誘導体は、分子内のハロゲン原子（Ｂｒ等）による細胞毒性を持つことも知られている（非特許文献２、非特許文献３）。
　ハロゲン原子を用いずに増感能を持たせるために、ＢＯＤＩＰＹ二量体を構築する方法（非特許文献４）、ねじれた分子骨格を導入する方法（非特許文献５）、分子内に電子供与性分子を導入する方法（非特許文献６）等が報告されている。しかし、いずれも大きな分子を構築する必要がある。また、ＢＯＤＩＰＹの８位（メソ位と呼ばれる）の置換基との光電子異動（Ｐｅｔ）により、項間交差が促進されるとの報告もなされているが、いずれも細胞毒性発現まで応用されるには至っていない。
Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｃ．，２０１７，１７，１－２９ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ　Ｃ：Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１９，４０，２１－４８ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１９，３７９，４７－６４ Ｏｒｇ．　Ｌｅｔｔ．，２０１６，１８，４８２１－４８２３ Ｏｒｇ．　Ｌｅｔｔ．，２０２０，２２，５５３５－５５３９ Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．，２０２０，５９，８９５７－８９６２
　軽原子のみで構成された低分子量の光増感剤を構築できれば、そのような光増感剤は、細胞内の小器官に分布し、細胞のアポトーシス、オートファジー等のスイッチを入れる機能を制御できる期待がある。アポトーシスやオートファジーによる病変の治療は、侵襲性の極めて低い理想的な治療法となる可能性がある。
　本発明は、低分子量で、軽原子のみで構成されていても、励起一重項状態から励起三重項状態への項間交差が可能な化合物又はその塩、及びこれを用いた光力学療法用光増感剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、鋭意検討の結果、ＢＯＤＩＰＹのメソ位（８位）に１以上の電子供与基を有する芳香族構造を導入し、１位及び７位に芳香族構造を導入したテトラド型分子構造のＢＯＤＩＰＹ誘導体により、上記課題を解決できることを見出した。
　本発明は、以下の態様を有する。
　［１］下記式（１）で表される化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ただし、Ｒ１は、１以上のアルコキシ基を有するアリール基を示し、前記アリール基が２以上のアルコキシ基を有する場合、前記２以上のアルコキシ基のうち少なくとも２つが相互に結合していてもよく、
　Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に置換又は無置換のアリール基を示し、
　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基、置換若しくは無置換のスチリル基、又はフッ素原子を示し、
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素原子、又は置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基を示し、
　Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にフッ素原子又は－ＯＲ８で表される基を示し、Ｒ８はアルコール残基又は糖残基を示す。
　［２］前記式（１）中のＲ２及びＲ４が、それぞれ独立に置換若しくは無置換のフェニル基を示す、前記［１］の化合物又はその塩。
　［３］前記式（１）中のＲ１が、２－アルコキシフェニル基、４－アルコキシフェニル基、２，３－ジアルコキシフェニル基、２，４－ジアルコキシフェニル基、２，５－ジアルコキシフェニル基、２，６－ジアルコキシフェニル基、３，４－ジアルコキシフェニル基、３，５－ジアルコキシフェニル基、２，３，４－トリアルコキシフェニル基、２，４，５－トリアルコキシフェニル基、又は２，４，６－トリアルコキシフェニル基を示す、前記［１］又は［２］の化合物又はその塩。
　［４］前記［１］～［３］のいずれかの化合物又はその塩を含む、光増感剤。
　［５］光力学療法用である、前記［４］の光増感剤。
　本発明によれば、低分子量で、軽原子のみで構成されていても、励起一重項状態から励起三重項状態への項間交差が可能な化合物又はその塩、及びこれを用いた光増感剤を提供できる。
実施例で得た２５ＤＭＰの蛍光スペクトル。 実施例で得た２４５ＴＭＰの蛍光スペクトル。 実施例で得た２３４ＴＭＰの蛍光スペクトル。 実施例で得た２４６ＴＭＰ及びＳＴ２４６ＴＭＰの蛍光スペクトル。 実施例で得た２ＰＹ２４６ＴＭＰについて、酸（ＴＦＡ）の添加による吸収極大の変化を示す図。 ２ＰＹ２４６ＴＭＰに対する酸（ＴＦＡ）の添加前後の量子収率と蛍光スペクトルの変化を示す図。 ２５ＤＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すＵＶ吸収スペクトル。 ２５ＤＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すグラフ（横軸：経過時間、縦軸：波長４１０ｎｍの吸収強度）。 ２４５ＴＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すＵＶ吸収スペクトル。 ２４５ＴＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すグラフ（横軸：経過時間、縦軸：波長４１０ｎｍの吸収強度）。 ２３４ＴＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すＵＶ吸収スペクトル。 ２３４ＴＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すグラフ（横軸：経過時間、縦軸：波長４１０ｎｍの吸収強度）。 ２４６ＴＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すＵＶ吸収スペクトル。 ２４６ＴＭＰの一重項酸素の発生評価結果を示すグラフ（横軸：経過時間、縦軸：波長４１４ｎｍの吸収強度）。 ２５ＤＭＰの一重項酸素の発生への照射強度の影響の評価結果を示すグラフ。 波長６６０ｎｍに吸収極大を有する赤色ＬＥＤの発光スペクトル。 ＳＴ２４６ＴＭＰ、ＮＰ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡそれぞれの一重項酸素の発生評価結果を示すグラフ。 ２５ＤＭＰの遮光下又は緑色光照射時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２４５ＴＭＰの遮光下又は緑色光照射時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２３４ＴＭＰの遮光下又は緑色光照射時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２５ＤＭＰの緑色光照射時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２４５ＴＭＰの緑色光照射時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２３４ＴＭＰの緑色光照射時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ又は２３４ＴＭＰの存在下、緑色光照射あり、３日間培養時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ又は２３４ＴＭＰの存在下、緑色光照射あり、５日間培養時のＨＳＣ－２細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２３４ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、３日間培養時のＨｅＬａ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２４５ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、３日間培養時のＨｅＬａ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２３４ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、５日間培養時のＨｅＬａ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２４５ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、５日間培養時のＨｅＬａ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２３４ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、３日間培養時のＳＡＯＳ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２４５ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、３日間培養時のＳＡＯＳ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２３４ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、５日間培養時のＳＡＯＳ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ２４５ＴＭＰの存在下、緑色光照射０分又は１０分、５日間培養時のＳＡＯＳ細胞に対する毒性評価（ＭＴＴアッセイ）の結果を示すグラフ。 ＨＳＣ２細胞に２５ＤＭＰの１０μＭ溶液を添加後の分布を観察した蛍光顕微鏡像。 Ｉ２ＢＯＤについての、過渡吸収スペクトルによる三重項寿命の評価結果を示すグラフ。 ２４６ＴＭＰについての、過渡吸収スペクトルによる三重項寿命の評価結果を示すグラフ。 Ｉ２ＢＯＤについての、過渡吸収測定実験の結果を示すグラフ。 ２４６ＴＭＰについての、過渡吸収測定実験の結果を示すグラフ。 ２５ＤＭＰについて、時間依存密度汎関数法（ＴＤ－ＣＡＭＤＦＴ）による励起状態の化学計算を行った分子軌道。 ２５ＤＭＰの基底状態（左側）、一重項遷移状態（中央）、三重項励起状態（右側）の密度汎関数法による計算結果を示した図。
　本発明の一態様に係る化合物は、下記式（１）で表される。
　以下、式（１）で表される化合物を「化合物（１）」とも記す。他の式で表される化合物も同様に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　ただし、Ｒ１は、１以上のアルコキシ基を有するアリール基を示し、前記アリール基が２以上のアルコキシ基を有する場合、前記２以上のアルコキシ基のうち少なくとも２つが相互に結合していてもよく、
　Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に置換又は無置換のアリール基を示し、
　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基、置換若しくは無置換のスチリル基、又はフッ素原子を示し、
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素原子、又は置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基を示し、
　Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にフッ素原子又は－ＯＲ８で表される基（以下、単に「ＯＲ８」とも記す。）を示し、Ｒ８はアルコール残基又は糖残基を示す。
　Ｒ１において、アリール基は、単環式でも多環式でもよい。アリール基の炭素数は、例えば６～１４である。ここでのアリール基の炭素数は、置換基の炭素数を含まない。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基が挙げられる。
　Ｒ１において、アリール基は１以上のアルコキシ基を有する。アリール基が電子供与基であるアルコキシ基を有することで、項間交差が可能となる。また、アルコキシ基は、他の電子供与基、例えばアミノ基に比べ、暗毒性を生じ難い。
　アルコキシ基は、直鎖状でも分岐状でもよい。アルコキシ基の炭素数は、例えば１～２０、さらには１～８である。
　アリール基が２以上のアルコキシ基を有する場合、２以上のアルコキシ基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
　アリール基が２以上のアルコキシ基を有する場合、２以上のアルコキシ基のうち少なくとも２つが相互に結合していてもよい。例えば２つのアルコキシ基が相互に結合することで、－Ｏ－Ｒ９－Ｏ－で表される基を形成していてもよい。Ｒ９は、アルキレン基を示す。アルキレン基は直鎖状でも分岐状でもよい。アルキレン基の炭素数は、例えば１～６、さらには１～２である。
　Ｒ１の具体例としては、２－、３－又は４－メトキシフェニル基、２－、３－又は４－エトキシフェニル基等のモノアルコキシフェニル基；２，５－ジメトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基等のジアルコキシフェニル基；２，３，４－トリメトキシフェニル基、２，４，５－トリメトキシフェニル基、３，４，５－トリメトキシフェニル基等のトリアルコキシフェニル基；１，４－ベンゾジオキサン－５－イル基、１，４－ベンゾジオキサン－６－イル基が挙げられる。
　Ｒ１は、励起時のＢＯＤＩＰＹ基本構造に対する電子的な干渉能力の点から、２－アルコキシフェニル基、４－アルコキシフェニル基、２，３－ジアルコキシフェニル基、２，４－ジアルコキシフェニル基、２，５－ジアルコキシフェニル基、２，６－ジアルコキシフェニル基、３，４－ジアルコキシフェニル基、３，５－ジアルコキシフェニル基、２，３，４－トリアルコキシフェニル基、２，４，５－トリアルコキシフェニル基、又は２，４，６－トリアルコキシフェニル基であることが好ましい。
　Ｒ１は、被占軌道エネルギーの点から、２，５－ジアルコキシフェニル基、２，３，４－トリアルコキシフェニル基、２，４，５－トリアルコキシフェニル基、２，４－ジアルコキシフェニル基、又は２，４，６－トリアルコキシフェニル基であることがより好ましい。これらの中でも、一重項酸素生成能力の観点から、２，４－ジアルコキシフェニル基、又は２，４，６－トリアルコキシフェニル基が好ましい。一方、一重項酸素に対する化合物安定性に優れる点から、２，５－ジアルコキシフェニル基、又は２，４，５－トリアルコキシフェニル基が好ましい。
　Ｒ２及びＲ４において、無置換のアリール基は、単環式でも多環式でもよい。無置換のアリール基の炭素数は、例えば６～１４である。
　置換のアリール基における置換基としては、例えば、置換又は無置換のアルキル基、－ＮＲ２１Ｒ２２で表される基、－Ｎ＋Ｒ２３Ｒ２４Ｒ２５で表される基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨで表される基（以下、「ポリエチレングリコール基」とも記す。）、スルホン基、リン酸基等が挙げられる。Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立に水素原子又は置換若しくは無置換のアルキル基を示す。Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立に置換又は無置換のアルキル基を示す。ｎは２以上の整数を示す。ｎの上限は、例えば２４である。
　無置換のアルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよい。無置換のアルキル基の炭素数は、例えば１～３である。置換のアルキル基における置換基としては、例えば、アルコキシ基が挙げられる。置換のアルキル基が有する置換基は１つでも２つ以上でもよい。置換又は無置換のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、２－プロピル基が挙げられる。
　置換のアリール基が有する置換基は１つでも２つ以上でもよい。
　なお、置換のアリール基は、炭素原子に結合した水素原子の少なくとも一部が置換基で置換されたアリール基である。アリール基以外の基の場合も同様である。
　置換又は無置換のアリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、トリメチルアンモニウム置換フェニル基、ポリエチレングリコール置換フェニル基が挙げられる。
　Ｒ２及びＲ４は、含水溶媒系への溶解性の点から、置換又は無置換のフェニル基であることが好ましい。
　Ｒ３及びＲ５において、無置換の鎖式炭化水素基は、直鎖状でも分岐状でもよく、飽和でも不飽和でもよい。無置換の鎖式炭化水素基としては、例えば無置換のアルキル基、無置換のアルケニル基、無置換のアルキニル基が挙げられる。無置換のアルキル基の炭素数は、例えば１～１２である。無置換のアルケニル基、無置換のアルキニル基それぞれの炭素数は、例えば２～１２である。
　置換の鎖式炭化水素基における置換基としては、例えば、置換又は無置換のアリール基（フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等）、置換又は無置換のヘテロアリール基（２－ピリジル基等のピリジル基、２－イミダゾリル基等のイミダゾリル基、４－トリアゾリル基等のトリアゾリル基）、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。置換のアリール基及び置換のヘテロアリール基における置換基としては、例えばジアルキルアミノ基等のアミノ基、アンモニオ基、アルキル基、フェニル基が挙げられる。アルコキシ基の炭素数は、例えば１～３である。置換の鎖式炭化水素基が有する置換基は１つでも２つ以上でもよい。
　置換又は無置換の鎖式炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ビニル基、１－ナフチルビニル基、２－ピリジルビニル基、エチニル基、ヒドロキシエチル基が挙げられる。
　置換のスチリル基における置換基としては、例えば、置換又は無置換のアルキル基、ジアルキルアミノ基等のアミノ基（ジメチルアミノ基等）が挙げられる。置換のスチリル基が有する置換基は１つでも２つ以上でもよい。
　Ｒ３及びＲ５は、低分子量化、水への溶解性の点では、炭素数１～８のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
　Ｒ３及びＲ５は、より長波長側の電磁波に応答し、酸性条件等に選択的に応答する能力の点では、置換又は無置換のピリジル基を有する鎖式炭化水素基であることが好ましく、無置換のピリジル基を有する鎖式炭化水素基であることが特に好ましい。
　Ｒ６及びＲ７において、置換又は無置換の鎖式炭化水素基としては、前記と同様のものが挙げられる。
　Ｘ１及びＸ２において、ＯＲ８のＲ８はアルコール残基又は糖残基を示す。
　アルコール残基は、アルコールから１つの水酸基を除いた基である。アルコールは１価アルコールでも多価アルコールでもよい。アルコールは、直鎖状でも分岐状でもよい。アルコールの炭素数は、例えば１～１２である。
　糖残基は、糖から１つの水酸基を除いた基である。糖の炭素数は、例えば５～１８である。
　アルコール又は糖の具体例としては、メタノール、エタノール、２－プロパノール、エチレングリコール、グリセロール、グルコース、ラクトース等が挙げられる。
　Ｘ１及びＸ２は、化学的安定性の点では、フッ素原子が好ましい。
　Ｘ１及びＸ２は、水溶性増大、生物代謝促進の点では、ＯＲ８が好ましい。
　化合物（１）は、細胞毒性の点から、ＢＯＤＩＰＹ骨格に直接結合する原子は、軽原子のみで構成されることが好ましい。化合物（１）全てが軽原子のみで構成されていてもよい。
　本発明において、軽原子とは、周期表（長周期型）の第２周期まで（原子番号１０まで）の原子を示す。重原子とは、周期表（長周期型）の第３周期以降（原子番号１１以降）の原子を示す。
　以下に、化合物（１）の具体例（Ｒ１～Ｒ５、Ｘ１及びＸ２の組み合わせ例）を示す。以下において、Ｆはフッ素原子を示す。
　化合物（１－１ａ）：Ｒ１＝２，５－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－１ｂ）：Ｒ１＝２，５－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１ｃ）：Ｒ１＝２，５－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－２ａ）：Ｒ１＝３，４－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－２ｂ）：Ｒ１＝３，４－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－２ｃ）：Ｒ１＝３，４－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－３ａ）：Ｒ１＝２，４－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－３ｂ）：Ｒ１＝２，４－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－３ｃ）：Ｒ１＝２，４－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－４ａ）：Ｒ１＝２，３，４－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－４ｂ）：Ｒ１＝２，３，４－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－４ｃ）：Ｒ１＝２，３，４－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－５ａ）：Ｒ１＝２，４，５－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－５ｂ）：Ｒ１＝２，４，５－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－５ｃ）：Ｒ１＝２，４，５－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－６ａ）：Ｒ１＝２－メトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－６ｂ）：Ｒ１＝２－メトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－６ｃ）：Ｒ１＝２－メトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－７ａ）：Ｒ１＝１，４－ベンゾジオキサン－５－イル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－７ｂ）：Ｒ１＝１，４－ベンゾジオキサン－５－イル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－７ｃ）：Ｒ１＝１，４－ベンゾジオキサン－５－イル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－８ａ）：Ｒ１＝２，３－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－８ｂ）：Ｒ１＝２，３－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－８ｃ）：Ｒ１＝２，３－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－９ａ）：Ｒ１＝２，６－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－９ｂ）：Ｒ１＝２，６－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－９ｃ）：Ｒ１＝２，６－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１０ａ）：Ｒ１＝３，５－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－１０ｂ）：Ｒ１＝３，５－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１０ｃ）：Ｒ１＝３，５－ジメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１１ａ）：Ｒ１＝２，４，６－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－１１ｂ）：Ｒ１＝２，４，６－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１１ｃ）：Ｒ１＝２，４，６－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１２ａ）：Ｒ１＝４－メトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－１２ｂ）：Ｒ１＝４－メトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝ＯＲ８。
　化合物（１－１２ｃ）：Ｒ１＝４－メトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝ＯＲ８、Ｘ２＝ＯＲ８。
　これらの化合物におけるＲ３をスチリル基、２－ピリジルビニル基、又は１－ナフチルビニル基に置換した化合物も例示できる。例えば化合物（１－１１ａ）におけるＲ３をスチリル基、２－ピリジルビニル基、又は１－ナフチルビニル基に置換した以下の化合物が例示できる。
　化合物（１－１３ａ）：Ｒ１＝２，４，６－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝スチリル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－１４ａ）：Ｒ１＝２，４，６－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝２－ピリジルビニル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１－１５ａ）：Ｒ１＝２，４，６－トリメトキシフェニル基、Ｒ２＝フェニル基、Ｒ３＝１－ナフチルビニル基、Ｒ４＝フェニル基、Ｒ５＝メチル基、Ｘ１＝Ｆ、Ｘ２＝Ｆ。
　化合物（１）の分子量は、８５０未満が好ましい。分子量が８５０未満であれば、細胞内への分布しやすさ、溶解性に優れる。化合物（１）の分子量は、さらに、７５０以下であってよく、７００以下であってよく、５５０以下であってよい。
　化合物（１）の分子量の下限は、上記式（１）を満たす範囲であれば特に制限はないが、例えば４５０であってよく、４８０であってよい。
　化合物（１）は、例えば、化合物（３）及び化合物（６）をそれぞれグリニャール試薬と反応させ、化合物（３）及びグリニャール試薬の反応物と化合物（４）とを反応させ、得られた化合物（５）と化合物（６）及びグリニャール試薬の反応物とを塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）の存在下で反応させ、得られた化合物（７）と三フッ化ホウ素エーテル錯体とを三級アミンの存在下で反応させる方法により製造できる。これにより、Ｘ１及びＸ２がフッ素原子である化合物（１）が得られる。化合物（３）と化合物（６）が同一である場合、化合物（３）及びグリニャール試薬の反応物を２分割し、一方を化合物（４）と反応させ、他方を化合物（５）と反応させてもよい。Ｒ３及びＲ５が置換又は無置換のスチリル基である化合物（１）を製造する場合、化合物（３）としてＲ３がメチル基である化合物、化合物（６）としてＲ５がメチル基である化合物を用いてＲ３及びＲ５がメチル基である化合物（１）を製造し、この化合物のＲ３及びＲ５をスチリル基に変換することで、目的の化合物を得てもよい。スチリル基の変換は公知の方法により実施でき、例えば後述する実施例に記載の方法により実施できる。
　その後、必要に応じて、生成した化合物とアルコール又は糖（Ｒ８ＯＨ）とを反応させる。これにより、２個のフッ素原子いずれか一方又は両方がＯＲ８で置換され、Ｘ１及びＸ２の一方がフッ素原子で、他方がＯＲ８である化合物（１）、又はＸ１及びＸ２がＯＲ８である化合物が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　Ｒ１～Ｒ７は前記と同義である。
　グリニャール試薬は、Ｒ１０ＭｇＸで表される。Ｒ１０は有機基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。有機基としては、例えばメチル基、エチル基等のアルキル基、アリル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばヨウ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
　化合物（３）とグリニャール試薬とを反応させると、化合物（３）の環骨格の窒素原子に結合した水素原子がＭｇＸで置換された化合物が生成する。化合物（６）の場合も同様である。
　化合物（３）、（６）、グリニャール試薬はそれぞれ市販品を使用できる。公知の方法により合成したものを用いてもよい。
　化合物（３）とグリニャール試薬との反応は、例えば、化合物（３）の溶液とグリニャール試薬の溶液とを混合し、０～４０℃で０．５～３時間反応させる方法により実施できる。反応後、必要に応じて、溶媒の除去を行う。
　化合物（６）とグリニャール試薬との反応も同様の方法により実施できる。
　化合物（４）は市販品を使用できる。公知の方法により合成したものを用いてもよい。
　化合物（３）及びグリニャール試薬の反応物と化合物（４）との反応は、例えば、化合物（４）の溶液に、化合物（３）及びグリニャール試薬の反応物を加え、０～１１０℃で２～７２時間反応させる方法により実施できる。反応後、必要に応じて、クエンチング、抽出等を行う。クエンチング方法としては、例えば反応液に炭酸水素ナトリウムを加える方法が挙げられる。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンが挙げられる。
　化合物（５）と化合物（６）及びグリニャール試薬の反応物との反応は、例えば、化合物（５）の溶液に、化合物（６）及びグリニャール試薬の反応物と塩化ホスホリルとを加え、２０～１１０℃で３～７２時間反応させる方法により実施できる。
　塩化ホスホリルの使用量は、例えば、化合物（５）１００質量部に対して２００～３００質量部である。
　反応後、必要に応じて、クエンチング、抽出、溶媒の除去、精製等を行う。
　三フッ化ホウ素エーテル錯体としては、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）が挙げられる。ここで、Ｅｔはエチル基を示す。
　三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
　化合物（７）と三フッ化ホウ素エーテル錯体との反応は、例えば、化合物（７）を溶媒に溶解した溶液に、三級アミン、三フッ化ホウ素エーテル錯体を順次加え、１５～３０℃で１２～７２時間反応させる方法により実施できる。
　三級アミンの使用量は、例えば、化合物（７）１００質量部に対して５００～１０００質量部である。
　反応後、必要に応じて、精製等を行う。
　Ｘ１及びＸ２がフッ素原子である化合物（１）と反応させるアルコール又は糖としては、ＯＲ８に対応するものが用いられる。
　Ｘ１及びＸ２がフッ素原子である化合物（１）とアルコール又は糖とは、比較的温和な条件（例えば、常温・常圧下）で反応させることができる。
　反応後、必要に応じて、精製等を行ってもよい。
　ただし、化合物（１）の製造方法は上記の方法に限定されるものではなく、ＢＯＤＩＰＹ誘導体等の合成方法として公知の方法を参照して適宜変更を加えることができる。
　化合物（１）は、塩の形態としてもよい。
　塩としては、例えば、塩化物、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、カルボン酸塩等が挙げられる。化合物（１）の塩をＰＤＴに用いる場合は、通常、薬学的に許容可能な塩（塩化物、ナトリウム塩、カリウム塩等）の形態で用いられる。
　以上説明した化合物（１）にあっては、上記構造を有することから、低分子量で、軽原子のみで構成されていても、励起一重項状態から励起三重項状態への項間交差が可能である。
　よって、化合物（１）は、光増感剤として使用できる。例えば、化合物（１）を含む光増感剤を使用してＰＤＴを行うことができる。化合物（１）は低分子量であるので、光増感剤を薬物送達技術と組み合わせて生体内の細胞（がん細胞等）へ集積することが容易になる。生体内の細胞にとどまらず多剤耐性菌等の細菌に対するＰＤＴにも適用できる。
　また、化合物（１）が軽元素のみからなる場合には、その安全性と強靱性を活かして、プラスチック等に組み込み、可視光領域の光の照射により抗菌・消臭作用を発揮する抗菌プラスチックを得ることが可能となる。
　以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下において、フェニル基を「Ｐｈ」とも記し、メチル基を「Ｍｅ」とも記し、エチル基を「Ｅｔ」とも記す。
　化合物の同定、評価に使用した機器を以下に示す。
　蛍光スペクトル：島津製作所社製分光蛍光光度計「ＲＦ－１５００」。
　絶対量子収率：浜松ホトニクス社製「Ｃ９９２０－０２Ｇ」。
　紫外－可視吸光スペクトル：島津製作所社製紫外可視吸光光度計「ＵＶ－３１００ＰＣ」。
　過渡吸収スペクトル：アンドール社製「ｉＳｔａｒ」
　発光スペクトル：浜松ホトニクス社製「ＰＭＡ－１２」
　赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：サーモフィッシャーサイエンティフィック社製「Ｎｉｃｏｌｅｔ　Ｎｅｘｕｓ　６７０ＮＴ　ＦＴ－ＩＲ」、日本分光社製「ＩＲ―４６００ＳＴ」。
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）：アジレント・テクノロジー社製「ＮＭＲ　Ｓｙｓｔｅｍ　５００ＰＳ　ＳＮ」、日本電子社製「ＪＮＭ―ＥＣＺ４００Ｒ」。
　高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）：日本電子社製「ＪＭＳ－７００Ｎ」。
（合成例１：２－メチル－４－フェニルピロールの合成）
　ＮａＮＯ３水溶液５ｍＬ（ＮａＮＯ３換算で４０２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、０℃で、酢酸１０ｍＬにベンゾイル酢酸エチル１ｍＬ（５．８３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、得られた溶液を、酢酸４ｍＬに亜鉛７６２ｍｇ（１１．６５ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル０．７３６ｍＬ（５．８３ｍｍｏｌ）を混合した混合物に加え、１２０℃で一晩還流させた。次に、得られた反応物を水で洗浄し、酢酸エチルによる抽出を行った。抽出された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してジエチル　ｌ　５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２，４－ジカルボキシレート（１．１１ｇ、収率６３％）を得た。
　次いで、ジエチル　ｌ　５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピロール－２，４－ジカルボキシレート７１４ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ６５２ｍｇ（１１．６２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールと混合し、得られた混合物を１７０℃で３時間撹拌した。その後、水で洗浄し、ジクロロメタンによる抽出を行った。抽出された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２－メチル－４－フェニルピロール（２９７ｍｇ、収率８０％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（実施例１～１４）
　＜化合物の製造＞
　下式１で表され、式１中のＲが２，５－ジメトキシフェニル基（２５ＤＭＰ）、２，４，５－トリメトキシフェニル基（２４５ＴＭＰ）、２，３，４－トリメトキシフェニル基（２３４ＴＭＰ）、２，４，６－トリメトキシフェニル基（２４６ＴＭＰ）、２，４－ジメトキシフェニル基（２４ＤＭＰ）、３，４－ジメトキシフェニル基（３４ＤＭＰ）、４－メトキシフェニル基（４ＭＭＰ）、２，６－ジメトキシフェニル基（２６ＤＭＰ）、３，５－ジメトキシフェニル基（３５ＤＭＰ）、２，３－ジメトキシフェニル基（２３ＤＭＰ）、又は２－メトキシフェニル基（２ＭＭＰ）である化合物を下記のスキームに従って製造した。
　以下、式１中のＲが２５ＤＭＰである化合物を「２５ＤＭＰ」とも記す。他の化合物についても同様に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　２５ＤＭＰの製造方法の詳細を以下に示す。
　Ｎ２雰囲気下で、１０ｍＬの乾燥ジエチルエーテルにマグネシウムリボン（８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、そこにヨウ化エチル（２６６μＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。得られた灰色の溶液を、シリンジで、２－メチル－４－フェニルピロール（４７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）中に移した。この混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた９６０ｍｇの固体（マグネシウム塩Ｉ）を均等に分けてパートＡ（４８０ｍｇ）及びパートＢ（４８０ｍｇ）とし、後のプロセスに使用した。
　次に、２，５－ジメトキシ安息香酸（２７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、塩化オキサリル（１７２μＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を完全に乾燥させ、次にＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、上記パートＡ（４８０ｍｇ）を加えた。この混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。得られた混合物を別の漏斗に入れ、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。抽出した有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。次に、室温で、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、上記パートＢ（４８０ｍｇ）と塩化ホスホリル（２７３μＬ、３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を６０℃で４８時間撹拌した。得られた深紅色の混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。抽出した有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。得られた深紅色の残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（６９７μＬ、５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３７７μＬ、３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。抽出した有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、暗赤色の粉末として２５ＤＭＰ（３０ｍｇ、収率４％）を得た。
　２４５ＴＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２，４，５－トリメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　２３４ＴＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２，３，４－トリメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　２４６ＴＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２，４，６－トリメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　２４ＤＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２，４－ジメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　３４ＤＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに３，４－ジメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　４ＭＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに４－メトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　２６ＤＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２，６－ジメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　３５ＤＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに３，５－ジメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　２３ＤＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２，３－ジメトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　２ＭＭＰは、２，５－ジメトキシ安息香酸の代わりに２－メトキシ安息香酸を用いた以外は２５ＤＭＰと同様の方法で製造した。
　得られた化合物の性状及び同定データを以下に示す。
　「２５ＤＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点９３－９６℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９２３．６，１４９４．６，１２０３．４，１１０８．９，１０４３．３，１０１８．２；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６７（６Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１５（３Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７４－６．９２（１０Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５４．５，５５．７，１０９．６，１１６．２，１１７．８，１２１．４，１２６．３，１２６．７，１２８．３，１３１．０，１３５．５，１４０．７，１４７．７，１５１．５，１５２．２，１５５．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２　Ｍ＋，５０８．２１３４，ｆｏｕｎｄ，５０８．２１３４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　「２４５ＴＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点１７９－１８１℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９３５．１，２８３７．７，１４９５．５，１４６２．７，１２０２．４，１１６１．９，１０７１．３；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６７（６Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７７（４Ｈ，ｍ），６．８５－６．９５（６Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．７，５４．６，５６．０，５６．２，９５．３，１１２．６，１１６．１，１２１．２，１２６．３，１２６．７，１２８．３，１２８．４，１３１．２，１３５．７，１４０．７，１４１．９，１４７．２，１５０．３，１５１．８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ２９ＢＦ２Ｎ２Ｏ３　Ｍ＋，５３８．２２３９，ｆｏｕｎｄ，５３８．２２３８．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　「２３４ＴＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点１９１－１９２℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９３８．０，２８３６．８，１４９１．７，１４６０．８，１４０７．８，１２０４．３，１０６６．４；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６７（６Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１６（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７－６．８１（４Ｈ，ｍ），６．８８－６．９５（６Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　５５．９，６０．２，６０．５，１０５．３，１１８．５，１１７．８，１２１．７，１２６．２，１２６．８，１２７．８，１３１．３，１３５．６，１４０．０，１４０．６，１４７．３，１５０．８，１５４．６，１５５．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ２９ＢＦ２Ｎ２Ｏ３　Ｍ＋，５３８．２２３９，ｆｏｕｎｄ，５３８．２２３７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　「２４６ＴＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点２１１－２１２℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９２３．１，２８５２．２，１５９６．８，１５４２．８，１４９４．６，１２０２．９，１１５０．８；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６６（６Ｈ，ｓ），３．４０（６Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｓ），６．７４－６．７５，（４Ｈ，ｍ），６．８６－６．９３（６Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．７８，５４．７９，５５．２２，８９．１６，１０３．５７，１０９．９９，１２０．６６，１２６．２３，１２６．４４，１２８．１１，１３１．６１，１３５．７１，１３８．０１，１４６．７３，１５４．３２，１５８．４１，１６２．３１；ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ２９ＢＦ２Ｎ２Ｏ３　［Ｍ］，５３８．２２３９３，Ｆｏｕｎｄ　５３８．２２３９．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　「２４ＤＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点１９５－１９６℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９２１．６，２８５２．２，１６０７．４，１５３８．４，１４９５．０，１４５６．０，１２０３．８，１１６４．８；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６７（６Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｍ），６．１４（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８６（４Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５４．４，５５．２，９６．９，１０３．４，１１４．５，１２１．１，１２８．１，１２８．７，１２８．５，１３１．４，１３３．１，１３５．６，１４１．１，１４７．３，１５４．８，１５８．０，１６１．６；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２　Ｍ＋，５０８．２１３４；ｆｏｕｎｄ，５０８．２１１２．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　「２３ＤＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点２１２－２１３℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９２１．６，１５３８．９，１４８８．８，１４０３．０，１３６１．５，１２６４．１，１２０２．９，１１６２．４；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６８（６Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），６．１３－６．１６（３Ｈ，ｍ），６．１８－６．１９（１Ｈ，ｍ），６．２８－６．２８（１Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｍ），６．８３－６．９２（６Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５５．８，６０．３，１１３．９，１２１．７，１２１．８，１２５．０，１２５．６，１２６．１，１２６．６，１２８．６，１３１．０，１３５．４，１４０．６，１４６．６，１４７．４，１５０．９，１５５．２．ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２　Ｍ＋，５０８．２１３４；ｆｏｕｎｄ，５０８．２１３０．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「２６ＤＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点　＞３００℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９２３．１，２８５１．７，１６０７．４，１５４０．４，１４９７．５，１４５８．４，１２０３．８，１１６４．８；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６７（６Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），５．６（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５４．９，１０２．０，１１０．０，１２０．９，１２６．４，１２６．５，１２８．０，１３０．８，１３１．２，１３５．５，１３８．０，１４８．８，１５４．５，１５７．８；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２　Ｍ＋，５０８．２１３４；ｆｏｕｎｄ，５０８．２１３４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　「３５ＤＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点１８８－１８９℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９３４．６，２８３５．８，１５９２．４，１５３８．４，１４９５．０，１２９５．４，１２０３．８，１１５０．３；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６８（６Ｈ，ｓ），３．３６（６Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｓ），６．７７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８９（４Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　５５．０，１０１．５，１１０．０，１２１．８，１２６．３，１２６．９，１２８．２，１３０．５，１３２．８，１３５．９，１４４．０，１４７．６，１５５．７，１５９．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２　Ｍ＋，５０８．２１３４；ｆｏｕｎｄ，５０８．２１３４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　「３４ＤＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点２１０－２１１℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９２６．０，２８３２．９，１５３９．４，１４９５．０，１４０３．９，１２０５．３，１１６７．２，１０６２．１；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６８（６Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｍ），６．７１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８７（４Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５５．３，５５．８，１１０．０，１１４．４，１２１．７，１２４．１，１２５．３，１２５．３，１２６．２，１２７．０，１２８．５，１３０．８，１３６．０，１４４．３，１４７．５，１４９．３，１５５．４；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ２７ＢＦ２Ｎ２Ｏ２　Ｍ＋，５０８．２１３４；ｆｏｕｎｄ，５０８．２１３４．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　「２ＭＭＰ」
　暗赤色の粉末；融点２１９－２２１℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：３０５０．８，２９５３．４，２８３３．４，１５４２．８，１５００．８，１４９１．２，１２０３．４，１１６２．４，９７２．９；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６８（６Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１３（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６９（３Ｈ，ｍ），６．８１（３Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５４．３，１０８．７，１１９．０，１２１．２，１２１．４，１２６．２，１２６．７，１２８．３，１３０．４，１３１．０，１３２．３，１３５．４，１４１．２，１４７．４，１５５．０，１５７．０；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ２５ＢＦ２Ｎ２Ｏ　Ｍ＋，４７８．２０２８０；ｆｏｕｎｄ，４７８．２０２７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　「４ＭＭＰ」
　オレンジ色の粉末；融点２２５－２２７．０℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９１５．８，２８３５．８，１６０５．９，１５３５．１，１４９６．５，１２４５．８，１２０４．８，１１６６．２；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　２．６８（６Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２０（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（３Ｈ，７．８），６．８５（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　１４．８，５５．１，１１２．２，１２１．６，１２３．７，１２５．９，１２７．１，１２８．７，１３０．１，１３２．９，１３５．６，１４４．６，１４７．６，１５５．３，１５９．８；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ２５ＢＦ２Ｎ２Ｏ　Ｍ＋，４７８．２０２８０；ｆｏｕｎｄ，４７８．２０２７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　これらの結果から、得られた化合物がそれぞれ上記構造を有することが確認された。
　上記で得た２４６ＴＭＰを用い、下記のスキームに従って下式ＳＴ２４６ＴＭＰで表される化合物（以下、「ＳＴ２４６ＴＭＰ」とも記す。）を製造した。ＳＴ２４６ＴＭＰの製造方法の詳細を以下に示す。
　反応容器にて２４６ＴＭＰ（５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，４当量）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、ピペリジン（１１２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１５当量）、酢酸（５２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、攪拌して密封した。そこに、合成用マイクロ波照射装置を用い、攪拌下１５０℃で５分間マイクロ波を照射した。放冷後、反応容器の内容物をフラスコに移し、減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフにより精製した（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から８０：２０）。これにより、ＳＴ２４６ＴＭＰの３２ｍｇ（収率５０％）を紫色の粉末として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　得られた化合物の性状及び同定データを以下に示す。
　「ＳＴ２４６ＴＭＰ」
　暗青色の粉末；融点２５３－２５６℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：３０５７．１，２９３３．７，２８３６．３，１６０９．８，１５８６．６，１５３５．５，１４９１．７，１４７０．５，１４４３．０，１１７１．１，１１０６．９；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　３．４１（６Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．８０－６．８１，（４Ｈ，ｍ），６．８９－６．９７（６Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　５４．８，５５．２，８９．１，１０３．６，１１７．５，１１９．６，１２６．３，１２６．５，１２７．５，１２８．１，１２８．７，１２８．８，１３３．５，１３５．６，１３５．９，１３８．７，１４６．１，１５１．７，１５８．４，１６２．４；ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４６Ｈ３７ＢＦ２Ｎ２Ｏ３　［Ｍ］，７１４．２８６５３，Ｆｏｕｎｄ　７１４．２８６５．
　これらの結果から、得られた化合物が上記構造を有することが確認された。
　ベンズアルデヒドの代わりに２－ピコリルカルボキサアルデヒドを用いた以外は、ＳＴ２４６ＴＭＰの合成と同様の手順により、下式２ＰＹ２４６ＴＭＰで表される化合物（以下、「２ＰＹ２４６ＴＭＰ」とも記す。）を得た。２ＰＹ２４６ＴＭＰの収率は１９．５％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　得られた化合物の性状及び同定データを以下に示す。
　「２ＰＹ２４６ＴＭＰ」
　暗青色の粉末；融点１８７．５－１８９℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：２９３３．２，２８３５．８，１５７９．４，１５３４．１，１４７２．４，１３６８．２，１１７２．５，１１０５．０；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　３．４２（６Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８０－６．８１，（６Ｈ，ｍ），６．９０－７．００（６Ｈ，ｍ），７．１６－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．７０－７．７６（４Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），８．６７（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　５４．８，５５．２，８９．２，１０３．５，１１８．２，１２２．０，１２２．７，１２３．２，１２８．５，１２６．６，１２８．２，１３４．１，１３５．４，１３５．７，１３６．４，１３８．６，１４８．６，１４９．９，１５１．３，１５５．２，１５８．５，１６２．５；ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４４Ｈ３５ＢＦ２Ｎ４Ｏ３　［Ｍ］，７１６．２７７０３，Ｆｏｕｎｄ　７１６．２７７０．
　これらの結果から、得られた化合物が上記構造を有することが確認された。
　ベンズアルデヒドの代わりに１－ナフチルアルデヒドを用いた以外は、ＳＴ２４６ＴＭＰの合成と同様の手順により、下式ＮＰ２４６ＴＭＰで表される化合物（以下、「ＮＰ２４６ＴＭＰ」とも記す。）を得た。ＮＰ２４６ＴＭＰの収率は２３．５％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　得られた化合物の性状及び同定データを以下に示す。
　「ＮＰ２４６ＴＭＰ」
　暗青色の粉末；分解点（Ｔｄ．）１４２℃；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ－１）：３０５１．８，２９２１．６，２８４９．３，１６０７．４，１４９０．７，１４７４．３，１２０５．３，１１７１．５，１１０９．８；１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　３．４９（６Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８４－６．８７，（４Ｈ，ｍ），６．８９－７．０１（８Ｈ，ｍ），７．４５－７．５９（６Ｈ，ｍ），７．８３－７．８９（４Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｒ．ｔ．）　δ（ｐｐｍ）　５４．８，５５．２，８９．２，１０３．８，１１７．８，１２１．９，１２３．２，１２３．４，１２４．７，１２５．２，１２５．８，１２５．９，１２６．４，１２６．４，１２６．５，１２６．８，１２８．２，１２８．３，１２８．８，１２８．８，１２９．３，１３１．３，１３２．４，１３３．７，１３３．７，１３５．５，１３５．６，１４８．２，１５１．８，１５８．５，１６２．４．
　これらの結果から、得られた化合物が上記構造を有することが確認された。
　＜蛍光スペクトルの評価＞
　得られた化合物をそれぞれジクロロメタンに溶解し、蛍光スペクトルを測定した。蛍光スペクトルにおける蛍光極大波長を表１に示す。
　また、２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰそれぞれの蛍光スペクトルを図１～３に示し、２４６ＴＭＰ及びＳＴ２４６ＴＭＰの蛍光スペクトルを図４に示す。
　＜光物理的性質＞
　合成した各化合物をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を石英セルに入れ、紫外－可視吸光スペクトルを測定した。紫外－可視吸光スペクトルにおける吸収極大波長（λｍａｘ）を表１に示す。
　また、各化合物をジクロロメタンに溶解し、モル吸光係数（ε）及び蛍光量子収率φｆを求めた。結果を表１に示す。
　別途、２ＰＹ２４６ＴＭＰの６．１μＭジクロロメタン溶液について、波長８００ｎｍ～５５０ｎｍの範囲で可視吸収スペクトルを測定したところ、図５及び表１に示すように、波長６３８ｎｍに吸収極大が観察された。この試料に５μＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加したところ、図５及び表１に示すように、吸収極大は６８１ｎｍへシフトし、波形の線幅が拡大し、７００ｎｍを越える領域まで達するのが観察された。
　一方、ＳＴ２４６ＴＭＰへのＴＦＡ添加においては、この様な劇的な変化は観測されなかった。
　したがって、この大きな長波長シフトは、２ＰＹ２４６ＴＭＰの二つのピリジル基がプロトン化を受けたためであると考えられる。
　一般に生体の窓と呼ばれる生体に対する透過性が高い領域は、波長６５０ｎｍから９００ｎｍと言われている。２ＰＹ２４６ＴＭＰの吸収極大が、生体の窓の外側にあるのに対して、プロトン化することで、生体の窓の内側となる波長領域へ移動することが示された。
　癌細胞は、健常細胞と比較して酸性であることが知られている。この酸性条件下で吸収波長が長波長シフトする光増感剤と、単光色レーザーと光学フィルターを組み合わせることで、酸性環境にある光増感剤のみを動作させ、癌細胞のみを死滅させる治療に用いることが可能である。
　図６に、２ＰＹ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰにＴＦＡを添加した試料（２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡ）それぞれの蛍光スペクトルを示す。
　２ＰＹ２４６ＴＭＰは、波長６３５ｎｍの光を吸収して、量子収率０．６４９の明るい蛍光を示した。蛍光は、波長６３８ｎｍに極大をもち、波長７５０ｎｍに達する近赤外領域に至る蛍光を示した。一方、２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡの量子収率は、０．００１であり、蛍光が観察されなかった。
　このことは、透過性の高い近赤外領域への蛍光を測定することで、組織内の２ＰＹ２４６ＴＭＰの分布を確認することができることを示している。また、酸性領域で蛍光が示されなくなることから、この変化を観測することで治療の深度をモニターすることができる。
　例えば、酸性の癌細胞を３８０ｎｍ近傍のレーザー光線とシャープカットフィルターにより短波長側の励起光をカットしながら、癌細胞を選択的に治療する。癌細胞を死滅させるためには、強い照射強度、生体にかかる内で短波長側での励起が望まれる。一方、それに伴い、正常細胞がダメージを負うリスクが増大する。
　組織透過性の高い、近赤外領域の蛍光をモニターすることで、中性状態の２ＰＹ２４６ＴＭＰの励起がどの程度生じているかを見積もることができる。すなわち正常細胞へのダメージの程度を確認しながら治療を実施することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　＜一重項酸素の発生の評価＞
　２５ＤＭＰについて、１，３－ジフェニルイソベンゾフラン（ＤＰＢＦ）を用い、以下の手順で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中での一重項酸素の発生を評価した。
　ジクロロメタン３ｍＬに、２５ＤＭＰ（１５ｎｍｏｌ、５μＭ）及びＤＰＢＦ（１５０ｎｍｏｌ，５０μＭ）を溶解させた溶液を試料とした。得られた試料は、次の操作を行うまで間、アルミホイルに包み光を遮断した容器内に保存した。
　試料の一部を容器から取り出して石英セルに入れ、紫外－可視吸光スペクトルを測定したところ、波長５２１ｎｍに２５ＤＭＰの吸収極大が、波長４１０ｎｍ付近にＤＰＢＦの吸収極大が観察された。
　波長５２５ｎｍに極大波長を有する緑色ＬＥＤランプを、試料位置の照度が３３８０ルクス（ｌｘ）となる位置に設置し、この緑色ＬＥＤランプから緑色光を、時間を変化させて照射した。照度は、ＳＥＫＯＮＩＣ　ｉ－３４６で計測した。生成した一重項酸素とＤＰＢＦが反応して、１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｏｎｅ）が生成する過程を、ＤＰＢＦの４１０ｎｍの吸光度で経時間的に追跡した。一方、この過程で、２５ＤＭＰに由来する５２１ｎｍの吸光度が変化しないことを確認した。
　図７に、所定の照射時間（０．５分、１分、１．５分、２分、２．５分及び３分）におけるＵＶ吸収スペクトルを示す。また、図８に、経過時間（分）を横軸に、波長４１０ｎｍの吸光度を縦軸にとったグラフを示す。図８から、照射時間に対する４１０ｎｍの吸光度の減衰が、相関係数０．９９以上となる部分を利用して、グラフの傾きより一次速度定数ｋ（ｍｏＬ／分）を読み取り、この一次速度定数ｋにマイナス１を乗じた値を１重項酸素生成速度定数とした。ＤＰＢＦは一重項酸素と反応することが知られており、この減衰直線の傾きが一重項酸素の発生能力を示唆している。
　２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰ及び２４６ＴＭＰについても上記と同様の評価を行った。２４５ＴＭＰの結果を図９～１０に示す。２３４ＴＭＰの結果を図１１～１２に示す。２４６ＴＭＰの結果を図１３～１４に示す。図１４については、波長４１４ｎｍの吸光度を縦軸にとった。
　一重項酸素が発生すると、一重項酸素によってＤＰＢＦが分解され、波長４１０ｎｍの吸収が小さくなる。
　図７、９、１１、１３に示すとおり、２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰ、２４６ＴＭＰのいずれも、吸収極大（λｍａｘ）の吸収に変化が見られない一方、ＤＰＢＦの吸収極大の吸収は、照射時間に反比例して減少した。また、波長４１０ｎｍにおける吸光度の値を照射時間変化（分）に対してプロットしたグラフ（図８、１０、１２、１４）は良好な直線関係を示した。これらの結果から、２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰ及び２４６ＴＭＰが、励起一重項状態から励起三重項状態への項間交差が可能であり、光増感剤として機能することが確認できた。
　上記一重項酸素の発生評価で求めた２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰそれぞれの１重項酸素（１Ｏ２）生成速度定数（ＤＰＢＦの消失一次速度定数にマイナスを乗じた値）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　＜照射強度の影響の評価＞
　２５ＤＭＰが０．３９μＭ、ＤＰＢＦが５０μＭとなるように２５ＤＭＰ及びＤＰＢＦをジクロロメタンに溶解した試料について、試料位置の照度を４８００～４２８００ｌｘまで変化させた以外は上記と同様の操作を行い、１重項酸素の生成速度定数を評価した。結果を図１５及び表３に示す。
　これらの結果に示すように、照度に比例して１重項酸素生成速度が上昇することが観察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　図１６は、波長６６０ｎｍに吸収極大を有する赤色ＬＥＤの発光スペクトルである。
　ＳＴ２４６ＴＭＰ、ＮＰ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰは、波長６７３ｎｍから６８１ｎｍに吸収極大を有するが、波長６６０ｎｍに吸収極大を有する赤色ＬＥＤを光源が、各波長を充分にカバーしていることがわかる。
　ＳＴ２４６ＴＭＰ、ＮＰ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡそれぞれについて、この赤色ＬＥＤを光源として用いた以外は上記と同様の手順で、ＤＰＢＦによる一重項酸素生成実験を行った。バックグラウンドとして、増感剤の不在下で同様の操作を行った。結果を図１７に示す。図１７中、右のグラフの縦軸は、ＤＰＢＦの４１４ｎｍにおける吸光度の変化を、照射前を１００とした割合（％）で表したものである。
　図１７に示すように、ＳＴ２４６ＴＭＰ、ＮＰ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡはそれぞれ、バックグラウンドに対して有意な一重項酸素増感能を示した。
　＜各化合物のＤＰＢＦ減衰初速度比較（１）＞
　光増感剤のリファレンスとして下式で表されるＩ２ＢＯＤを、ＡＣＳ　Ａｐｐｌ．　Ｍａｔｅｒ．　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ　２０１８，　１０，　１８７７１－１８７７に従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　波長５１８ｎｍから５３３．５ｎｍに吸収極大を有する光増感剤について、その吸光度が０．０２３～０．０１６で、ＤＰＢＦ４５μＭとなるジクロロメタン溶液を１ｃｍ角の石英セルに調整した。セル表面での照度が４８００ｌｘとなる位置で、極大波長が波長５１８ｎｍのＬＥＤランプにより、１５秒～１分照射する度に、波長６００ｎｍから３８０ｎｍの範囲のスペクトルを取得した。照射累積時間に対して、ＤＰＢＦの波長４１４ｎｍにおける吸光度をプロットして、最初の直線部分について、最小二乗法により近似直線を求め、その傾きにマイナス１を乗じて「観察されたＤＰＢＦ（４１４ｎｍ）吸光度の減衰初速ｓｌｏｐｅ（Ａｂｓ／ｍｉｎ）」を得た。この値を光増感剤の吸光度で除し、「光増感剤の吸光度１あたりのＤＰＢＦの減衰速度（Ａｂｓ／ｍｉｎ）」を得た。さらに、この値にそれぞれの光増感剤の吸光係数を乗じるとともに１０００００で除することで、光増感剤濃度１０μＭあたりのＤＰＢＦの減衰速度（Ａｂｓ／ｍｉｎ）を得た。
　結果を表４に示す。この結果から、各化合物が酸素増感能を有していること、及びその能力がメソフェニル基上のメトキシ基の位置により変化することが明らかになった。特に２４６ＴＭＰは、ヨウ素原子を含むＩ２ＢＯＤと同等以上の酸素増感能を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　＜各化合物のＤＰＢＦ減衰初速度比較（２）＞
　ＳＴ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ、２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡ、ＮＰ２４６ＴＭＰそれぞれについて、下記の条件以外は、上記ＤＰＢＦ減衰初速度比較（１）と同様の操作を行った。
　・波長６７３ｎｍから６８１ｎｍに吸収極大を有する光増感剤を用いた。
　・光増感剤の吸光度が０．１１２～０．０２４に調整した。
　・光源は、最大波長が６６０ｎｍのＬＥＤランプを用いた。
　・セル表面での照度が１００００ｌｘとなる位置で、照射を行った。
　結果を表５に示す。この結果から、各化合物が酸素増感能を有していることが明らかになった。
　置換基Ｒ３、Ｒ５の置換基を変更することで、光増感剤の応答波長（吸収波長）を変更することができる。
　特に、２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋ＴＦＡの結果から、６８１ｎｍに長波長シフトしたものがプロトン化後も酸素増感能を有していることが示され、含窒素複素環置換基を有する光増感剤が酸性環境中で有効に働き得ることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
＜ＨＳＣ－２細胞に対する毒性の評価（ＭＴＴアッセイ）＞
　２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰについて、同人化学研究所社製のＣｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ（ＣＣＫ）－８を用いたＭＴＴアッセイにより、ＨＳＣ－２細胞（ヒト扁平上皮がん細胞）に対する毒性を評価した。評価方法の詳細を以下に示す。
　試料（２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ又は２３４ＴＭＰ）の１０ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を、培養液における試料濃度が０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ又は１０μＭとなるように水で希釈して試料溶液を調製した。
　対数増殖期にあるＨＳＣ－２細胞をとなるように計数し、２枚の９６穴マイクロプレートの各ウェルに、４０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ（１００μＬ）ずつ播種し、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で２４時間の前培養を行った。
　前培養後、一方の９６穴マイクロプレートの各ウェルに、遮光下で、試料溶液を１μＬずつ添加し、この９６穴マイクロプレートをアルミホイルで包み、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で７２時間の培養を行った。他方の９６穴マイクロプレートの各ウェルに、試料溶液を１μＬずつ添加し、紫外－可視吸光５２５ｎｍに極大波長を有する緑色ＬＥＤを用いて３８００ｌｘで１０分間、緑色光（波長５１２ｎｍ）を照射し、その後、この９６穴マイクロプレートをアルミホイルで包み、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で７２時間の培養を行った。
　培養後、各９６穴マイクロプレートの各ウェルにＣＣＫ溶液を１０μＬずつ添加し、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で３時間培養して呈色させた。その後、マイクロプレートリーダーで波長４５０ｎｍの吸光度を測定した。波長４５０ｎｍの吸光度は生存細胞数に比例する。
　結果を図１８～２３に示す。図１８～２０はそれぞれ、試料（図１８：２５ＤＭＰ、図１９：２４５ＴＭＰ、図２０：２３４ＴＭＰ）の濃度の対数値を横軸に、相対的な生存細胞数（波長４５０ｎｍの吸光度）を縦軸にとったグラフである。図２１～２３はそれぞれ、試料（図２１：２５ＤＭＰ、図２２：２４５ＴＭＰ、図２３：２３４ＴＭＰ）の濃度を横軸に、相対的な生存細胞数（波長４５０ｎｍの吸光度）を縦軸にとったグラフである。図２１～２３には、緑色光を照射した場合の結果のみを示した。
　上記結果に示すように、いずれの試料も遮光下においては毒性が観察されなかった。緑色光を照射して培養した場合には、１μＭ以上の濃度で急激な減少が観察され、１μＭよりも低濃度の場合には僅かな増殖効果が観察された。これは、酸化ストレスに対応する典型的な応答であり、閾値を越えることで急速な細胞死がもたらされる様子が観察された。
　この結果から、２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ、２３４ＴＭＰ自体は細胞毒性を持たず、光照射によって細胞毒性が発現することが確認された。
　別途、試料（２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ又は２３４ＴＭＰ）の１０ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を、培養液における試料濃度が１μＭとなるように滅菌精製水で希釈した試料溶液を用い、緑色光（波長５１２ｎｍ）の照射量を９７９０ｌｘ、照射時間を０～３０分間に変更し、培養日数を３日又は５日とした以外は、上記と同様にして、ＨＳＣ－２細胞に対する毒性を評価した。なお、対照試料としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用した。
　結果を図２４～２５に示す。図２４は、３日培養時の結果を示し、図２５は、５日培養時の結果を示す。各グラフにおいては、緑色光の照射時間を横軸に、相対的な生存細胞数（波長４５０ｎｍの吸光度）を縦軸にとった。
　この結果から、２５ＤＭＰ、２４５ＴＭＰ又は２３４ＴＭＰの存在下、緑色光（波長５１２ｎｍ）を２．５ｍＷ／ｃｍ２の強度で１０～２０分間照射することで、ＨＳＣ－２細胞が死滅したことが確認された。この結果は、従来の報告例よりも用量、線量、効果において優れたものである。
＜ＨｅＬａ細胞に対する毒性の評価（ＭＴＴアッセイ）＞
　２３４ＴＭＰ、２４５ＴＭＰについて、同人化学研究所社製のＣｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ（ＣＣＫ）－８を用いたＭＴＴアッセイにより、ＨｅＬａ細胞に対する毒性を評価した。
　評価は、ＨｅＬａ細胞を用いた以外は、ＨＳＣ－２細胞に対する毒性の評価と同様の手順で実施した。
　結果を図２６～２９に示す。図２６は、２３４ＴＭＰの存在下で３日培養時の結果を示す。図２７は、２４５ＴＭＰの存在下で３日培養時の結果を示す。図２８は、２３４ＴＭＰの存在下で５日培養時の結果を示す。図２９は、２４５ＴＭＰの存在下で５日培養時の結果を示す。各グラフにおいては、緑色光の照射時間を横軸に、相対的な生存細胞数（波長４５０ｎｍの吸光度）を縦軸にとった。
　上記結果に示すように、いずれの試料も遮光下においては毒性が観察されなかった。緑色光を照射した場合には、１μＭ以上の濃度で急激な減少が観察された。
＜ＳＡＯＳ細胞（肉腫ｐ５３変異あり）に対する毒性の評価（ＭＴＴアッセイ）＞
　２３４ＴＭＰ、２４５ＴＭＰについて、同人化学研究所社製のＣｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ（ＣＣＫ）－８を用いたＭＴＴアッセイにより、ＳＡＯＳ細胞（肉腫ｐ５３変異あり）に対する毒性を評価した。評価方法の詳細を以下に示す。
　評価は、ＳＡＯＳ細胞（肉腫ｐ５３変異あり）を用いた以外は、ＨＳＣ－２細胞に対する毒性の評価と同様の手順で実施した。
　結果を図３０～３３に示す。図３０は、２３４ＴＭＰの存在下で３日培養時の結果を示す。図３１は、２４５ＴＭＰの存在下で３日培養時の結果を示す。図３２は、２３４ＴＭＰの存在下で５日培養時の結果を示す。図３３は、２４５ＴＭＰの存在下で５日培養時の結果を示す。各グラフにおいては、緑色光の照射時間を横軸に、相対的な生存細胞数（波長４５０ｎｍの吸光度）を縦軸にとった。
　上記結果に示すように、いずれの試料も遮光下においては毒性が観察されなかった。緑色光を照射した場合には、１μＭ以上の濃度で急激な減少が観察された。
＜蛍光顕微鏡像の観察＞
　２５ＤＭＰの１０μＭ溶液をＨＳＣ２細胞に添加し、１５分間インキュベーションした後、過剰な試薬を除去し、蛍光顕微鏡で観察した。蛍光顕微鏡像を図３４に示す。図３４に示すように、２５ＤＭＰは細胞膜中に局在化していた。
＜過渡吸収スペクトルによる三重項寿命比較：ＹＡＧレーザー５３２ｎｍパルス（１０Ｈｚ）の吸収スペクトル変化＞
　Ｉ２ＢＯＤ及び２４６ＴＭＰについて、以下の手順で、過渡吸収スペクトルによる三重項寿命を比較した。
　Ｉ２ＢＯＤ及び２４６ＴＭＰのジクロロメタン溶液を、それぞれ１センチ角の石英セルに入れ、アルゴンガスを２０分間通じることで、溶液中の酸素を除去した後にセプタムで密栓した。ＹＡＧレーザー５３２ｎｍのパルス照射直前（０μ秒）から１０μ秒ごとの波長３６０～７４０ｎｍの範囲のスペクトルを取得した。
　結果を図３５～３６に示す。図３５中の左側のグラフは、Ｉ２ＢＯＤのパルス照射直前（０μ秒）から４０μ秒後までの波長４７０～６００ｎｍの範囲のスペクトルを１０μ秒ごとに記録したものであり、右側のグラフは、５３４ｎｍにおけるＩ２ＢＯＤのＧＳＢ減衰曲線を、初期値を１とした比率として示したものである。図３６中の左側のグラフは、２４６ＴＭＰのパルス照射直前（０μ秒）から４０μ秒後までの波長４７０～６００ｎｍの範囲のスペクトルを１０μ秒ごとに記録したものであり、右側のグラフは、波長５２０．５ｎｍにおける２４６ＴＭＰのＧＳＢ減衰曲線である。減衰曲線は図３６に示した通り、１次反応速度式と良く一致し、Ｉ２ＢＯＤ及び２４６ＴＭＰの励起種の寿命（１／ｅになる時間）は、それぞれ１３μ秒及び２８μ秒であった。２次までの反応速度定数を考慮した場合の寿命は、Ｉ２ＢＯＤが１６．７μ秒、２４６ＴＭＰが３２．３μ秒という結果となった。
　２次までの反応速度定数を考慮した場合の寿命は、以下の２次反応速度式により求めた（参考論文：Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃ２０１８，１２２，１，１８５－１９３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000029
　この結果から、波長５３２ｎｍによる２４６ＴＭＰの励起により、三重項状態が発生すること、及びその寿命は、重原子のヨウ素を含む光増感剤であるＩ２ＢＯＤより有意に長いことが示された。
＜過渡吸収測定実験：三重項励起種と酸素との反応＞
　Ｉ２ＢＯＤ及び２４６ＴＭＰについて、以下の手順で、過渡吸収測定実験を行った。
　Ｉ２ＢＯＤ及び２４６ＴＭＰのジクロロメタン溶液を、それぞれ１センチ角の石英セルに入れ、徐酸素等の操作を行わずに試料とした。ＹＡＧレーザー５３２ｎｍのパルス照射から直前から１．８μ秒後までの波長３６０～７４０ｎｍの範囲のスペクトルを０．２μ秒ごとに記録したスペクトルとの過渡吸収スペクトルを取得した。
　結果を図３７～３８に示す。図３７中の左側のグラフは、Ｉ２ＢＯＤのパルス照射直前から１．８μ秒後までの、波長４７０～６００ｎｍの範囲のスペクトルを０．２μ秒ごとに記録したものであり、右側のグラフは、Ｉ２ＢＯＤの各スペクトルの波長５３４ｎｍにおけるＧＳＢ強度の減衰割合を縦軸、横軸を時間（ナノ秒）としてパルス照射から１８００ナノ秒後までの変化を２００ナノ秒ごとに記録したグラフである。図３８中の左側のグラフは、２４６ＴＭＰのパルス照射直前から１．８μ秒後までの、波長４７０～６００ｎｍの範囲のスペクトルを０．２μ秒ごとに記録したものであり、右側のグラフは、２４６ＴＭＰの各スペクトルの波長５２０ｎｍにおけるＧＳＢ強度の減衰割合を縦軸、横軸を時間としてパルス照射から１８００ナノ秒後までの変化を２００ナノ秒ごとに記録したグラフである。減衰曲線は一次反応速度式と良く一致し、Ｉ２ＢＯＤ及び２４６ＴＭＰの励起種の時定数は、共に約１μ秒であった。
　この結果から、アルゴン雰囲気下での実験結果と合わせて、２４６ＴＭＰの励起三重項状態は、酸素増感剤として知られているヨウ素を含むＩ２ＢＯＤの三重項状態と同程度に大気中の酸素と速やかに反応することが示された。
＜第一原理計算＞
　アセトニトリル中の２５ＤＭＰについて、Ｇａｕｓｓｉａｎ１６により、密度汎関数ＣＡＭ－Ｂ３ＬＹＰ、６－３１Ｇ（ｄ）基底系により第一原理計算を行った。
　図３９は、時間依存密度汎関数法（ＴＤ－ＣＡＭＤＦＴ）による励起状態の化学計算を行った分子軌道を示す。Ｓ１（左側）が一重項励起状態、Ｔ１（右側）が三重項励起状態を表す。
　三重項状態（Ｔ１）では、トータルの電子スピンが偏っているために、αスピンとβスピンにより異なるエネルギー準位をとる。
　一重項励起状態の１３２番目の軌道（第２ＨＯＭＯ）であったが、励起三重項状態（Ｔ１）では、励起軌道の直ぐ下に昇位しているのがわかる。この様に、メソ置換基とＢＯＤＩＰＹ本体の間にπ軌道がねじれた、部分的共役が可能な状態をつくるとともに、溶媒との摩擦を制御することで、ｎ→π＊からπ―π＊への項間交差の様に、近い順位の軌道間で項間交差を生じやすくなることが示唆された。
　図４０は、２５ＤＭＰの基底状態（左側）、一重項遷移状態（中央）、三重項励起状態（右側）の密度汎関数法による計算結果を示した図である。右へと進むにつれて、メソ置換基とＢＯＤＩＰＹとの二面角が小さくなっているのがわかる。１，７位にアリール基を導入した、テトラド構造をとることで保護された、π軌道がねじれた、制御された共役を通じたスピン軌道相互作用が可能になり、その結果重元素を用いることなく、三重項励起状態を生み出すことが可能であることを示唆している。
　これらの結果から、化合物（１）による効率的な項間交差の実現は、従来、１，７位の置換基（Ｒ２，Ｒ４）がメチル基であるＢＰＤＩＰＹ誘導体についてこれまで受け入れられてきた光電子移動機構（Ｐｅｔ機構）によるものだけではなく、光励起に続く、ｎ→π＊からπ→π＊に見られる様な軌道間のエネルギー交換による機構が働いている可能性が推定され、制御された共役、及び溶媒分子との摩擦を防ぐ分子構造により、より効果的に実現されたものと推定される。
　ＳＴ２４６ＴＭＰ、一つプロトン化を受けた２ＰＹ２４６ＴＭＰ（ＳＴ２４６ＴＭＰ＋）、二つプロトン化を受けた２ＰＹ２４６ＴＭＰ（ＳＴ２４６ＴＭＰ＋＋）、２４６ＴＭＰ、２６ＤＭＰ、３５ＤＭＰ、２５ＤＭＰそれぞれについて、６－３１Ｇ基底により、密度汎関数法（ＤＦＴ）を用い、Ｇａｕｓｓｉａｎソフトウェアを用いて、基底状態の分子軌道計算を行い、ＬＵＭＯ、ＨＯＭＯ、２ｎｄＨＯＭＯのエネルギー準位を計算した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　ＬＵＭＯ、ＨＯＭＯ、２ｎｄ　ＨＯＭＯのエネルギー結果は、Ｈａｒｔｒｅｅで表示しており、その差ΔＥは、ＨＯＭＯから２ｎｄ　ＨＯＭＯを引いた値に２７．２１１６２を乗じて電子ボルト（ｅＶ）単位で表示している。
　ＨＯＭＯ及びＬＵＭＯは、ＢＯＤＩＰＹ色素骨格上に存在しており、一方、２ｎｄ　ＨＯＭＯの殆どは、メソ位の芳香族置換基上にあることが判明した。干渉性置換基の２ｎｄ　ＨＯＭＯと、ＢＯＤＩＰＹ色素との相互作用は、ＨＯＭＯと２ｎｄ　ＨＯＭＯとのエネルギー差が小さいほど容易に生じ、０．５ｅＶ未満であることが必要であることが報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０２０，１４２，６７７７－６７８５）。
　例えば、２５ＤＭＰのΔＥは、０．１７であり、０．００８の蛍光量子収率を良く説明している。２４６ＴＭＰのΔＥは、０．３６であり置換基との相互作用が期待でき、蛍光量子収率は、０．０４６と小さい値となっている。
　一方、２６ＤＭＰのΔＥは、０．６６であり、メソ置換基とＢＯＤＩＰＹの干渉が生じ難い結果、高い蛍光量子収率０．６３５が観察されたことと矛盾しない。
　ところが、３５ＤＭＰは、ΔＥが０．３９であり、メソ置換基とＢＯＤＩＰＹへの干渉が可能であると考えられるにも関わらず、高い蛍光量子収率０．６３５を示している。これは、３５ＤＭＰの２ｎｄＨＯＭＯの節面（ノード）がＢＯＤＩＰＹ色素へ接続する炭素上に存在しており、メソ置換基とＢＯＤＩＰＹ色素構造との分子軌道の重なりが著しく小さくなっているためであると理解できる。
　２ＰＹ２４６ＴＭＰは、大きなΔＥ０．７９を持っており、高い蛍光量子収率０．６９４を説明することができる。一つプロトン化を受けた２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋、２つプロトン化を受けた２ＰＹ２４６ＴＭＰ＋＋の計算結果は、大きなＨＯＭＯエネルギーの低下により、ΔＥは、それぞれ０．４６及び０．１５に低下しており、トリフルオロ酢酸の添加による著しい蛍光量子収率の低下を説明可能である。
　本発明によれば、低分子量で、軽原子のみで構成されていても、励起一重項状態から励起三重項状態への項間交差が可能な化合物又はその塩、及びこれを用いた光増感剤を提供できる。励起三重項状態の寿命は、重原子を含む光増感剤と比較して有意に長いため、低酸素症の細胞に対してもタイプ２の光力学療法の効果が期待できるのみならず、酸素に依存しないタイプ１の光力学療法への効果も期待できる。一方、項間交差を生じなかった励起種は効率的に蛍光を発する機能を持っており、光増感剤の分布位置を確認することができるために、診断と治療の両方に利用可能である。更に、５２０ｎｍ近傍の吸光極大を有する光増感剤は、緑色蛍光蛋白等の発光波長と一致しており、既存の化学発光システムと組み合わせることで、深部組織への適用が可能になる。
　また、置換基Ｒ３，Ｒ５を共役可能な置換基とすることにより、動作波長を調整することが可能である。特に、含窒素芳香族複素環を共役させることにより、酸性領域で特異的な波長シフトを生じるため、癌細胞選択的に作用させることが可能である。一方、中性領域の増感剤は深赤色～近赤外領域に高い蛍光量子収率を持っているために、健常細胞が、治療によりどの程度のダメージを受けているのかについてもモニターすることが可能である。この様に、波長及び照射強度を制御して、癌細胞のみに光増感剤を作用させつつ、その強度が周囲への健常細胞へ及ぼす程度を確認しながら、状況に応じた治療に用いることができる。
　この様に、本発明を活用することで、特定の細胞のみで光増感能を動作させることも可能である。従って、その利用範囲は、癌細胞に留まらず、細菌・微生物、及び感染細胞、老化細胞等、特定の細胞を選択的に除去する目的に及ぶ。

Claims (5)

  1. 　下記式（１）で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　ただし、Ｒ１は、１以上のアルコキシ基を有するアリール基を示し、前記アリール基が２以上のアルコキシ基を有する場合、前記２以上のアルコキシ基のうち少なくとも２つが相互に結合していてもよく、
    　Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に置換又は無置換のアリール基を示し、
    　Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立に置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基、置換若しくは無置換のスチリル基、又はフッ素原子を示し、
    　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素原子、又は置換若しくは無置換の鎖式炭化水素基を示し、
    　Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にフッ素原子又は－ＯＲ８で表される基を示し、Ｒ８はアルコール残基又は糖残基を示す。
  2. 　前記式（１）中のＲ２及びＲ４が、それぞれ独立に置換若しくは無置換のフェニル基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　前記式（１）中のＲ１が、２－アルコキシフェニル基、４－アルコキシフェニル基、２，３－ジアルコキシフェニル基、２，４－ジアルコキシフェニル基、２，５－ジアルコキシフェニル基、２，６－ジアルコキシフェニル基、３，４－ジアルコキシフェニル基、３，５－ジアルコキシフェニル基、２，３，４－トリアルコキシフェニル基、２，４，５－トリアルコキシフェニル基、又は２，４，６－トリアルコキシフェニル基を示す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 　請求項１又は２に記載の化合物又はその塩を含む、光増感剤。
  5. 　光力学療法用である、請求項４に記載の光増感剤。
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