CN110404051A - 用于治疗脱发的短肽、药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可用于治疗脱发的短肽，该短肽为由FGFR胞外段截取5‑12个氨基酸，通过0‑2个点突变得到的序列，所述FGFR胞外段的氨基酸序列为SEQ ID NO.52。其预防和治疗脱发的作用，具有效果好，安全、且副作用小的特点。而且，本发明的多肽具有长度短，易于合成，且在酸碱性以及高温环境下稳定的特点，对于预防和治疗脱发的效果显著优于FGFR胞外段。
Description
技术领域
本发明属于医药生物领域，特别涉及一种用于治疗脱发的短肽、药物及其应用。
背景技术
脱发给人带来很大的困扰，脂溢性脱发，学名叫做雄性激素源性脱发，约占脱发患者的90％。斑秃(全、普秃)，约占脱发患者的5％，是最为常见的两种非生理性脱发。脂溢性脱发的脱发速度与范围因人而异，有的仅轻度秃发，或可持续多年不变，也可在短短几年达到老年秃发的程度。
目前，非那雄胺(Finasteride)和米诺地尔(Minoxidil)是目前临床上对脂溢性脱发有明确疗效的药物。非那雄胺是作用于成纤维细胞抑制雄激素活化的小分子，为Ⅱ型5αR抑制剂，抑制睾酮向DHT的转化，因而虽然能够治疗脱发，但会引起性功能障碍、情志障碍及男性乳房发育等副作用，限制了非那雄胺的应用。米诺地尔刺激毛囊上皮细胞增殖和分化，促进血管生成及使毛囊由休止期向生长期转化有关，但会引起红斑、瘙痒、脱屑及皮肤娇嫩等不良反应。因此，有必要提供一种安全、稳定、有效的，副作用小的用于预防和治疗脱发的药用组合物。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种用于治疗脱发的短肽、药物及其应用。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
一种用于预防或治疗脱发的短肽，所述短肽为由FGFR胞外段截取5-12个氨基酸，通过0-2个点突变得到的序列，所述FGFR胞外段的氨基酸序列为SEQ ID NO.52。
本发明还提供了一种用于预防或治疗脱发的药物，具体技术方案如下：
一种用于预防或治疗脱发的药物，其有效成分包含有如上所述的短肽、或经过化学修饰的如上所述的短肽。
本发明还提供了上述用于预防或治疗脱发的药物的制备方法，具体技术方案如下：
如上所述的用于预防或治疗脱发的药物的制备方法，包括以下步骤：向短肽溶液中加入赋形剂，置于2～8℃保存4-5h，冷冻干燥后，制成药物中可接受的剂型即得。
本发明还提供了上述短肽和药物的应用，具体技术方案如下：
如上所述的短肽在制备预防或治疗脱发药物或者护肤品中的应用。
基于上述技术方案，本发明具有以下效果：
本发明发明人发现，在FGFR胞外段截取5～12个氨基酸并对其进行点突变改造，得到合适的短肽序列，其具有抑制FGFR2的信号激活的效果，通过局部调节细胞因子从而起到预防和治疗脱发的作用，具有效果好，安全、且副作用小的特点。而且，本发明的多肽具有长度短，易于合成，且在酸碱性以及高温环境下稳定的特点，对于预防和治疗脱发的效果显著优于FGFR胞外段。
附图说明
图1为实施例3中观察小鼠毛发生长状况；
图2为实施例3中小鼠毛重测量结果图；
图3为实施例3中小鼠HE染色组织学观察结果图；
图4为对比例1中观察小鼠毛发生长状况；
图5为对比例1中小鼠毛重测量结果图；
图6为对比例1中小鼠HE染色组织学观察结果图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。应理解，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供一种用于治疗脱发的短肽，所述短肽为由FGFR胞外段截取由FGFR胞外段截取其三维结构中空间上相邻的5-12个氨基酸，通过0-2个点突变得到的序列，所述FGFR胞外段的氨基酸序列为SEQ ID NO.52。
其中，所述短肽包括A类、B类、C类、D类。分别如下：
A类:以SEQ ID NO.9为中心，在其两端分别增加0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.9为中心，在其两端分别独立删除0-1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.9为中心，在其N端增加1-2个氨基酸，在C端删除1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列。其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸。
优选地，所述突变为WVRTD中的R突变为T,或V突变为S。
优选地，SEQ ID NO.9的N端增加的氨基酸为ARH中的1-3个，C端增加的氨基酸为GGS中的1-3个。
B类：以SEQ ID NO.15为中心，在其两端分别增加0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.15为中心，在其两端分别独立删除0-1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.15为中心，在其N端增加1个氨基酸，在C端删除1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列。其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸。
优选地，所述突变为：ELSGRA中的L突变为H。
优选地，SEQ ID NO.15的N段增加的氨基酸为HTK中的1-3个或HTV中的1-3个，C端增加的氨基酸为KLI中的1-3个。
C类：以SEQ ID NO.29为中心，在其两端分别增加0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.29为中心，在其两端分别独立删除0-1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.29为中心，在其N端增加1-3个氨基酸，在C端删除1-2个氨基酸，且包含0-1个突变的序列。其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸。
优选地，所述突变为：QDVDS中的第一个D突变为H。
优选地，SEQ ID NO.29的N段增加的氨基酸为PLR中的1-3个或PLG中的1-3个，C端增加的氨基酸为RST中的1-3个。
D类：以SEQ ID NO.49为中心，在其两端分别增加0-5个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.49为中心，在其两端分别独立删除0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.49为中心，在其C端增加1-3个氨基酸，在N端删除1-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列。其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸。
优选地，所述突变为：VFSTTGV中的第二个T突变为C。
优选地，SEQ ID NO.49的C端增加的氨基酸为GVISR中的1-5个或IVISR中的1-5个。
更优选地，A类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQID NO.5、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.12；
B类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17、SEQ IDNO.21、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25；
C类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.33、SEQ IDNO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.38；
D类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ IDNO.47、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.51。
更优选地，A类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.5、SEQID NO.8、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.12；
B类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17；
C类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.36、SEQ IDNO.37；
D类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ IDNO.50、SEQ ID NO.51。
更优选地，所述短肽的氨基酸序列为：SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9或SEQ IDNO.12。
进一步优选地，所述短肽的氨基酸序列为：SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.44。
本发明的短肽的获取方法包括但不限于：利用固相多肽合成法(solid phasepeptide synthesis)亦称为美利费尔法(Merrifield Mhod)合成，或构建蛋白质表达载体由蛋白质表达的方式生成。其中，固相多肽合成法或蛋白质表达方法按照常规方法和条件实现。
本发明还提供了可用于预防或治疗脱发的药物或护肤品，其有效成分包含有上述短肽，或经过化学修饰的上述短肽。
可选地，所述化学修饰为乙酰化和/或甲基化。
优选地，如上所述的一种可用于预防或治疗脱发的药物或护肤品还包括有赋形剂。
如上所述的护肤品包括但不限于：头皮护理液、洗发水、护发素等。
本发明的药物的赋形剂为增加药物的均匀性、稳定性与减少药物的刺激性、不良气味的物质。本发明的赋形剂是无毒性、无刺激性、无抗原性、无致敏性、无突变性及无药理活性，且不妨碍药效的的发挥。
可选地，该药物或护肤品的赋形剂包括但不限于溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
可选地，该药物的剂型包括但不限于乳剂、膏剂、溶液剂、洗剂、搽剂、喷剂、干粉剂、注射剂。
在一个具体的实施例中，短肽以冻干粉的形式保存，在使用时要加入溶媒溶解后使用。具体的，制备干粉剂时，其赋形剂为蔗糖、乳糖、山梨醇。
本发明还提供了一种上述药物的制备方法，包括以下步骤：向上述短肽的溶液中加入赋形剂，置于2～8℃保存4-5h，冷冻干燥，制成药物中可接受的剂型即得。
优选地，所述赋形剂包括：蔗糖、乳糖、山梨醇。
可选地，所述短肽溶液的浓度为10～1000μg/ml。优选地，所述短肽溶液的浓度为50～200μg/ml。优选地，所述短肽溶液的浓度为：100μg/ml。
优选地，所述加入赋形剂为：加入2％～4％(m/v)的蔗糖、0.5％～1.5％(m/v)的乳糖和5％～7％(m/v)的山梨醇。
具体地，所述冷冻干燥包括以下步骤：置于2～8℃保存4～5h，使保护剂充分溶解并在短肽溶液中分布均匀，在预冻温度为-20℃的条件下预冻12～14h，预冻后置于真空冷冻干燥剂内冷冻干燥16～20h，得到白色短肽冻干粉。
本发明还提供了上述短肽在制备预防或治疗脱发药物或者护肤品中的应用。
优选地，所述脱发为脂溢性脱发。
实施例1
本实施例1提供一种短肽及其药物制剂，通过对FGFR胞外段(SEQ NO ID.52)截取5-12个氨基酸，通过0-2个点突变得到的序列。所述的由FGFR胞外段截取5-12个氨基酸，是根据FGFR胞外段的三维结构截取的空间上相邻的氨基酸。具体地，设计得到的氨基酸分别以EWVRTD(PI9，SEQ NO ID.9)、ELSGRA(PI15，SEQ NO ID.15)、QDVDS(PI29，SEQ NO ID.29)、VFSTTGV(PI47，SEQ NO ID.47)为中心，在两端分别增加或删除氨基酸序列，短肽命名为PI1～PI51。
其中，FGFR胞外段氨基酸序列(自氨基端至羧基端)如下(SEQ NO ID.52)：
APYWTNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPAGGNPMPTMRWLKNGKEFKQEHRIGGYKVRNQHWSLIMESVVPSDKGNYTCVVENEYGSINHTYHLDVVERSPHRPILQAGLPANASTVVGGDVEFVCKVYSDAQPHIQWIKHVEKNGSKYGPDGLPYLKVLKHSGINSSNAEVLALFNVTEADAGEYICKVSNYIGQANQSAWLTVLPKQQAPGREKEITASPDYLEIAIYCIGVFLIACMVVTVIL
短肽命名、氨基酸序列及序列号如表1所示。
表1
短肽需加入一定的赋形剂(Excipients)，并以冻干粉的形式保存。具体制备一定浓度的短肽溶液，例如短肽溶液中短肽的浓度可以为10～1000μg/ml，优选为100μg/ml，在上述制备的短肽溶液中加入3％(m/v)蔗糖、1％(m/v)乳糖、6％(m/v)山梨醇作为赋形剂，置于4℃保存4-5h，使保护剂充分溶解并在短肽溶液中分布均匀，在预冻温度为-20℃的条件下预冻12-14h，预冻后置于真空冷冻干燥剂内冷冻干燥16-20h，得到白色短肽冻干粉，常温保存。
实施例2短肽防治脱发效果实验
KM小鼠是研究毛发生长常见的动物模型，睾酮是人体分泌的一种主要的雄激素，含量过高会通过一系列的反应抑制毛发生长。米诺地尔是目前为止美国FDA唯一批准上市的对脂溢性脱发有明显疗效的外用非处方药，是治疗脂溢性脱发有确切疗效的非激素类药物，此实施例中米诺地尔作为阳性对照药。
KM小鼠，雄性，5周龄，适应环境1周后，将其按表2随机分组，每组7只小鼠，各组小鼠采用皮下注射0.1ml5mg/ml的丙酸睾酮注射液的方法，每天给药一次，连续25d，建立丙酸睾酮诱导的脂溢性脱发模型。模型建立成功后，向小鼠背部按0.5ml剂量涂抹实施例1中所述的短肽PI1-PI51(浓度为100μg/ml)，以局部涂抹针对脂溢性脱发有效的药物米诺地尔作为阳性对照，以涂抹溶剂作为阴性对照。观察第30天的毛发再生情况，其中结果如表2所示。
表2
可见，与阴性对照组无效的相比，与EWVRTD(PI9，SEQ NO ID.9)、ELSGRA(PI15，SEQNO ID.15)、QDVDS(PI29，SEQ NO ID.29)、VFSTTGV(PI47，SEQ NO ID.47)相似性大的短肽具有较好的生发效果，而与EWVRTD(PI9，SEQ NO ID.9)、ELSGRA(PI15，SEQ NO ID.15)、QDVDS(PI29，SEQ NO ID.29)、VFSTTGV(PI47，SEQ NO ID.47)相似性较小的短肽则不具有生发效果。
有生发效果的短肽包括：脂溢性脱发模型小鼠的短肽处理区域毛发覆盖率为40％-50％的有：PI4、PI15、PI21、PI24、PI25、PI29、PI38、PI47、PI48、PI49，脂溢性脱发模型小鼠的短肽处理区域毛发覆盖率为50％-60％的有：PI1、PI2、PI5、PI16、PI17、PI28、PI33、PI36、PI37、PI42、PI45、PI46、PI50、PI51，而脂溢性脱发模型小鼠的短肽处理区域毛发覆盖率为60％-70％的有：PI12，效果最好的脂溢性脱发模型小鼠的短肽处理区域毛发覆盖率为70％-80％的有：PI8和PI9。其余短肽处理后未发现有生发现象(表2中标记为“无”)，或是实验结果暂不能说明问题(表2中标记为“NA”)，需进一步实验。相同给药剂量下，阳性对照米诺地尔处理后的脂溢性脱发模型小鼠毛发覆盖率为50％-60％，而本实验中的短肽PI1、PI2、PI5、PI16、PI17、PI28、PI33、PI36、PI37、PI42、PI45、PI46、PI50、PI51效果与阳性对照药相当，短肽PI8、PI9、PI12的效果优于阳性对照。
实施例3短肽防治脱发效果实验
KM小鼠，雄性，5周龄，适应环境1周后，将其按表3随机分组，每组7只小鼠，各组小鼠采用皮下注射0.1ml5mg/ml的丙酸睾酮注射液方法，每天给药一次，连续25d，建立丙酸睾酮诱导的脂溢性脱发模型。
向小鼠背部按低剂量组(50μg/ml)、中剂量组(100μg/ml)、高剂量组(150μg/ml)涂抹0.5ml实施例1所述的短肽PI9(SEQ ID NO.9，本文中出现的短肽PI9均指这一序列)，以局部涂抹针对脂溢性脱发有效的药物米诺地尔作为阳性对照，以涂抹溶剂作为阴性对照。
表3
分别采用以下方法对比验证生发剂的生发效果。
外观调察：观察毛发生长状况，每隔5天对小鼠背部处理区域观察并拍照，结果如图1所示。
毛重测量：第28d脱颈处死小鼠，用电动剃须刀分别刮取每只小鼠背部脱毛区域3×3cm2面积的毛，用分析天平称重，统计结果如图2所示。
组织学观察：处死的小鼠在背部脱毛部位平行于脊椎处取材，然后将皮肤修剪成1cm宽的长条状，平整的贴于固定板上，置于4％多聚甲醛中固定，制成石蜡切片，在倒置显微镜下观察每组小鼠背部处理区域毛囊密度，显微镜下照片如图3所示。
可见，如图1所示，相同时期模型组明显比正常组毛发稀疏，说明建模成功；阳性对照组皆明显比模型组浓密，说明该阳性对照药有生发功效，本实验验证生发功效的方法可信。低剂量、中剂量、高剂量组的毛发也比模型组浓密，说明短肽PI9确实有生发功效。
如图2所示，经统计，模型组比正常组毛重明显减少，说明建模成功；阳性对照组均与模型组毛重有显著性差异，说明阳性对照组有生发功效，本实验验证生发功效的方法可信。中剂量组在毛重方面生发效果最优且优于阳性对照组(米诺地尔)。
如图3所示，组织切片中模型组比正常组的毛囊密度显著变小，说明建模成功；除溶剂组外，切片中其余给药组毛囊密度均比模型组明显大，说明给药组均有生发作用；E中剂量组(100μg/ml)在毛囊密度方面生发效果最优。
对比例1短肽PI9与大分子FGFR胞外段与PI9的生发效果比较
采用如实施例3所述的相同的效果实验方法，比较FGFR胞外段与PI9的生发效果，分组如表4。
KM小鼠，雄性，5周龄，适应环境1周后，将其按表4随机分组，每组7只小鼠，各组小鼠采用皮下注射丙酸睾酮方法，每天给药一次，连续25d，建立丙酸睾酮诱导的脂溢性脱发模型。
向小鼠背部分别涂抹短肽PI9(100μg/ml)、FGFR胞外段(100μg/ml)，以局部涂抹针对脂溢性脱发有效的药物米诺地尔作为阳性对照，以涂抹溶剂作为阴性对照。
表4
分别采用以下方法对比验证生发剂的生发效果。
外观调察：观察毛发生长状况，每隔5天对小鼠背部处理区域观察并拍照，结果如图4所示。
毛重测量：第28d脱颈处死小鼠，用电动剃须刀分别刮取每只小鼠背部脱毛区域3×3cm2面积的毛，用分析天平称重，统计结果如图5所示。
组织学观察：处死的小鼠在背部脱毛部位平行于脊椎处取材，然后将皮肤修剪成1cm宽的长条状，平整的贴于固定板上，置于4％多聚甲醛中固定，制成石蜡切片，在倒置显微镜下观察每组小鼠背部处理区域毛囊密度，显微镜下照片如图6所示。
可见，图4～6可知，观察及统计结果显示，PI9的生发效果优于大分子FGFR胞外段，具有显著性差异。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以上实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
序列表
<110> 汪炬
刘鸽
<120> 用于治疗脱发的短肽、药物及其应用
<160> 52
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ala Arg His Glu Trp Val Arg Thr Asp Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> PRT
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Arg His Glu Trp Ser Arg Thr
1 5
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Arg His Glu Trp Val Arg Thr Asp Gly
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Ala Arg His Glu Trp Val Arg Thr Asp Gly
1 5 10
<210> 6
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Ala Arg His Glu Trp Val Thr Thr Asp Gly Gly
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Ala Arg His Glu Trp Val Arg Thr Asp Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 8
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Trp Val Arg Thr Asp
1 5
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Glu Trp Val Arg Thr Asp
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Arg His Glu Trp Ser Arg Thr Asp
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Thr Val Glu Leu Ser Gly Arg Ala Lys
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Glu Leu Ser Gly Arg
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His Thr Lys Glu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Leu Ile
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Glu His Ser Gly Arg
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Lys Glu His Ser Gly Arg
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Leu Ser Gly Arg Ala
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Pro Leu Arg Gln Asp Val Asp Ser
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Gln Asp Val Asp Ser
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Pro Leu Arg Gln Asp Val Asp Ser Arg Ser Thr His
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Pro Leu Arg Gln His Val Asp Ser Arg Ser Thr
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Arg Gln Asp Val Asp Ser Arg
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Leu Gly Gln Asp Val Asp Ser
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Pro Leu Arg Gln Asp Val
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<212> PRT
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Leu Gly Gln Asp Val Asp
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<212> PRT
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Pro Leu Arg Gln Asp Val Asp Ser Arg Ser
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<212> PRT
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<212> PRT
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Pro Leu Arg Gln Asp Val Asp Ser Arg
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Gly Ser Val Phe Ser Thr Thr Gly Val
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<212> PRT
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Ser Val Phe Ser Thr Thr Gly Val
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<212> PRT
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Phe Gly Ser Val Phe Ser Thr
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<212> PRT
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Phe Gly Ser Val Phe Ser Thr Thr Gly Val Ile Ser Arg
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<400> 51
Phe Gly Ser Val Phe Ser Thr Cys Gly Val Ile
1 5 10
<210> 52
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 52
Ala Pro Tyr Trp Thr Asn Thr Glu Lys Met Glu Lys Arg Leu His Ala
1 5 10 15
Val Pro Ala Ala Asn Thr Val Lys Phe Arg Cys Pro Ala Gly Gly Asn
20 25 30
Pro Met Pro Thr Met Arg Trp Leu Lys Asn Gly Lys Glu Phe Lys Gln
35 40 45
Glu His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val Arg Asn Gln His Trp Ser Leu
50 55 60
Ile Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Val
65 70 75 80
Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile Asn His Thr Tyr His Leu Asp Val
85 90 95
Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala
100 105 110
Asn Ala Ser Thr Val Val Gly Gly Asp Val Glu Phe Val Cys Lys Val
115 120 125
Tyr Ser Asp Ala Gln Pro His Ile Gln Trp Ile Lys His Val Glu Lys
130 135 140
Asn Gly Ser Lys Tyr Gly Pro Asp Gly Leu Pro Tyr Leu Lys Val Leu
145 150 155 160
Lys His Ser Gly Ile Asn Ser Ser Asn Ala Glu Val Leu Ala Leu Phe
165 170 175
Asn Val Thr Glu Ala Asp Ala Gly Glu Tyr Ile Cys Lys Val Ser Asn
180 185 190
Tyr Ile Gly Gln Ala Asn Gln Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro Lys
195 200 205
Gln Gln Ala Pro Gly Arg Glu Lys Glu Ile Thr Ala Ser Pro Asp Tyr
210 215 220
Leu Glu Ile Ala Ile Tyr Cys Ile Gly Val Phe Leu Ile Ala Cys Met
225 230 235 240
Val Val Thr Val Ile Leu
245
Claims (12)
1.一种可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，所述短肽为由FGFR胞外段截取其三维结构中空间上相邻的5-12个氨基酸，通过0-2个点突变得到的序列，所述FGFR胞外段的氨基酸序列为SEQ ID NO.52。
2.根据权利要求1所述的可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，所述短肽包括A类、B类、C类、D类，分别为：
A类:以SEQ ID NO.9为中心，在其两端分别增加0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.9为中心，在其两端分别独立删除0-1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.9为中心，在其N端增加1-2个氨基酸，在C端删除1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸；
B类：以SEQ ID NO.15为中心，在其两端分别增加0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.15为中心，在其两端分别独立删除0-1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.15为中心，在其N端增加1个氨基酸，在C端删除1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸；
C类：以SEQ ID NO.29为中心，在其两端分别增加0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.29为中心，在其两端分别独立删除0-1个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.29为中心，在其N端增加1-3个氨基酸，在C端删除1-2个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸；
D类:以SEQ ID NO.49为中心，在其两端分别增加0-5个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.49为中心，在其两端分别独立删除0-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；或以SEQ ID NO.49为中心，在其C端增加1-3个氨基酸，在N端删除1-3个氨基酸，且包含0-1个突变的序列；其中，两端增加的氨基酸为：由FGFR胞外段截取的其三维结构中空间上相邻的氨基酸。
3.根据权利要求2所述的可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，A类中，所述突变为：WVRTD中的R突变为T,或V突变为S；
B类中，所述突变为：ELSGRA中的L突变为H；
C类中，所述突变为：QDVDS中的第一个D突变为H；
D类中，所述突变为：VFSTTGV中的第二个T突变为C。
4.根据权利要求2所述的可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，A类中，SEQ IDNO.9的N端增加的氨基酸为ARH中的1-3个，C端增加的氨基酸为GGS中的1-3个；
B类中，SEQ ID NO.15的N端增加的氨基酸为HTK中的1-3个或HTV中的1-3个，C端增加的氨基酸为KLI中的1-3个；
C类中，SEQ ID NO.29的N端增加的氨基酸为PLR中的1-3个或PLG中的1-3个，C端增加的氨基酸为RST中的1-3个；
D类中，SEQ ID NO.49的C端增加的氨基酸为GVISR中的1-5个或IVISR中的1-5个。
5.根据权利要求4所述的可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，A类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.12；
B类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.24或SEQ ID NO.25；
C类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37或SEQ ID NO.38；
D类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.50或SEQ ID NO.51。
6.根据权利要求4所述的可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，
A类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.8、SEQ IDNO.9或SEQ ID NO.12；
B类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.16或SEQ ID NO.17；
C类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.36或SEQ ID NO.37；
D类中，氨基酸序列为：SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.50或SEQ ID NO.51。
7.根据权利要求6所述的可用于预防或治疗脱发的短肽，其特征在于，氨基酸序列为：SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.12。
8.一种可用于预防或治疗脱发的药物或护肤品，其特征在于，其有效成分包含有权利要求1～7任一项所述的短肽、或经过化学修饰的权利要求1～7任一项所述的短肽。
9.根据权利要求8所述的可用于预防或治疗脱发的药物或护肤品，其特征在于，所述化学修饰为乙酰化和/或甲基化。
10.根据权利要求8或9所述的用于预防或治疗脱发的药物或护肤品，其特征在于，所述药物的剂型为乳剂、膏剂、溶液剂、洗剂、搽剂、喷剂、干粉剂或注射剂。
11.如权利要求1～7任一项所述的短肽在制备预防或治疗脱发药物或者护肤品中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述脱发为脂溢性脱发。
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