CN110368358B - 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 - Google Patents
一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110368358B CN110368358B CN201910823385.4A CN201910823385A CN110368358B CN 110368358 B CN110368358 B CN 110368358B CN 201910823385 A CN201910823385 A CN 201910823385A CN 110368358 B CN110368358 B CN 110368358B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- simvastatin
- cream
- treatment
- external preparation
- xanthoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域,特别涉及一种辛伐他汀的外用制剂及其应用。该辛伐他汀的外用制剂由辛伐他汀和药学上可接受的辅料组成。本发明制剂可有效治疗CHILD综合征和黄瘤病。本发明制剂治疗方便、安全、价廉、脂溶性、无创伤、疗效易观察、低复发率。且药物在皮肤靶部位聚集浓度高,增加了疗效,降低了辛伐他汀口服制剂的系统副反应;对于低年龄不适合或者不愿意接受长期口服降脂药物治疗的黄瘤病患者,既达到了治疗皮损的效果,又避免了药物系统吸收所引起的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,特别涉及一种辛伐他汀的外用制剂及其应用。
背景技术
CHILD(Congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma andlimb defects)综合征是一种少见的X连锁显性遗传病。以先天性偏侧发育不良伴同侧鱼鳞病样或者疣状增生样皮损和同侧肢体畸形,男性致死为特征。Xq28染色体上的NSDHL基因是目前为止发现的该病的唯一的致病基因。NSDHL基因编码3β-羟基类固醇脱氢酶,该基因突变导致胆固醇合成障碍,以及上游毒性产物的堆积。这种局部脂代谢异常使巨噬细胞吞噬大量脂滴形成泡沫细胞,最终导致CHILD综合征的特征性的皮损。该病的病理表现为银屑病样的表皮增生,真皮乳头层有大量的泡沫样组织细胞浸润(疣状黄瘤样现象)。
CHILD综合征皮损的治疗一直是一个难题。有研究者尝试过维A酸口服或者外用,糖皮质激素外用,钙调磷酸酶抑制剂外用等治疗,疗效都甚微。手术切除皮损后可以出现疤痕处相同皮损复发。有研究者提出皮损切除后用对侧正常肢体的皮肤移植,部分患者好转,但也有复发的情况,且该治疗损伤极大,费用高,还有术后感染及疤痕形成等缺陷。
Paller等推测NSDHL基因突变导致胆固醇合成的减少以及胆固醇代谢途中毒性产物的堆积,于2011年提出了给予2%洛伐他丁以及2%胆固醇的溶液外用的治疗方法。洛伐他汀是一种HMG CoA还原酶抑制剂,这个酶是胆固醇早期合成途径中的限速酶。所以洛伐他汀可以减少毒性产物的堆积。增加胆固醇的外用是补偿胆固醇合成途径的缺陷以及皮肤正常角质层形成所需要的胆固醇。经治疗后患者皮肤损害明显好转,且通过病理,电镜等超微结构的观察,进一步证实了该治疗对于CHILD综合征的皮损的治疗安全有效。此后,Noguera及Alexopoulos等也相继报道了2%辛伐他丁及2%胆固醇溶液治疗CHILD的成功的个例。
黄瘤病是脂质在真皮、皮下组织和肌腱中沉积的结果。该病由含有脂质的组织细胞即泡沫细胞,局限性聚集形成的一种棕黄色或者橘黄色斑块、丘疹或结节的皮肤损害。病理表现为真皮层大量的泡沫细胞的浸润。临床上可分为睑黄瘤、扁平黄瘤、结节性黄瘤、腱黄瘤和发疹性黄瘤等。黄瘤病的发病机制还不十分清楚,常伴有全身性脂质代谢紊乱。在原发性或者继发性的高脂血症中,如糖尿病、肥胖、胰腺炎、慢性肾衰、甲状腺功能减退,以及用雌激素、糖皮质激素、异维A酸或阿维A等治疗时,这些疾病或药物可以通过增加生成、降低分解代谢或减少排泄来升高血脂的水平。血浆脂质,包括胆固醇,甘油三酯,或者磷脂的过度升高是黄瘤病形成的主要原因。过高的血脂促进脂质在组织中的沉积,组织细胞吞噬沉积在组织中的脂质后形成黄瘤细胞,许多黄瘤细胞聚集则形成黄瘤。大多数类型的黄瘤病都和高胆固醇血症有关,而发疹性的黄瘤与高甘油三酯血症有关。然而部分黄瘤病患者的血脂正常,这部分患者黄瘤病的发生原因不明。血脂正常的泛发型扁平黄瘤部分可能会出现网状内皮系统的疾病或者淋巴细胞增生性疾病。
黄瘤病目前没有很好的治疗办法。对于局限型的黄瘤病如睑黄瘤,它是最常见的一种黄瘤病。表现为橘黄色柔软的长方形或者多角形的丘疹或者斑块。虽然无自觉症状,但是由于发病部位特殊,很多患者因为美观的问题前来就医。目前的治疗方法有很多,比较常用的治疗方法包括冷冻治疗,三氯乙酸的化学剥脱,电灼,各种剥脱性激光治疗(如CO2激光,铒激光等),手术切除,皮损内平阳霉素或者肝素注射治疗。然而这些治疗都有不同的局限性和不良反应,比如引起皮肤缺失、疤痕、色素沉着、色素减退、反复治疗、有创性及复发等等。40%的睑黄瘤患者病理发现泡沫细胞已经达到皮肤的肌层,所以物理和手术切除很难达到很好的效果。平阳霉素注射治疗婴儿血管瘤的报道中有引起皮肤组织萎缩以及溃疡形成的报道,所以睑黄瘤的平阳霉素注射治疗需要慎重。皮损内注射肝素也需要反复多次治疗,且存在复发,术后出现色素沉着等不良反应。所以对于局限性的黄瘤病目前没有特别满意的治疗。
泛发性的黄瘤病,如泛发型扁平黄瘤,可以用于治疗的方法更加有限。Gregoriou等报道抗肿瘤药物贝沙罗汀可以用于扁平黄瘤的治疗。口服降脂药物普罗布考对于血脂正常的泛发型扁平黄瘤以及伴血脂升高的泛发型扁平黄瘤的治疗都有效果。目前他汀类药物是治疗家族性高胆固醇血症的首选药物。然而,泛发型扁平黄瘤总是在很小的年龄起病,表现为泛发型的棕黄色或者黄色丘疹,结节,斑块。虽然没有明显的自觉症状,但是严重影响患者的外观,甚至导致毁容恐惧症。口服降脂药物一般支持8岁以上口服治疗,阿伐他汀可以被应用于6岁以上家族性高胆固醇血症的患儿口服治疗。如果不接受治疗,有家族性高脂蛋白血症的患儿从7岁起就可能出现心脏壁的增厚。系统内服降脂药物对部分高脂血症引起的黄瘤病可能有效,但是降脂药有一定的副作用,如肝酶升高,肌酸激酶升高,胃肠道反应等不良反应。且降脂药,如辛伐他汀,口服后对于肝脏有高度的选择性,其在肝脏的浓度明显的高于其他组织。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外周组织中发现,而95%的活性结构都与血浆蛋白结合。所以药物到局部皮损的浓度很低,影响黄瘤病治疗的疗效。对于非高脂血症引起的黄瘤病的治疗是否口服降脂药物仍有争议,疗效也不确切。利和弊的权衡仍是临床医生需要关注和考虑的问题。
虽然CHILD综合征和黄瘤病的皮损多为良性病程,但是都严重影响美观和患者的心理。而目前的治疗的方式都有严重的局限性和副作用,故仍没有找到令人满意的治疗手段。所以寻求一个药物局部吸收好、疗效明显、副作用小的治疗方式尤为重要。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种辛伐他汀的外用制剂及其应用。该辛伐他汀的外用制剂不通过肝脏代谢,可有效治疗CHILD综合征和黄瘤病的皮损。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种辛伐他汀的外用制剂,由辛伐他汀和药学上可接受的辅料组成。
作为优选,辛伐他汀在外用制剂中的质量百分含量为0.5%~10%。
优选地,辛伐他汀在外用制剂中的质量百分含量为1%~7.5%。
作为优选,外用制剂的剂型为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液、搽剂、洗剂或粉剂。
作为优选,外用制剂的剂型为乳膏剂,所述乳膏剂包括辛伐他汀、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、轻质液状石蜡、防腐剂、甘油、表面活性剂、乳化剂、透皮促进剂、水。
优选地,表面活性剂为十二烷基硫酸钠,防腐剂为羟苯乙酯,乳化剂为三乙醇胺,透皮促进剂为月桂氮卓酮。
在本发明具体实施例中,防腐剂为羟苯乙酯;表面活性剂为十二烷基硫酸钠;乳化剂为三乙醇胺;透皮促进剂为月桂氮卓酮。
作为优选,外用制剂的剂型为乳膏剂,乳膏剂包括辛伐他汀、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、轻质液状石蜡、羟苯乙酯、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、月桂氮卓酮、水。
作为优选,乳膏剂中各组分按如下用量配比配制:辛伐他汀25~500g、硬脂酸550~600g、单硬脂酸甘油酯300~350g、轻质液状石蜡100~110mL、羟苯乙酯4~6g、甘油600~650g、十二烷基硫酸钠8~12g、三乙醇胺8~12mL、月桂氮卓酮20~30mL、水补足至5000g。
优选地,乳膏剂中各组分按如下用量配比配制:辛伐他汀25~500g、硬脂酸573g、十二烷基硫酸钠10g、羟苯乙酯5g、单硬脂酸甘油酯333g、轻质液状石蜡104mL、三乙醇胺10mL、甘油625g、月桂氮卓酮25mL、水补足至5000g。
更优选地,乳膏剂中各组分按如下用量配比配制:辛伐他汀250g、硬脂酸573g、十二烷基硫酸钠10g、羟苯乙酯5g、单硬脂酸甘油酯333g、轻质液状石蜡104mL、三乙醇胺10mL、甘油625g、月桂氮卓酮25mL、水补足至5000g。
作为优选,乳膏剂的制备方法为:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡混合,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌,在75~85℃条件下保温,得到油相;
将水煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,在75~85℃条件下保温,得到水相;
将油相与水相混合,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝。
优选地,乳膏剂的制备方法为:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡混合,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌,在80℃条件下保温,得到油相;
将水煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,在80℃条件下保温,得到水相;
将油相与水相混合,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝。
本发明还提供了该外用制剂在制备治疗CHILD综合征药物中的应用。
本发明还提供了该外用制剂在制备治疗黄瘤病药物中的应用。
基于已有报道显示2%辛伐他汀和2%胆固醇溶液对于治疗CHILD综合征的皮损效果明显。我们认为胆固醇合成的障碍可以通过饮食,外用保湿霜等途径得到代偿,故推测毒性产物的堆积对于CHILD综合征特征性的皮损的形成影响更大。故本申请药物进行了一些改良,制成2.5%和5%两种不同浓度的,且有效成分只有辛伐他汀的乳膏剂型。我们的临床研究发现,辛伐他汀乳膏能有效的改善CHILD综合征的皮损。由于CHILD综合征是一种非常罕见的常染色体显性遗传性疾病。本申请招募到4名CHILD综合征患者。给予使用了2.5%、5%两种不同浓度的辛伐他汀乳膏外用。研究方法为前3个月使用2.5%的辛伐他汀乳膏,第4个月后改为5%辛伐他汀乳膏,然后评估疗效。结果证实两种浓度的辛伐他汀乳膏都是安全有效的,5%的辛伐他汀乳膏效果更优于2.5%的,尤其是一些特别顽固肥厚的皮疹,2.5%的辛伐他汀乳膏效果缓慢,但是换用5%的辛伐他汀乳膏后,皮疹消退迅速(图1)。
黄瘤病的病理特点和CHILD综合征有一个显著的共同点:都有较多的泡沫细胞浸润。所以本申请发明人推测这种以病理共性为基础的治疗在黄瘤病中也可能有效。黄瘤病也没有胆固醇合成障碍的基础。所以本申请配制了1%,2.5%,5%这3种不同浓度的辛伐他汀的乳膏外用治疗黄瘤病。本研究是一个随机、双盲、对照的预实验。共招募到30名睑黄瘤患者和4名泛发型扁平黄瘤患者。睑黄瘤患者被随机分到1%,2.5%以及5%三组,每天两次外用,治疗6个月后由患者及评估者进行疗效和安全性的评估。试验过程中有4名受试者退出了临床试验。给予泛发型扁平黄瘤的患者1%辛伐他汀乳膏治疗10个月,后由患者及评估者进行疗效和安全性评估。本预实验结果显示本申请药物对黄瘤病的治疗是安全有效的。
这种外用药物的治疗有很明显的优势。首先价格比较便宜,安全性高,脂溶性容易皮肤吸收,疗效便于观察。而且外用药物治疗可以避免肝脏对于药物的代谢作用,增加了药物在皮损处局部聚集浓度,也避免了口服降血脂药物的系统毒副作用。
本发明提供了一种辛伐他汀的外用制剂及其应用。该辛伐他汀的外用制剂由辛伐他汀和药学上可接受的辅料组成。本发明的优点如下:
1、治疗方便。患者可以自行在家里外用药物治疗,无需反复多次去医院就诊治疗。
2、非创伤侵袭性。
3、价格便宜。
4、脂溶性。辛伐他汀是脂溶性药物,所以在皮肤中有很好的渗透性。
5、可观察性。疗效和副反应都比较容易观察。
6、安全。因为本外用药物几乎不通过肝脏代谢,所以而且外用药物治疗可以避免肝脏对于药物的代谢作用,几乎不会产生器官功能损伤。外用药物治疗不会产生皮肤缺损、瘢痕、色素沉着色素减退等不良反应。
7、低复发率。
8、药物在靶部位聚集浓度增加,增加了药物的疗效,降低了系统口服药物存在的副反应。
9、对于泛发型扁平黄瘤的治疗,有一定程度的降低血脂的作用。所以,对于低年龄不适合或者不愿意接受口服降脂药物治疗的泛发型扁平黄瘤患者,既达到了治疗的效果,也避免了口服药物的副反应。
附图说明
图1示本药物在CHILD综合征中的治疗作用;1-2为1-1的局部放大图;1-1(a)和1-2(a)治疗前皮损情况;1-1(b)和1-2(b)为2.5%辛伐他汀乳膏治疗3个月后效果图,研究药物疗效明显,但是局部皮损顽固不愈;1-1(c)和1-2(c)后改为5%辛伐他汀乳膏治疗1个月后效果图,好转加快,且顽固皮损明显消退;
图2示本药物在睑黄瘤中治疗6个月后的治疗作用;
图3为对30名睑黄瘤患者进行随机、双盲、对照的临床预实验;评估者对1%,2.5%和5%三种不同辛伐他汀乳膏进行VAS有效性评分,VAS分0~10分,分数越高效果越好;结果发现在睑黄瘤治疗中三种不同浓度的药物疗效有差异;
图4示本药物在泛发型扁平黄瘤中的治疗作用(右侧是治疗侧,左侧为未治疗的自身对比侧);4-1为实施例1药膏治疗患者1的情况,4-2为实施例1药膏治疗患者2的情况;
图5示泛发型扁平黄瘤患者治疗前后皮损HE染色以及免疫组化的表现;(A)治疗前,(B)治疗后:HE染色显示真皮层的泡沫细胞明显减少;CD68、MSR-1、OLR-1明显减弱(×200倍);
图6示泛发型扁平黄瘤患者治疗前后油红O染色的变化;油红O染色来显示积聚的脂滴;(a)治疗前大量脂滴沉积;(b)治疗后几乎没有脂滴沉积;(油红O染色,×200倍);
图7示本药物在4例泛发型扁平黄瘤中治疗10个月后血脂浓度水平的均值变化;甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白浓度均在治疗后下降;其中总胆固醇下降幅度最大,达13.2%,低密度脂蛋白次之,下降11.5%,甘油三酯下降幅度最小,为2.6%;高密度脂蛋白浓度水平则在治疗后上升9.6%。
具体实施方式
本发明公开了一种辛伐他汀的外用制剂及其应用,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明提供的辛伐他汀的外用制剂及其应用中所用原料药或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1
本实施例为1%辛伐他汀乳膏,配方如下:
表1临时制剂1%辛伐他汀乳膏(规格:20g/盒)
品名 | 数量 | 单位 |
辛伐他汀 | 50 | 克 |
硬脂酸 | 573 | 克 |
十二烷基硫酸钠 | 10 | 克 |
羟苯乙酯 | 5 | 克 |
单硬脂酸甘油酯 | 333 | 克 |
轻质液状石蜡 | 104 | 毫升 |
三乙醇胺 | 10 | 毫升 |
蒸馏水 | 3265 | 毫升 |
甘油 | 625 | 克 |
月桂氮卓酮 | 25 | 毫升 |
共制成 | 5000 | 克 |
制法:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌使溶解,保温80℃左右。将蒸馏水加热煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,保温80℃左右。将油相滤入水相中,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝,即得。
实施例2
本实施例为2.5%辛伐他汀乳膏,配方如下:
表2临时制剂2.5%辛伐他汀乳膏(规格:20g/盒)
制法:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌使溶解,保温80℃左右。将蒸馏水加热煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,保温80℃左右。将油相滤入水相中,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝,即得。
实施例3
本实施例为5%辛伐他汀乳膏,配方如下:
表3临时制剂5%辛伐他汀乳膏(规格:20g/盒)
品名 | 数量 | 单位 |
辛伐他汀 | 250 | 克 |
硬脂酸 | 573 | 克 |
十二烷基硫酸钠 | 10 | 克 |
羟苯乙酯 | 5 | 克 |
单硬脂酸甘油酯 | 333 | 克 |
轻质液状石蜡 | 104 | 毫升 |
三乙醇胺 | 10 | 毫升 |
蒸馏水 | 3065 | 毫升 |
甘油 | 625 | 克 |
月桂氮卓酮 | 25 | 毫升 |
共制成 | 5000 | 克 |
制法:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌使溶解,保温80℃左右。将蒸馏水加热煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,保温80℃左右。将油相滤入水相中,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝,即得。
实施例4
本实施例为7.5%辛伐他汀乳膏,配方如下:
表4临时制剂7.5%辛伐他汀乳膏(规格:20g/盒)
品名 | 数量 | 单位 |
辛伐他汀 | 375 | 克 |
硬脂酸 | 573 | 克 |
十二烷基硫酸钠 | 10 | 克 |
羟苯乙酯 | 5 | 克 |
单硬脂酸甘油酯 | 333 | 克 |
轻质液状石蜡 | 104 | 毫升 |
三乙醇胺 | 10 | 毫升 |
蒸馏水 | 2940 | 毫升 |
甘油 | 625 | 克 |
月桂氮卓酮 | 25 | 毫升 |
共制成 | 5000 | 克 |
制法:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌使溶解,保温80℃左右。将蒸馏水加热煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,保温80℃左右。将油相滤入水相中,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝,即得。
试验例1CHILD综合征疗效试验
将实施例2、3制得的辛伐他汀乳膏进行药效试验,考察乳膏对CHILD综合征的疗效。
试验对象:招募4名临床、病理以及基因确诊为CHILD综合征的患者。
试验方法:前3个月给予2.5%辛伐他汀乳膏,第4个月换为5%辛伐他汀乳膏外用。每天两次外用,薄涂按摩。
试验结果见图1。由图1可知,经辛伐他汀乳膏治疗后,可显著改善CHILD综合征症状。实施例3制得的5%的辛伐他汀乳膏效果更优于实施例2制得的2.5%的辛伐他汀乳膏,尤其是对于一些特别顽固肥厚的皮疹。
试验例2睑黄瘤疗效试验
将实施例1、2、3制得的辛伐他汀乳膏进行药效试验,考察乳膏对睑黄瘤的疗效。
试验对象:招募30名临床确诊为睑黄瘤的患者。
试验方法:随机被平均分为实施例1、实施例2及实施例3三组,试验药物每天两次外用,薄涂按摩,连续治疗6个月。最后由患者及评估者对疗效及安全性进行评估。
试验结果见图2、3和表5、6。由图2可知,经辛伐他汀乳膏治疗后,可显著改善睑黄瘤症状。
图3为三种药物浓度治疗睑黄瘤的评估者VAS疗效评分,VAS分为0~10分,分数越高效果越好。1%、2.5%、5.0%的药物浓度对应的VAS评分均值分别为8.5、6.7和5.9,随着药物浓度的增大,评分呈现出下降趋势。1%药物浓度的VAS评分较为集中,聚集在均值8.5附近,高分和低分之间的差距较小;而5%药物浓度则VAS评分则较为分散,高分和低分之间的差距大,且随着药物浓度增加,评分的分散性呈现出增大趋势。
表5:睑黄瘤患者疗效自评分:在不同疗效等级的人数及比例
疗效自评分 | 疗效等级 | 人数(%) |
0-10 | 无效 | 0(0) |
11-20 | 显效 | 1(3.8) |
21-30 | 疗效好 | 7(26.9) |
31-40 | 疗效非常好 | 6(23.1) |
41-50 | 痊愈 | 12(46.2) |
表6:睑黄瘤患者疗效自评分、副反应自评分的均值及标准差
表5结果显示:经过治疗后,26名睑黄瘤受试者完成整个临床试验,并进行了受试者疗效评估。无睑黄瘤患者自评治疗无效,自评显效、疗效好、疗效非常好的患者各有1名、7名和6名,占受试者的3.8%、26.9%和23.1%,其中痊愈的患者数量最多,达12人,占总人数的46.2%。
表6结果显示:患者疗效自评分均值为37.2,副反应自评分均值为13.0。随着药物浓度由1%增大至5%,疗效自评分呈现下降趋势,均值由45.3下降至31.0,而副反应自评分则呈现上升趋势,均值从11.9上升至15.1。所以,随着药物浓度升高有效性降低,副作用升高。
试验例3泛发型扁平黄瘤疗效试验
将实施例1、3制得的辛伐他汀乳膏进行药效试验,考察三种乳膏对泛发型扁平黄瘤的疗效。
试验对象:招募4名临床,病理和/或者基因确诊为泛发型扁平黄瘤的患者。
试验方法:每天两次外用,薄涂按摩,连续外用10个月。
图4示本药物在泛发型扁平黄瘤中的治疗作用(右侧是治疗侧,左侧为未治疗的自身对比侧)。
图5-图6为本药物在泛发型扁平黄瘤治疗中、治疗前后病理HE、免疫组化、油红0染色的改变。
图5示泛发型扁平黄瘤患者治疗前后HE染色中泡沫细胞及CD68、MSR-1以及OLR-1的IOD值的变化;患者治疗前后CD68的值为79479.54vs 1784.92;OLR-1值为54072.98vs1064.73;MSR-1值为34188.77vs 774.308;
图6示泛发型扁平黄瘤患者治疗前后油红O染色的变化,油红O染色来显示积聚的脂滴。图6a显示治疗前大量脂滴沉积;图6b显示治疗后几乎没有脂滴沉积;
图7为4例泛发型扁平黄瘤患者用实施例1药膏治疗10个月后血脂浓度的均值变化如图所示。甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白血中浓度均在治疗后下降。其中总胆固醇下降幅度最大,达13.2%,低密度脂蛋白次之,下降11.5%,甘油三酯下降幅度最小,为2.6%。高密度脂蛋白浓度水平则在治疗后上升9.6%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种辛伐他汀的外用制剂在制备治疗黄瘤病药物中的应用,其特征在于,由辛伐他汀和药学上可接受的辅料组成;
所述辛伐他汀在外用制剂中的质量百分含量为0.5%~10%;
所述外用制剂的剂型为乳膏剂,所述乳膏剂包括辛伐他汀、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、轻质液状石蜡、防腐剂、甘油、表面活性剂、乳化剂、透皮促进剂、水。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述辛伐他汀在外用制剂中的质量百分含量为1%~7.5%。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠,所述防腐剂为羟苯乙酯,所述乳化剂为三乙醇胺,所述透皮促进剂为月桂氮卓酮;所述乳膏剂中各组分按如下用量配比配制:辛伐他汀25~500g、硬脂酸550~600g、单硬脂酸甘油酯300~350g、轻质液状石蜡100~110mL、羟苯乙酯4~6g、甘油600~650g、十二烷基硫酸钠8~12g、三乙醇胺8~12mL、月桂氮卓酮20~30mL、水补足至5000g。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述乳膏剂的制备方法为:取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、轻质液状石蜡混合,加热熔融,加入羟苯乙酯,搅拌,在75~85℃条件下保温,得到油相;
将水煮沸,加入十二烷基硫酸钠、辛伐他汀、甘油,研匀,在75~85℃条件下保温,得到水相;
将油相与水相混合,搅拌15~20分钟,加入三乙醇胺、月桂氮卓酮,继续搅拌至冷凝。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910823385.4A CN110368358B (zh) | 2019-09-02 | 2019-09-02 | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910823385.4A CN110368358B (zh) | 2019-09-02 | 2019-09-02 | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110368358A CN110368358A (zh) | 2019-10-25 |
CN110368358B true CN110368358B (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=68261457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910823385.4A Active CN110368358B (zh) | 2019-09-02 | 2019-09-02 | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110368358B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112791049B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-03-21 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种治疗白癜风的辛伐他汀软膏制备方法及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003072013A2 (es) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Quesada Gomez Jose Manuel | Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatología y las correspondientes formulaciones farmacéuticas |
-
2019
- 2019-09-02 CN CN201910823385.4A patent/CN110368358B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003072013A2 (es) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Quesada Gomez Jose Manuel | Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatología y las correspondientes formulaciones farmacéuticas |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Pathogenesis-based therapy: Cutaneous abnormalities of CHILD syndrome successfully treated with topical simvastatin monotherapy;Sultan Mohammad Bajawi等;《JAAD Case Reports》;20180430;第4卷(第3期);第232-234页 * |
Simvastatin ointment, a new treatment for skin inflammatory conditions;Marina Adami等;《Journal of Dermatological Science》;20121231;第66卷;第127-135页 * |
Successful treatment of xanthoma disseminatum with;Eui Hyung LEE等;《The Journal of Dermatology》;20111231;第1015-1017页 * |
Sultan Mohammad Bajawi等.Pathogenesis-based therapy: Cutaneous abnormalities of CHILD syndrome successfully treated with topical simvastatin monotherapy.《JAAD Case Reports》.2018,第4卷(第3期),第232-234页. * |
湖北省食品药品监督管理局.乳酸环丙沙星乳膏.《湖北省医疗机构制剂规范》.2012,(第1版),第292页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110368358A (zh) | 2019-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210353594A1 (en) | Apremilast pharmaceutical compositions and methods | |
US20020094343A1 (en) | Topical dermal anaesthetic | |
US20070253943A1 (en) | Compositions for Topical Treatment | |
JPS60100517A (ja) | 放射線潰瘍治療剤および方法 | |
DK173201B1 (da) | Anvendelse af glycerylestere af monocarboxylsyrer til fremstilling af dermatologiske formuleringer og fremstilling af et fa | |
CA2835874A1 (en) | A topical formulation for treatment of hyperkeratotic skin | |
US7442690B2 (en) | Topical treatment for psoriasis | |
KR102165993B1 (ko) | 국소 지방 제거용 주사제 조성물 | |
CN110368358B (zh) | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 | |
KR20060019540A (ko) | 경피 투여용 국소 조성물 | |
US20160213712A1 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising nanonized silver sulfadiazine | |
US7780992B2 (en) | Antiviral medicament | |
US20210046166A1 (en) | Systems for treating dermal inflammatory conditions | |
Aly et al. | Topical griseofulvin in the treatment of dermatophytoses | |
CN115671285A (zh) | 一种抗真菌溶液及其制备方法和应用 | |
JP2640597B2 (ja) | 創傷治癒促進剤 | |
CN114948859A (zh) | 一种治疗泛发性皮炎的中药组合物皮肤用凝胶剂及其制备方法和应用 | |
EP1700597B1 (en) | Pharmaceutical composition containing in association ubidecarenone, dexpanthenol and chlorhexidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for cutaneous application | |
US20190021995A1 (en) | Formulation for treatment of peripheral joints, spinal joints and/or extracellular matrix elements of connective tissue, method of manufacture and uses | |
CN114748470A (zh) | 用于医美治疗或美容后修复皮肤的组合物及化妆品 | |
CN115475191A (zh) | 治疗痤疮的乳膏及其制备方法 | |
CN118121532A (zh) | 一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用 | |
BG65352B1 (bg) | Средство за лечение на псориазис | |
Dmitruk | KARTALIN–AGENT OF YOUR CHOICE IN THE TOPICAL TREATMENT OF CHRONIC DERMATOSIS | |
Fluhr et al. | 13 Effects of Moisturizer in Psoriasis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |