CN102627631B

CN102627631B - 苯并杂环类化合物、其制备方法及其医药用途

Info

Publication number: CN102627631B
Application number: CN 201210101703
Authority: CN
Inventors: 汪小涧; 尤启冬; 孙丽; 席眉扬; 黄婧婕; 付继华; 尹大力
Original assignee: JIANGSU LIANHUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: Jiangsu Lianhuan Pharmaceutical Co., Ltd.; China Pharmaceutical University
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2013-07-24
Anticipated expiration: 2032-03-31
Also published as: CN102627631A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并杂环类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及医药用途。药理实验证明本发明化合物对H1受体有较强的拈抗作用，部分化合物对PAF受体具有一定的拈抗活性。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗由于过敏所引起的一系列疾病的药物，例如：过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性咽炎、荨麻疹或湿疹。

Description

苯并杂环类化合物、其制备方法及其医药用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并杂环类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及医药用途。

背景技术

过敏性疾病是影响人类健康的主要疾病。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。而世界卫生组织(WHO)把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”，针对此严峻形势，世界变态反应组织(WAO)与世界卫生组织(WHO)共同倡议将2005年7月8日定为第一个“世界过敏日(WorldAllergyDay)”。

抗组胺药物即H₁受体拈抗剂，是临床治疗过敏性疾病的主要药物，根据结构特点分为四类。20世纪80年代以前发现的药物称为第一代抗组胺药物，包括苯海拉明、氯苯那敏等。由于其与受体作用特异性差，易通过血脑屏障进入中枢，产生明显的镇静和抗胆碱副作用，又被称为镇静性抗组胺药。20世纪80年代后开发的第二代抗组胺药，包括特非那定、氯雷他定等药物对H₁受体选择性高，无中枢镇静副作用，但在临床应用过程中，特非那定和阿司咪唑由于诱发心律失常这一严重的副作用，先后撤离了市场，这也促使人们继续研发新一代抗组胺药物。目前在临床使用的左西替立嗪，地氯雷他定以及诺阿司咪唑等大都是第三代抗组胺药物，这类药物不但无中枢镇静作用，同时也不会造成心律失常，具有很高的安全性。

由于过敏性疾病的发病率逐年升高，研发新的抗组胺药物步伐始终没有停止，但是过敏的病理过程机制非常复杂，因此作用其发病机制中的多个环节对缓解病症有很好的效果。近年来，研究者在开发高效低毒，结构新颖的H₁受体拈抗剂的同时将研究重点转移至发现调控H₁受体以及与过敏机制相关的炎症因子或受体的功能从而起到抗过敏作用的化合物。其中对双重拈抗H₁受体与血小板活化因子受体即PAF受体的研究尤其深入。PAF是气道炎症中的重要炎性介质，可以增强支气管的收缩和血管通透性导致流涕和鼻充血，同时还能上升支气管敏感度从而诱发哮喘。因此，同时拈抗组胺和PAF的药物将会比单纯拈抗组胺的化合物具有更好的临床效果。研究人员基于此研究思路发现了具有抗组胺和PAF活性的双靶点拈抗剂卢帕他定，其疗效高于传统的抗组胺药物。

发明内容

本发明紧扣当今抗过敏药物的发展趋势，设计并合成出一类具有苯并杂环类结构的化合物，药理实验证明本发明化合物对H₁受体有较强的拈抗作用，部分化合物对PAF受体具有一定的的拈抗活性。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗由于过敏所引起的一系列疾病的药物，例如：过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性咽炎、荨麻疹或湿疹。

本发明的化合物(I)结构式如下：

其中：

X为CH或N；

Y为CH或N；

L为或-(CH₂)_n-，其中n为0或1；

R₁为单取代或多取代，多取代指双取代、三取代或四取代，取代基选自卤素、氨基、羟基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；

R₂为-H、-CH₂CH₂OH、-CH₂COOH或

本发明的通式(I)化合物的可用下述方法制备：

当X为N，L为-(CH₂)_n-，其中n为0或1时，制备方法包括：

其中W为溴或氯，R₁、R₂的定义同前。

当X为CH，

制备方法包括：

其中W为溴或氯，R₁、R₂的定义同前。

本发明所述的化合物可以和酸或碱形成药学上常用的盐，这些盐也具有化合物(I)同样的功效。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

本发明的优点在于，所述的化合物对组胺H₁受体和PAF受体均有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗临床出现的过敏性疾病，例如：哮喘，过敏性鼻炎等疾病。此外，本发明提供的制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等特点。

本发明化合物的部分药理学实验及结果如下：

一、本发明化合物对H₁受体拈抗作用实验

实验方法：

通过对化合物抑制组胺引起的豚鼠回肠收缩性实验来判断化合物拈抗H₁受体的活性。通过比较豚鼠回肠的收缩长度，计算抑制活性值的IC₅₀值，实验结果见表1。

实验操作：

豚鼠离体回肠标本的制备：取豚鼠一只，用木槌击其头部处死，立即剖开腹腔，找到回盲部，在离回盲部1cm处剪断回肠，取出一段约10cm左右回肠，置于盛有充以空气的台氏液培养皿中，沿肠壁除去肠系膜，然后将回肠剪成数小段(每小段1～1.5cm)，用5mL注射器吸取台氏液将肠内容物冲洗干净，换以新鲜台氏液备用。注意操作时勿牵拉肠段以免影响收缩功能。取肠管置于盛有台氏液的培养皿中，在其两端对角壁处，分别用缝针穿线，并打结。注意保持肠管通畅，勿使其封闭。肠管一端连线系于通气钩钩上，然后放入37℃麦氏浴槽中。用螺丝夹调节气泵出气口的胶管，通气速度以麦氏浴槽中的气泡一个个逸出为宜。再将肠管的另一端加于拉力换能器，并调节肌张力至适度，前负荷1g。待离体回肠稳定1h后，记录一段正常收缩曲线后，依次于麦氏浴槽中滴加下列药物。加入0.3μg/mL组胺0.1mL后，接触2分钟，并观察收缩幅度，然后用台氏液连续冲洗数次，待基线恢复到用药前的水平，随后记录一段基线。然后加10^-5mol/L的组胺溶液，每次0.1mL连续加直至肠管收缩达到最大值。(由于组胺起效有一定的滞后性，所以每次加的时候要在前一次收缩的次大值处加入。)然后洗脱数次，待基线恢复原来高度加入待测样品，孵育15min，再如前所述加入10^-5mol/L的组胺溶液。应注意加入组胺的总量应与上次所加入的量保持一致。表1化合物抑制豚鼠回肠收缩活性的IC₅₀

二、本发明化合物对PAF受体的拈抗作用实验

实验方法：

通过化合物对血小板最大聚集率的影响判断化合物对PAF受体的拈抗活性。实验结果见表2。

实验操作：

健康SD大鼠雌雄不拘，20％乌拉坦腹腔麻醉，颈动脉插管放血，以0.9％肝素钠生理盐水溶液1∶9(体积比)抗凝。以1000r/min离心10min，取上层清液即富含血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取上层清液即含较少血小板血浆(PPP)，作为测定时调零用。聚集诱导剂采用血小板活化因子(PAF，实验终浓度为1.5umol/L)。

测试前取200ulPPP加入比浊管中，预热3min后插入测试孔中进行调零。每管中加入180ulPRP再加入不同浓度(实验终浓度分别为50μmol/L、25μmol/L、10μmol/L、5μmol/L)的药物10μL，温育3min，然后加入10μL PAF，加入搅拌子后上机检测4分钟内最大血小板聚集率。本实验采取体外给药，先将各种化合物配置成浓度为：1000μmol/L、500μmol/L、200μmol/L、100μmol/L的溶液，对应实验终浓度分别为50μmol/L、25μmol/L、10μmol/L、5μmol/L。

表2化合物对PAF受体的拈抗活性

上述药理试验表明，本发明的化合物均具有优异的拈抗组胺H₁受体功能和PAF受体拈抗活性，绝大部分化合物具有与阳性对照化合物地氯雷他定与阿司咪唑更强的H₁受体的拈抗活性，且对PAF受体具有中等的拈抗活性。值得继续研究开发。

具体实施方式

实施例1

1-(4-氯苄)-2-(4-哌啶)苯并咪唑(CPUYW01)

(1)N-(4-氯苄基)-邻苯二胺的制备

将邻苯二胺(1.1g，10mmol)，对氯氯苄(1.6g，10mmol)，K₂CO₃3g依次投入反应瓶中，加入10mLDMF，加热至40℃搅拌3h。反应完毕，将反应液冷却至室温倒入水中，二氯甲烷萃取两次(2×20mL)，水洗4次，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离(PE∶EA＝8∶1)得棕色固体2.1g，收率91％，m.p.74-76℃。

(2)N-Boc-4-哌啶甲酸的制备

将哌啶-4-甲酸(1.3g，10mmol)溶于(v∶v＝1∶2)四氢呋喃和1N NaOH的混合溶液15mL中，加入Boc₂O(2.4g，11mmol)，室温反应2h后，分液，用1N HCl调节pH值至5-6，有大量固体析出。抽滤得白色固体2.1g，收率91％，m.p.90-93℃。

(3)标题化合物的制备

N-Boc-4-哌啶甲酸(2.3g，10mmol)溶于12mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺3mL，搅拌条件下滴入氯甲酸乙酯(0.95ml，10mmol)，常温反应20min后，滴加N-(4-氯苄基)-邻苯二胺(1.98g，10mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，搅拌1h，TLC显示反应完毕，用水洗涤反应液两次，分液，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩反应液，用10mL醋酸溶解残留物，搅拌条件下加热至100℃，保温反应2h，反应完毕，撤去油浴，将反应液倒入大量水中加入乙酸乙酯萃取两次(2×15mL)，分液，有机相用无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝10∶1)得黄色固体1.6g，收率50％，m.p.190-192℃。¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)δ1.76-1.84(m，2H，)，1.90-2.04(m，2H，

)，2.66-2.74(t，2H，J＝12.3Hz，

)，2.88-2.96(m，1H，

)，3.19-3.23(d，2H，J＝12.6Hz，

)，5.35(s，2H，

)，6.94-6.96(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.13-7.17(m，2H，Ar-H)，7.26-7.29(m，2H，Ar-H)，7.78-7.81(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)HRMS calcd for C₁₉H₂₀N₃CI[M+H]⁺：326.1424；found：326.1420IR(KBr)：3235，2940，1612，809

实施例2

1-(4-氟苄)-2-(4-哌啶)苯并咪唑(CPUYW02)

(1)N-(4-氟苄基)-邻苯二胺的制备

按照实施例1中的步骤1方法制备，以对氟溴苄替代对氯氯苄，得棕色固体1.8g，收率82％，m.p.78-80℃。

(2)标题化合物的制备

按实施例1的步骤3方法制备，得目标化合物为黄色固体1.1g，收率32％，m.p.186-187℃。¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)1.81-2.05(m，5H，

-NH)，2.67-2.76(dt，2H，J＝12.6Hz，J＝2.7Hz，)，2.90-3.00(m，1H，

)，3.21-3.25(d，2H，J＝12.6Hz，

)，5.34(s，2H，

)，6.99-7.02(d，4H，J＝6.3Hz，Ar-H)，7.19-7.29(m，3H，Ar-H)，7.79-7.81(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)HRMS calcd for C₁₉H₂₀N₃F[M+H]⁺：310.1714；found：310.1718IR(KBr)：3382，2935，1652，822

实施例3

1-(4-氯苄)-2-(4-哌啶)苯并咪唑(CPUYW03)

(1)N-Boc-4-哌啶乙烯酸乙酯

将N-Boc-4-哌啶酮(4.9g，24.4mmol)，磷酰基乙酸三乙酯(7.1g，31.7mmol)，无水K₂CO₃(10g，73.3mmol)置入130mL无水DMF中，N2条件下，加热至70℃，保温反应22h，撤去油浴，将反应液冷却至30℃，倒入大量水中，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗两次，烘干，得白色固体6.7g，收率97％，m.p.82-83℃。

(2)N-Boc-4-哌啶乙酸乙酯

将N-Boc-4-哌啶乙烯酸乙酯(2.7g，10mmol)溶于乙醇中加热至30℃，至其全部溶解后加入Pd/C(270mg，10％)，甲酸铵(1.6g，25mmol)水溶液。N₂保护下加热至40℃。3.5h后TLC监测到反应完毕。将反应液浓缩至小体积后加入正己烷与水，分液，干燥正己烷层，蒸干放入冰箱冷冻，隔日有固体生成，得白色固体1.4g，收率73％，m.p.31-33℃。

(3)N-Boc-4-哌啶乙酸

将N-Boc-4-哌啶乙酸乙酯(1.2g，4.4mmol)溶于5mL甲醇中，加入10mL1N NaOH溶液，加热至30℃，搅拌反应2h，用1N HCl调pH值至5-6，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤两遍，烘干，得白色固体820mg，收率82％，m.p.90-93℃。

(4)标题化合物的制备

按照实施例1中的步骤3方法制备，以N-Boc-4-哌啶乙酸替代N-Boc-4-哌啶甲酸，得黄色固体1.2g，收率36.4％，m.p.175-176℃。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)1.55(m，2H，

)，1.83(m，2H，

)，2.25(m，1H，)，2.73(m，2H，

)，3.43(m，2H，

)3.73(br，3H，

NH)，5.80(s，2H，)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.44-7.46(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.51-7.56(m，2H，Ar-H)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)HRMS calcd for C₂₀H₂₃N₃Cl[M+H]⁺：340.1580；found：340.1574IR(KBr)：3392，2775，1626，808

实施例4

1-(4-氟苄)-2-(4-哌啶甲基)苯并咪唑(CPUYW04)

按照实施例2中的方法，以N-(4-氟苄基)-邻苯二胺和N-Boc-4-哌啶乙酸为原料，得黄色固体1.5g，收率46％，m.p.175-176℃。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)1.55(m，2H，

)，1.89(m，2H，

)，2.31(br，1H，

)，2.68-2.81(m，3H，

-NH)，3.13(m，2H，

)，5.24(s，2H，

)，6.92(d，4H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.67-7.69(d，2H，J＝7.2Hz，Ar-H)HRMS calcd for C₂₀H₂₀N₃F[M+H]⁺：324.1870；found：324.1876IR(KBr)：3398，2909，1647，848

实施例5

1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-4-(5-甲基吡啶-3-亚甲基)哌嗪(CPUYW05)

(1)4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将2-吲哚甲酸(2.42g，15mmol)溶于40mL无水四氢呋喃及无水二氯甲烷20mL中，加入一滴DMF，冰浴条件下向溶液中缓慢滴加草酰氯(1.7mL，18mmol)的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温搅拌1h，减压浓缩反应液，并用无水二氯甲烷50mL溶解，室温条件下滴加到N-BOC哌嗪(3.34g，18mmol)以及三乙胺(2.5mL，18mmol)的无水二氯甲烷溶液中，滴加完毕后常温反应2h，TLC检测反应完毕(展开剂PE∶EA＝2∶1)，抽滤，滤液用饱和氯化铵溶液洗涤两次(20mL×2)，分出有机相，柱层析分离(PE∶EA＝2∶1)得乳白色固体4.1g，收率为83％，m.p.207-209℃

(2)4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3mmol)溶于DMF20mL中，冰浴条件下分批加入钠氢(0.14g，6mmol)，搅拌30min后向溶液中加入对氯氯苄(0.59g，3.6mmol)，撤去冰浴后常温反应1h，TLC监测反应完毕后(展开剂PE∶EA＝4∶1)，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，倒入饱和氯化铵溶液中，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE∶EA＝12∶1)得白色固体1.19g，收率87％，m.p.136-138℃。

(3)4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪的制备

将4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，4.4mmol)溶于四氢呋喃30mL中，向溶液中加入6mol/L HCl 2mL，加热至52℃，2h后TLC监测反应完毕(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝20∶1)，反应液冷却至常温，2mol/LNaOH溶液调节反应液pH至7-8，将反应液倒入大量水中，乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离(CH₂Cl₂∶MeOH＝30∶1)得黄色油状物1.27g，收率82％。

(4)标题化合物的制备

将4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪(376mg，1.06mmol)溶于二氯甲烷中，依次加入3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐(471mg，2.12mmol)、三乙胺(0.59mL，4.24mmol)，DMAP(12.9mg，0.1mmol)，加热至45℃，保温反应4h。TLC监测发现反应完毕(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝30∶1)，停止反应，冷却至室温，水洗2遍，分出有机层，无水Na₂SO₄干燥。柱层析分离(PE∶EA＝1∶4)得白色固体200mg，收率41％，m.p.167-168℃。EI-MSm/z458([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.047-2.214(br，3H，

)，δ2.346(s，4H，)，δ3.411(s，2H，

)，δ3.495-3.649(br，4H，

)，δ5.494(s，2H，

)，δ6.613(s，1H，

)δ7.035(d，J＝8.4Hz，2H，AR-H)，δ7.163(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，δ7.231(d，Ｊ＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ7.299(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，δ7.387(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，δ7.484(s，1H，Ar-H)，δ7.643(d，J＝7.8Hz，1H，

)，δ8.346(d，J＝4.8Hz，2H，)。

Anal.(C₂₇H₂₇ClN₄)C，H，N.Calcd for：70.65，5.95，12.21；Found：70.16，5.968，12.1IR(KBr)：3439，2914，2808，1628，771，740，712

实施例6

1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-4-(5-甲基吡啶-3-亚甲基)哌嗪(CPUYW06)

(1)4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

按照实施例5步骤2的方法，以对氟溴苄替代对氯氯苄，得白色固体2.2g，收率85％，m.p.164-166℃。

(2)标题化合物的制备

按照实施例5步骤4的方法，得白色固体189mg，收率39％，m.p.114-115℃。EI-MSm/z 442([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.048-2.629(m，7H，

)，δ3.388(s，2H，

)，δ3.65(br.s，4H，

)，δ5.492(s，2H，

)，δ6.595(s，1H，

)，δ6.944(t，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ7.081(m，2H，Ar-H)，δ7.159(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，δ7.296(d，J＝6.9Hz，1H，Ar-H)，δ7.396(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，δ7.576(s，1H，Ar-H)，δ7.642(d，J＝7.8Hz，1H，

)，δ8.365(d，J＝10.4Hz，2H，

)。

Anal.(C₂₇H₂₇FN₄+1CH₃OH)C，H，N.Calcd for：70.864，6.583，11.805；Found：70.79，6.491，11.64

IR(KBr)：3445，2920，2802，1627，771，739，712

实施例7

1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-4-(2-羟乙基)哌嗪(CPUYW07)

按照实施例5的方法以氯乙醇替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得淡黄色固体276mg，收率49％，m.p.125-127℃。

EI-MSm/z 381([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.046-2.513(br.m，7H，-CH ₂CH₂OH，

-OH)，δ3.64(m，6H，-CH₂ CH ₂OH，

)，δ5.489(s，2H，

)，δ6.622(s，1H，

)，δ6.928(t，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，δ7.080(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，2H，Ar-H)，δ7.164(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，δ7.299(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，δ7.398(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，δ7.648(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)。Anal.(C₂₂H₂₄FN₃O₂)C，H，N.Calcd for：69.27，6.34，11.02；Found：69.05，6.211，10.86IR(KBr)：3427，2940，2816，1626，749

实施例8

1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-4-(2-羟乙基)哌嗪(CPUYW08)

按照实施例6的方法，将氯乙醇替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得淡黄色固体286.7mg，收率51％，m.p.121-122℃。

EI-MSm/z 397([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.046-2.521(br.m，7H，-CH ₂CH₂OH，

-OH)，δ3.615(m，6H，-CH₂ CH ₂OH，

)，δ5.493(s，2H，

)，δ6.628(s，1H，

)，δ7.032(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ7.157(d，J＝6.9Hz，1H，Ar-H)，δ7.210(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ7.315(m，1H，Ar-H)，δ7.386(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，δ7.653(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)。IR(KBr)：3410，2940，2816，1626，749

Anal.(C₂₂H₂₄ClN₃O₂+1H₂O)C，H，N.Calcd for：63.53，6.30，10.10；Found：63.95，6.319，9.735

实施例9

2-(4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸(CPUYW09)

(1)2-(4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸苄酯的制备

按照实施例5的方法，将2-氯乙酸苄酯替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得黄色油状物486mg，收率66％。

(2)标题化合物的制备

将2-(4-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸苄酯(468mg，0.93mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇中、加入Pd/C(46mg)，通入H₂，35℃反应，反应2h，TLC监测发现反应完毕(展开剂PE∶EA＝2：1)。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干溶剂得微黄色固体，乙酸乙酯重结晶得到类白色固体280mg，收率73％，m.p.125-127℃。

EI-MSm/z411([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.602(br.s，4H，

)，δ3.297(s，2H，

).δ3.838(br.s，4H，

)，δ5.487(s，2H，

)，δ6.50(s，1H，

)，δ7.019(d，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，δ7.207(m，3H，Ar-H)δ7.323(d，J＝6.9Hz，1H，Ar-H)，δ7.398(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，δ7.653(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)。

Anal.(C₂₂H₂₂ClN₃O₃+lH₂O)C，H，N.Calcd for：61.46，5.62，9.774；Found：61.28，5.584，9.457IR(KBr)：3431，1632，742

实施例10

2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酸(CPUYW10)

按照实施例9的方法，得淡黄色固体248mg，收率73％，m.p.103-104℃。EI-MSm/z 395([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.569(br.s，4H，)，δ3.237(s，2H，

)，δ3.885(br.s，4H，

)，δ5.487(s，2H，

)，δ6.636(s，1H，

)，δ6.939(t，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ7.067(m，2H，Ar-H)，δ7.172(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，δ7.346(d，J＝10.8Hz，1H，Ar-H)，δ7.408(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，δ7.647(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)。

Anal.(C₂₂H₂₂FN₃O₃+1.5CH₃OH)C，H，N.Calcd for：63.64，6.363，9.47；Found：63.28，6.084，9.346

IR(KBr)：3418，1633，1632，761，759，743

实施例11

1-(4-氯苄基)-2-((4-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(CPUYW11)

(1)(1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮

将4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，6.07mmol)溶于四氢呋喃60mL中，向溶液中加入6mL 6mol/L HCl 5mL，加热至52℃，3h后TLC监测反应完毕(展开剂PE∶EA＝2∶1)，反应液冷却至常温，20％NaOH调节反应液PH至7-8，将反应液倒入大量水中，乙酸乙酯萃取3次(60mL×3)，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝20∶1)得产物为黄色油状物1.2g，收率86％。

(2)2-(哌嗪-1-亚甲基)-1H-吲哚的制备

将LiAlH₄(0.398g，10.48mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，冰浴条件下向溶液中滴加(1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(1.2g，5.24mmol)的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后撤去冰浴，加热至回流，保温反应4h，TLC监测反应完毕(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)，反应液冷却至常温，向反应液中缓慢滴加0.3mL水，待反应液萃灭后，向反应液中缓慢滴加0.3mL15％氢氧化钠溶液，搅拌半个小时后抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离(CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)得产品微黄色固体500mg，收率为45％，m.p.161-163℃。

(3)4-((1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

依次将2-(哌嗪-1-亚甲基)-1H-吲哚(1.13g，5.24mmol)、三乙胺(0.87mL，6.29mmol)溶于二氯甲烷40mL中，室温条件下向反应液中滴加BOC酸酐(1.14g，5.24mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温条件下搅拌1h，TLC监测反应完毕(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)，用饱和氯化铵溶液洗涤反应液两次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE∶EA＝2∶1)得产物为略黄色固体1.4g，收率为86％，m.p.157-160℃。

(4)4-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-((1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.17mmol)溶于DMF 20mL中，冰浴条件下分批加入钠氢(0.15g，6.34mmol)，搅拌30min后向溶液中加入对氯氯苄(0.63g，3.81mmol)，撤去冰浴后常温反应1h，TLC监测反应完毕后(展开剂PE∶EA＝4∶1)，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，倒入饱和氯化铵溶液中，分出有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE∶EA＝12∶1)得产品淡黄色固体1.18g，收率85％，m.p.137-139℃。

(5)1-(4-氯苄基)-2-(哌嗪-1-亚甲基)-1H-吲哚的制备

将4-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.41mmol)溶于四氢呋喃30mL中，向溶液中加入6mol/L HCl 2mL，加热至52℃，2h后TLC监测反应完毕(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝20∶1)，反应液冷却至常温，2mol/LNaOH溶液调节反应液pH至7-8，将反应液倒入大量水中，乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离(CH₂Cl₂∶MeOH＝30∶1)得黄色油状物0.93g，收率81％。

(6)标题化合物的制备

将1-(4-氯苄基)-2-(哌嗪-1-亚甲基)-1H-吲哚(1g，2.94mmol)溶于二氯甲烷中，依次加入3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐(1.33g，5.98mmol)、三乙胺(0.82mL，5.88mmol)，DMAP(35mg，0.29mmol)，加热至45℃，保温反应4h。TLC监测发现反应完毕(展开剂CH₂Cl₂∶MeOH＝30∶1)，停止反应，冷却至室温，水洗2遍，分出有机层，无水Na₂SO₄干燥。柱层析分离(PE∶EA＝1∶4)得黄色油状物528mg，收率39％。

EI-MS m/z 444([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ1.9683-2.3622(br.m，11H，

)，δ3.3516(s，2H，

)，δ3.4496(s，2H，

)，δ5.3921(s，2H，

)，δ6.3565(s，1H，

)δ6.8344(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，δ7.0911(m，5H，Ar-H)，δ7.3952(s，1H，Ar-H)，δ7.5104(d，J＝7.2Hz，1H，

)，δ8.2441(d，J＝8Hz，2H，

)。HRMS calcd for C₂₂H₂₄ClN₃O₂[M+H]⁺：445.2154；found：445.2157HPLC purity：95.2732％(t_R＝2.02min，100％CH₃OH，0.2mL/min in 4min).

IR(KBr)：3445，2920，2808，1746，1629，744

实施例12

1-(4-氟苄基)-2-((4-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚的制备(CPUYW12)

(1)4-((1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

按照实施例11的步骤4，以对氟溴苄替代对氯氯苄，得白色固体1.1g，收率83％，m.p.115-117℃。

(2)1-(4-氟苄基)-2-(哌嗪-1-亚甲基)-1H-吲哚的制备

按照实施例11的步骤5，以4-((1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯为反应原料，得黄色油状物0.96g，收率86％。

(3)标题化合物的制备

按照实施例11的步骤6，以1-(4-氟苄基)-2-(哌嗪-1-亚甲基)-1H-吲哚为反应原料，得黄色油状物523mg，收率39.5％。

EI-MS m/z 428([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.0651-2.5661(d，11H，

)，δ3.410(s，2H，

)，δ3.4447(s，2H，

)，δ5.3888(s，2H，)，δ6.3454(s，1H，

)δ6.8687(m，3H，Ar-H)，δ7.0736(m，4H，Ar-H)，δ7.3658(s，1H，Ar-H)，δ7.5001(d，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，δ82380(d，J＝5.4Hz，2H，

)。

HRMS calcd for C₂₂H₂₄ClN₃O₂[M+H]⁺：429.2449；found：429.2452IR(KBr)：3445，2920，2808，1746，1629，744

实施例13

2-(4-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-基)乙醇(CPUYW13)

按照实施例11的合成方法，以氯乙醇替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得淡黄色油状物520mg，收率46％。

EI-MSm/z 383([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.3871(m，10H，

)，δ2.83(s，1H，-OH)，δ3.4349(s，2H，

)，δ3.4908(t，J＝5Hz，2H，

)，δ5.3784(s，2H，)δ6.3556(s，1H，)，δ6.8248(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，δ7.0502(m，2H，Ar-H)，δ7.1050(m，3H，Ar-H)δ7.5081(d，J＝6.87Hz，1H，Ar-H)HRMS calcd for C₂₂H₂₄ClN₃O₂[M+H]⁺：384.1837；found：384.1836IR(KBr)：3403，2928，2813，816，744

实施例14

2-(4-((1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)亚甲基)哌嗪-1-基)乙醇(CPUYW14)

按照实施例12的合成方法，以氯乙醇替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得淡黄色油状物580mg，收率51.3％。

EI-MS m/z 367([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.3896(m，10H，

)，δ2.9168(s，1H，-OH)，δ3.4401(s，2H，

)，δ3.4915(s，2H，

)，δ5.3809(s，2H，

)δ6.3515(s，1H，

)，δ6.8610(s，4H，Ar-H)，δ7.0700(m，3H，Ar-H)，δ7.5033(d，J＝6.96Hz，，1H，Ar-H)

HRMS calcd for C₂₂H₂₄ClN₃O₂[M+H]⁺：368.2133；found：368.2135IR(KBr)：3403，2934，2812，800，749.735

实施例15

2-(4-((1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-y1)甲基)哌嗪-1-基)乙酸(CPUYW15)

(1)2-(4-((1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-y1)甲基)哌嗪-1-基)乙酸苄酯的制备

按照实施例11的合成方法，以氯乙酸苄酯替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得淡黄色油状物880mg，收率62％。

(2)标题化合物的制备

将2-(4-((1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-y1)甲基)哌嗪-1-基)乙酸苄酯(510mg，1.04mmol)溶于30mL四氢呋喃和15mL甲醇中、加入Pd/C(26mg)，通入H₂，35℃反应，反应2h，TLC监测发现反应完毕(展开剂PE∶EA＝2∶1)。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干溶剂得黄绿色固体，乙酸乙酯重结晶得到淡黄绿色固体310mg，收率75％，m.p.96-98℃。

EI-MSm/z 397([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.5965(s，4H，)，δ2.961(m，4H，

)，δ3.346(s，2H，

)，δ3.58(m，2H，

)，δ5.348(s，2H，

)，δ6.367(s，1H，

)，δ6.828(m，2H，Ar-H)，δ7.073(m，5H，Ar-H)，δ7.505(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)HRMS calcd for C₂₂H₂₄ClN₃O₂[M+H]⁺：398.163；found：398.1639IR(KBr)：3415，3005，2989，1634，770，759，740

实施例16

2-(4-((1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸(CPUYW16)

按照实施例12的合成方法，以氯乙酸苄酯替代3-溴甲基-5-甲基吡啶盐酸盐，得淡黄色油状物946mg，收率65％。

(2)标题化合物的制备

按照实施例15的步骤2操作，得黄绿色固体，乙酸乙酯重结晶重结晶得到淡黄绿色固体301mg，收率71％。m.p.103-105℃。

EI-MSm/z 381([M]⁺)

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：δ2.6675(s，4H，

)，δ3.105(br.s，4H，

)，δ3.397(s，2H，

)，δ3，754(t，J＝5Hz，2H，

)，δ5.432(s，2H，

)δ6.522(s，1H，)，δ6.933(m，4H，Ar-H)，δ7.138(m，3H，Ar-H)，δ7.599(d，J＝7.2Hz，，1H，Ar-H)

HRMS calcd for C₂₂H₂₄ClN₃O₂[M+H]⁺：382.1925；found：382.1932

HPLC purity：97.2111％(t_R＝1.69min，100％CH₃OH，0.2mL/min in 4min).

IR(KBr)：3418，2926，1632，744