CN110381941A - Crmp2的sumo相关修饰的小分子拮抗剂及其用途 - Google Patents

Crmp2的sumo相关修饰的小分子拮抗剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110381941A
CN110381941A CN201880015053.7A CN201880015053A CN110381941A CN 110381941 A CN110381941 A CN 110381941A CN 201880015053 A CN201880015053 A CN 201880015053A CN 110381941 A CN110381941 A CN 110381941A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
imidazoles
benzo
piperidin
ketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880015053.7A
Other languages
English (en)
Inventor
梅·康纳
拉杰什·康纳
维贾伊·戈卡莱
里纳·乔拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arizona Board of Regents of University of Arizona
University of Arizona
Original Assignee
Arizona Board of Regents of University of Arizona
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arizona Board of Regents of University of Arizona filed Critical Arizona Board of Regents of University of Arizona
Publication of CN110381941A publication Critical patent/CN110381941A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域。特定来说，本发明涉及具有哌啶基‑苯并咪唑结构、充当脑衰蛋白应答介体蛋白2(CRMP2)的小泛素样修饰物(SUMO)相关修饰(SUMO化)的拮抗剂的一类新型小分子，以及它们作为治疗剂用于治疗电压门控钠通道1.7(Nav1.7)相关瘙痒、嗅觉缺失、偏头痛事件和/或疼痛(例如神经病变性疼痛)的用途。

Description

CRMP2的SUMO相关修饰的小分子拮抗剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月3日提交的美国临时申请号62/454,475和2017年5月15日提交的美国临时申请号62/506,298的优先权和权益，所述美国临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明属于药物化学领域。特定来说，本发明涉及具有哌啶基-苯并咪唑结构、充当脑衰蛋白应答介体蛋白2(CRMP2)的小泛素样修饰物(SUMO)相关修饰(SUMO化)的拮抗剂的一类新型小分子，以及它们作为治疗剂用于治疗电压门控钠通道1.7(Nav1.7)相关瘙痒、嗅觉缺失、偏头痛事件和/或疼痛(例如神经病变性疼痛)的用途。
引言
电压门控Nav1.7钠通道优先在外周神经系统中在与伤害感受性疼痛相关的神经节，包括背根神经节(DRG)、三叉神经节和交感神经节(参见例如Dib-Hajj SD,Yang Y,Black JA和Waxman SG(2013)Nature reviews Neuroscience 14:49-62)；以及嗅上皮(参见例如Ahn HS等,(2011)Molecular pain 7:32)内表达。在那里，Nav1.7调节为响应于刺激来激发动作电位所需的电压活化阈值(参见例如Estacion M等(2011)Molecular pain 7:92；Momin A和Wood JN(2008)Curr Opin Neurobiol 18:383-388)。
编码Nav1.7的基因SCN9A中的突变会产生不同人疼痛综合征(参见例如BennettDL和Woods CG(2014)Lancet neurology 13:587-599；Dib-Hajj SD等,(2008)AdvGenet63:85-110.:85-110；Jarecki BW等,(2008)JPhysiol 586:4137-4153；Waxman SG(2007)Neurology69:505-507)。若干小鼠研究也已证明Nav1.7在疼痛感觉中的重要性。与人研究结果一致，在Nav1.8阳性感觉神经元群体中缺乏功能性Nav1.7的Nav1.7条件性敲除小鼠显示显著的疼痛不敏感性和嗅觉缺失，但在其他方面在表型上是正常的(参见例如Minett MS等,(2012)Nature communications 3:791；Weiss J等(2011)Nature 472:186-190)。这些小鼠显示在机械敏感性和脊椎上热敏感性方面无缺陷。此外，Nav1.7敲除小鼠不显现福尔马林诱发的炎症性疼痛或完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant，CFA)诱发的热痛觉过敏。使所有感觉神经元中的Nav1.7都缺失会导致额外丧失有害热感觉。当使所有感觉神经元中的SCN9A都缺失时，对神经病变性疼痛的响应未受影响(参见例如Minett MS等,(2012)Nature communications 3:791)。
所述研究指示Nav1.7在疼痛感觉中的重要性，并且将它强调为疼痛疗法的理想药物靶标。
发明内容
Nav1.7选择性化合物(参见例如Chowdhury S等,(2011)Bioorganic&medicinalchemistry letters 21:3676-3681；London C等,(2008)Bioorganic&medicinalchemistry letters 18:1696-1701；Williams BS等,(2007)Biochemistry 46:14693-14703)、肽毒素(参见例如Yang S等,(2013)PNAS 110:17534-17539)和中和抗体(参见例如Lee JH等,(2014)Cell 157:1393-1404)仅导致暂时局部止痛，并且一些Nav1.7功能获得突变患者对全钠通道阻断剂有响应(参见例如Choi JS等,(2009)ExpNeurol 216:383-389；Fischer TZ等,(2009)AnnNeurol 65:733-741)。使用基因组学和分子建模，精确医学方法已被证明用以治疗在Nav1.7中具有功能获得突变的少量人的疼痛(参见例如Cao L等,(2016)Science translational medicine 8:335ra356；Geha P等,(2016)JAMA Neurol73:659-667)。新近开发的化合物(例如PF-0485624(参见例如McCormack K等,(2013)PNAS110:E2724-2732))((例如GX-674，其显示等效力抑制Nav1.7和Nav1.2，并且针对Nav1.6的效能仅是1/4(参见例如Ahuja S等,(2015)Science 350:aac5464))尚未进展至临床。因此，尽管对Nav1.7药物开发计划进行了大量投资，但仅已存在微小成功。
新近已显示Nav1.7的表面表达和电流密度由胞质轴突CRMP2的SUMO化控制(参见例如Dustrude等,(2013)J Biol Chem288(34):24316-24331；Dustrude等,(2016)PNAS113,E8443-E8452)。此外，新近已显示在体内，SUMO蛋白通过SUMO E2缀合酶Ubc9来修饰CRMP2(参见例如Ju等,Channels 7:3,153-159,2013)。CRMP2调控神经元中的多个过程，并且最初被发现用以调控神经元极性的机理(参见例如Fukata等,(2002)Nat Cell Biol 4(8):583 591；Yoshimura等,(2010)Cell 120(1):137–149)。由周期素(cyclin)依赖性激酶5(Cdk5)(参见例如Cole等,(2006)J Biol Chem 281(24):16591–16598)、糖原合成酶激酶3β(参见例如Yoshimura等,(2010)Cell 120(1):137–149)、Rho相关蛋白质激酶(参见例如Arimura等,(2000)J Biol Chem275(31):23973–23980)或Src家族激酶Fyn(参见例如Uchida等,(2009)J Biol Chem 284(40):27393–27401)和Yes(参见例如Varrin-Doyer M等(2009)J Biol Chem 284(19):13265–13276)达成的CRMP2磷酸化驱动它的不同细胞功能，包括神经突外生长、胞吞和离子通道迁移(参见例如Dustrude(2013)J Biol Chem 288(34):24316–24331；Brittain JM等(2011)Nat Med 17(7):822–829；Moutal A等,(2015)Front Cell Neurosci8:471；Brustovetsky T等,(2014)J Biol Chem 289(11):7470–7482)。对CRMP2迁移功能的研究已揭示CRMP2通过与胞吞蛋白Numb相互作用来促进对L1细胞粘附分子的胞吞(参见例如Nishimura T等(2003)Nat Cell Biol 5(9):819–826)，所述Numb募集作为网格蛋白(clathrin)介导的胞吞的启动因子的表皮生长因子受体路径底物15(Eps15)(参见例如Santolini E等(2000)Numb is an endocytic protein.J Cell Biol151(6):1345–1352)。
在开发本发明的实施方案的过程期间进行的实验鉴定了具有哌啶基-苯并咪唑结构，通过拮抗CRMP2的为Nav1.7调控所需的SUMO相关翻译后修饰(SUMO化)来充当Nav1.7活性的抑制剂的小分子化合物。所述化合物被进一步确定能够通过拮抗CRMP2的SUMO化来间接调控Nav1.7，因此，被确定能够阻止(例如预防、减低、减弱)与Nav1.7活性增加相关的疼痛。
在开发本发明的实施方案的过程期间进行的实验进一步确定具有哌啶基-苯并咪唑结构的所述化合物能够使哺乳动物受试者内的内源性类鸦片上调。实际上，所述实验证明施用所述化合物导致内源性类鸦片-脑啡肽原的mRNA水平上调-与抑制CRMP2的SUMO化同时发生。
在开发本发明的实施方案的过程期间进行的实验进一步鉴定了CRMP2内对E2泛素缀合酶Ubc9具有特异性的结合口袋(参见实施例III)。具体来说，所述实验证明本文所述的特定小分子化合物(例如AZ145、AZ159、AZ160、AZ161、AZ162、AZ168、AZ170、AZ172、AZ173、AZ177、AZ178、AZ190、AZ192、AZ193、AZ194、AZ195、AZ198、AZ203、AZ205和AZ206(参见图5-图24))能够通过这个CRMP2结合口袋来与CRMP2结合。所述结果进一步指示通过所鉴定CRMP2结合口袋来与CRMP2的所述结合将抑制Ubc9与CRMP2之间的结合，由此抑制依赖于Ubc9与CRMP2之间的结合的下游活性(例如CRMP2 SUMO化、Nav1.7蛋白表达和活性、与Nav1.7蛋白表达和活性相关的疼痛)。如所述图5-图24中所示，野生型CRMP2(参见以下野生型序列)内的以下氨基酸被表明与CRMP2结合口袋相关：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。野生型CRMP2氨基酸序列(鼠；登录号O08553；www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/O08553.2)如下：
本发明预期使罹患与Nav1.7活性相关的瘙痒或疼痛(例如神经病变性疼痛)的动物(例如人)暴露于治疗有效量的本发明的小分子(例如具有被构造来抑制CRMP2的SUMO化的哌啶基-苯并咪唑结构的小分子)将抑制或缓和所述疼痛和/或使对其他类型的疗法的疼痛减轻作用的易感性增加。在一些实施方案中，所述化合物能够通过以下方式来抑制或缓和所述疼痛和/或使对其他类型的疗法的疼痛减轻作用的易感性增加：对接在通过以下CRMP2氨基酸残基(Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440)中的一者或多者来表征的CRMP2结合口袋内，由此阻止CRMP2与Ubc9之间的结合，此举由此阻止CRMP2的SUMO化。
本发明预期CRMP2的SUMO相关翻译后修饰(SUMO化)的所述拮抗剂(由此间接调控Nav1.7活性)在以下情况下会满足对治疗(例如抑制和/或缓和)瘙痒、与Nav1.7活性相关的疼痛(例如神经病变性疼痛)、嗅觉缺失和/或偏头痛事件的未满足需要：当以单药疗法形式施用以抑制或缓和所述疼痛时，或当以某一时序关系与额外药剂诸如其他疼痛减轻剂一起施用以抑制或缓和所述疼痛时。
此外，本发明预期CRMP2的SUMO相关翻译后修饰(SUMO化)的所述拮抗剂(由此间接调控Nav1.7活性)在以单药疗法形式施用时，或在以某一时序关系与额外药剂诸如疼痛减轻剂一起施用以抑制或缓和疼痛时会满足对诱导受试者中的内源性类鸦片表达和/或活性的未满足需要。
本发明的某些哌啶基-苯并咪唑化合物可以包括光学异构体的立体异构体形式存在。本发明包括所有立体异构体、呈纯净个别立体异构体形式的制剂和富含各立体异构体的制剂、和所述立体异构体的外消旋混合物以及可根据为本领域技术人员熟知的方法加以分离的个别非对映异构体和对映异构体。
在一特定实施方案中，本发明提供具有涵盖在式I：或式II：
内的哌啶基-苯并咪唑结构的小分子化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药。
式I和式II就R1、R2和R3来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物阻止SUMO与CRMP2之间的啮合的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物阻止CRMP2的SUMO化的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物间接抑制Nav1.7相关活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物抑制或缓和与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如神经病变性疼痛)的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物通过阻止CRMP2的SUMO化来抑制Nav1.7相关活性，因此抑制或缓和与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如神经病变性疼痛)的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物诱导内源性类鸦片(例如脑啡肽原)表达和/或活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物抑制Ubc9结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
所述化合物就R1来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R1是氢、
所述化合物就R2来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R2是氢、
所述化合物就R3来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R3是氢或CH3。
在一些实施方案中，对于式I和式II，涵盖以下化合物：
2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ158)、
2-(3-((4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺(AZ145)、
2-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ159)、
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ160)、
2-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ161)、
2-(1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ162)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(3,4-二氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ190)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈(AZ193)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮(AZ198)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
此外，本发明提供包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
本发明进一步提供用于通过向罹患与Nav1.7活性相关的瘙痒、疼痛(例如急性、炎症性和/或神经病变性疼痛)、嗅觉缺失和/或偏头痛事件的受试者(例如人患者)施用治疗量的一种或多种本文所述的化合物来抑制和/或缓和与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛和/或嗅觉缺失和/或偏头痛事件的方法。方法不限于与Nav1.7活性相关的特定类型的瘙痒、疼痛、嗅觉缺失和/或偏头痛事件。在一些实施方案中，与Nav1.7活性相关的疼痛是神经病变性疼痛。在一些实施方案中，施用所述化合物导致抑制CRMP2的SUMO化，从而导致拮抗Nav1.7活性。在一些实施方案中，所述化合物与一种或多种疼痛减轻剂共同施用。
因此，本发明进一步提供用于通过施用治疗量的一种或多种本文所述的化合物来诱导内源性类鸦片上调和/或表达的方法。所述方法不限于上调特定类型或种类的内源性类鸦片。在一些实施方案中，内源性类鸦片是脑啡肽原。在一些实施方案中，所述方法进一步用于治疗罹患与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如急性、炎症性和/或神经病变性疼痛)的受试者(例如哺乳动物受试者)(例如人受试者)。方法不限于与Nav1.7活性相关的特定类型的疼痛或瘙痒。在一些实施方案中，与Nav1.7活性相关的疼痛是神经病变性疼痛。在一些实施方案中，施用所述化合物导致抑制CRMP2的SUMO化，从而导致拮抗Nav1.7活性。在一些实施方案中，施用所述化合物通过阻止Ubc9与通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征的CRMP2结合口袋之间的结合来导致抑制CRMP2的SUMO化，从而导致拮抗Nav1.7活性：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。在一些实施方案中，所述化合物与一种或多种疼痛减轻剂共同施用。
本发明提供治疗、改善或预防患者(例如人患者)的与Nav1.7活性相关的瘙痒、嗅觉缺失、偏头痛事件或疼痛(例如急性、炎症性和/或神经病变性疼痛)的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
本发明提供使患者中的内源性类鸦片(例如脑啡肽原)表达和/或活性上调的方法，其包括向所述患者(例如人患者)施用治疗有效量的包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
此外，本发明提供包括一种或多种所述化合物的药盒。在一些实施方案中，本发明提供包括这种化合物和关于向经受与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如急性、炎症性和神经病变性疼痛以及瘙痒)或处于经受所述瘙痒和/或疼痛的风险下和/或需要内源性类鸦片上调的患者施用所述化合物的说明书的药盒。
在某些实施方案中，本发明提供用于鉴定具有在400至750范围内的分子量，阻碍(例如抑制、阻止、减低)CRMP2与Ubc9之间的结合的化合物的方法，其包括选择被表明具有一种或多种以下能力的化合物：
a)形成氢键合相互作用，其中化合物接受来自Glu377的骨架NH-基团的氢键；
b)形成氢键合相互作用，其中化合物接受来自Lys23的侧链–NH2基团的氢键；
c)形成氢键合相互作用，其中化合物对Gly373的骨架CO-基团贡献氢键；
d)形成氢键合相互作用，其中化合物对Glu377的侧链-COOH基团贡献氢键；
e)形成氢键合相互作用，其中化合物接受来自Arg440的侧链胍基团的氢键；
f)形成氢键合相互作用，其中化合物对Asp376的侧链COOH-基团贡献氢键；
g)与Lys23的侧链–NH2基团形成静电相互作用；以及
h)与Asp376的侧链-COOH基团形成静电相互作用；并且
所述化合物也能够与结合口袋的亲脂性结合区形成范德华(Van der Waals)相互作用以使所述化合物的一个或多个重原子处于界定所述结合口袋的以下CRMP2残基的任何重原子的范围内：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
在一些实施方案中，在饱和转移差谱核磁共振(STD-NMR)测定中进一步测试用所述方法鉴定的化合物抑制Ubc9之间的结合的能力。
在一些实施方案中，进一步测试用所述方法鉴定的化合物结合通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征的CRMP2结合口袋的能力：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
在一些实施方案中，进一步测试用所述方法鉴定的化合物抑制CRMP2与Ubc9之间的相互作用的能力。
附图说明
图1：显示用TTX或AZ194阻断Nav通道使Penk表达上调。暴露(6小时)于TTX或AZ194而非AZ208使所培养大鼠DRG神经元中的Penk mRNA增加(n＝4/组)。数据相对于L27核糖体RNA加以标准化。
图2：显示ReN 194以纳体积摩尔浓度效能抑制NaV1.7而不影响其他NaV1.x、hERG和CaV2.2通道。(a)由ReN 194(结构加以显示)对来自大鼠DRG的NaV1.7的抑制的浓度-响应曲线。在最高浓度20μM下，测试的其他NaV1.x通道(对于图例，参见方框)不受影响。(b)ReN194(500nM)使人DRG中的TTX-S NaV1.7电流(迹线)降低约66％。(c)ReN 194(20μM)不影响hEK293细胞中的hERG K+电流(迹线)，所述电流由熟知hERG阻断剂E-4031(1μM)抑制。(d)ReN 194(20μM)不影响DRG中的峰值CaV2.2电流，所述电流由熟知CaV2.2选择性阻断剂ω-芋螺毒素(ω-conotoxin)GVIA(1μM)抑制。
图3：由5μM ReN 206(圆圈)产生的电流幅值随时间的平均频率(使用)依赖性降低(±SEM)的概述。对照DRG神经元用0.03％DMSO(方块)处理。在10Hz下施加30个相同测试脉冲。可用电流的差异通过用在任何给定脉冲(脉冲N)下的峰值电流除以响应于初始脉冲(脉冲1)的峰值电流来计算。数据来自每个条件5–6个细胞。
图4：AZ194使保留性神经损伤(SNI)诱导的伤害感受性行为降低。大鼠在左后爪上接受保留性神经损伤(SNI)。左侧图：爪退缩阈值(PWT)在切开之后24小时显著降低。鞘内注射(i.t.)AZ194在所指示的时间使PWT显著逆转(n＝5-8；*p<0.05；两因素ANOVA，采用邦弗伦尼(Bonferroni)事后检验)，其中将时间处理为“受试者内”因素，而将治疗处理为受试者“间”因素。右侧图：显示关于PWT的使用梯形方法获得的曲线下面积(AUC)(在左侧在时间过程中显示的数据的概述)。*p<0.05，单因素方差分析，采用邓奈特氏事后分析(Dunnett’spost hoc analysis)。误差棒代表平均值±s.e.m.。注射AZ194而非AZ205(0.5μg/5μl)使PWT显著逆转(n＝5-8；*p<0.05；2因素ANOVA，采用邦弗伦尼事后检验)。
图5-图24提供分别描绘在CRMP2结合口袋内的本文所述的化合物(AZ145、AZ159、AZ160、AZ161、AZ162、AZ168、AZ170、AZ172、AZ173、AZ177、AZ178、AZ190、AZ192、AZ193、AZ194、AZ195、AZ198、AZ203、AZ205和AZ206)以及CRMP2结合口袋内的相关氨基酸在相应化合物周围的定位的建模图像。
图25显示AZ194与CRMP2而非Ubc9结合。
图26：靶向CRMP2 SUMO化使突触前Nav1.7定位降低。(A)显示来自脊髓的腰部背角的突触分段的完整性的免疫印迹。非PSD部分富含突触前标志物突触素(Synaptophysin)，并且PSD部分富含突触后标志物PSD95。浮舰蛋白(Flotilin)用作上样对照。(B)显示在鞘内施用所指示化合物之后2小时，脊髓的腰部背角中的突触前Nav1.7水平的免疫印迹。浮舰蛋白用作上样对照。(C)显示在鞘内施用所指示化合物之后2小时，在脊髓的腰部背角中的突触前部位处，Nav1.7定位降低的条形图。Nav1.7水平相对于上样对照浮舰蛋白以及相对于突触前标志物突触素加以标准化。平均值±s.e.m.，*p<0.05，非参数单因素ANOVA。
图27：评估由AZ化合物对钠流入的抑制。用Fura2-AM装载原代大鼠感觉神经元，并且在不存在(对照，0.01％DMSO)或存在5μM(或对于AZ233是1μM)所指示化合物下，用30μM藜芦碱(veratradine)触发以打开Na+通道。条形图代表来自4只单独大鼠的对于每个条件来自至少391个细胞的标准化荧光平均值±s.e.m.。在各实验中都测试原型CRMP2 SUMO化抑制剂(AZ194)。
图28：AZ194不直接阻断NaV1.7通道。使原代大鼠感觉神经元与0.1％DMSO或5mMAZ194一起孵育所指示的时间。左侧：条形图代表来自3只单独大鼠的对于每个条件来自至少14个细胞的标准化峰值钠电流密度±s.e.m.。*p<0.05，克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)。中间：来自与0.1％DMSO或5mM AZ194一起孵育所指示的时间的大鼠感觉神经元的钠电流的电流电压关系。右侧：相对于对照，生物物理学失活性质在任何时间点都不由AZ194改变。
定义
如本文所用，术语“SUMO化”是指由小泛素样修饰物(SUMO)家族的蛋白质对细胞蛋白质进行的翻译后修饰。SUMO化需要由以下三种类型的SUMO化酶催化的多个步骤：活化酶E1(由两个亚单位SAE1和SAE2/Uba2组成)、缀合酶E2(Ubc9)、以及约10种E3连接酶中的一者。
如本文所用的术语“前药”是指母体“药物”分子的药理学非活性衍生物，其需要在靶标生理系统内进行生物转化(例如自发或酶促生物转化)以释放活性药物或使前药转化(例如以酶促方式、以生理方式、以机械方式、以电磁方式)成活性药物。前药被设计来克服与稳定性、水溶性、毒性、缺乏特异性或生物可用度有限相关的问题。示例性前药包含活性药物分子自身和化学掩蔽基团(例如可逆地遏制所述药物的活性的基团)。一些前药是化合物的具有在代谢条件下可裂解的基团的变化形式或衍生物。前药可易于使用本领域中已知的方法从母体化合物来制备，所述方法诸如以下中所述的那些：A Textbook of DrugDesign and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编),Gordon&Breach,1991,特别是第5章:"Design and Applications of Prodrugs"；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(编),Elsevier,1985；Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(编),Marcel Dekker,1998；Methods in Enzymology,K.Widder等(编),第42卷,Academic Press,1985,特别是第309-396页；Burger's Medicinal Chemistry and DrugDiscovery,第5版,M.Wolff(编),John Wiley&Sons,1995,特别是第1卷以及第172-178页和第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi和V.Stella(编),Am.Chem.Soc.,1975；以及Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(编),Elsevier,1987。
示例性前药在它们于生理条件下经受溶剂分解或经受酶促降解或其他生物化学转化(例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)时变得在体内或在体外具有药物活性。前药经常提供在哺乳动物生物体中具有水溶性、组织相容性或延迟释放性的优势。(参见例如Bundgard,Design of Prodrugs,第7-9、21-24页,Elsevier,Amsterdam(1985)；以及Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,第352-401页,Academic Press,San Diego,CA(1992))。常见前药包括酸衍生物，诸如通过使母体酸与适合醇(例如低级烷醇)反应来制备的酯或通过使母体醇与适合羧酸(例如氨基酸)反应来制备的酯，通过使母体酸化合物与胺反应来制备的酰胺，碱性基团反应以形成酰化碱衍生物(例如低级烷基酰胺)，或含磷衍生物，例如磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯，包括环状磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯(参见例如美国专利申请公布号US 2007/0249564A1；其以引用的方式整体并入本文)。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的在靶标动物(例如哺乳动物)中在生理上得以耐受的任何盐(例如通过与酸或碱反应获得)。本发明化合物的盐可由无机或有机酸和碱获得。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、丁二酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。诸如草酸的其他酸尽管本身不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐时适用作中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和其中W是C1-4烷基的式NW4 +化合物等。
盐的实例包括但不限于：乙盐酸、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、果糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括本发明化合物的阴离子与诸如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基)的适合阳离子的化合物等。对于治疗用途，预期本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可例如适用于制备或纯化药学上可接受的化合物。
如本文所用的术语“溶合”是指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子物理缔合。这个物理缔合经常包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂合物分子被并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相溶剂合物与可分离溶剂合物两者。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指治疗剂的足以导致病症的一种或多种症状改善，或防止病症进展，或导致病症消退的那个量。举例来说，关于治疗与Nav1.7活性相关的疼痛，在一个实施方案中，治疗有效量将指治疗剂的使由患者经受的疼痛量降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％的量。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒介物”涵盖任何标准药物载体、溶剂、表面活性剂或媒介物。适合药学上可接受的媒介物包括水性媒介物和非水性媒介物。标准药物载体和它们的制剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,PA,第19版1995中。
具体实施方式
在开发本发明的实施方案的过程期间进行的实验探究了抑制CRMP2的SUMO化将导致抑制Nav1.7活性的构思。此外，所述实验探究了对Nav1.7活性的所述抑制将进一步导致治疗、改善或预防患者(例如人患者)的与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如急性、炎症性和/或神经病变性疼痛)的构思。所述实验导致产生具有哌啶基-苯并咪唑结构，抑制CRMP2的SUMO化，由此抑制Nav1.7活性，因此抑制或缓和与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如急性、炎症性和/或神经病变性疼痛)的一类新型小分子。
在开发本发明的实施方案的过程期间进行的实验进一步确定具有哌啶基-苯并咪唑的所述小分子能够使哺乳动物受试者内的内源性类鸦片表达(例如mRNA表达)上调。实际上，所述实验证明施用所述化合物(例如(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮)导致脑啡肽原mRNA水平上调，与抑制CRMP2的SUMO化同时发生。
在开发实施方案的过程期间关于缀合酶Ubc9进行实验(参见实施例III)。具体来说，所述实验证明本文所述的特定小分子化合物(例如AZ145、AZ159、AZ160、AZ161、AZ162、AZ168、AZ170、AZ172、AZ173、AZ177、AZ178、AZ190、AZ192、AZ193、AZ194、AZ195、AZ198、AZ203、AZ205和AZ206)能够通过这个CRMP2结合口袋来与CRMP2结合。所述结果进一步指示通过所鉴定CRMP2结合口袋来与CRMP2的所述结合将抑制Ubc9与CRMP2之间的结合，由此抑制依赖于Ubc9与CRMP2之间的结合的下游活性(例如CRMP2SUMO化、Nav1.7蛋白表达和活性、与Nav1.7蛋白表达和活性相关的疼痛)。如所述图5-图24中所示，CRMP2内的以下氨基酸被表明与CRMP2结合口袋相关：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
因此，本发明涉及通过抑制CRMP2的SUMO化来充当Nav1.7活性的抑制剂的化合物。本发明进一步涉及充当内源性类鸦片(例如脑啡肽原)的上调剂的化合物。
本发明进一步涉及通过向患者施用通过抑制CRMP2的SUMO化来抑制Nav1.7活性的化合物来治疗、改善或预防所述患者的与Nav1.7活性相关的疼痛的方法。与Nav1.7活性相关的疼痛包括但不限于急性、炎症性和/或神经病变性疼痛。本发明进一步涉及通过向患者施用诱导内源性类鸦片(例如脑啡肽原)活性和/或表达的化合物来治疗、改善或预防受试者的疼痛的方法。
在一些实施方案中，所述化合物能够通过以下方式来抑制或缓和所述疼痛和/或使对其他类型的疗法的疼痛减轻作用的易感性增加：对接在通过以下CRMP2氨基酸残基(Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440)中的一者或多者来表征的CRMP2结合口袋内，由此阻止和/或抑制CRMP2与Ubc9之间的结合，此举由此阻止CRMP2的SUMO化。
在一特定实施方案中，本发明提供具有涵盖在式I：或式II：
内的哌啶基-苯并咪唑结构的小分子化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药。
式I和式II就R1、R2和R3来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物阻止SUMO与CRMP2之间的啮合的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物阻止CRMP2的SUMO化的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物间接抑制Nav1.7相关活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物抑制或缓和与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如神经病变性疼痛)的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物通过阻止CRMP2的SUMO化来抑制Nav1.7相关活性，因此抑制或缓和与Nav1.7活性相关的瘙痒和/或疼痛(例如神经病变性疼痛)的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物诱导内源性类鸦片(例如脑啡肽原)表达和/或活性的任何化学部分。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。在一些实施方案中，R1、R2和R3的特定化学部分独立地包括允许所得化合物抑制Ubc9结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
所述化合物就R1来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R1是氢、
所述化合物就R2来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R2是氢、
所述化合物就R3来说不限于特定化学部分。在一些实施方案中，R3是氢或CH3。
在一些实施方案中，对于式I和式II，涵盖以下化合物：
2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ158)、
2-(3-((4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺(AZ145)、
2-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ159)、
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ160)、
2-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ161)、
2-(1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ162)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(3,4-二氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ190)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈(AZ193)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮(AZ198)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
表1、2、3、4、5和6显示本文所述的哌啶基-苯并咪唑化合物的额外结构排列。
表1：CRMP2 SUMO化抑制剂的结构
表2：CRMP2 SUMO化抑制剂的结构
表3：CRMP2 SUMO化抑制剂的结构
表4：CRMP2 SUMO化抑制剂的结构
表5：CRMP2 SUMO化抑制剂的结构
表6：CRMP2 SUMO化抑制剂的结构
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法用于通过抑制CRMP2 SUMO化来治疗患者(例如哺乳动物患者，包括但不限于人和兽医学动物)的与Nav1.7活性相关的疼痛。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法用于通过阻止和/或阻碍和/或抑制Ubc9与CRMP2之间的结合以抑制CRMP2 SUMO化来治疗患者(例如哺乳动物患者，包括但不限于人和兽医学动物)的与Nav1.7活性相关的疼痛。与Nav1.7活性相关的疼痛包括但不限于急性、炎症性和/或神经病变性疼痛。
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法用于诱导受试者中的内源性类鸦片表达和/或活性。所述化合物不限于诱导特定类型的内源性类鸦片(例如脑啡肽原)的表达和/或活性。
本发明的一些实施方案提供用于施用有效量的本发明化合物和至少一种额外疼痛减轻剂的方法。所述实施方案不限于特定类型的额外疼痛减轻剂。
在一些实施方案中，疼痛减轻剂包括但不限于止痛药物和相应拮抗剂。止痛药物的实例包括但不限于扑热息痛(paracetamol)和非类固醇消炎药物(NSAID)、COX-2抑制剂、鸦片剂和吗啡模拟物以及特定止痛剂。
NSAID的实例包括但不限于水杨酸类(例如乙酰水杨酸(阿司匹林(Aspirin))、阿莫西普林(Amoxiprin)、贝诺酯(Benorylate/Benorilate)、胆碱水杨酸镁(Cholinemagnesium salicylate)、二氟尼柳(Diflunisal)、乙柳酰胺(Ethenzamide)、菲斯胺(Faislamine)、水杨酸甲酯(Methyl salicylate)、水杨酸镁(Magnesium salicylate)、水杨酸水杨酯(Salicyl salicylate)、水杨酰胺(Salicylamide))、芳基烷酸(例如双氯芬酸(Diclofenac)、乙酰氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemethacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、溴芬酸(Bromfenac)、依托度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indometacin)、萘普酮(Nabumetone)、奥沙美辛(Oxametacin)、丙谷美辛(Proglumetacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin))、2-芳基丙酸(洛芬(profen))(例如布洛芬(Ibuprofen)、阿明洛芬(Alminoprofen)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、卡洛芬(Carprofen)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、异丁普生(Ibuproxam)、吲哚洛芬(Indoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯索洛芬(Loxoprofen)、萘普生(Naproxen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、舒洛芬(Suprofen)、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid))、N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸(fenamic acid))(例如甲灭酸(Mefenamic acid)、氟灭酸(Flufenamic acid)、甲氯灭酸(Meclofenamic acid)、托芬那酸(Tolfenamic acid))、吡唑烷衍生物(例如苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、胺基安替比林(Ampyrone)、阿扎丙酮(Azapropazone)、氯非宗(Clofezone)、酮保泰松(Kebuzone)、安乃近(Metamizole)、布他酮(Mofebutazone)、羟保泰松(Oxyphenbutazone)、非那宗(Phenazone)、磺吡酮(Sulfinpyrazone))、昔康(oxicam)(例如吡罗昔康(Piroxicam)、哚昔康(Droxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、替诺昔康(Tenoxicam))、磺酰苯胺(sulphonanilide)(例如尼美舒利(nimesulide))、利克飞龙(licofelone)和ω-3脂肪酸。
COX-2抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布(Celecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、罗美昔布(Lumiracoxib)、帕瑞昔布(Parecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)。
鸦片剂的实例包括但不限于天然鸦片剂(例如罂粟的树脂中含有的生物碱，包括吗啡(morphine)、可待因(codeine)和蒂巴因(thebaine))、半合成鸦片剂(例如从天然类鸦片产生，诸如二氢吗啡酮(hydromorphone)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、二乙酰基吗啡(海洛因(Heroin))、尼可吗啡(nicomorphine)、二丙酰基吗啡、二乙酰吗啡(diamorphine)、苯甲基吗啡、丁丙诺啡(Buprenorphine)、纳布啡(Nalbuphine)、戊唑星(Pentazocine)、派替啶(meperidine)、二乙酰吗啡和乙基吗啡)、完全合成类鸦片(例如像芬太尼(fentanyl)、陪替丁(pethidine)、羟考酮(Oxycodone)、羟二氢吗啡酮(Oxymorphone)、美沙酮(methadone)、曲马多(tramadol)、布托啡诺(Butorphanol)、羟甲左吗喃(Levorphanol)和丙氧芬(propoxyphene))、以及内源性类鸦片肽(例如在身体中天然产生，诸如内啡肽(endorphin)、脑啡肽(enkephalin)、强啡肽(dynorphin)和内吗啡肽(endomorphin))。
止痛剂的实例包括但不限于三环抗抑郁剂(例如阿米替林(amitriptyline)、卡马西平(carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin)和普加巴林(pregabalin))、四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol)、氯胺酮(ketamine)、氯压定(clonidine)、α2-肾上腺素受体激动剂、脉律定(mexiletine)、邻甲苯海拉明(Orphenadrine)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、东莨菪碱(scopolamine)、阿托品(atropine)、加巴喷丁、第一代抗抑郁剂以及具有抗胆碱能性和/或抗痉挛性的其他药物。
在一些实施方案中，疼痛减轻剂包括麻醉药物。麻醉药物的实例包括但不限于局部麻醉剂(例如普鲁卡因(procaine)、阿美索卡因(amethocaine)、可卡因(cocaine)、利多卡因(lidocaine)、丙胺卡因(prilocaine)、丁哌卡因(bupivacaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、地布卡因(dibucaine))、吸入麻醉剂(例如地氟烷(Desflurane)、安氟醚(Enflurane)、氟烷(Halothane)、异氟烷(Isoflurane)、一氧化二氮(Nitrous oxide)、七氟醚(Sevoflurane)、氙(Xenon))、静脉内麻醉剂(例如巴比妥类药物(Barbiturate)(例如异戊巴比妥(amobarbital)(阿米妥(Amytal))、戊巴比妥(pentobarbital)(耐波他(Nembutal))、司可巴比妥(secobarbital)(速可眠(Seconal))、苯巴比妥(Phenobarbital)、美索比妥(Methohexital)、戊硫代巴比妥(Thiopental)、甲基苯巴比妥(Methylphenobarbital)、甲巴比妥(Metharbital)、巴比沙隆(Barbexaclone)))、苯并二氮(Benzodiazepine)(例如阿普唑仑(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)(立舒定(Lexotan))、氯氮(chlordiazepoxide)(利眠宁(Librium))、氧异安定(Clobazam)、氯硝西泮(Clonazepam)、氯氮(Clorazepate)、地西泮(Diazepam)、咪达唑仑(Midazolam)、劳拉西泮(Lorazepam)、硝西泮(Nitrazepam)、替马西泮(temazepam)、硝甲西泮(nimetazepam)、艾司唑仑(Estazolam)、氟硝西泮(Flunitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)(舒宁(Serax))、替马西泮(temazepam)(雷斯塔里尔(Restoril)、诺米森(Normison)、普拉姆(Planum)、替洛克斯(Tenox)和替马西(Temaze)、三唑仑(Triazolam))、依托咪酯(Etomidate)、氯胺酮、丙泊酚(Propofol))。
在一些实施方案中，疼痛减轻剂包括抗惊厥药物。抗惊厥药物的实例包括但不限于醛(例如三聚乙醛(paraldehyde))、芳族烯丙基醇(例如司替戊醇(stiripentol))、巴比妥类药物(例如异戊巴比妥(阿米妥)、戊巴比妥(耐波他)、司可巴比妥(速可眠)、苯巴比妥、美索比妥、戊硫代巴比妥、甲基苯巴比妥、甲巴比妥、巴比沙隆)、苯并二氮(例如阿普唑仑、溴西泮(立舒定)、氯氮(利眠宁)、氧异安定、氯硝西泮、氯氮地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、硝甲西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、奥沙西泮(舒宁)、替马西泮(雷斯塔里尔、诺米森、普拉姆、替洛克斯和替马西)、三唑仑)、溴化物(例如溴化钾)、氨基甲酸酯(例如非班酯(felbamate))、羧酰胺(例如卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine))、脂肪酸(例如丙戊酸类(例如丙戊酸、丙戊酸钠和双丙戊酸钠)、氨己烯酸(Vigabatrin)、普罗加胺(Progabide)、噻加宾(Tiagabine))、果糖衍生物(例如托吡酯(topiramate))、γ-氨基丁酸类似物(例如加巴喷丁、普加巴林)、乙内酰脲(hydantoin)(例如乙妥英(Ethotoin)、苯妥英(Phenytoin)、美芬妥英(Mephenytoin)、磷苯妥英(Fosphenytoin))、噁唑烷二酮(例如甲乙双酮(paramethadione)、三甲双酮(trimethadione)、依沙双酮(ethadione))、priopionate(例如普里米酮(primidone))、吡咯烷(例如布瓦西坦(brivaracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、塞曲西坦(seletracetam))、丁二酰亚胺(例如乙琥胺(Ethosuximide)、苯琥胺(Phensuximide)、甲琥胺(Mesuximide))、磺酰胺(例如乙酰唑胺(Acetazolamide)、舒噻嗪(Sulthiame)、甲氮酰胺(Methazolamide)、唑尼沙胺(Zonisamide))、三嗪(例如拉莫三嗪(lamotrigine))、脲(例如苯丁酰脲(pheneturide)、苯乙酰脲(phenacemide))以及丙戊酸酰胺(丙戊酸的酰胺衍生物)(例如丙戊酰胺(valpromide)、戊诺酰胺(valnoctamide))。
在一些实施方案中，疼痛减轻剂包括肌肉松弛药物。肌肉松弛药物的实例包括但不限于去极化肌肉松弛剂(例如琥珀胆碱(Succinylcholine))、短效非去极化肌肉松弛剂(例如米库铵(Mivacurium)、瑞帕库铵(Rapacuronium))、中效非去极化肌肉松弛剂(例如阿曲库铵(Atracurium)、顺阿曲库铵(Cisatracurium)、罗库铵(Rocuronium)、维库铵(Vecuronium))以及长效非去极化肌肉松弛剂(例如阿库铵(Alcuronium)、多库铵(Doxacurium)、加拉明(Gallamine)、美多寇林(Metocurine)、泮库铵(Pancuronium)、哌库铵(Pipecuronium)、d-筒箭毒碱(d-Tubocurarine))。
在本发明的一些实施方案中，在一种或多种以下条件下向动物施用本发明化合物和一种或多种疼痛减轻剂：在不同周期下、在不同持续时间下、在不同浓度下、通过不同施用途径等。在一些实施方案中，以并行方式但采用不同时程来施用化合物和额外疼痛减轻剂。
在本发明的范围内的组合物包括其中以有效实现它的预定目的的量含有本发明化合物的所有组合物。尽管个体需求不同，但确定各组分的有效量的最优范围属于本领域的技能。通常，化合物可在每天每kg针对对诱导细胞凋亡具有响应性的病症加以治疗的哺乳动物的体重0.0025至50mg的剂量下或在其药学上可接受的盐的等效量下向哺乳动物例如人口服施用。在一个实施方案中，口服施用约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防所述病症。对于肌肉内注射，剂量通常是约一半口服剂量。举例来说，适合肌肉内剂量将是约0.0025至约25mg/kg或约0.01至约5mg/kg。
单位口服剂量可包含约0.01至约1000mg，例如约0.1至约100mg的化合物。可每日一次或多次以一个或多个各自含有约0.1至约10mg，适宜地含有约0.25至50mg的化合物或它的溶剂合物的片剂或胶囊形式施用单位剂量。
在表面制剂中，化合物可以每克载体约0.01至100mg的浓度存在。在一个实施方案中，化合物以约0.07-1.0mg/ml，例如约0.1-0.5mg/ml的浓度存在，并且在一个实施方案中，以约0.4mg/ml的浓度存在。
除以原始化学物质形式施用化合物之外，本发明化合物也可作为含有有助于将化合物加工成可在药学上使用的制剂的适合药学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)的药物制剂的一部分加以施用。制剂，特别是可口服或经表面施用以及可用于一种施用类型的那些制剂，诸如片剂、糖衣片、缓慢释放糖锭和胶囊、口腔冲洗剂和口腔洗涤剂、凝胶剂、液体混悬液、毛发冲洗剂、毛发凝胶剂、香波以及可经直肠施用的制剂诸如栓剂以及用于通过静脉内输注、注射、经表面或口服来施用的适合溶液，含有约0.01％至99％，在一个实施方案中含有约0.25％至75％的活性化合物以及赋形剂。
本发明的药物组合物可向可经受本发明化合物的有益作用的任何患者施用。在所述患者之中，最主要的是哺乳动物，例如人，但本发明不意图被如此限制。其他患者包括兽医学动物(母牛、绵羊、猪、马、狗、猫等)。
化合物及其药物组合物可通过实现它们的预定目的的任何手段来施用。举例来说，施用可通过胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、经颊、鞘内、颅内、鼻内或表面途径来达成。或者或并行，施用可通过口服途径来达成。施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和重量、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需作用的性质。
本发明的药物制剂以自身已知的方式制造，例如借助于常规混合、粒化、糖衣片制备、溶解或冻干过程。因此，供口服使用的药物制剂可通过以下方式来获得：使活性化合物与固体赋形剂组合，任选地，如果需要或必要，那么在添加适合助剂之后研磨所得混合物以及加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣片核心。
特定来说，适合赋形剂是填充剂，诸如糖例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制剂和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，诸如使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，那么可添加崩解剂，诸如以上提及的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。助剂最主要是流动调控剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。对糖衣片核心提供如果需要，那么对胃液具有抗性的适合包衣。出于这个目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合有机溶剂或溶剂混合物。为产生对胃液具有抗性的包衣，使用诸如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的适合纤维素制剂的溶液。染料或颜料可添加至片剂或糖衣片包衣中，例如以识别或表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其他药物制剂包括由明胶制得的推入-配合型胶囊以及由明胶和塑化剂诸如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊。推入-配合型胶囊可含有呈颗粒形式的活性化合物，其可与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选与稳定剂混合。在软质胶囊中，在一个实施方案中，活性化合物被溶解或混悬于适合液体诸如脂肪油或液体石蜡中。此外，可添加稳定剂。
可经直肠使用的可能药物制剂包括例如由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。适合栓剂基质是例如天然或合成甘油三酯或石蜡烃。此外，也有可能使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质物质包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适用于胃肠外施用的制剂包括呈水溶性形式(例如水溶性盐)的活性化合物的水溶液和碱性溶液。此外，可施用呈适当油性注射混悬液形式的活性化合物混悬液。适合亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯、或聚乙二醇-400。水性注射混悬液可含有使混悬液的粘度增加的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖酐。任选地，混悬液也可含有稳定剂。
在一个实施方案中，通过选择适当载体，本发明的表面组合物被配制成油剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂等。适合载体包括植物油或矿物油、白色矿脂(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。载体可为活性成分可溶于其中的那些。如果需要，那么也可包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香气的试剂。另外，经皮渗透增强剂可用于这些表面制剂中。所述增强剂的实例可见于美国专利号3,989,816和4,444,762中；所述专利各自以引用的方式整体并入本文。
可通过使活性成分于植物油诸如杏仁油中的溶液与温热软石蜡混合，以及使混合物冷却来配制软膏剂。这种软膏剂的一典型实例是以重量计，包括约30％杏仁油和约70％白色软石蜡的软膏剂。洗剂可通过将活性成分溶解于适合高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中来方便地制备。
本领域普通技术人员将易于认识到先前所述仅代表对本发明的某些优选实施方案的详细描述。上述组合物和方法的各种修改和改变可易于使用本领域中可用的专门技能来实现，并且在本发明的范围内。
实施例
以下实施例说明而非限制本发明的化合物、组合物和方法。通常在临床疗法中遇到并且为本领域技术人员显而易知的各种条件和参数的其他适合修改和改适在本发明的精神和范围内。
实施例I.
这个实施例描述本文所述的哌啶基-苯并咪唑化合物的合成途径。
使用以下缩写：1-羟基苯并三唑(HOBt)；二氯甲烷(DCM)；乙酸乙酯(EtOAc)；甲醇(MeOH)；六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙醇(EtOH)；三乙胺(Et3N)；薄层色谱法(TLC)；核磁共振(NMR)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)。
所有化学物质都从商业供应商购买。所有溶剂都从Fischer Scientific获得。纯化通过硅胶(230/400目，Fisher Scientific)快速色谱法或采用预装填硅胶通用Rf柱筒的Combiflash Rf+Lumen系统(Teledyne ISCO Corp.)来进行。所有无水反应都在氮气正压下进行。HPLC-MS分析在采用Zorbax C18反相柱的Agilent 1100系列仪器上进行。HRMS结果在apex-Qe仪器上获得。所有1H-NMR和13C-NMR波谱都在使用氘化溶剂的情况下在BRUKERAVANCE-III 400MHz NMR仪器上记录。波谱以ppm报告，并且以氘化DMSO(对于1H是2.49ppm，对于13C是39.5ppm)或氘化氯仿(对于1H是7.26ppm，对于13C是77ppm)为参照。高分辨率质谱(HRMS)在Bruker 9.4T Apex-Qh FTICR质谱仪上获得。所有化合物都通过HPLC使用MS或UV吸收检测器来分析纯度。所有最终化合物都显示≥95％纯度。
合成4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基苯甲酸
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加碳酸钾(2.91g，21.09mmol)、4-羟基苯甲酸乙酯(1g，6.03mmol)和DMF(6mL)。搅拌混合物30分钟，接着添加4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.88g，10.25mmol)。将混合物加热至100℃，过夜，接着将水(100mL)添加至冷却反应混合物中。将水相用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。蒸发合并的有机层，并且在真空中干燥以获得1.58g 4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(dd,J＝17.6,8.9Hz,2H),6.84(dd,J＝11.9,8.9Hz,2H),4.31(qd,J＝7.1,3.6Hz,2H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.62–2.33(m,4H),1.62-1.54(m,4H),1.49–1.39(m,3H),1.35(td,J＝7.1,2.1Hz,3H)。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸乙酯(1.58g，5.7mmol)于甲醇(25mL)中的溶液。向以上溶液中，添加8mL 5％NaOH溶液，并且将反应搅拌过夜。蒸发甲醇，并且将15mL冷水添加至残余物中。过滤沉淀固体，用5mL水洗涤，并且在真空中干燥以产生1.36g 1-(2-(4-羧基苯氧基)乙基)哌啶-1-鎓氯化物
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),6.30(bs,1H),4.84(bs,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(bs,1H),2.07–1.53(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,2H)。HPLC-MS:预期值：250；实测值：250。
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)
在配备有磁性搅拌棒和氮气进口的圆底烧瓶中，添加1-(2-(4-羧基苯氧基)乙基)哌啶-1-鎓氯化物、EDC盐酸盐(138g，0.72mmol)和HOBt水合物(110mg，0.72mmol)以及DIPEA(0.21mL，1.21mmol)于10mL乙腈中的混合物。接着在室温下搅拌混合物1小时。向以上溶液中，添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(121mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水。过滤沉淀，用CH3CN洗涤，接着在真空中干燥，从而产生123mg粗物质。将粗物质用水洗涤，接着在真空中干燥以产生50mg(19％)呈褐色固体状的(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(bs,1H),7.57-7.40(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.16–7.07(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(t,J＝5.9Hz,2H),3.27–3.01(m,4H),2.67(t,J＝5.9Hz,2H),2.44-2.42(m,4H),2.10-1.87(m,2H),1.81(qd,J＝12.0,4.1Hz,2H),1.51(p,J＝5.5Hz,4H),1.39(p,J＝6Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.42,162.71,159.79,157.67,143.32,134.61,129.20,128.54,122.04,118.82,114.59,111.28,66.09,57.72,54.82,36.18,32.10–30.06(m),25.99,24.36。
HRMS:实测值＝MH+＝433.25980(理论MH+＝433.25980)
合成4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(10g，59.49mmol)于EtOH(400mL)中的溶液。向以上溶液中，添加600mg(6.11mmol)浓H2SO4。接着在回流温度下搅拌混合物48小时。使溶液旋转蒸发。接着将水(100mL)添加至残余物中，并且浅绿色油状化合物析出。接着分离浅绿色油状物，然后在真空中干燥以获得11.45g(98％)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)。HPLC-MS:预期值：197(MH+)；实测值：197
合成3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酰氯
在具有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加碳酸钾(1.86g，13.46mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1.2g，6.12mmol)和乙腈(26mL)。将混合物搅拌30分钟，随后添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.72g，6.74mmol)。将反应加热至回流，过夜，接着冷却至室温。添加100mL水，并且将水性混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。蒸发合并的有机层，接着干燥以得到2.26g 3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(q,J＝7.4Hz,1H),3.92(s,7H),1.36(t,J＝7.1Hz,2H)。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酸乙酯(2.26g，6.10mmol)于甲醇(25mL)中的溶液。向以上溶液中，添加9mL 5％NaOH溶液。将反应在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇，并且将15mL冷水添加至残余物中。将水层用6N HCl酸化，过滤沉淀，用冷水洗涤，并且干燥以获得2.09g 3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(dd,J＝15.1,1.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),5.17(s,2H),3.87(s,3H)。
HPLC-MS(负性模式):预期值：341(M-1)；实测值：341。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酸(563mg，1.65mmol)和亚硫酰氯(3mL，41.35mmol)。将反应混合物加热至110℃，持续2小时，接着，添加额外亚硫酰氯(2mL，27.57mmol)。在反应完成之后，使亚硫酰氯与甲苯共蒸发以得到463mg 3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酰氯作为所需产物。
合成4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮(AZ170)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯甲酰氯(156mg，0.43mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(87mg，0.43mmol)和Et3N(0.13mL，0.93mmol)的CH2Cl2(5mL)。过滤反应混合物，并且回收44mg呈米色固体的起始物质。将滤液用H2O洗涤，并且将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着使用旋转蒸发器加以浓缩。使用制备型TLC，采用含70％EtOAc的己烷纯化粗物质以产生47mg(21％)纯净且所需的产物。产率是43％
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(s,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,4H),6.98(d,J＝1.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.77(s,3H),3.16(tt,J＝12.5,4.5Hz,1H),3.10–2.94(m,2H),2.14–2.04(m,2H),2.01–1.85(m,4H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.44,156.42,149.66,149.33,148.90,142.84,135.18,133.81,128.98,128.59,128.47,123.09–121.55(m),121.30,120.90,119.69,118.90(d,J＝44.1Hz),113.16(d,J＝15.0Hz),111.09(d,J＝11.7Hz),110.68(d,J＝49.7Hz),70.13,56.10,36.85,36.76,30.95。
HRMS:实测值：MH+＝156.1946(在理论上：MH+＝526.1948)
合成3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加碳酸钾(1.86g，13.46mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1.2g，6.12mmol)和CH3CN(26mL)。将混合物搅拌30分钟，随后添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(1.59g，6.65mmol)。接着在回流温度下持续过夜小时数搅拌混合物。使反应混合物旋转蒸发。接着将水(100mL)添加至残余物中，并且接着将水相用EtOAc(50mL x 3)萃取。蒸发合并的有机层，接着在真空中干燥，从而产生2.08g(96％)呈米色固体状的3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80–7.39(m,6H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸乙酯(2.17g，6.12mmol)于MeOH(28mL)中的溶液。向以上溶液中，添加9mL 5％NaOH。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使混合物旋转蒸发，并且添加20mL冷水。将水相用6N HCl酸化。过滤沉淀，并且将固体用5mL水洗涤，接着在真空中干燥以产生1.78g(89％)呈白色固体状的3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71–7.48(m,6H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(s,2H),3.93(s,3H)。
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮(AZ172)
在配备有磁性搅拌棒和氮气进口的圆底烧瓶中，添加3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸(255mg，0.78mmol)、EDC盐酸盐(374g，1.95mmol)、HOBT水合物(299mg，1.95mmol)和DIEPA(0.27mL，3.14mmol)于2mL DMF中的混合物。接着在室温下搅拌混合物1小时。向以上溶液中，添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(157mg，0.78mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。将混合物溶解于水中，用饱和Na2CO3(水溶液)碱化至pH 10，并且将水相用CH2Cl2萃取。接着通过旋转蒸发来移除有机层，并且通过柱色谱法来纯化粗物质。用含10％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生20mg(5％)(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((4(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.27(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(q,J＝7.1Hz,2H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.17(s,2H),3.82(s,3H),3.23-2.96(m,3H),2.12-2.09(m,2H),2.02–1.86(m,3H),1.23(m,1H)。(2质子峰可被CDCl3峰覆盖)
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.36,156.25,149.63,149.11,140.59,130.66,130.34,130.02,129.69,128.78,127.62–126.52(m),125.69-125.48(m),122.36,119.70,113.08,111.13,72.24–65.68(m),56.02(d,J＝15.2Hz),36.78(d,J＝5.0Hz)。
HRMS MH+＝510.20006(在理论上＝510.19990)
合成4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酰氯
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加碳酸钾(1.86g，13.46mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1.2g，6.12mmol)和CH3CN(26mL)。将混合物搅拌30分钟，随后添加4-(溴甲基)苯甲腈(1.32g，6.73mmol)。接着将混合物在回流温度下搅拌过夜。使反应混合物旋转蒸发。接着将水(100mL)添加至残余物中，并且接着将水相用EtOAc(3x 50mL)萃取。蒸发合并的有机层，接着在真空中干燥，从而产生2.04g(96％)4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯作为产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80–7.35(m,6H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(2.04g，6.12mmol)于MeOH(28mL)中的溶液。向以上中，添加9mL 5％NaOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使混合物旋转蒸发，并且添加20mL冷水。将水相用6N HCl酸化。过滤沉淀，并且将固体用5mL水洗涤，接着在真空中干燥以产生1.28g 4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸作为纯净且所需的产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(dt,J＝6.3,1.4Hz,2H),7.61–7.56(m,1H),7.56–7.50(m,3H),7.24(t,J＝1.7Hz,1H),5.22(s,2H),3.92(s,3H)。
HPLC-MS(负性模式):预期值：282(M-1)；实测值：282。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，添加300mg 4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(1.76mmol)、亚硫酰氯(3.2ml，44.1mmol)。在110℃下搅拌混合物2小时，随后添加额外亚硫酰氯(2.1ml，28.95mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。使过量亚硫酰氯与甲苯共蒸发以产生451mg 4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酰氯。所述化合物用于下一步骤中。
合成4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酰氯(142mg，0.47mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(95mg，0.47mmol)和Et3N(0.14mL，1.00mmol)的CH2Cl2(5mL)。过滤反应混合物，并且46mg起始物质以米色固体形式被回收。将滤液用H2O洗涤，并且将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着使用旋转蒸发器加以浓缩。使用制备型TLC，采用含70％EtOAc的己烷纯化粗物质以产生80mg(36％)纯净且所需的产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.74-7.44(m,2H),7.17(dq,J＝7.0,3.8Hz,2H),6.99(s,1H),6.87(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.86-4.40(m,1H),3.80(s,3H),3.30–2.79(m,4H),2.17–2.03(m,2H),2.01–1.87(m,2H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.33,156.37,149.66,148.90,142.00,132.61,132.26,128.97,127.62,127.27,122.47,122.25,119.62,118.62,113.21(d,J＝13.3Hz),111.74,111.10,111.05,69.93,69.58,56.01(d,J＝22.6Hz),36.70(d,J＝5.2Hz)。
HRMS实测值＝MH+＝467.20775(在理论上＝467.20777)
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮
在配备有磁性搅拌棒和氮气进口的圆底烧瓶中，添加香草酸(501mg，2.98mmol)、EDC盐酸盐(571g，2.98mmol)和HOBt水合物(456mg，2.98mmol)以及DIPEA(0.86mL，8.97mmol)于18mL DMF中的混合物。接着在室温下搅拌混合物1小时。向以上溶液中，添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(600mg，2.98mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，过滤沉淀，并且在真空中干燥，从而产生724mg(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮作为粗产物。向粗产物中，添加CH2Cl2，过滤形成的白色沉淀，接着在真空中干燥以产生334mg(32％)所需产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),9.40(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.02(m,2H),6.93(s,1H),6.89–6.64(m,2H),3.75(s,3H+1H掩蔽),3.20–2.94(m,4H),2.10–1.88(m,2H),1.75(q,J＝13.5,13.0Hz,2H)。
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)和(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)
在配备有磁性搅拌棒和氮气进口的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮(165mg，0.47mmol)、Cs2CO3(230mg，0.71mmol)和KI(16mg，0.1mmol)于10mL CH3CN中的混合物。接着在室温下搅拌混合物10分钟。向以上溶液中，添加1-(溴甲基)-3-氟苯(89mg，0.47mmol)。使混合物回流过夜。过滤反应混合物，并且使滤液旋转蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2(15mL)中，并且用H2O(25mL)洗涤。将水层用CH2Cl2(15mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，接着在真空中干燥。粗物质通过柱色谱法来纯化，并且用含0-2％MeOH的CH2Cl2洗脱产物以产生104mg(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(39％)和64mg(30％)(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮。
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.07(s,1H),7.65(bs,1H),7.29(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.22-7.08(m,4H),6.97(d,J＝1.8Hz,2H),6.86(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.67(bs,1H),3.77(s,3H),3.28-2.84(m,3H),2.36–1.60(m,5H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.46,164.17,161.75,156.50,149.58,149.24,139.06(d,J＝7.4Hz),130.20(d,J＝8.2Hz),128.45,122.54(d,J＝3.1Hz),119.67,115.03,114.82,114.14,113.92,113.02,110.98,70.10,55.99(d,J＝5.9Hz),36.84
HRMS:MH+＝460.20307(理论值：460.20310)
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.09(m,7H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),6.91(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝9.6Hz,1H),5.37(s,2H),5.14(s,2H),3.89(s,3H),3.89(bs,1H,以单峰下的宽宽底部形式得见),3.11–2.84(m,4H),2.18–2.03(m,2H),1.94–1.76(m,2H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.22,164.39,164.20,161.93,161.75,156.65,149.55,148.95,142.46,139.26(d,J＝7.1Hz),138.52(d,J＝6.8Hz),134.97,130.82(d,J＝8.1Hz),130.15(d,J＝8.1Hz),128.94,122.89,122.50,121.46,119.68,119.61,115.13(d,J＝21.0Hz),114.95,114.04(d,J＝22.3Hz),113.30–112.60(m),111.07,109.50,56.05,46.24,34.68,31.05。
HRMS:MH+＝568.24237(理论值：568.24062)
合成3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酰氯
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加碳酸钾(1.86g，13.46mmol)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1.2g，6.12mmol)和CH3CN(26mL)。将混合物搅拌30分钟，随后添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(1.59g，6.65mmol)。接着将混合物在回流温度下搅拌过夜。使反应混合物旋转蒸发。接着将水(100mL)添加至残余物中，并且接着将水相用EtOAc(3x 50mL)萃取。蒸发合并的有机层，接着在真空中干燥，从而产生2.08g(96％)3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸乙酯作为产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
HPLC-MS:预期值：355(MH+)；实测值：355。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸乙酯(2.04g，5.88mmol)于MeOH(28mL)中的溶液。向以上中，添加8mL 5％NaOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使混合物旋转蒸发，并且添加20mL冷水。将水相用6N HCl酸化。过滤沉淀，并且将固体用5mL水洗涤，接着在真空中干燥以产生1.67g 3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸作为纯净且所需的产物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.77(s,1H),7.71(d,J＝6.7Hz,1H),7.69–7.47(m,4H),7.07(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.24(s,2H),3.88(s,3H)。
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，添加300mg 3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酸(0.83mmol)、亚硫酰氯(1.5mL，20.68mmol)。在110℃下搅拌混合物2小时，随后添加额外亚硫酰氯(1.0mL，13.78mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。使过量亚硫酰氯与甲苯共蒸发以产生292mg 3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酰氯。所述化合物用于下一步骤中。
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮(AZ178)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲酰氯(143mg，0.415mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(83.5mg，0.415mmol)和Et3N(0.15mL，1.08mmol)的CH2Cl2(5mL)。将反应混合物搅拌5小时。将10mL水添加至反应混合物中，过滤，并且将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着使用旋转蒸发器加以浓缩。使用制备型TLC，采用含5％MeOH的CH2Cl2纯化粗物质以产生68mg(32％)(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(s,1H),7.61–7.53(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.17(dq,J＝6.9,3.9Hz,2H),6.98(s,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.84-4.47(m,1H),3.78(s,3H),3.32–3.10(m,2H),3.12–2.76(m,2H),2.26–2.03(m,2H),2.05–1.78(m,2H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.43,156.43,149.72,149.20,137.51,130.72(dd,J＝39.6,30.2Hz),129.13(d,J＝27.0Hz),128.76,125.32,124.90(d,J＝28.2Hz),123.99(d,J＝31.1Hz),122.34(d,J＝16.0Hz),119.68,113.36(d,J＝5.9Hz),111.06(d,J＝2.9Hz),72.48–68.00(m),56.08,55.87,36.78,36.72。
HRMS:MH+＝510.19997(在理论上＝510.19990)
合成(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((4-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)
在配备有磁性搅拌棒和氮气进口的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲酮(165mg，0.47mmol)、Cs2CO3(230mg，0.71mmol)和KI(16mg，0.1mmol)于10mLCH3CN中的混合物。接着在室温下搅拌混合物10分钟。向以上溶液中，添加1-(溴甲基)-4-氟苯(89mg，0.47mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。过滤反应混合物，并且使滤液旋转蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2(15mL)中，并且用水(25mL)洗涤。将水层用CH2Cl2(15mL x2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，旋转蒸发，接着在真空中干燥。使用含5％MeOH的CH2Cl2作为洗脱剂来纯化粗物质以产生158mg(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((4-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.53(m,1H),7.47(dd,J＝8.1,5.9Hz,2H),7.43–7.35(m,1H),7.20(t,J＝8.9Hz,2H),7.16–7.08(m,6H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.52(s,2H),5.06(s,2H),3.76(s,3H),3.76(bs,1H,以单峰下的宽宽底部形式得见),3.18–2.88(m,4H),1.90–1.62(m,4H)。(2质子峰似乎被DMSO峰掩蔽)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.26,156.66,149.57,149.09,134.96,132.35(d,J＝3.1Hz),131.64,129.21,129.13,128.82,127.65,127.57,122.84,122.45,119.69,119.55,116.23,116.01,115.61,115.39,113.06,111.06,109.56,70.28,56.06(d,J＝5.7Hz),46.12,34.73,31.05。
HRMS:MH+＝568.24051(在理论上＝568.24062)
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮(AZ198)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含吗啉基甲酰氯(75mg，0.5mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.50mmol)和Et3N(0.14mL，1.00mmol)的CH2Cl2(5mL)。过滤反应混合物，并且将沉淀用CH2Cl2洗涤，接着在真空中干燥以产生95mg(60％)(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.61–7.21(m,2H),7.16–6.96(m,2H),3.65(d,J＝12.9Hz,2H),3.58–3.51(m,4H),3.15–3.07(m,4H),3.02(tt,J＝11.6,3.9Hz,1H),2.89(t,J＝11.3Hz,2H),2.02–1.89(m,2H),1.75(qd,J＝12.3,4.7Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.57,157.94,68.00–63.84(m),47.52,46.47(dd,J＝34.1,23.5Hz),36.33(d,J＝11.9Hz),30.65。
HRMS:MH+＝315.18142(在理论上＝315.18155)以及(M+Na)＝337.16336(在理论上＝337.16350)
合成2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ158)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含苯磺酰氯(207mg，1.2mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(201mg，1mmol)和Et3N(0.28mL，2mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生356mg(100％)呈白色固体状的2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),7.77-7.60(m,5H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.12–7.02(m,2H),3.69-3.61(m,2H),2.90-2.79(m,1H),2.44-2.39(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.87-1.75(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.17,143.27,135.95,134.64,133.59,129.88,127.92,122.05,121.31,118.79,111.30,46.02,34.86,29.93。
HRMS:MH+＝342.12733(在理论上＝342.12707)
合成2-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ159)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-甲氧基苯磺酰氯(207mg，1mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，1mmol)和Et3N(0.28mL，2mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生295mg(79％)2-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),7.11–7.03(m,2H),3.83(s,3H),3.62(d,J＝11.9Hz,2H),2.87-2.79(m,1H),2.44–2.34(m,2H),2.07(d,J＝16.5Hz,2H),1.86-1.76(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.09,157.21,143.27,134.64,130.17,127.38,122.04,121.30,118.78,114.98,111.26,56.19,46.02,34.91,29.88。
HRMS:MH+＝372.13764(在理论上＝372.13764)
合成2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ160)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-三氟甲氧基苯磺酰氯(313mg，1.2mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，1mmol)和Et3N(0.28mL，2mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生304mg(71％)2-(1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),3.67(d,J＝11.8Hz,2H),2.93-2.83(m,1H),2.54-2.48(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.88-1.74(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.15,151.72,143.25,135.00,134.63,130.54,122.02,121.97,121.31,118.72,111.26,45.95,34.70,29.93。
HRMS:MH+＝426.10960(在理论上＝426.10937)
合成2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ161)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-氟苯磺酰氯(195mg，1mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，1mmol)和Et3N(0.28mL，2mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生320mg(89％)2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.82(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.49-7.45(m,3H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(p,J＝6.8Hz,2H),3.65(d,J＝11.9Hz,3H),2.91-2.80(m,1H),2.42(m,2H),2.08(d,J＝14.6Hz,1H),1.87-.1.74(m,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.27,163.78,157.16,143.27,132.37(d,J＝2.5Hz),130.97(t,J＝10.7Hz),122.05,121.31,118.90–118.57(m),117.06(dd,J＝22.5,12.1Hz),111.26(d,J＝10.4Hz),45.97,34.81,29.92。
HRMS:MH+＝360.11784(在理论上＝360.11765)
合成2-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ162)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-三氟甲基苯磺酰氯(294mg，1.2mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(201mg，1mmol)和Et3N(0.28mL，2mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生259mg(63％)2-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.03–7.96(m,4H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.18–6.98(m,2H),3.70(d,J＝11.9Hz,2H),2.91-2.85(m,1H),2.52(t,J＝11.6Hz,2H),2.09(d,J＝13.5Hz,2H),1.88-1.86(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.13,143.24,140.06,134.63,133.30,132.98,128.88,127.08,125.26,122.07,121.32,118.73,111.27,45.94,34.67,29.96。
HRMS MH+＝410.11482(在理论上＝410.11446)
合成2-(1-((3,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ190)
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含3,4-二氟苯磺酰氯(110mg，0.52mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.49mmol)和Et3N(0.14mL，1mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生120mg(65％)呈白色固体状的2-(1-((3,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.92(ddd,J＝9.7,7.4,2.2Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),3.75-3.70(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.58(td,J＝11.8,2.5Hz,2H),2.13(dd,J＝13.5,3.0Hz,2H),1.94–1.79(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.17,143.31,134.68,133.36,125.87(dd,J＝8.1,4.2Hz),122.10,121.36,119.40,119.22,118.78,118.52,117.98,117.78,46.02,34.83,29.96。
HRMS:MH+＝378.10806(在理论上＝378.10823)
合成2-(1-((4-苯氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-苯氧基苯磺酰氯(148mg，0.55mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(110mg，0.55mmol)和Et3N(0.16mL，1.14mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生132mg(55％)2-(1-((4-苯氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-4.43(m,3H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,4H),7.07(q,J＝7.3Hz,2H),3.63(d,J＝12.0Hz,2H),2.92-2.80(m,1H),2.43(m,2H),2.08(d,J＝13.1Hz,2H),1.88–1.74(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.42,157.21,155.10,143.26,134.63,130.99,130.76,130.59,130.34,129.78,125.94–124.93(m),122.11,121.37,120.62(d,J＝12.4Hz),118.73(d,J＝24.1Hz),118.05(d,J＝12.9Hz),111.28(d,J＝22.4Hz),46.00,34.85(d,J＝10.6Hz),29.89(d,J＝25.8Hz)。
HRMS:MH+＝434.15324(在理论上＝434.15329)
合成4-((4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈(AZ193)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-氰基苯磺酰氯(111mg，0.55mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(110mg，0.55mmol)和Et3N(0.16mL，1.14mmol)的CH2Cl2(5mL)。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤，并且在真空中干燥残余物，从而产生120mg(60％)呈白色固体状的4-((4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.07(p,J＝7.1Hz,1H,元耦合(J＝1.3Hz),3.69(dt,J＝11.2,2.9Hz,2H),2.94-2.82(m,1H),2.54(td,J＝11.8,2.7Hz,2H),2.08(dd,J＝13.7,3.5Hz,2H),1.80(qd,J＝11.6,4.0Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.10,143.24,140.36,134.63,134.01(d,J＝15.4Hz),128.61(d,J＝21.9Hz),122.09,121.30,118.74(d,J＝23.7Hz),118.10,115.96,111.28(d,J＝23.4Hz),45.92(t,J＝21.8Hz),34.72(d,J＝9.6Hz),29.94(dd,J＝15.3,11.0Hz)。
HRMS:MH+＝367.1220)(在理论上＝367.12232)
合成2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-(苯甲基氧基)苯甲醛(88mg，0.42mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.50mmol)的二氯乙烷(3mL)。向以上混合物中，添加AcOH(24μL，0.42mmol)。在室温下搅拌反应1小时。向混合物中，历经2小时的时期分批添加Na(OAc)3BH(264mg，1.25mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入H2O中，并且将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着旋转蒸发。通过制备型TLC，用含10％MeOH的CH2Cl2纯化粗物质以产生118mg(60％)呈白色固体状的2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(dt,J＝6.7,3.3Hz,2H),7.42(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.30(m,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(dt,J＝6.7,3.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),5.05(s,2H),3.68(s,2H),3.24–3.10(m,2H),3.12–2.97(m,1H),2.40–2.17(m,2H),2.07(d,J＝17.0Hz,4H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ158.72,156.96,138.17,136.77,131.52,131.01,128.88,128.28,127.72,127.15,126.59(d,J＝13.1Hz),122.47,122.01,114.86(d,J＝6.6Hz),71.09–67.89(m),61.59(t,J＝21.5Hz),52.47(d,J＝36.8Hz),35.98,30.30–28.26(m)。
HRMS:MH+＝398.2227(在理论上＝398.2227)
合成2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)
在配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛(190mg，0.83mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.99mmol)的二氯乙烷(6mL)。向以上混合物中，添加AcOH(48μL，0.82mmol)。在室温下搅拌反应1小时。向混合物中，历经2小时的时期分批添加Na(OAc)3BH(528mg，2.50mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入H2O中，并且将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着旋转蒸发。通过制备型TLC，用含10％MeOH的CH2Cl2纯化粗物质以产生240mg(59％)2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),7.53(dt,J＝6.3,3.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(dt,J＝6.0,3.1Hz,2H),6.97(d,J＝9.1Hz,2H),6.92–6.85(m,2H),3.83(s,2H),3.79(s,3H),3.33–3.12(m,3H),2.51–2.27(m,4H),2.04-2.02(m,2H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ159.30,156.51,156.26,149.23,137.80,132.18,131.62,125.47,122.63,122.15,121.32,121.20,117.30,115.10,114.93,114.52,60.77(d,J＝33.6Hz),55.53,53.65–49.66(m),35.20(d,J＝11.6Hz),31.21–27.22(m),23.28–21.84(m)。
HRMS:MH+＝414.2175(在理论上＝414.2176)
合成2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加含4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(176mg，0.83mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.99mmol)的二氯乙烷(6mL)。向以上混合物中，添加AcOH(48μL，0.82mmol)。在室温下搅拌反应1小时。向混合物中，历经2小时的时期分批添加Na(OAc)3BH(528mg，2.50mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入H2O中，并且将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着旋转蒸发。通过制备型TLC，用含10％MeOH的CH2Cl2纯化粗物质以产生293mg(74％)2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.53(dt,J＝6.5,3.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(dt,J＝6.6,3.6Hz,2H),7.08–6.93(m,4H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),3.74(s,2H),3.22–3.02(m,3H),2.40–2.20(m,4H),2.05–1.97(m,2H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ176.57,160.25,158.0,157.84,156.80,152.17,137.94,131.94,131.37,127.84,122.58,122.09,120.98(dd,J＝11.7,8.3Hz),117.88,116.41(t,J＝22.8Hz),115.09,114.49,62.80–58.09(m),54.49–50.01(m),35.57,31.47–26.83(m)。
HRMS:MH+＝402.1975(在理论上＝402.1976)
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(AZ217)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(3.12g，15.5mmol)、Et3N(4.32mL，31mmol)和62mL CH2Cl2。向以上溶液中，缓慢添加3,5-二甲氧基苯甲酰氯(3.11g 15.5mmol)，并且在室温下继续搅拌8小时。接着使反应混合物旋转蒸发以产生5.7g米色固体作为粗物质。在EtOAc中搅拌粗物质30分钟，过滤，并且将固体用大量EtOAc洗涤并在真空中干燥以产生4.6g(81％)白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.02(bs,1H),7.79–7.52(m,1H),7.49–7.30(m,1H),7.21(dt,J＝5.9,2.5Hz,2H),6.54(d,J＝2.3Hz,2H),6.49(t,J＝2.3Hz,1H),4.88–4.66(m,1H),4.06–3.88(m,1H),3.75(s,6H),3.18(ddq,J＝11.5,7.6,3.7Hz,2H),3.04–2.84(m,1H),2.20–2.06(m,2H),2.06–1.84(m,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.31,160.98,156.34,137.58,122.31,104.63,101.63,77.22,55.46,47.61,42.08,36.83,31.45,30.44。LCMS:预期值：366(M+H)+；实测值：366。HRMS:-实测值：366.18102(M+H)+；在理论上＝366.18122。
合成(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ209)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(269mg，1.5mmol)于0.2mL DMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将DI水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生209mg(45％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84–7.71(m,1H),7.39–7.31(m,1H),7.31–7.25(m,2H),6.59(d,J＝2.3Hz,2H),6.52(t,J＝2.3Hz,1H),4.89(bs,1H),4.07(d,J＝7.5Hz,2H),4.05–3.95(m,2H),3.84(s,6H),3.51(d,J＝4.8Hz,2H),3.34(td,J＝11.5,2.9Hz,2H),3.17–3.04(m,2H),2.95(dd,J＝29.1,0.6Hz,1H),2.18(dddd,J＝16.1,12.6,8.6,3.2Hz,2H),2.10-1.82(m,2H),1.63–1.40(m,4H),1.19(q,J＝5.5Hz,1H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.06,160.90,156.70,142.48,137.85,134.90,122.46,122.22,119.51,109.70,104.59,101.83,67.36,55.54,50.84,49.27,36.06,34.59,30.82。(一个脂族峰似乎隐藏在溶剂峰区域中)。LCMS:预期值：464(M+H)+；实测值：464。HRMS:-实测值：464.25518(M+H)+；在理论上＝464.25438。
合成(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ210)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将2-(溴甲基)四氢呋喃(248mg，1.5mmol)于0.2mL DMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将DI水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生223mg(50％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.36(dt,J＝6.8,3.6Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),6.60(d,J＝2.2Hz,2H),6.51(t,J＝2.3Hz,1H),4.99–4.79(m,1H),4.42–4.30(m,1H),4.30–4.18(m,2H),4.10–3.93(m,1H),3.84(s,6H),3.89–3.79(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.32(t,J＝7.7Hz,1H),3.27–3.04(m,1H),3.05–2.82(m,1H),2.33–1.81(m,6H),1.80–1.53(m,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.04,160.88,138.04,122.46,119.28,109.65,104.56,101.84,77.66,77.23,68.27,55.57,34.43,31.21,29.19,25.69。LCMS:预期值：450(M+H)+；实测值：450。HRMS:-实测值：450.23948(M+H)+；在理论上＝；450.23873。
合成(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(AZ211)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将(溴甲基)环丙烷(203mg，1.5mmol)于0.2mLDMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生201mg(48％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82–7.70(m,1H),7.43–7.33(m,1H),7.31–7.21(m,2H),6.59(d,J＝2.3Hz,2H),6.51(t,J＝2.3Hz,1H),4.87(bs,1H),4.10(d,J＝6.5Hz,2H),4.01-3.93(bs,1H),3.84(s,6H),3.14(tt,J＝11.2,3.9Hz,2H),2.99(bs,1H),2.19(qd,J＝12.3,11.9,4.2Hz,2H),1.96-1.72(m,2H),1.36–1.12(m,1H),0.67(q,J＝5.4Hz,2H),0.44(q,J＝5.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.04,160.89,156.39,142.55,137.94,135.02,122.34,122.03,119.37,109.67,104.58,101.81,77.23,55.54,47.59,34.62,31.39,11.64,4.45。LCMS:预期值：420(M+H)+；实测值：420。HRMS:-实测值：420.22864(M+H)+；在理论上＝420.22817。
合成(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ212)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将1-溴-2-甲基丙烷(206mg，1.5mmol)于0.2mLDMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生210mg(50％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81–7.69(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.30–7.24(m,2H),6.59(d,J＝2.3Hz,2H),6.52(t,J＝2.3Hz,1H),4.89(bs,1H),4.01(bs,1H),3.98(d,J＝7.6Hz,2H),3.84(s,6H),3.52(s,1H),3.11(tt,J＝11.3,3.9Hz,2H),3.05–2.89(m,1H),2.34–2.12(m,2H),2.13–1.73(m,2H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.03,160.89,156.77,142.50,137.94,135.04,122.25,122.00,119.37,109.87,104.84,101.82,55.55,50.94,34.62,29.38,20.28。LCMS:预期值：422(M+H)+；实测值：422。HRMS:-实测值：422.24438(M+H)+；在理论上＝422.24382。
合成(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ213)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将1-溴-2-甲氧基乙烷(208mg，1.5mmol)于0.2mLDMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生307mg(72％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90–7.65(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.30–7.22(m,2H),6.59(d,J＝2.3Hz,2H),6.51(t,J＝2.3Hz,1H),4.87(bs,1H),4.37(t,J＝5.3Hz,2H),4.03(bs,1H),3.83(s,6H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.28(s,3H),3.28–3.21(m,1H),3.06(m,2H),2.19–2.06(m,3H),1.96(bs,1H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.01,160.87,157.51,142.63,138.05,134.55,122.32,119.46,109.24,104.57,101.79,70.62,59.19,55.54,43.72,34.28。LCMS:预期值：424(M+H)+；实测值：424。HRMS:-实测值：424.22374(M+H)+；在理论上＝424.22308。
合成(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ214)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(379mg，1.5mmol)于0.2mL DMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生301mg(66％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(d,J＝6.0Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.30(m,1H),7.26(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝6.1Hz,2H),6.55(d,J＝2.3Hz,2H),6.50(t,J＝2.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.81(bs,1H),4.16–3.89(m,1H),3.82(d,J＝0.9Hz,6H),3.02(ddt,J＝11.4,7.5,3.8Hz,2H),2.93(bs,1H),2.21–2.08(m,2H),1.96(s,1H),1.86(s,1H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.06,160.91,156.50,150.64,144.94,137.74,134.80,123.00(d,J＝33.5Hz),120.74,119.79,109.39,104.58,101.75,55.53,36.72,36.51,34.52,31.45。LCMS:预期值：457(M+H)+；实测值：457。HRMS:-实测值：457.22397(M+H)+；在理论上＝457.22342。
合成(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ215)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将1-(溴甲基)-3-氟苯(284mg，1.5mmol)于0.2mLDMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生203mg(43％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(ddd,J＝7.9,1.3,0.8Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.25(dd,J＝6.8,1.2Hz,2H),7.01(tdd,J＝8.4,2.7,1.1Hz,1H),6.82(ddd,J＝7.8,1.7,0.9Hz,1H),6.75(dt,J＝9.3,2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,2H),6.50(t,J＝2.3Hz,1H),5.41(s,2H),4.81(bs,1H),4.04–3.87(m,1H),3.83(s,6H),3.06(tt,J＝11.3,3.8Hz,2H),3.00–2.79(m,1H),2.18–2.03(m,2H),2.04–1.72(m,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.02,160.88,156.64,142.52,138.60,137.86,135.02,130.89,122.92,122.52,121.46,119.66,115.17(d,J＝21.0Hz),113.10(d,J＝22.3Hz),109.50,104.57,101.78,55.52,46.29,34.69。LCMS:预期值：474(M+H)+；实测值：474。HRMS:-实测值：474.21917(M+H)+；在理论上＝474.21875。
合成(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(AZ216)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮(366mg，1mmol)、NaH(60％于油中，87mg，2.18mmol)和2.6mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将(溴甲基)环丁烷(224mg，1.5mmol)于0.2mLDMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物回流4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。接着使反应混合物在80℃下搅拌4小时。使用combiflash纯化系统，采用含0-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生219mg(51％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78–7.71(m,1H),7.42–7.33(m,1H),7.26(ddt,J＝6.2,2.4,1.1Hz,2H),6.59(s,2H),6.51(s,1H),4.89(bs,1H),4.19(d,J＝6.9Hz,2H),4.11–3.98(m,1H),3.83(s,6H),3.12(tt,J＝11.2,3.9Hz,2H),2.99(bs,1H),2.91–2.74(m,1H),2.24–2.11(m,2H),2.12–1.96(m,2H),1.96–1.69(m,6H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.02,160.89,156.52,142.49,137.95,135.07,122.25,121.99,119.32,109.71,104.58,101.82,55.54,48.37,36.24,34.60,31.35,26.58,18.27。LCMS:预期值：434(M+H)+；实测值：434。HRMS:-实测值：434.24401(M+H)+；在理论上＝434.24382。
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)：
向配备有磁性搅拌棒和氮气进口的圆底烧瓶中，添加4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(1.14g，4.13mmol)、HATU(3.14g，8.26mmol)和DIPEA(2.16mL，12.4mmol)于5mL DMF中的混合物。向以上溶液中，添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.97mmol)。在室温下搅拌混合物24小时。向混合物中，添加饱和NaHCO3水溶液，并且将水相用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，通过旋转蒸发来移除，并且通过combiflash柱色谱法纯化粗物质并用含5％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生406mg(18％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.07(s,1H),7.65(bs,1H),7.29(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.22-7.08(m,4H),6.97(d,J＝1.8Hz,2H),6.86(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.67(bs,1H),3.77(s,3H),3.28-2.84(m,3H),2.36–1.60(m,5H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.46,164.17,161.75,156.50,149.58,149.24,139.06(d,J＝7.4Hz),130.20(d,J＝8.2Hz),128.45,122.54(d,J＝3.1Hz),119.67,115.03,114.82,114.14,113.92,113.02,110.98,70.10,55.99(d,J＝5.9Hz),36.84。LCMS:预期值：460(M+H)+；实测值：460。
合成(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ218)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加叔丁基(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(140mg，0.3mmol)、NaH(60％于油中，27mg，0.68mmol)和1mL DMF，接着在室温下搅拌2小时。接着将2-(溴甲基)四氢呋喃(74.26mg，0.74mmol)的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌5小时。接着将DI水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。接着过滤粘性固体，然后用水洗涤以产生粗产物。使用combiflash纯化系统，用含2-5％MeOH的CH2Cl2纯化粗固体以产生60mg(36％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(s,1H),7.42–7.31(m,2H),7.28–7.26(m,2H),7.25–7.16(m,2H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.93-4.61(bs,1H),4.46–4.28(m,2H),4.31–4.15(m,2H),3.96(s,3H),3.87–3.70(m,2H),3.32(t,J＝11.2Hz,1H),3.06(bs,2H),2.19(bs,2H),2.13–1.81(m,5H),1.63(dq,J＝12.0,8.0Hz,1H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.28,164.24,161.80,157.47,149.61,148.96,139.36(d,J＝7.3Hz),130.17(d,J＝8.3Hz),129.22,122.58(d,J＝2.9Hz),119.78,119.24,114.86(d,J＝21.1Hz),114.09(d,J＝22.1Hz),113.19,111.18,109.65,77.66,70.20(d,J＝1.9Hz),68.27,56.16,53.44,47.37,34.47,31.28,29.20,25.69。LCMS:预期值：544(M+H)+；实测值：544。HRMS:-实测值：544.26187(M+H)+；在理论上＝544.64685。
合成(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ219)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加叔丁基(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(266mg，0.58mmol)、NaH(60％于油中，51mg，1.28mmol)和1.5mL DMF，接着在室温下搅拌2小时。接着将1-溴-2-甲氧基乙烷(121mg，0.87mmol)的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌5小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。接着过滤粘性固体，然后用水洗涤以产生粗产物。使用combiflash纯化系统，用含2-5％MeOH的CH2Cl2纯化粗固体以产生77mg(26％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80–7.70(m,1H),7.40–7.31(m,2H),7.31–7.24(m,2H),7.24–7.16(m,2H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.18(s,2H),4.83(d,J＝48.6Hz,1H),4.37(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.28(s,3H),3.27-3.23(m,1H),3.18–2.88(m,2H),2.15(qd,J＝12.6,3.7Hz,2H),2.03(bs,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.25,164.24,161.79,157.55,149.28(d,J＝65.0Hz),142.59,139.32,134.55,130.17(d,J＝8.2Hz),129.22,124.53–120.46(m),119.59(d,J＝34.0Hz),114.86(d,J＝21.1Hz),114.09(d,J＝22.1Hz),113.18,111.18,109.28,77.26,70.61,70.19(d,J＝1.9Hz),59.19,56.13,43.72,34.31,31.31。LCMS:预期值：518(M+H)+；实测值：518。HRMS:-实测值：518.24643(M+H)+；在理论上＝518.60885。
合成4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(5g，24.8mmol)、1M NaOH(水溶液)(57mL，57mmol)和EtOH(19mL)。将Boc酸酐(10.84g，49.7mmol)缓慢添加至反应混合物中。使反应升温至室温，并且使其在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，接着在真空中干燥。将固体用大量水洗涤，随后用1:1Et2O-己烷洗涤，接着在真空中干燥以产生7.3g(49％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.61(s,1H),7.79–7.66(m,1H),7.46–7.37(m,1H),7.37–7.19(m,2H),4.26(bs,2H),3.14(tt,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.90(bs,2H),2.30–1.82(m,4H),1.50(d,J＝2.5Hz,9H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ157.00,154.75,142.97,133.81,122.58,122.02,119.02,110.69,79.93,36.98,28.47,28.15。LCMS:预期值：302(M+H)+；实测值：302。
合成4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.72g，5.71mmol)、NaH(60％于油中，500mg，12.5mmol)和15mL DMF，接着在室温下搅拌2小时。接着将1-(溴甲基)-3-氟苯(1.62g，8.57mmol)于1mLDMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物回流持续过夜小时数。接着将饱和NaHCO3溶液添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。将水相用EtOAc萃取(x3)。使用combiflash纯化系统，用含2-5％MeOH的CH2Cl2纯化粗固体以产生2g(86％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80(ddd,J＝7.9,1.3,0.7Hz,1H),7.33–7.17(m,4H),6.99(tdd,J＝8.4,2.6,0.9Hz,1H),6.81(ddt,J＝7.6,1.7,0.9Hz,1H),6.74(dt,J＝9.4,2.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.25(bs,2H),3.02–2.87(m,1H),2.80(bs,2H),2.03(bs,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,2H),1.48(s,9H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ164.42,161.96,157.20,154.50,142.59,138.65(d,J＝6.9Hz),135.03,130.78(d,J＝8.2Hz),122.55(d,J＝37.2Hz),121.51(d,J＝3.0Hz),119.62,115.06(d,J＝21.2Hz),113.09(d,J＝22.4Hz),109.49,79.60,46.24(d,J＝2.1Hz),34.72,30.83,28.44。LCMS:预期值：410(M+H)+；实测值：410。
合成1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.88mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液是。向以上溶液中，将CF3COOH(3mL)缓慢添加至反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。接着将饱和NaHCO3溶液缓慢添加至反应混合物中。将水相用CH2Cl2萃取(x3)。接着将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，接着在真空中干燥以产生1.51g(100％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.38–7.15(m,4H),7.00(td,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝9.3Hz,1H),5.83(bs,1H),5.40(s,2H),3.56(dt,J＝13.3,4.6Hz,2H),3.16(tt,J＝9.0,4.1Hz,1H),3.02(ddd,J＝13.3,10.0,3.5Hz,2H),2.25–2.00(m,4H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ164.44,161.98,156.10,142.39,138.51,135.04,130.86(d,J＝8.3Hz),122.81(d,J＝47.4Hz),121.48,119.70,115.17(d,J＝21.2Hz),113.06(d,J＝22.6Hz),109.57,46.31(d,J＝2.0Hz),43.63,32.26,28.85。LCMS:预期值：310(M+H)+；实测值：310。
合成环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ220)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.65mmol)、Et3N(0.18mL，1.26mmol)和CH2Cl2(5mL)。将环己烷甲酰氯(95mg，0.65mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将水(15mL)添加至反应混合物中，使各层分离，并且将水相用CH2Cl2(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中干燥以产生粗产物。使用combiflash柱来纯化粗产物，并且用含2％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生158mg(58％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(ddd,J＝7.9,1.3,0.7Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.17(m,2H),7.02(tdd,J＝8.4,2.6,0.9Hz,1H),6.82(ddq,J＝7.6,1.7,0.8Hz,1H),6.75(dt,J＝9.4,2.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.75(d,J＝13.5Hz,1H),4.09(d,J＝13.7Hz,1H),3.12(t,J＝12Hz,1H),2.51(tt,J＝11.5,3.3Hz,1H),2.65(t,J＝12Hz,1H),2.51(tt,J＝11.5,3.3Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.03–1.69(m,8H),1.55(q,J＝11.7Hz,2H),1.39–1.15(m,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ174.44,164.45,161.98,156.79,142.53,138.56,135.03,130.83(d,J＝8.3Hz),122.66(d,J＝39.0Hz),121.49(d,J＝3.0Hz),119.67,115.13(d,J＝21.2Hz),113.09(d,J＝22.3Hz),109.50,46.28,45.22,41.46,40.50,34.82,31.22(d,J＝15.4Hz),29.48(d,J＝44.1Hz),25.88(d,J＝2.3Hz)。LCMS:预期值：420(M+H)+；实测值：420。HRMS:-实测值：420.24515(M+H)+；在理论上＝420.24457。
合成环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ221)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.65mmol)、Et3N(0.18mL，1.26mmol)和CH2Cl2(5mL)。将环丙烷甲酰氯(68mg，0.65mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将水(15mL)添加至反应混合物中，使各层分离，并且将水相用CH2Cl2(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中干燥以产生粗产物。使用combiflash柱来纯化粗产物，并且用含2％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生110mg(45％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(ddd,J＝7.9,1.3,0.7Hz,1H),7.35–7.18(m,4H),7.01(tdd,J＝8.4,2.6,0.9Hz,1H),6.82(ddq,J＝7.7,1.7,0.8Hz,1H),6.75(dt,J＝9.4,2.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.71(d,J＝13.0Hz,1H),4.39(d,J＝18.3Hz,1H),3.22(t,J＝12.9Hz,1H),3.06(tt,J＝11.2,4.0Hz,1H),2.73(t,J＝12.9Hz,1H),2.33–2.14(m,1H),1.94-1.75(m,3H),1.78(tt,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.02(dd,J＝7.9,2.1Hz,2H),0.78(dd,J＝7.9,2.1Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ171.75,164.45,161.99,156.82,142.55,138.60(d,J＝7.0Hz),135.03,130.83(d,J＝8.3Hz),122.65(d,J＝38.9Hz),121.49(d,J＝3.0Hz),119.67,115.13(d,J＝21.2Hz),113.09(d,J＝22.4Hz),109.50,46.28,34.78,31.05,11.02,7.31。LCMS:预期值：378(M+H)+,400(M+Na)+；实测值：378和400。HRMS:-实测值：378.19799(M+H)+；在理论上＝378.19762。
合成环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ222)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.65mmol)、Et3N(0.18mL，1.26mmol)和CH2Cl2(5mL)。将环戊烷甲酰氯(86mg，0.65mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将水(15mL)添加至反应混合物中，使各层分离，并且将水相用CH2Cl2(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中干燥以产生粗产物。使用combiflash柱来纯化粗产物，并且用含2％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生147mg(56％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),7.03(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.82(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),6.75(d,J＝9.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.74(d,J＝13.5Hz,1H),4.09(d,J＝13.5Hz,1H),4.05(d,J＝12.8Hz,2H),3.48(td,J＝11.8,2.2Hz,2H),3.16(t,J＝12.9Hz,1H),3.05(t,J＝12.9Hz,1H),2.78(ddt,J＝11.3,7.5,3.8Hz,1H),2.69(t,J＝12.4Hz,1H),2.32–2.14(m,1H),2.07–1.75(m,5H),1.65(t,J＝17.1Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ174.39,164.45,161.99,156.71,138.47,134.90,130.86(d,J＝8.2Hz),122.81(d,J＝37.5Hz),121.48(d,J＝3.0Hz),119.56,115.19(d,J＝21.2Hz),113.09(d,J＝22.4Hz),109.56,53.44,46.33,45.30,41.67,41.11,34.85,31.07,30.18(d,J＝40.9Hz),26.04。LCMS:预期值：406(M+H)+,428(M+Na)+；实测值：406和428。HRMS:-实测值：406.22953(M+H)+；在理论上＝406.22892。
合成(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(AZ223)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg，0.65mmol)、Et3N(0.18mL，1.26mmol)和CH2Cl2(5mL)。将四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(97mg，0.65mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将水(15mL)添加至反应混合物中，使各层分离，并且将水相用CH2Cl2(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中干燥以产生粗产物。使用combiflash柱来纯化粗产物，并且用含2％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生82mg(30％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),7.03(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.82(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),6.75(d,J＝9.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.74(d,J＝13.5Hz,1H),4.05(d,J＝12.5Hz,3H),3.48(t,J＝10.7Hz,2H),3.16(t,J＝12.9Hz,1H),3.05(d,J＝11.2Hz,1H),2.78(tt,J＝11.3,3.8Hz,1H),2.69(t,J＝12.4Hz,1H),2.20(bs,1H),2.03–1.78(m,5H),1.65(t,J＝17.1Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ172.66,164.46,162.00,156.43,130.91(d,J＝8.2Hz),121.47(d,J＝3.0Hz),119.49,115.27(d,J＝20.5Hz),113.10(d,J＝22.4Hz),109.61,67.28,46.38,45.17,41.61,37.62,34.69,31.03,29.16(d,J＝32.6Hz)。LCMS:预期值：422(M+H)+,444(M+Na)+；实测值：422和444。HRMS:-实测值：422.2429(M+H)+；在理论上＝422.22383。
合成(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ224)：
添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(900mg，2.91mmol)、Et3N(0.81mL，5.67mmol)和CH2Cl2(15mL)。将3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(603mg，3.20mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。将水(30mL)添加至反应混合物中，使各层分离，并且将水相用CH2Cl2(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中干燥以产生粗产物。使用combiflash柱来纯化粗产物，并且用含2％MeOH的CH2Cl2洗脱所需产物以产生826mg(62％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.19(m,6H),7.01(dt,J＝12.2,7.3Hz,2H),6.82(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,1H),5.43(s,2H),4.96–4.35(m,1H),4.48–4.01(m,1H),3.94(s,3H),3.09(ddt,J＝11.0,6.9,3.7Hz,2H),3.00(bs,1H),2.26–2.08(m,2H),1.90(d,J＝13.3Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.12,164.45,161.99,156.42,153.10,150.63,149.00(d,J＝10.7Hz),130.92(d,J＝8.2Hz),128.31(d,J＝5.5Hz),123.76(d,J＝3.7Hz),123.22,121.48(d,J＝3.1Hz),119.46,115.54(d,J＝19.6Hz),115.29(d,J＝21.1Hz),113.22,113.05–112.92(m),109.64,56.29,46.40,34.66,30.95。LCMS:预期值：462(M+H)+,484(M+Na)+；实测值：462和484。HRMS:-实测值：462.19962(M+H)+；在理论上＝462.19876。
合成(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(745mg，1.61mmol)于CH2Cl2(75mL)中的溶液。向以上溶液中，在0℃下缓慢添加BBr3(1.5mL，15.23mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时(反应通过TLC来监测)。使反应混合物冷却至0℃，随后缓慢添加30mL 30％NH4OH(水溶液)(pH＝9)。接着使反应升温至室温，并且搅拌2小时。接着将反应混合物倾入分液漏斗中，并且使各层分离。接着将水相用CH2Cl2(25mL x 3)萃取。分离合并的有机层，接着在真空中干燥以产生700mg(97％)所需化合物，其足够纯净以在步骤中使用。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(ddd,J＝7.9,1.4,0.7Hz,1H),7.28–7.24(m,4H),7.19(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.3,2.0,0.7Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),6.83(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),6.78(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),5.47(s,2H),3.23–3.05(m,1H),2.98(bs,2H),2.29–2.05(m,3H),1.95–1.72(m,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.45,164.44,161.97,156.45,152.21,149.81,146.17(d,J＝13.4Hz),138.10(d,J＝6.9Hz),134.49,130.97(d,J＝8.3Hz),127.35,124.01(d,J＝3.2Hz),123.51,123.20,121.53(d,J＝3.0Hz),119.10,117.76,115.40(dd,J＝20.3,8.5Hz),113.16(d,J＝22.4Hz),109.83,46.52,34.62,30.84。LCMS:预期值：448(M+H)+；实测值：448。
合成(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ225)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(150mg，0.335mmol)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。向以上溶液中，添加1-(溴甲基)-3-氟苯(69mg，0.365mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将水(20mL)添加至反应混合物中，接着将水相用CH2Cl2(15mL x 3)萃取。分离合并的有机层，接着在真空中干燥，并且使用combiflash柱色谱法来纯化粗物质。用含30％EtOAc的己烷移除过量1-(溴甲基)-3-氟苯，并且用含0-1％MeOH的CH2Cl2洗脱纯净且所需的产物以产生72mg(39％)黄色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.29(m,3H),7.28–7.15(m,6H),7.13–6.90(m,3H),6.82(ddq,J＝7.7,1.7,0.8Hz,1H),6.75(ddd,J＝9.4,2.5,1.7Hz,1H),5.42(s,2H),5.18(s,2H),5.04–3.52(m,2H),3.46–2.82(m,3H),2.15(q,J＝12.6Hz,2H),1.89(d,J＝13.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.94(d,J＝1.8Hz),164.33(d,J＝23.4Hz),161.87(d,J＝21.7Hz),156.47,153.47,151.00,147.72(d,J＝10.6Hz),138.58(d,J＝7.3Hz),138.45,134.87,130.89(d,J＝8.3Hz),130.28(d,J＝8.3Hz),129.14(d,J＝5.7Hz),123.65(d,J＝3.6Hz),123.10,122.71(d,J＝3.0Hz),121.48(d,J＝3.0Hz),119.54,115.80(d,J＝19.8Hz),115.46–114.92(m),114.20(d,J＝22.3Hz),113.10(d,J＝22.4Hz),109.60,77.24,70.44(d,J＝1.9Hz),46.35,34.60,31.43.LC-MS:预期值：556(M+H)+,实测值：556。HRMS:-实测值：556.22218(M+H)+；在理论上＝556.22064。
合成(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ0715)
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(150mg，0.335mmol)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。向以上溶液中，添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(60mg，0.335mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将水(20mL)添加至反应混合物中，接着将水相用CH2Cl2(15mL x 3)萃取。分离合并的有机层，接着在真空中干燥，并且使用combiflash柱色谱法来纯化粗物质。用含30％EtOAc的己烷移除过量4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃，并且用含0-1％MeOH的CH2Cl2洗脱纯净且所需的产物以产生26mg(14％)黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.17(m,4H),7.06–6.93(m,2H),6.82(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),6.75(dt,J＝9.4,2.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.11–3.98(m,2H),3.91(d,J＝6.5Hz,2H),3.69–3.23(m,3H),3.09(s,2H),2.23–2.00(m,3H),1.99–1.84(m,2H),1.87–1.70(m,3H),1.59–1.36(m,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.10,164.45,162.51,161.98,156.47,153.30,150.84,148.48,148.37,130.94,130.86,128.45,128.39,123.71,123.68,123.14,122.76,121.50,121.47,119.52,115.75,115.55,115.35,115.14,114.28,114.26,113.21,112.99,109.61,73.88,67.53(d,J＝2.8Hz),49.85,46.36,35.04,34.64,31.43,30.65,29.58.LC-MS:预期值：546(M+H)+,实测值：546。
合成(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ226)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(150mg，0.335mmol)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。向以上溶液中，添加(溴甲基)环丙烷(46mg，0.340mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将水(20mL)添加至反应混合物中，接着将水相用CH2Cl2(15mL x 3)萃取。分离合并的有机层，接着在真空中干燥，并且使用combiflash柱色谱法来纯化粗物质。用含30％EtOAc的己烷移除过量(溴甲基)环丙烷，并且用含0-1％MeOH的CH2Cl2洗脱纯净且所需的产物以产生65mg(39％)黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.13(m,6H),7.08–6.90(m,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝10.4Hz,1H),5.42(s,2H),5.07–3.95(m,2H),3.92(d,J＝7.0Hz,2H),3.10-2.90(m,2H),2.20-2.10(m,2H),1.89(d,J＝13.8Hz,2H),1.45–1.06(m,2H),0.69(q,J＝6.0,5.4Hz,2H),0.39(q,J＝6.0,5.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.79–167.73(m),163.35–162.02(m),153.36,148.48,146.10,142.55,138.06,134.73,130.88(d,J＝8.3Hz),128.32,123.67(d,J＝4.1Hz),123.08,122.65,121.48(d,J＝3.0Hz),119.54,115.63(d,J＝19.7Hz),114.63,113.10(d,J＝22.5Hz),109.59,74.31,46.35,36.49,31.43,10.14,3.34.LC-MS:预期值：502(M+H)+,实测值：502。HRMS:-实测值：502.23122(M+H)+；在理论上＝502.23006。
合成(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ227)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(150mg，0.335mmol)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。向以上溶液中，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(47mg，0.340mmol)的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将水(20mL)添加至反应混合物中，接着将水相用CH2Cl2(15mL x 3)萃取。分离合并的有机层，接着在真空中干燥，并且使用combiflash柱色谱法来纯化粗物质。用含30％EtOAc的己烷移除过量1-溴-2-甲氧基乙烷，并且用含0-1％MeOH的CH2Cl2洗脱纯净且所需的产物以产生116mg(68％)黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(ddd,J＝7.9,1.3,0.8Hz,1H),7.37–7.14(m,6H),7.05–6.94(m,2H),6.81(ddt,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),6.77–6.69(m,1H),5.41(s,2H),5.08–4.25(m,2H),4.31–4.16(m,2H),3.88–3.70(m,1H),3.46(s,3H),3.21–2.90(m,3H),2.27–2.05(m,2H),1.88(d,J＝13.3Hz,2H)。1个缺失(可隐藏在高-OCH3峰之后)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.02(d,J＝1.8Hz),164.42,162.50,161.96,153.37,150.91,148.20(d,J＝10.6Hz),142.33,138.52(d,J＝6.9Hz),134.97,130.86(d,J＝8.3Hz),128.82(d,J＝5.7Hz),123.61(d,J＝3.7Hz),122.97,122.57,121.49(d,J＝3.0Hz),119.59,116.10–114.55(m),113.08(d,J＝22.4Hz),109.57,70.77,68.97,59.31,46.29(d,J＝2.1Hz),36.47,31.41.LC-MS:预期值：506(M+H)+,实测值：506。HRMS:-实测值：506.22605(M+H)+；在理论上＝506.22497。
合成(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(AZ228)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(2.5g，12.42mmol)、Et3N(1.8mL，12.56mmol)和CH2Cl2(50mL)。将3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(2.34g，12.41mmol)缓慢添加至反应混合物中。使反应升温至室温，并且使其在室温下搅拌10分钟。过滤形成的固体，接着在真空中干燥。将固体用大量CH2Cl2洗涤，接着在真空中干燥以产生3.10g(71％)纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.29–7.20(m,2H),7.19–7.06(m,2H),4.41(bs,1H),3.90(s,3H+1H(隐藏)),3.19(m,3H),2.08(m,2H),1.82(qd,J＝11.9,4.0Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.13,157.64,152.59,150.15,148.55(d,J＝10.3Hz),143.42,134.69,129.11(d,J＝5.8Hz),124.26(d,J＝3.6Hz),121.69(d,J＝72.5Hz),118.78,115.41(d,J＝19.1Hz),114.02(d,J＝2.1Hz),111.31,56.58,36.11。LCMS:预期值：354(M+H)+；实测值：354。HRMS:-实测值：354.16166(M+H)+；在理论上＝354.16123。
合成(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ229)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(250mg，0.71mmol)、NaH(60％于油中，62mg，1.55mmol)和2mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(190mg，1.06mmol)于0.2mL DMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物回流4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，用含2-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生100mg(31％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝6.5Hz,1H),7.42–7.33(m,1H),7.33–7.21(m,4H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.08(d,J＝7.3Hz,2H),4.01(dd,J＝12.3,3.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.34(td,J＝11.5,2.9Hz,2H),3.19–2.96(m,3H),2.34–2.11(m,3H),1.99(d,J＝13.6Hz,2H),1.65–1.38(m,4H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.12,156.58,149.06,128.38,123.80,119.44,115.56(d,J＝19.9Hz),112.99,109.78,67.34,56.30,53.45,49.32,36.04,34.54,31.29,30.81。LCMS:预期值：452(M+H)+；实测值：452。HRMS:-实测值：452.23518(M+H)+；在理论上＝452.23440。
合成(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ230):
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，添加(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(250mg，0.71mmol)、NaH(60％于油中，62mg，1.55mmol)和2mL DMF，并且在室温下搅拌2小时。接着将1-溴-2-甲氧基乙烷(147mg，1.06mmol)于0.2mL DMF中的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物回流4小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。过滤形成的粘性固体，并且用水洗涤。使用combiflash纯化系统，用含2-5％MeOH的CH2Cl2纯化固体以产生60mg(21％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.32–7.22(m,4H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),4.95-4.64(m,1H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.28(s,3H),3.20–2.97(m,2H),2.34–2.10(m,2H),2.07(d,J＝0.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.11,157.40,153.10,150.64,148.93(d,J＝10.6Hz),134.41,128.53(d,J＝5.8Hz),123.76(d,J＝3.6Hz),122.41(d,J＝16.4Hz),119.35,115.55(d,J＝19.6Hz),112.96(d,J＝2.1Hz),109.33,70.55,60.41,56.29,43.80,34.24,31.22,21.07,14.21。LCMS:预期值：412(M+H)+；实测值：412。HRMS:-实测值：412.20374(M+H)+；在理论上＝412.20310。
合成(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ233)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加叔丁基(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(250mg，0.54mmol)、NaH(60％于油中，45mg，1.13mmol)和1.5mL DMF，接着在室温下搅拌2小时。接着将(溴甲基)环丁烷(112mg，0.75mmol)的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌5小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。将水添加至反应混合物中，并且将水相用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，接着在真空中干燥。使用combiflash纯化系统，用含2-3％MeOH的CH2Cl2纯化粗固体以产生92mg(32％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82–7.72(m,1H),7.43–7.32(m,2H),7.28(dd,J＝5.1,3.9Hz,2H),7.25–7.14(m,2H),7.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.95–4.27(m,1H),4.20(d,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.22–2.99(m,3H),2.88–2.73(m,1H),2.37–2.12(m,2H),2.13–1.75(m,9H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.29,164.24,162.49,161.80,149.66,149.03,139.36(d,J＝7.3Hz),130.16(d,J＝8.2Hz),129.12,122.58(d,J＝3.0Hz),119.79,119.15,114.85(d,J＝21.1Hz),114.08(d,J＝22.1Hz),113.24,111.23,109.81,70.23,70.21,56.17,48.46,36.46,36.19,31.32,26.57,18.26。LCMS:预期值：528(M+H)+；实测值：528。HRMS:-实测值：528.26735(M+H)+；在理论上＝528.6570。
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ231)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加叔丁基(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(250mg，0.54mmol)、NaH(60％于油中，45mg，1.13mmol)和1.5mL DMF，接着在室温下搅拌2小时。接着将4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(134mg，0.75mmol)的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌5小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。将水添加至反应混合物中，并且将水相用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，接着在真空中干燥。使用combiflash纯化系统，用含2-3％MeOH的CH2Cl2纯化粗固体以产生240mg(79％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81-7.75(m,1H),7.40–7.29(m,4H),7.25–7.17(m,2H),7.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.83-4.24(bs,1H),4.08(d,J＝7.4Hz,2H),4.04–3.97(m,2H),3.96(s,3H),3.34(td,J＝11.5,2.9Hz,2H),3.20–2.99(m,3H),2.34–2.09(m,3H),2.08–1.90(m,2H),1.65(bs,1H),1.60–1.36(m,4H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81-7.75(m,1H),7.40–7.29(m,4H),7.25–7.17(m,2H),7.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.83-4.24(bs,1H),4.08(d,J＝7.4Hz,2H),4.04–3.97(m,2H),3.96(s,3H),3.34(td,J＝11.5,2.9Hz,2H),3.20–2.99(m,3H),2.34–2.09(m,3H),2.08–1.90(m,2H),1.65(bs,1H),1.60–1.36(m,4H)。LCMS:预期值：558(M+H)+；实测值：558。HRMS:-实测值：558.27810(M+H)+；在理论上＝558.27626。
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ232)：
向配备有氮气进口和磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，在0℃下添加叔丁基(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(250mg，0.54mmol)、NaH(60％于油中，45mg，1.13mmol)和1.5mL DMF，接着在室温下搅拌2小时。接着将1-溴-2-甲基丙烷(103mg，0.75mmol)的溶液缓慢添加至以上溶液中。接着使反应混合物在80℃下搅拌5小时。接着将水添加至反应混合物中，并且搅拌15分钟。将水添加至反应混合物中，并且将水相用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，接着在真空中干燥。使用combiflash纯化系统，用含2-3％MeOH的CH2Cl2纯化粗固体以产生141mg(50％)白色固体作为纯净且所需的化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83–7.73(m,1H),7.41–7.32(m,2H),7.32–7.24(m,2H),7.25–7.16(m,2H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.93–4.12(m,1H),3.99(d,J＝7.6Hz,2H),3.96(s,3H),3.22–2.98(m,3H),2.36–2.10(m,3H),1.99(d,J＝13.4Hz,2H),1.64(bs,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.33,164.25,161.80,149.67,149.04,139.36(d,J＝7.4Hz),130.16(d,J＝8.1Hz),129.09,122.58(d,J＝3.0Hz),119.82,114.86(d,J＝21.2Hz),114.25,114.09(d,J＝22.2Hz),113.26,111.24,110.04,70.22(d,J＝2.0Hz),56.20,53.42,51.08,34.69,31.23,29.36,20.25。LCMS:预期值：516(M+H)+；实测值：516。HRMS:-实测值：516.26730(M+H)+；在理论上＝516.26570。
实施例II.
在认识到Nav1.7的丧失可能通过上调内源性类鸦片来导致止痛(参见例如MinettMS等(2012)Nature communications 3:791)的情况下，进行实验以确定本文所述的哌啶基-苯并咪唑化合物是否能够啮合类鸦片系统。值得注意的是，显示AZ194而非AZ208使脑啡肽原的mRNA水平上调(参见图1)。
在全细胞膜片钳电生理学分析中，在大鼠DRG神经元中测试AZ/ReN 155、170、194、205和206，其中ReN 194/也称为AZ194也在人DRG中加以测试(图2)。ReN 194被针对其他NaV通道以及hERG和CaV2.2加以广泛测试，并且显示不抑制这些通道。
图3显示ReN 206似乎是NaV通道的使用依赖性抑制剂。以活性依赖性或使用依赖性方式阻断Na+电流的能力是药物的适用性质，因为这允许优先降低在高频率(即过度激动‘疼痛’神经元)而非低频率激发期间的钠通道可用性。
在神经病变性疼痛的保留性神经损伤(SNI)模型(参见例如Decosterd I和WoolfCJ(2000)Pain 87:149-158)中评估AZ194的功效。在损伤后7-9天，SNI使爪退缩阈值(PWT)显著降低(图4A)。在注射后2–4小时，脊椎施用AZ194使PWT显著增加超过基线后SNI值(图4A)。相比之下，媒介物治疗不使PWT相较于基线后SNI值而增加(图4A)。所述实验也测定AUC以评估历经完整实验持续时间的作用。AUC分析确认相较于经媒介物治疗的受损动物，机械异常性疼痛得以逆转(图4B)。
保留性神经损伤(SNI)。在异氟烷麻醉(5％诱导，2.5％维持，于2L/min空气中)下，将左后大腿的侧表面上的皮肤切开。钝性解剖股二头肌以使坐骨神经的三个末端分支暴露(参见例如Decosterd I和Woolf CJ(2000)Pain 87:149-158)。简要来说，将总腓骨和胫骨分支用4-0丝线紧密结扎，并且在远离结扎处2.0mm处进行轴突切割。假手术动物经受相同手术；然而，使神经暴露而不结扎。对切口进行两层闭合。用5-0可吸收缝合线将肌肉缝合一次，并且对皮肤进行自动钳夹。在任何测试之前都使动物恢复5-7天。
实施例III.
这个实施例描述对CRMP2内的结合口袋的鉴定和表征，在所述结合口袋中，E2泛素缀合酶Ubc9与CRMP2啮合(例如结合、对接)。此外，这个实施例证明特定小分子化合物能够通过所鉴定CRMP2结合口袋来与CRMP2结合，并且不与Ubc9结合。
使用Schrodinger-Glide分子建模软件进行分子对接研究。简要来说，CRMP2的x射线结构(5UQC)用于建模研究。使用Glide程序围绕LYS374残基创建对接栅格使用Glide-XP对接程序进行对接研究，并且使用glide姿态检视器来分析姿态。
图5-图24提供分别描绘在CRMP2结合口袋内的本文所述的化合物(AZ145、AZ159、AZ160、AZ161、AZ162、AZ168、AZ170、AZ172、AZ173、AZ177、AZ178、AZ190、AZ192、AZ193、AZ194、AZ195、AZ198、AZ203、AZ205和AZ206)以及CRMP2结合口袋内的相关氨基酸在相应化合物周围的定位的建模图像。
所述结果指示具有在400至750范围内的分子量、具有以下两种特征的化合物将具有与能够对接(例如结合、啮合等)在所鉴定CRMP2结合口袋内一致的结构特征：
1)一种或多种以下能力：
a)形成氢键合相互作用的能力，其中化合物接受来自Glu377的骨架NH-基团的氢键；
b)形成氢键合相互作用的能力，其中化合物接受来自Lys23的侧链–NH2基团的氢键；
c)形成氢键合相互作用的能力，其中化合物对Gly373的骨架CO-基团贡献氢键；
d)形成氢键合相互作用的能力，其中化合物对Glu377的侧链-COOH基团贡献氢键；
e)形成氢键合相互作用的能力，其中化合物接受来自Arg440的侧链胍基团的氢键；
f)形成氢键合相互作用的能力，其中化合物对Asp376的侧链COOH-基团贡献氢键；
g)与Lys23的侧链–NH2基团形成静电相互作用的能力；以及
h)与Asp376的侧链-COOH基团形成静电相互作用的能力；和
2)与结合口袋的亲脂性结合区形成范德华相互作用以使化合物的一个或多个重原子处于界定所鉴定结合口袋的以下CRMP2残基的任何重原子的范围内的能力：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
如所述图5-图24中所示，CRMP2内的以下氨基酸与CRMP2结合口袋相关：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
图25显示AZ194与CRMP2而非Ubc9结合。1D 1H STD NMR显示在采用探针AZ194的情况下CRMP2的选择性照射共振谱。星号对应于质子。未观察到与Ubc9的结合。在配备有Bruker PABBO400S1探针和可容纳多达96个NMR管的SampleJet圆盘传送带的AVANCE III400Mhz波谱仪上进行NMR。将选择性照射共振激发设置在0.81ppm下(以照射蛋白质甲基)，并且将非选择性照射共振激发设置成30ppm。15ms自旋-锁定用于抑制蛋白质信号，继之以双PFG自旋回波以移除残余水信号。用Topspin3.1和MestReNova 7.1进行波谱处理和分析。
实施例IV.
这个实施例证明靶向CRMP2 SUMO化使突触前Nav1.7定位降低。
图26A呈现免疫印迹，其显示来自脊髓的腰部背角的突触分段的完整性。非PSD部分富含突触前标志物突触素，并且PSD部分富含突触后标志物PSD95。浮舰蛋白用作上样对照。
图26B呈现免疫印迹，其显示在鞘内施用所指示化合物后2小时，脊髓的腰部背角中的突触前Nav1.7水平。浮舰蛋白用作上样对照。
图26C呈现条形图，其显示在鞘内施用所指示化合物后2小时，在脊髓的腰部背角中的突触前部位处，Nav1.7定位降低。Nav1.7水平相对于上样对照浮舰蛋白以及相对于突触前标志物突触素加以标准化。平均值±s.e.m.，*p<0.05，非参数单因素ANOVA。
实施例V.
这个实施例描述对由AZ化合物对钠流入的抑制的评估(图27)。用Fura2-AM装载原代大鼠感觉神经元，并且在不存在(对照，0.01％DMSO)或存在5μM(或对于AZ233是1μM)所指示化合物下，用30μM藜芦碱触发以打开Na+通道。条形图代表来自4只单独大鼠的对于每个条件来自至少391个细胞的标准化荧光平均值±s.e.m.。在各实验中都测试原型CRMP2SUMO化抑制剂(AZ194)。
实施例VI.
这个实施例证明AZ194不直接阻断NaV1.7通道。使原代大鼠感觉神经元与0.1％DMSO或5mM AZ194一起孵育所指示的时间。图27左侧显示条形图，其代表来自3只单独大鼠的对于每个条件来自至少14个细胞的标准化峰值钠电流密度±s.e.m.。*p<0.05，克鲁斯凯-沃利斯检验。图27中间显示来自与0.1％DMSO或5mM AZ194一起孵育所指示的时间的大鼠感觉神经元的钠电流的电流电压关系。图27右侧显示相对于对照，生物物理学失活性质在任何时间点都不由AZ194改变。
现已充分描述本发明，本领域技术人员应了解本发明可在广泛和等效条件、制剂和其他参数范围内进行而不影响本发明或其任何实施方案的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物都以引用的方式整体完全并入本文。
以引用的方式并入
本文提及的专利文件和科学文章各自的整个公开内容出于所有目的以引用的方式并入本文。
等效方案
本发明可以其他特定形式体现而不脱离其精神或主要特征。因此，前述实施方案在所有方面都应被视为说明而非限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围由随附权利要求而非由先前描述所指示，并且落入权利要求的等效含义和范围内的所有变化都意图被包括在其中。

Claims (35)

1.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
2.一种具有式I：的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药；
其中R1选自氢、
其中R2是氢、
其中如果R1是氢，那么R2不能是
其中如果R1是氢，那么R2不能是氢，
其中如果R1是氢，那么R2不能是
其中如果R1是氢，那么R2不能是
其中如果R1是氢，那么R2不能是
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述所得化合物能够抑制Nav1.7活性。
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1或权利要求2的化合物。
6.一种治疗、改善或预防患者的与Nav1.7活性相关的瘙痒、嗅觉缺失、偏头痛事件或疼痛的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的涵盖在式I：或式II：内的哌啶基-苯并咪唑结构，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，
其中R1、R2和R3独立地包括能够抑制CRMP2的SUMO化的任何化学部分。
7.如权利要求6所述的方法，其中R1、R2和R3独立地包括允许所述所得化合物结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
8.如权利要求6所述的方法，其中R1、R2和R3独立地包括允许所述所得化合物抑制Ubc9结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
9.如权利要求6所述的方法，其中与Nav1.7活性相关的所述疼痛是急性、炎症性和/或神经病变性疼痛或瘙痒。
10.如权利要求6所述的方法，
其中R1选自氢、
其中R3选自氢或CH3。
11.如权利要求6所述的方法，其中R2是氢、
12.如权利要求6所述的方法，其中化合物选自
2-(3-((4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺(AZ145)、
2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ158)、
2-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ159)、
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ160)、
2-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ161)、
2-(1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ162)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(3,4-二氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ190)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈(AZ193)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮(AZ198)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
13.一种诱导患者中的内源性类鸦片表达的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的涵盖在式I：
内的哌啶基-苯并咪唑结构，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，
其中R1、R2和R3独立地包括能够诱导内源性类鸦片表达的任何化学部分。
14.如权利要求13所述的方法，其中R1、R2和R3独立地包括允许所述所得化合物结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
15.如权利要求13所述的方法，其中R1、R2和R3独立地包括允许所述所得化合物抑制Ubc9结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述内源性类鸦片是脑啡肽原。
17.如权利要求13所述的方法，
其中R1选自氢、
其中R3选自氢或CH3。
18.如权利要求13所述的方法，其中R2是氢、
19.如权利要求13所述的方法，其中化合物选自
2-(3-((4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺(AZ145)、
2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ158)、
2-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ159)、
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ160)、
2-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ161)、
2-(1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ162)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(3,4-二氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ190)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈(AZ193)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮(AZ198)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
20.一种抑制受试者中CRMP2的SUMO化的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的涵盖在式I：
内的哌啶基-苯并咪唑结构，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，
其中R1、R2和R3独立地包括能够抑制CRMP2的SUMO化的任何化学部分。
21.如权利要求20所述的方法，其中R1、R2和R3独立地包括允许所述所得化合物结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
22.如权利要求20所述的方法，其中R1、R2和R3独立地包括允许所述所得化合物抑制Ubc9结合和/或对接在CRMP2结合口袋内的任何化学部分，所述CRMP2结合口袋通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
23.如权利要求20所述的方法，
其中R1选自氢、
其中R3选自氢或CH3。
24.如权利要求20所述的方法，其中R2是氢、
25.如权利要求20所述的方法，其中化合物选自
2-(1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ158)、
2-(3-((4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙-1-胺(AZ145)、
2-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ159)、
2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ160)、
2-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ161)、
2-(1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ162)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
4-((4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲腈(AZ173)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯甲基氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
2-(1-(3,4-二氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ190)、
2-(1-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ192)、
4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基磺酰基)苯甲腈(AZ193)、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(3-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(4-氟苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(吗啉代)甲酮(AZ198)、
2-(1-(4-(苯甲基氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ203)、
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)、
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-(1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3,5-二甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
1-(3-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑、
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
环丙基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
环戊基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-羟基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮，和
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
26.如权利要求6、13和20所述的方法，其中所述患者是人患者。
27.一种药盒，其包括权利要求1的化合物和关于向经受与Nav1.7活性相关的疼痛或处于经受与Nav1.7活性相关的疼痛的风险下的患者施用所述化合物的说明书。
28.一种用于鉴定具有在400至750范围内的分子量、阻碍(例如抑制、阻止、减低)CRMP2与Ubc9之间的结合的化合物的方法，其包括选择被表明具有一种或多种以下能力的化合物：
a)形成氢键合相互作用，其中所述化合物接受来自Glu377的骨架NH-基团的氢键；
b)形成氢键合相互作用，其中所述化合物接受来自Lys23的侧链–NH2基团的氢键；
c)形成氢键合相互作用，其中所述化合物对Gly373的骨架CO-基团贡献氢键；
d)形成氢键合相互作用，其中所述化合物对Glu377的侧链-COOH基团贡献氢键；
e)形成氢键合相互作用，其中所述化合物接受来自Arg440的侧链胍基团的氢键；
f)形成氢键合相互作用，其中所述化合物对Asp376的侧链COOH-基团贡献氢键；
g)与Lys23的侧链–NH2基团形成静电相互作用；以及
h)与Asp376的侧链-COOH基团形成静电相互作用；并且
所述化合物也能够与结合口袋的亲脂性结合区形成范德华相互作用以使所述化合物的一个或多个重原子处于界定所述结合口袋的以下CRMP2残基的任何重原子的范围内：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
29.如权利要求28所述的方法，其中在饱和转移差谱核磁共振(STD-NMR)测定中测试所鉴定化合物抑制Ubc9之间的结合的能力。
30.如权利要求28所述的方法，其中测试所鉴定化合物结合通过以下CRMP2氨基酸残基中的一者或多者来表征的CRMP2结合口袋的能力：Lys23、Val25、Ser30、Tyr32、Met64、Ser319、Ser322、Trp366、Val370、Val371、Gly373、Lys374、Met375、Asp376、Glu377、Glu377、Gln379、Pro414、Asp415、Ser416、Val417和Arg440。
31.如权利要求28所述的方法，其中测试所鉴定化合物抑制CRMP2与Ubc9之间的相互作用的能力。
32.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ209)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ210)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ213)、
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ214)，和
(3,5-二甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ215)。
33.一种化合物，其选自由以下组成的组：
环己基(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ220)，和
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(AZ223)。
34.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ194)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)甲酮(AZ168)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮(AZ170)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮(AZ172)、
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-甲氧基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)甲酮(AZ178)、
(4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((4-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ195)、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ224)、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ229)、
(3-氟-4-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ230)、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ218)、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ219)、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ231)、
(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)(4-(1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ232)、
(4-(1-(环丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ233)、
(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ225)、
(4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯基)(4-(1-(3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(AZ226)，和
(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)甲酮(AZ177)。
35.一种化合物，其选自由以下组成的组：
2-(1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ205)，和
2-(1-(4-(4-氟苯氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(AZ206)。
CN201880015053.7A 2017-02-03 2018-02-02 Crmp2的sumo相关修饰的小分子拮抗剂及其用途 Pending CN110381941A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762454475P 2017-02-03 2017-02-03
US62/454,475 2017-02-03
US201762506298P 2017-05-15 2017-05-15
US62/506,298 2017-05-15
PCT/US2018/016687 WO2018144900A1 (en) 2017-02-03 2018-02-02 Small molecule antagonists of sumo related modification of crmp2 and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110381941A true CN110381941A (zh) 2019-10-25

Family

ID=63041159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880015053.7A Pending CN110381941A (zh) 2017-02-03 2018-02-02 Crmp2的sumo相关修饰的小分子拮抗剂及其用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11208397B2 (zh)
EP (1) EP3576734A4 (zh)
JP (1) JP7092776B2 (zh)
CN (1) CN110381941A (zh)
AU (1) AU2018215466B2 (zh)
CA (1) CA3052195A1 (zh)
WO (1) WO2018144900A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150133500A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US20150361032A1 (en) * 2011-03-03 2015-12-17 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
WO2016117647A1 (ja) * 2015-01-21 2016-07-28 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
JP2003512372A (ja) * 1999-10-18 2003-04-02 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー テトラヒドロベンゾインドロン誘導体、それらの製造および５−ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
CN104402773A (zh) * 2008-02-12 2015-03-11 柳韩洋行 2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法和中间体化合物
CN102627631B (zh) * 2012-03-31 2013-07-24 中国药科大学 苯并杂环类化合物、其制备方法及其医药用途
EP3119415A4 (en) * 2014-03-07 2017-11-29 The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona Non-narcotic crmp2 peptides targeting sodium channels for chronic pain
JP6934196B2 (ja) * 2015-10-07 2021-09-15 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ Ｃｒｍｐ２のｓｕｍｏ付加抑制剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150361032A1 (en) * 2011-03-03 2015-12-17 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
US20150133500A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
WO2016117647A1 (ja) * 2015-01-21 2016-07-28 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体およびその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
US11208397B2 (en) 2021-12-28
AU2018215466A1 (en) 2019-08-22
EP3576734A4 (en) 2020-12-09
AU2018215466B2 (en) 2022-03-10
EP3576734A1 (en) 2019-12-11
CA3052195A1 (en) 2018-08-09
JP7092776B2 (ja) 2022-06-28
US20200277271A1 (en) 2020-09-03
WO2018144900A1 (en) 2018-08-09
JP2020505434A (ja) 2020-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7034941B2 (ja) Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル－アミド化合物
US10143696B2 (en) Methods and compositions for decreasing gastric emptying
CN109153644A (zh) 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子
JP2007516298A (ja) 新規なスピロインドリンまたはスピロイソキノリン化合物、それらの使用方法および組成物
CN105358532B (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
JP2018076297A (ja) 複素環式化合物およびその使用方法
CN106715435B (zh) 作为nr2b nmda受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物
JP2021508318A (ja) チューブリン阻害剤
AU2018359336A1 (en) Opioid receptor antagonist prodrugs
EP1631288A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
TW201920135A (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
BRPI0911990A2 (pt) compostos de piridina prolinamida e seu uso na terapia
WO2005000811A1 (en) 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake
US20160257685A1 (en) Kappa opioid receptor effectors and uses thereof
CA2595400C (en) Methylphenidate derivatives and their use in the treatment of angiogenic diseases and conditions
CN110381941A (zh) Crmp2的sumo相关修饰的小分子拮抗剂及其用途
JP2001511798A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
WO2022074587A1 (en) Mu-opioid receptor agonists and uses therefor
BR112015009243B1 (pt) Composto de amina cíclico fluorosubstituído, método para preparar um composto de amina cíclico fluorosubstituído, composição farmacêutica, inibidor de acetilcolinesterase e uso do composto de amina cíclico fluorosubstituído
CA3146365A1 (en) Estrogen receptor-modulating compounds
Huang et al. Discovery, Structure–Activity Relationship, and Mechanistic Studies of 1-((3 R, 4 S)-3-((Dimethylamino) methyl)-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl) piperidin-1-yl)-2-(2, 4, 5-trifluorophenyl) ethan-1-one as a Novel Potent Analgesic
JP2017503799A (ja) カッパオピオイドアゴニストとしての複素二環式化合物
CN108699051A (zh) Bace1抑制剂
WO2023150663A1 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2022500441A (ja) 結晶性（ｒ）−５−カルバモイルピリジン−３−イル−２−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート、組成物、及びその使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20191025