CN110372630B - 一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物及其合成方法和应用，所述含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的结构式如式（I）所示；

Description

一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物及其合成方法和应用。
背景技术
据文献报道，二苯乙烯类化合物广泛存在于树豆叶(热带亚热带植物学报,2019,27(01):115-120)、山橿(中医学报,2015,30(07):1010-1013)、虎杖(中国现代中药,2017,19(12):1688-1691)、菝葜(中国中药杂志,2016,41(03):446-450)等多种植物中。二苯乙烯类化合物具有广泛的生物活性，在医药领域具有诸如抗肿瘤(J.Agr.Food Chem.,2019,67(17):4709-4717、第四军医大学学报,2008,29(23):2141-2143、肿瘤,2009,29(01):26-30)、抗动脉粥样硬化(J.Agric.Food Chem.,2019,67(14):3909-3918)、降血压(Microvasc.Res.,2019,123:42-29)、抗氧化(J.Biol.Chem.,2001,276(25):22586-22594)、抗炎(J.Agric.Food Chem.,2017,65(51):11179-11191)等活性；在农药领域具有抗真菌(Plant Dis.,2019,103(7):1674-1684)、杀虫(J.Pest.Sci.,2018,91(2):897-906)、杀藻(J.Agric.Food Chem.,2008,56:9140-9145)等活性。本申请人的前期研究表明，二苯乙烯类化合物还具有杀蚊(Chem.Biodivers.,2016,13,1165-1177)等活性。
噻唑类化合物因为具有独特的芳杂环结构而具有良好的生物活性和药理活性，例如抗癌(Eur.J.Med.Chem.,2015,92(6):866-875)、抗炎(C omput.Biol.Chem.,2016,61:86-96)、抗菌(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22(24):7719-7725、J.Antibiot.,2014,68(4):259-66、Drug Metab.Pharmacok.,2017,1(32):S96)、抗氧化(ChemistrySelect,2019,4(19):5570-5576)等医药活性；以及除草(有机化学,2009,29(6):924-928)、杀菌(J.Enzym.Inhib.Med.CH.,2019,34(1):898-908)、杀虫(J.Agric.Food Chem,2011,59(9):2932–2937)等农药活性。本申请人在前期工作中，设计合成了一类含氟苯基噻唑丙烯腈类化合物(有机化学,2009,29(12):2000-2004；农药学学报,2010,12(4):463-467)，实验证明具有较好的杀虫和杀菌活性。
鉴于二苯乙烯类化合物和噻唑杂环类化合物均具有良好的生物活性，但是现有技术中并未有文献公开含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的化学结构，且对含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的生物活性未见报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物及其合成方法和应用，该类含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的制备方法简单，且含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物表现出一定的抗肿瘤活性。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物，其特征在于其结构式如式(I)所示；
Figure BDA0002179951650000021
式(I)中，苯环上的H被取代基R单取代或多取代；n为1～5的整数，优选为1～2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为C1～C8烷基、C1～C8卤代烷基、C1～C3烷氧基、卤素、硝基或氰基。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物，其特征在于所述取代基R为C1～C5烷基、C1～C5卤代烷基、甲氧基或卤素，优选为甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl或Br。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物，其特征在于R(n)为邻甲基、间甲基、对甲基、邻甲氧基、间甲氧基、对甲氧基、对叔丁基、对三氟甲基、对氟、邻氯、对氯、邻溴、间溴和2,4-二氯中的一种。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与如式(Ⅲ)所示的亚磷酸三乙酯于回流状态下进行反应，TLC监测至反应结束后，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；
2)在步骤1)所得浓缩液中加入溶剂DMF、氢氧化钠和如式(IV)所示的取代苯甲醛，在室温下反应，TLC监测至反应结束，最后经后处理制得如式(I)所示的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物；
Figure BDA0002179951650000031
式(IV)中，苯环上的H被取代基R单取代或多取代；n为1～5的整数，优选为1～2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；式(IV)中的取代基R为C1～C8烷基、C1～C8卤代烷基、C1～C3烷氧基、卤素、硝基或氰基。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑、如式(III)所示的亚磷酸三乙酯、如式(IV)所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1:10.0～30.0:1.0～8.0:1.0～20.0，优选为1:15.0～20.0:1.0～3.0:1.0～5.0。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的质量比为1:2.0～20，优选为1:4.0～10。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于步骤1)的反应时间为1～3小时，步骤2)的反应时间为1.0～4小时。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于步骤2)后处理过程如下：反应结束后，反应液中加入冰水，搅拌，若有固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂重结晶提纯得到如式(I)所示的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类化合物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取、脱溶后，残余液体用柱层析分离得到如式(I)所示的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物；其中，冰水的加入质量与步骤1)加入的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑的质量比为1:50～200，优选为1:50～150。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于：重结晶采用的有机溶剂为正己烷、乙酸乙酯或乙醇；柱层析分离所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3～5。
所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在制备本发明的含噻唑环结构的二苯乙烯类化合物的过程中，必须控制亚磷酸三乙酯的用量及反应温度在一定范围内，这是因为亚磷酸三乙酯具有一定的还原性，若亚磷酸三乙酯的用量较多及反应温度较高(回流温度)时，可以制备得到如式(I)所示结构的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类化合物。
相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：
1)鉴于二苯乙烯类化合物和噻唑杂环类化合物均具有良好的生物活性，本发明利用活性亚结构拼接和生物等排体取代的方法将二苯乙烯骨架中的一个苯环用含氟苯基噻唑取代，设计合成了一类新型含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物，并旨在发现其新的生物活性。
2)本发明提供了一类新型的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物，该类化合物的制备简单，且表现出一定的抗肿瘤活性。在本发明的实施例中用DNA松散实验对合成的化合物进行了抗肿瘤活性测定，DNA松散实验结果表明，大部分化合物在50μM浓度时都有一定的抗肿瘤活性，其中，化合物Ib、Ig对TOP I(拓扑异构酶I)的抑制活性达80％以上，具有较好抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例1～14中，制备得到的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的编号为Ia～In，其分子结构式为：
Figure BDA0002179951650000061
衍生物Ia～In分子结构式中的R(n)分别如表1所示。
实施例1化合物Ia(R(n)＝邻甲基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(24.9g,150.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约1.0h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(11.6g)、邻甲基苯甲醛(1.2g,10mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约1.0个小时反应结束，将反应液倒入冰水(145g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体1.4g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-邻甲基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ia)，收率57.4％。m.p.:71～75℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.76(d,J＝16.0Hz,1H),7.69–7.62(m,1H),7.33(s,1H),7.31–7.21(m,4H),7.16(t,J＝9.0Hz,2H),2.51(s,3H).HRMS(ESI)calcd C18H13BrFNS[M+H]+296.0904,found 296.0888。
实施例2化合物Ib(R(n)＝间甲基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(3.5g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(24.9g,150.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约1.0h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(11.6g)、间甲基苯甲醛(1.2g,10mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约1.0个小时反应结束，将反应液倒入冰水(145g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体1.3g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-间甲基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ib)，收率44.5％。m.p.:148～149℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝16.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.09(m,3H),2.41(s,3H).HRMS(ESI)calcd C18H14FNS[M+H]+296.0904,found 296.0883。
实施例3化合物Ic(R(n)＝对甲基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(24.9g,150.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约1.0h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(14.5g)、对甲基苯甲醛(1.4g,12mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约1.0个小时反应结束，将反应液倒入冰水(145g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体1.4g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-对甲基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ic)，收率57.3％。m.p.:164～167℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(t,J＝6.0Hz,2H),7.53–7.39(m,3H),7.32(t,J＝6.0Hz,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),2.40(s,3H).HRMS(ESI)calcdC18H14FNS[M+H]+296.0904,found 296.0890。
实施例4化合物Id(R(n)＝邻甲氧基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(27.4g,165.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约1.5h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(14.5g)、邻甲氧基苯甲醛(2.0g,15mmol)和氢氧化钠(0.6g,15mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约1.5个小时反应结束，将反应液倒入冰水(145g)中，搅拌，用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶的残余物用柱层析(所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，V乙酸乙酯:V石油醚＝1:3)分离得黄色固体1.3g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-邻甲氧基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Id)，收率50.9％。m.p.:73～76℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝9.0,5.5Hz,2H),7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.93(s,3H).HRMS(ESI)calcdC18H14FNOS[M+H]+312.0853,found312.0830。
实施例5化合物Ie(R(n)＝间甲氧基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(3.5g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(27.4g,165.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约1.5h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(17.4g)、间甲氧基苯甲醛(2.0g,15mmol)和氢氧化钠(0.6g,15mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约1.5个小时反应结束，将反应液倒入冰水(145g)中，搅拌，用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶的残余物用柱层析(所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)分离得黄色固体1.4g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-间甲氧基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ie)，收率52.6％。m.p.:115～116℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝9.0,5.5Hz,2H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.19–7.08(m,4H),6.96–6.86(m,1H),3.85(s,3H).HRMS(ESI)calcdC18H14FNOS[M+H]+312.0853,found312.0836。
实施例6化合物If(R(n)＝对甲氧基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(27.4g,165.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约1.5h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(17.4g)、对甲氧基苯甲醛(2.0g,15mmol)和氢氧化钠(0.6g,15mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约1.5个小时反应结束，将反应液倒入冰水(145g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.6g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-对甲氧基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物If)，计算其收率为59.9％。m.p.:124～129℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝16.0Hz,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),3.86(s,1H).HRMS(ESI)calcd C18H14FNOS[M+H]+312.0853,found 312.0835。
实施例7化合物Ig(R(n)＝对叔丁基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(29.1g,175.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约2.0h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(20.3g)、对叔丁基苯甲醛(2.4g,15mmol)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约2.0个小时反应结束，将反应液倒入冰水(232g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.6g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-对叔丁基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ig)，收率56.6％。m.p.:146～148℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(m,3H),7.34(d,J＝15.0Hz,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),1.37(s,9H).HRMS(ESI)calcdC21H20FNS[M+H]+338.1373,found 338.1381。
实施例8化合物Ih(R(n)＝对三氟甲基)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(30.2g,185.0mmol)，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约2h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(20.3g)、对三氟甲基苯甲醛(3.5g,20mmol)和氢氧化钠(1.0g,25mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约2.5个小时反应结束，将反应液倒入冰水(232g)中，搅拌，用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶的残余物用柱层析(所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)分离得黄色固体1.8g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-对三氟甲基苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ih)，收率61.4％。m.p.:111～115℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝9.0,5.5Hz,2H),7.66(s,4H),7.51(d,J＝16.5Hz,2H),7.41(d,J＝16.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd C18H11F4NS[M+H]+350.0621,found 350.0599。
实施例9化合物Ii(R(n)＝对氟)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(32.4g,195.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约2.5h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(23.2g)、对氟苯甲醛(2.5g,20mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约3个小时反应结束，将反应液倒入冰水(232g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体1.2g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-对氟苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ii)，计算其收率为49.0％。m.p.:146～149℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.54(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.44(d,J＝16.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(d,J＝16.5Hz,1H),7.12(dt,J＝21.5,8.5Hz,4H).HRMS(ESI)calcd C17H11F2NS[M+H]+300.0642,found 300.0653。
实施例10化合物Ij(R(n)＝邻氯)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(32.4g,195.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约2.5h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(23.2g)、邻氯苯甲醛(2.8g,20mmol)和氢氧化钠(1.6g,40mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约3.0个小时反应结束，将反应液倒入冰水(232g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶得黄色固体1.5g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-邻氯苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ij)，计算其收率为58.5％。m.p.:95～98℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(t,2H),7.87(d,J＝16.5Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.41–7.26(m,4H),7.15(t,J＝8.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcdC17H11ClFNS[M+H]+316.0358,found316.0357。
实施例11化合物Ik(R(n)＝对氯)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(32.4g,195.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约2.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(23.2g)、对氯苯甲醛(2.8g,20mmol)和氢氧化钠(1.6g,40mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约3.0个小时反应结束，将反应液倒入冰水(232g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体1.3g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-对氯苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Ik)，计算其收率为48.3％。m.p.:171～175℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝9.0,5.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝16.5Hz,1H),7.40–7.35(m,3H),7.32(d,J＝16.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd C17H11ClFNS[M+H]+316.0358,found 316.0359。
实施例12化合物Il(R(n)＝邻溴)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(32.4g,195.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约3.0h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(23.2g)、邻溴苯甲醛(5.5g,30mmol)和氢氧化钠(1.9g,47mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约3.5个小时反应结束，将反应液倒入冰水(319g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.3g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-邻溴苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Il)，收率44.9％。m.p.:94～96℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.82(d,J＝16.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.41–7.27(m,3H),7.14(m,4H).HRMS(ESI)calcd C17H11BrFNS[M+H]+359.9852,found 359.9857。
实施例13化合物Im(R(n)＝间溴)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(32.4g,195.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约3.0h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(26.1g)、间溴苯甲醛(5.5g,30mmol)和氢氧化钠(1.9g,47mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约3.5个小时反应结束，将反应液倒入冰水(319g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.4g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-间溴苯乙烯基噻唑(将其标记为化合物Im)，收率45.8％。m.p.:142～145℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(d,J＝16.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝16.5Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd C17H11BrFNS[M+H]+359.9852,found359.9854。
实施例14化合物In(R(n)＝2,4-二氯)的合成：
将5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(33.2g,200.0mmol)中，加热至回流进行反应，TLC检测反应进程，约3h后反应完毕，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(29.0g)、2,4-二氯苯甲醛(5.2g,30mmol)和氢氧化钠(2.0g,50mmol)在室温下反应。TLC检测反应进程，约4个小时反应结束，将反应液倒入冰水(435g)中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.3g，即为(E)-4-(4-氟苯基)-2-(2,4-二氯苯乙烯基)噻唑(将其标记为化合物In)，计算其收率为44.3％。m.p.:131～133℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.78(d,J＝16.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝16.0Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,2H).HRMS(ESI)calcd C17H10Cl2FNS[M+H]+349.9968,found349.9967.
实施例15抗肿瘤活性测试：
将实施例1～14中合成的(E)-4-(4-氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物标记为待测化合物。实验采用DNA松散实验测试了待测化合物对拓扑异构酶I(TOP I)的抑制活性，待测化合物的测试浓度为50μM。50μM待测化合物的配制过程为：待测化合物用DMSO溶剂溶解形成浓度为50μM的溶液。
具体实验过程如下：反应系统体积20μL：0.5μg/μL负超螺旋型质粒pBR322 DNA 1μL,1.0μg/μL的Top1质粒1μL，50μM待测化合物1μL，缓冲溶液(20mM Tris,pH 7.5,0.1mMEDTA,10mM MgCl2,100mM KCl,50μg/mL acetylated BSA)补足体积。
配置好样品后，在37℃下孵育半个小时。孵育完毕后加入4μL6×Loading buffer混合，加入0.8％琼脂糖凝胶的样品孔中，4.6V/cm电泳1.5小时。电泳结束后，将琼脂糖凝胶放入1×gel red的水溶液中染色0.5小时，照相。
根据50μM待测化合物和50μM对照阳性药物CPT的测试结果，用Fluor-Smultimager凝胶成像系统半定量待测化合物的抑制活性。测试结果如表1所示。
表1 50μM浓度下化合物Ia-Io的抗肿瘤活性
Figure BDA0002179951650000151
Figure BDA0002179951650000161
注a：TOPI(拓扑异构酶I)的DNA松散实验抑制活性以CPT(阳性对照药物对TOP I有抑制活性)作为对照组。所得待测化合物相对于CPT的抑制活性数据，定量表示方法如下：++++，表示80％以上的活性；+++表示40％到79％之间；++表示10％到39％之间；+，小于10％的活性。
由表1可知，本发明实施例所示的化合物Ia-In在50μM浓度时都有一定的抗肿瘤活性，其中，其中化合物Ib、Ig对TOP I(拓扑异构酶I)的抑制活性达80％以上，具有较好抑制活性。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (10)

1.一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物，其特征在于其结构式如式（I）所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R(n)为间甲基或对叔丁基；
所述含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物用于制备抑制TOP I的抗肿瘤药物。
2.如权利要求1所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）如式（Ⅱ）所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与如式（Ⅲ）所示的亚磷酸三乙酯于回流状态下进行反应，TLC监测至反应结束后，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；
2）在步骤1）所得浓缩液中加入溶剂DMF、氢氧化钠和如式（IV）所示的取代苯甲醛，在室温下反应，TLC监测至反应结束，最后经后处理制得如式（I）所示的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物；
Figure 17330DEST_PATH_IMAGE002
式（IV）中，R(n)为间甲基或对叔丁基。
3.如权利要求2所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑、如式（III）所示的亚磷酸三乙酯、如式（IV）所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1 : 10.0～30.0 : 1.0～8.0 : 1.0～20.0。
4.如权利要求3所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑、如式（III）所示的亚磷酸三乙酯、如式（IV）所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1 : 15.0～20.0 : 1.0～3.0 : 1.0～5.0。
5.如权利要求2所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的质量比为1 : 2.0～20。
6.如权利要求5所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的质量比为1 : 4.0～10。
7.如权利要求2所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于步骤1）的反应时间为1~3小时，步骤2）的反应时间为1.0~4小时。
8.如权利要求2所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于步骤2）后处理过程如下：反应结束后，反应液中加入冰水，搅拌，若有固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂重结晶提纯得到如式（I）所示的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类化合物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取、脱溶后，残余液体用柱层析分离得到如式（I）所示的含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物；其中，冰水的加入质量与步骤1）加入的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑的质量比为1 : 50~200。
9.如权利要求8所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于冰水的加入质量与步骤1）加入的5-溴-2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑的质量比为1 :50~150。
10.如权利要求9所述的一种含苯基噻唑结构的二苯乙烯类似物的合成方法，其特征在于：重结晶采用的有机溶剂为正己烷、乙酸乙酯或乙醇；柱层析分离所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1: 3~5。
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