WO2003072013A2 - Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatología y las correspondientes formulaciones farmacéuticas - Google Patents
Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatología y las correspondientes formulaciones farmacéuticas Download PDFInfo
- Publication number
- WO2003072013A2 WO2003072013A2 PCT/ES2003/000094 ES0300094W WO03072013A2 WO 2003072013 A2 WO2003072013 A2 WO 2003072013A2 ES 0300094 W ES0300094 W ES 0300094W WO 03072013 A2 WO03072013 A2 WO 03072013A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- formulation
- use according
- psoriasis
- calcitriol
- coenzyme
- Prior art date
Links
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title description 38
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 70
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 43
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 42
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 41
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 41
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 31
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 28
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 23
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 19
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 19
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- -1 sinvastatin Chemical compound 0.000 claims description 14
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 13
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 13
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 13
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 13
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 12
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 11
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 10
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 7
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940044591 methyl glucose dioleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 28
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 12
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 12
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 12
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 11
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 11
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 9
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 7
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 7
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 7
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 7
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 6
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 6
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 5
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 5
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100023795 Elafin Human genes 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 4
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N bromochloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Br GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 3
- 108010052500 Calgranulin A Proteins 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 3
- 101001048718 Homo sapiens Elafin Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 102100032442 Protein S100-A8 Human genes 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 3
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical class C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N 12(S)-HETE Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-LQWMCKPYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- YFIZRWPXUYFCSN-UHFFFAOYSA-N LY293111 Chemical compound C1=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1)CC)=CC(O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YFIZRWPXUYFCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031784 Loricrin Human genes 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 101710123874 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 108010079309 loricrin Proteins 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 2
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 2
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- FXWOKPBVQWKNIS-GXKNICDJSA-N (5E,8Z,11E,14Z)-5,12-dihydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C(O)=C/C\C=C/C\C=C(\O)CCCC(O)=O FXWOKPBVQWKNIS-GXKNICDJSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002782 Acneiform Eruptions Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 108010015972 Elafin Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 1
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010001041 HLA-DR7 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 1
- 102000016600 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108050006182 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032446 Protein S100-A7 Human genes 0.000 description 1
- 102100030944 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase K Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010065874 Psoriatic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038478 Renal lithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 108010005256 S100 Calcium Binding Protein A7 Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012874 anionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 108010044481 calcineurin phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 208000025645 collagenopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N elafin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 208000023368 generalized pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000006127 geranylation Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000000614 phase inversion technique Methods 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004647 pro-inflammatory pathway Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940126307 triamcinolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010463 virgin olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Definitions
- the present invention falls within the medical-pharmaceutical sector and particularly in the technical field of skin disease treatments.
- the present invention relates to new applications of statins, either alone or in association with other active ingredients, in the treatment of certain skin conditions and especially psoriasis.
- STATE OF THE PRIOR ART OF THE INVENTION Psoriasis is a chronic inflammatory disease of the skin, which affects 2% of the Spanish population affecting it without distinction of sex or age of patients. It involves cycles of exacerbation and remission which produce, during the exacerbation phases, considerable physical and psychological morbidity in the affected people. The apparently benign nature of psoriasis causes the psychological and economic effects to be undervalued by public Health.
- Psoriasis is characterized by erythematous plaques covered by scales of expressiveness and variable extension, with specific locations on the scalp, elbows, knees, knuckles of the hands, etc. or in areas of greater extension or even in the form of generalized lesions throughout the body (erythroderma).
- plaques psoriasis vulgaris
- gutta psoriasis vulgaris
- inverse erythrodermic and pustular.
- a patient can present one or more forms of psoriasis at the same time and even the disease can evolve from one predominant form to another. Even mucous membranes and nails can also be affected (1).
- the appearance may vary, the disease is characterized by hyperproliferation of epidermal keratinocytes, abnormal and incomplete differentiation of keratinocytes and immune cell infiltration.
- the psoriatic plaque is characterized by keratinocytic hyperproliferation, with loss of the granular layer and the concomitant loss of the expression of loricrin and filaggrin (2,3).
- interleukin 8 receptor 10
- interleukins IL-1, IL-6 and IL-8 10-12
- EGF-R epidermal growth factor receptor
- TGF- growth transforming factor
- amfirregulin 14,15
- T cells There is a large infiltration of T cells in the affected regions of the skin with CD4 + lymphocytes in the dermis and CD8 + lymphocytes in the epidermis. Activated by the in- growth of activity of antigen-producing cells (APCs) in the skin lesion, secrete cytokines such as IL-2 and IFN- ⁇ and tumor necrosis factor ⁇ (TNF- ⁇ ), alter cell proliferation and differentiation of keratinocytes (16).
- APCs antigen-producing cells
- Psoriasis is accompanied by a general process in which oxidative stress develops that tends to take care of the malfunction of the membranes of the cells present in the lesion.
- cells isolated from psoriatic lesions have a significant increase in 12-hydroxyeicosatetraenoic acid and arachidonic acid in the plasma membrane (22).
- This polyunsaturated fatty acid is very susceptible to peroxidations, which in these cells accelerates the peroxidation of the lipids of the membranes (23), while it is a suitable substrate for the production of leukotrienes (such as leukotriene B4) which stimulate keratinocyte proliferation (24).
- ROS active forms of oxygen
- Emollients The application of an emollient that moisturizes and softens The squamous and hyperkeratotic surface of psoriasis plaques is a basic, active, but insufficient treatment. Itching, pain, redness, peeling and spreading lesions are reduced in approximately one third of patients treated with emollient. These results are obtained by reversing the emollient the consequences of inflammation on the stratum corneum of the skin (30). In general, emollients in the form of "aqueous creams" are better accepted by patients, despite their lower efficacy, than the more fatty emollients (for example, petrolatum or water cream) for cosmetic and itchy reasons.
- aqueous creams for example, petrolatum or water cream
- Salicylic acid is a widely used keratolytic agent, either alone or in combination with topical breasts or corticosteroids.
- the use of creams, ointments or ointments with salicylic acid soften the flaking layers of psoriatic plaques facilitating their elimination and, with it, the absorption of other drugs. It is a classic agent in the treatment of psoriasis, but there is no evidence of its effectiveness applied alone in the treatment of such ailment.
- Breas containing preparations clarify psoriasis plaques administered alone.
- the treatment is applied in combination with ultraviolet B phototherapy.
- the breasts are poorly accepted for their dirt and bad smell and because they can cause irritations or acneiform eruptions; they have even been associated with the appearance of skin cancer (31). They are preferably used in the form of shampoo to avoid peeling on the scalp.
- Anthralins constitute a very popular treatment of psoriasis. They are products that oxidize with fa- city and stain skin and clothing in addition to irritating the regions surrounding psoriatic lesions. Their mechanism of action is not sufficiently clarified, although it has been proposed that they inhibit the expression of TGF- ⁇ and its EGFr receptor in keratinocytes (32), monocyte function, and the release of ROS ("reactive oxygen spe - cies "), and protein kinase C (33).
- Corticosteroids are agents widely used for the treatment of psoriasis due to their low cost, rapid action and good general acceptance by patients (35). There is currently a wide range of corticosteroids used in the treatment of psoriasis, whose efficacy differs from one another. The most common side effects of topical corticosteroid treatment are cutaneous atrophy, stretch marks, infection masking, hypopigmentation and tachyphylaxis for anti-inflammatory action. To minimize these side effects, corticosteroids tend to be administered in a single dose of as little as possible. Tre effective action.
- Corticosteroids for example, betamethasone valeranate, fluocinolone acetate, triamcinolone acetate, etc.
- corticosteroids for example, betamethasone valeranate, fluocinolone acetate, triamcinolone acetate, etc.
- administered topically are effective, but generally their action is limited to a few months and can make the disease unstable and lead to recurrences, and even to cases of pustular psoriasis (37).
- systemic effects such as suppression of adrenocortical function or bone involvement.
- Calcitriol and its analogues inhibit the expression of IL-2, IL-8, IL-6, TNF- ⁇ , IFN- ⁇ , EGF-R, MYC and granulocyte colony stimulating factor (GM-CSF).
- calcitriol agonists also increase the expression of the anti-inflammatory cytokine IL-10.
- calcitriol and its analogues activate PKC and Ras signaling, all agents involved in the pathogenesis of psoriasis, while decreasing proliferation and increasing cell differentiation (25).
- calcitriol topically (15 ⁇ g / g petrolatum, for example) was effective and safe in the treatment of psoriasis plaques, with an improvement in 96%, after 10 weeks, which persisted in 91% after continued treatment for one year, without causing skin irritation, hypercalcemia or hypercalciuria, except in cases of very extensive lesions (39).
- calcitriol analogues are calcipotriol and tacalcitol.
- tacacitol (l ⁇ , 24-dihydroxyvitamin D 3 ) has an effectiveness similar to calcipotriol but with less irritating action (1 vs. 20%) (41). 7) Vitamin A analogues: Tazarotene and acitrecin
- Tazarotene acts by inhibiting the expression of ODC, TGase I, implicacrine, SKALP, MRP-8 and K6 / K16, and normalizing the expression of phylagrin. It also inhibits the ex- Adhesion molecule pressure ICAM-1 and HLA-DR. Inhibition of these genes occurs by antagonizing the effects of AP-1 and 6 transcription factors or, indirectly, by normalizing keratinocyte differentiation pathways. It also antagonizes the actions of TNF ⁇ , IL-2 and IFN- ⁇ (45).
- Acitretin is moderately effective in treating plaque psoriasis, at doses of 35 to 40 mg daily in adults (44). It is more effective as monotherapy for pustular psoriasis and psoriatic erythroderma.
- acitretin has certain undesirable side effects, among which its teratogenic character that persists for at least 2 or 3 years after treatment ends. Other side effects of acitretin include hypertriglyceridemia, (which requires the use of fibrates, with a risk of pancreatitis and hepatotoxicity).
- acitretin can produce alopecia and other retinoid side effects. Treatments using low doses (25 mg day or every 2 days) are well tolerated and are normally used to improve the effectiveness of phototherapy. These low doses of acitretin are effective in the treatment of palmoplantar psoriasis. 8) Phototherapy (46-48) a) Ultraviolet B (UVB) or PUVA radiation UVB irradiation with rays of wavelength between 300 and 320 nm in combination with the breasts is one of the most used and oldest therapeutic forms for patients with moderate to severe forms of the disease.
- UVB Ultraviolet B
- UVB irradiation with rays of wavelength between 300 and 320 nm in combination with the breasts is one of the most used and oldest therapeutic forms for patients with moderate to severe forms of the disease.
- UVB and breas phototherapy are effective in two to three weeks (for example, irradiation at doses of erythema with application of 1% pitch in hydrophilic formulation). This treatment leads to remission in 80% of patients who are maintains with UNB phototherapy (46).
- Photo therapy combines photo-sensitizing drugs such as metoxalen or other psoralens with the application of ultraviolet A rays (wavelength 320 to 400 nm) (46). The drug is given certain hours before irradiation, calculating the appropriate dose for each patient.
- Methoxalen acts by intercalating between the D ⁇ A chains forming crosses between them, which interferes with the synthesis of D ⁇ A blocking proliferation and suppressing the action of immune cells.
- an advantage of PUVA is that it can be used as a maintenance treatment (for example, once a week or once a month as needed) after the initial rinse phase (2 to 3 weeks).
- Cyclosporine is a potent immunosuppressive agent originally used in organ transplants. Cyclosporine inhibits the activation of T cells and the expression of IL-2, IL-4, GM-CSF ("granulocyte-macrophage colony-stimulating factor") and IFN- ⁇ and, thereby, the subsequent activation of psoriatic keratinocytes (HLA-DR, ICAM-1, Cd 60, IP-10 ("IFN- ⁇ -inducible protein 10”) and MRP-8), inhibiting the release of cytokines by keratinocytes. In addition, cyclosporine acts by inhibiting the action of transcription factors NF-AT (nuclear factor of activated T cells), AP-3 and NF- ⁇ B, on the promoter of the gene coding for IL-2 (44).
- NF-AT nuclear factor of activated T cells
- Cyclosporine applied topically is not effective in the treatment of psoriasis, probably due to the large size of its molecule (1202 Da) and its lack of bioavailability, so it must be administered systemically, but due to its potential effects secondary systemic use is reserved for severe psoriasis, disseminated and / or erythrodermic, or for patients who do not respond to other treatments.
- 60% of patients achieve remission in their psoriasis (75% reduction in PASI (49)).
- Its nephrotoxicity, neurological effects and hypertension, as well as the tendency to relapse after the elimination of treatment limits its use (49).
- FK506 (Tacrolimus, Prograf®) Tacrolimus (FK506) is an immunosuppressive agent very similar in its mechanism of action to cyclosporine. It blocks the production of IL-2 and the activation of T cells by inhibiting the action of the transcription factor NF-AT. As with cyclosporine, adverse side effects such as hypertension occur arterial and nephrotoxicity (44).
- Me to trexa to Methotrexate is a folic acid antagonist that blocks DNA synthesis by inhibiting cell proliferation in psoriatic hyperproliferative tissues, among others, producing immunosuppressive effects.
- Methotrexate very effective in the treatment of psoriasis, has serious acute and chronic side effects, including haematological toxicity and liver toxicity both acute and chronic, so it is reserved for patients with disabling or refractory psoriasis to other treatments, with The main objective is to control skin lesions rather than to achieve their total disappearance.
- Synthetic derivatives of ascomycin act through mechanisms similar to those of FK506, that is, they bind to FKBP12 by inhibiting calcineurin phosphatase activity, which leads to loss of activation of calcineurin.
- NF-AT to the elimination of IL-2 production and to the activation of T cells (44).
- Preliminary clinical studies in patients with psoriasis plaques showed that topical treatment with SDZASM981 (1%) was comparable to treatment with chlo- betasol-17-propionate (0.05%) to reduce the expression of psoriasis (53) .
- IMPDH inhibitors mycophenolate mof eneolate (MMF, CellCept®) and VX497)
- Inosine 5'-monophosphate dehydrogenase dehydrogenase is a key enzyme in de novo biosynthesis of guanosine nucleotides. Without these nucleotides, B and T cells cannot replicate their DNA. Lymphocytes are especially sensitive to inhibition of IMPDH because they do not have mechanisms that compensate for that loss as occurs with other cells. Mycophenolic acid (MPA) is a potent and reversible inhibitor of IMPDH and, therefore, blocks the proliferation of B and T lymphocytes. This medication has promising effects in the treatment of psoriasis as seen over 20 years. of small studies, (approximately 75% of treated patients achieve good to excellent results).
- Mycophenolate mofenetil (MMF, CellCept®) is a mycophenolic acid pro-drug, developed and approved for use in transplants. Certain patients with severe psoriasis treated with MMF had a decrease in the PASI index by 50% (54), which is why MMF has been proposed as an alternative to cyclosporine in severe psoriasis.
- VX497 is an IMPDH inhibitor designed and obtained on the basis of the X-ray structure of mycophenolic acid bound to its intracellular receptor. VX497 is currently in phase I / II trials. f) DAB 3 ⁇ 9 IL-2
- Non-activated T cells express low affinity IL-2 receptors on their surface with ⁇ sub-units and ⁇ . After activation of an antigen they express IL-2 and the ⁇ subunit of the receptor. This subunit is combined with the ⁇ and ⁇ subunits and the trimer becomes a high affinity receptor, binding to the receptor stimulating the growth of T cells in an autocrine manner.
- the DAB 389 IL-2 molecule is a protein generated by combining the enzyme and membrane translocation domains of the diphtheria toxin with the complete IL-2 protein (44). This molecule binds to cells that have IL-2 receptors, with a preference of 10 to 1000 times for those that express high affinity receptors (activated T cells), and is internalized by endocytosis. Once internalized, the enzymatic activity of the diphtheria toxin is stimulated, leading to an inhibition of protein synthesis and cell death.
- DAB 383 IL-2 (2-9 mg / kg daily) showed promising results (55).
- the administration of DAB 389 lL-2 showed a 50% decrease in the PASI score (56).
- the problem is that this effect is only achieved with toxic doses of DAB 8 9lL-2, producing fever and chills in 76% of patients treated with this drug, in addition to infections that needed to be controlled with antibiotics.
- DAB 38 9lL-2 is a drug that has a certain antipsoriatic activity, but the dosage and dosage must be chosen precisely and carefully to achieve maximum efficacy with minimum toxicity.
- CTLA4-Ig APCs cells express a molecule on their surface called B7-1 and B7-2, which binds with high affinity Give the CTLA4 (CD28) receptor ("cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4") of T cells to stimulate their proliferation.
- CTLA4-Ig (BMS188667) is a fusion protein containing the extracellular domain of CTLA4 and the Fe domain of human IgG, which increases its half-life. This molecule functions as an immunosuppressant by binding to the B7 molecule and thus blocks the B7-CTLA4 interaction preventing the activation of T cells by APCs.
- CTLA4-Ig is being evaluated, in addition to the treatment of cardiac rejection and rheumatoid arthritis, for the treatment of psoriasis.
- phase I in patients with moderate to severe psoriasis, there was an improvement of 50% (5/6 patients) with a dose of 25 mg / kg, and 3/5 patients with a dose of 4 mg / kg (57).
- Anti-CD4 Antibody treatments against key cytokines or cell surface molecules important for T cell activation are under development.
- LFA-1 (“Leukocyte function associated antigen”) is a surface molecule of T lymphocytes, a member of the ⁇ -2 integrin family, important in the activation and adhesion to the vascular endothelium and keratinocytes, in the emigration of T cells and cytotoxic function of T cells.
- LFA-1 is composed of two subunits: CDlla and CD18.
- lymphocytic LFA-1 and ICAM-1 Intercellular adhesion molecule 1
- ICAM-1 Intercellular adhesion molecule 1
- CD54 Intercellular adhesion molecule 1
- LFA-1 It also binds to keratinocytes and endothelial cells.
- Monoclonal antiCDlla antibodies (hull24) block the activation of T cells and have been used in the treatment of psoriasis at doses of 0.03 to 10 mg / kg body weight. The clinical evaluation was carried out using the PASI index and by immunohistographic parameters that correlated with the clinical index.
- Alefacept is a fusion protein that inhibits activation and causes the death of memory effector T cells, related to the psoriatic phenotype (60). It is constituted by the union of LFA-3 ("leukocyte-function-associated antigen (LFA)") with an IgGl. It blocks the co-stimulatory interaction of LFA-3 of the antigen presenting cells with CD2 in memory effector cells (CD4 + CD45RO + or CD8 + CD45RO +), preventing their activation.
- LFA-3 leukocyte-function-associated antigen
- the immunoglobulin portion binds with the CD16 immunoglobulin receptors (Fc ⁇ receptor III) of Natural Killer cells and monocytes, while the LFA-3 portion binds with the CD2 of memory effector cells, which leads to programmed cell death (apoptosis).
- Alefacept has been shown to be effective in psoriasis resistant to other treatments and in severe psoriasis, evaluated using the PASI index, which combines erythema, induration, desquamation and the evaluation of the general practitioner on a scale of 0 (absence) to 6 (severe psoriasis) , with good results, especially if the durations of the remission of the ailment are considered.
- TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
- TNF- ⁇ is an axis in the pathogenesis of psoriasis, it induces the expression of ICAM-1 and VCAM-1 ("vascular cell adhesion molecule-1), both involved in lymphocyte trafficking towards inflammatory lesions.
- ICAM-1 and VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1
- TNF- ⁇ stimulates the emigration of Langerhans cells to the lymph nodes and improves the ability to present an antigen for cells Sensitized T.
- TNF- ⁇ is involved in the activation of NFB, a transcription factor that regulates the expression of genes that encode adhesion molecules, cytokines (which contribute to inflammation) and receptors, infliximab and etanercept by inactivating TNF - ⁇ , block these mechanisms and contribute to the improvement of psoriasis (61-63).
- Infliximab (IV) treatment was evaluated by PGA ("physician's global assessment") and PSI obtained endo an excellent response at doses of 5-10 mg / kg, being well tolerated with favorable responses in 82-91% of cases with PGA and with 75% improvement in the PASI index, at 4 weeks (64 ).
- Interleukins 10 and 11 can induce the change in the production of cytokines from the Thl to Th2 pattern
- HLA-DR in monocytes the secretion of TNF- ⁇ and IL-12 and the response to antigens, increasing the secretion of IL-4,
- Interleukin 8 (IL-8), expressed in the neutrophils of psoriatic lesions, contributes to the formation of microabcesses or pustules in the disease. Recently (70) the use of a monoclonal antibody against interleukin 8, ABX-IL-8, has been described in the treatment of severe psoriasis, showing that at a dose of 3 mg / kg, 45% of patients had improvements of 50% in the PASI index (Gerald G Krueger,
- LTB4 leukotriene B4
- the new experimental treatments of immunological type such as those carried out with antibodies or fusion proteins such as DAB389IL-2, CTLA4-Ig (BMS188667), antiCD4, antiCDlla (hull24), LFA-3-IG1 (Alefacept), anti T ⁇ F- ⁇ (infliximab and etanercept), as well as the use of interleukins 10 and 11, (although they are not all approved yet, many will be in the coming years), they are effective in the cure or improvement of psoriasis, they modify substantially the body's immune mechanisms more or less irreversibly, lymphopenia and immunosuppression having been described, with secondary infections in some cases. For all the above, it is still necessary and highly desirable to develop new drugs for the treatment of psoriasis that are more effective than the current ones and have fewer side effects.
- statins constitute a pharmacological class that was initially identified in 1976 (72) and which was introduced in the medical sector for the treatment of hypercholesterolemia.
- statins should be understood to encompass any pharmaceutically acceptable statin, superstatin or derivative thereof that is active against psoriasis (either topically or orally, or both ways). combined) and do not cause serious side effects in patients.
- statins are especially preferred: sinvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, pravastatin and cerivastatin, although the use of the latter is somewhat controversial because of the risk of producing rhabdomyolysis when associated with gemfibrocil.
- Statins act on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG Co-A) reductase, inhibiting the synthesis of mevalonate and limiting its metabolic pathway at a limiting point of cholesterol synthesis, and inducing overregulation ("upregulation") of hepatic LDL receptors.
- HMG Co-A 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
- statins constitute one of the most potent available hipolipe drugs in the current market.
- biochemical efficacy is accompanied by a reduction in the development of coronary events, both in primary and secondary prevention (73).
- statins have a broad spectrum of pleiotropic effects, some not directly related to their lipid effect (74).
- statins suppress the response of T cells (81) and reduce the expression of class II antigen in antigen presenting cells (82), and reduce chemokine synthesis in peripheral mononuclear cells (83). These actions are inhibited by mevalonate, indicating their relationship with the inhibition of HMG Co-A reductase (81-83).
- lovastatin blocks the interaction between integrin LFA-1 (or ⁇ L ⁇ 2 or CDlla / CD18) (84), belonging to the family of lymphocyte ⁇ 2 integrins and ICAM-1 ( CD56) of antigen presenting cells, joining domain I of the ⁇ 2 subunit distant place MIDAS ( "metal-ion-de- pendent adhesion site"), indicating that inhibition of LFA-1 ICAM-1 is an indirect mechanism.
- statins including sinvastatin, mevastatin, atorvastatin (although not pravastatin), also inhibit the interaction between LFA-1 and ICAM-1, thereby inhibiting the proliferative response through a mechanism unrelated to the inhibition of HMG Co -A reductase
- statins also inhibit the production of ubiquinone (coenzyme Q), which derives from the same metabolic pathway as isoprenoid compounds and cholesterol (88), coenzyme Q deficiency can contribute to the oxidative stress of keratinocytes by stimulating gene expression of superoxide dismutase and growth regulating factors such as NF- ⁇ B, which would be counterproductive, and would justify their association with statins topically.
- statins also inhibit the production of ubiquinone (coenzyme Q), which derives from the same metabolic pathway as isoprenoid compounds and cholesterol (88)
- coenzyme Q deficiency can contribute to the oxidative stress of keratinocytes by stimulating gene expression of superoxide dismutase and growth regulating factors such as NF- ⁇ B, which would be counterproductive, and would justify their association with statins topically.
- statins in a complementary way.
- T cells are compartmentalized into psoriatic skin and relée lymphokines that induces keratinocyte phenotype expressed in psoriatic lesions.
- J. Invest. Dermatol. 95: 32S-34S. J Invest Dermatol 1990; 95: 275-282.
- statins alone or associated with other active ingredients, for the treatment of psoriasis.
- statins alone or associated with other active ingredients
- the present invention relates to a new therapeutic application of statins for the treatment of psoriasis in its various forms. Even more specifically, the present invention relates to the use of statins for the manufacture of a pharmaceutical formulation for the treatment of psoriasis.
- pharmaceutical formulation it is intended to mean any pharmaceutical formulation for topical or oral use containing a statin and which optionally, in the case of topical use, may additionally be incorporated calcitriol and / or coenzyme Q.
- the formulations of the present invention will incorporate, in addition to the aforementioned active ingredients, all those conventional ingredients for an expert in galenic practice that allow the best dosing properties, penetration through the skin, bio-affordability, etc. of said active principles, so that they can act as effectively as possible.
- active ingredients olive oil deserves special mention, which can be used both in formulations intended for topical and oral application.
- Stabilizers, preservatives and antioxidants are also usually incorporated.
- skin penetration enhancers, gastric protectors, colorants, flavorings, rheological agents, other oily phases other than olive oil, wetting agents, emulsifiers, etc. may be included.
- ketostearyl alcohol petrolatum, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, cetrimide, ketomacrogol, chlorocresol, mineral oils , glyceryl sorbitol oleate, hydroxystearates, glyceryl poly (3-diiso stearate), palmitate Isopropyl, methyl glucose dioleate, glycerin, beeswax, magnesium stearate, polyethylene, benzyl alcohol, lanolin alcohol, magnesium sulfate, paraffin, silica.
- Neo PCL® O / W or Eucerinum® W / O are emulsions of oil-in-water and water-in-oil respectively, without dyes or perfumes and that have excellent skin tolerance.
- the first of these commercial bases is made up of mineral oil, glyceryl sorbitol oleate, hydroxystearate, poly (3- glyceryl diistearate, isopropyl palmitate, methyl glucose dioleate, glycerin, beeswax, magnesium stearate, polyethylene, benzyl alcohol, lanolin alcohol, magnesium sulfate, paraffin, silica, demineralized water, and the Eucerinum® W / O base is formed by a two-phase emulsion, namely an internal aqueous and an external fat. Water content rises to 69% and the lipophilic part to 31%.
- statin s
- other active ingredients against psoriasis such as calcitriol and / or coenzyme Q.
- statin s
- other active ingredients against psoriasis such as calcitriol and / or coenzyme Q.
- the concomitant use of sodium ascorbate as an antioxidant is especially suitable for protecting calcitriol, even if the formulation also includes other antioxidants.
- the formulations of the present invention may be presented in the form of ointments, creams, lotions, ointments and the like when they are intended for topical administration; or in the form of syrups, hard or soft gelatin capsules, tablets, tablets, etc. when they are intended for oral administration.
- statin contained in the formulations intended for topical use is generally between about 2.5 and 10 mg per gram of total formulation, normally using, as a standard amount, approximately 5 mg of statin per 1 gram of total formulation .
- An exceptional case is cerivastatin, of which an amount of only 0.012-0.1 mg approximately per gram of total formulation is used, the standard amount normally used being approximately 0.05 mg cerivastatin per gram of total formulation
- these formulations for topical use may include calcitriol accompanied by sodium ascorbate and / or Coenzyme Q.
- statin / calcitriol / sodium ascorbate (i) statin / Coenzyme Q; Y
- statin / calcitriol / sodium ascorbate / Coenzyme Q Normally the amounts of calcitriol used are of the order of 4-12 ⁇ g per 1 gram of total formulation, always accompanied by approximately 5-15 mg per gram of total sodium ascorbate formulation as specific antioxidant for calcitriol. For its part, Coenzyme Q is usually used in amounts of 10-40 mg per gram of total formulation.
- statins As for the formulations intended for oral administration, commercial preparations of the corresponding statins are usually used directly and are administered starting from daily doses of 10 mg that are gradually scaled up to 40 mg daily. Thus, for example, these preparations and these doses are used in the case of lovastatin, sinvastatin, fluvastatin, pravastatin and atorvastatin. However, in the case of cerivastatin, although the formulation that It was also used commercially, the doses administered (while commercialized) were 0.1 mg, increasing to 0.2-0.4 mg daily.
- the formulations of the invention can be prepared, in its simplest or most elementary form, by dissolving the corresponding statin in virgin olive oil, in a proportion of 40-50 mg of statin per 10 g of oil and incorporating the mixture into a cream Common commercial moisturizer, to give consistency and facilitate local application on the affected area of the skin.
- a formulation containing 5 mg of atorvastatin per gram of final mixture was prepared.
- Similar formulations were obtained by replacing the 5 mg of atorvastatin with 5 mg of a statin selected from: lovastatin, sinvastatin, fluvastatin and pravastatin.
- formulations were prepared in accordance with the present invention, incorporating the corresponding statin in the oil phase, as well as calcitriol and / or coenzyme Q where appropriate.
- Type III formulation 5 mg of statin + 20 mg of coenzyme Q, per 1 gram of formulation
- - Type IV formulation 5 mg of statin + 8 ⁇ g of calcitriol + 20 mg of coenzyme Q, per 1 gram of formulation
- statin is cerivastatin, 0.05 mg per 1 gram of formulation is used, it should be very clear that, in those cases in which the formulation incorporates calcitriol, this is always accompanied by 10 mg of sodium ascorbate, as an antioxidant for it, per 1 gram of formulation.
- statin formulations of the invention both at the level of activity and side effects, was carried out with adult patients of both sexes (age 22-60 years) presenting with moderate to severe vulgar psoriasis plaques , and with a level of affectation of 5-10% of their body surface, which came from the endocrinology consultation of the applicant where they went as companions or by mild endocrinological pathologies such as moderate overweight, hypercholesterolaemia, type 2 diabetes controlled with diet and exercise etc. and that having been previously diagnosed with psoriasis (at least one year before this evaluation), they had abandoned the treatment for various reasons and had been without treatment for such a condition for more than two months.
- the evaluation of the activity was carried out using the PASI index (from 0 to 70) and / or the evaluation evaluation by the doctor on a scale of 0 to 6, where 0 is clear or absence of psoriasis, 1 is almost clear ; 2 is medium; 3 is medium to moderate; 5 is moderate to severe and 6 is serious.
- topical preparations in the form of cream
- sinvastatin and atorvastatin were evaluated, in variable concentrations of 2.5 to 10 mg per gram of cream, and preparations Topical (cream-shaped) of cerivastatin 0.025-0.1 mg per gram of cream, applying them in a hemibody and only the support of the cream or ointment (without statins) in the contralateral hemibody.
- Topical (cream-shaped) of cerivastatin 0.025-0.1 mg per gram of cream applying them in a hemibody and only the support of the cream or ointment (without statins) in the contralateral hemibody.
- the response in all cases was satisfactory, ranging the improvement between 65 and 75%, so in the design of subsequent evaluation it was decided to use the treatment in all the affected areas of the patient.
- lovastatin in a second phase treatment with lovastatin, sinvastatin, fluvastatin, pravastatin and atorvastatin was initiated at a dose of 5 mg of the statin per gram of cream and with cerivastatin at a dose of 0.05 mg per gram of cream (five patients per group).
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere al uso de un principio activo seleccionado entre una estatina, una superestatina y un derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis.
Description
TITULO DE LA INVENCIÓN
NUEVAS APLICACIONES DE LAS ESTATINAS EN DERMATOLOGÍA Y
LAS CORRESPONDIENTES FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuadra dentro sector médico-farmacéutico y particularmente del campo técnico de los tratamientos de las enfermedades de la piel.
Más específicamente, la presente invención se refie- re a nuevas aplicaciones de las estatinas, ya sea solas o asociadas con otros principios activos, en el tratamiento de ciertas afecciones de la piel y muy especialmente de la psoriasis. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR A LA INVENCIÓN La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, que afecta a un 2% de la población española incidiendo sobre ella sin distinción de sexos ni edad de los pacientes. Cursa con ciclos de exacerbación y remisión los cuales producen, durante las fases de exacerba- ción, una considerable morbilidad física y psíquica en las personas afectadas. La naturaleza aparentemente benigna de la psoriasis hace que los efectos psicológicos y económicos estén infravalorados por la Sanidad pública.
A partir de aqui y con el fin de facilitar la expo- sición de este apartado, se irán identificando los pertinentes documentos mediante números encerrados entre paréntesis; posteriormente, al final de este apartado, se incluirá una lista detallada de dichos documentos identificándolos con los mismos números. La psoriasis se caracteriza por placas eritematosas cubiertas por escamas de expresividad y extensión variable, con localizaciones especificas en cuero cabelludo, codos, rodillas, nudillos de las manos, etc. o en zonas de mayor extensión o incluso en forma de lesiones genera- lizadas por todo el cuerpo (eritrodermia) . Existen cinco
formas reconocidas de psoriasis: placas (psoriasis vulgar), gutata, inversa, eritrodérmica y pustular. Un paciente puede presentar una o más formas de psoriasis al mismo tiempo e incluso la enfermedad puede evolucionar de una forma predominante a otra. Incluso también pueden verse afectadas las mucosas y uñas (1) . Además, aproximadamente el 5-10% de los pacientes presentan artritis pso- riásica con inflamación y tumefacción de manos, pies y grandes articulaciones. Aunque la apariencia puede variar, la enfermedad se caracteriza por hiperproliferación de los queratinocitos epidérmicos, diferenciación anómala e incompleta de los queratinocitos e infiltración de células inmunes. A nivel molecular e histológico, la placa psoriásica se caracte- riza por hiperproliferación queratinocitica, con pérdida de la capa granular y la concomitante pérdida de la expresión de loricrina y filagrina (2,3). Asimismo, tiene lugar una hiperexpresión de otros marcadores de diferenciación como involucrina y TGasa I, asi como la expresión de genes codificantes, por ejemplo, de la proteina-8 relacionada con el factor inhibidor de la migración (MRP-8) y la antileucoproteinasa derivada de la piel (SKALP) no encontradas en epidermis normal (3-7) . Además está inhibida la expresión de las queratinas normales suprabasales Kl y K10 viéndose reemplazadas por la expresión de las queratinas K6 y K16 (8,9).
En relación con esta hiperproliferación, aparece una expresión aumentada del receptor de interleuquina 8 (10) y de las interleuquinas IL-1, IL-6 y IL-8 (10-12), del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) y sus ligandos, del factor transformador del crecimiento (TGF- ) y de amfirregulina (14,15).
Existe una gran infiltración de células T en las regiones afectadas de la piel con linfocitos CD4+ en dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Activadas por el in-
cremento de actividad de las células productoras de antí- genos (APCs) en la lesión cutánea, segregan citoquinas como la IL-2 e IFN-γ y factor de necrosis tumoral α (TNF- α) , alteran la proliferación celular y la diferenciación de los queratinocitos (16) .
Hasta el momento presente, no existe un claro entendimiento de lo que provoca la psoriasis. Hay ciertos datos que avalan una cierta predisposición genética; de hecho, se ha podido comprobar que un tercio de los pacien- tes tienen por lo menos un miembro afectado en la familia y que existe aproximadamente un 65% de concordancia para la enfermedad en gemelos monocigóticos, asociándose la aparición de la psoriasis a los antigenos HLA, HLA-C 6 y HLA-DR7 (17) . Actualmente, se admiten dos teorías sobre la patogénesis de la psoriasis:
Ia) que la alteración resida primariamente en el queratinocito el cual, al ser activado (por ejemplo, por una herida o abrasión) , produzca la liberación de las ci- toquinas responsables del reclutamiento de células inflamatorias;
2a) que exista una alteración inmunológico-inmunita- ria primaria, en que la proliferación de los queratinocitos sea un fenómeno secundario (18) . En las lesiones psoriásicas se han encontrado linfocitos T, CD4+ (cooperadores) y CD8+ (citotoxicos) , [los clones de células T generados de las lesiones de los linfocitos cooperadores 1 (Thl)], todos los cuales dan lugar a la liberación de factores de crecimiento y citoquinas lo que provoca la proliferación de queratinocitos (19) . Además, existen evidencias que sugieren el papel de los superantigenos bacterianos en la activación de las células T en la etiopatogenia de la enfermedad (20,21).
La psoriasis va acompañada de un proceso general en el que se desarrolla un estrés oxidativo que tiende a fa-
cuitar el mal funcionamiento de las membranas de las células presentes en la lesión. Por un lado, las células aisladas de las lesiones psoriásicas presentan un aumento significativo del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico y del ácido araquidónico en la membrana plasmática (22) . Este ácido graso poliinsaturado es muy susceptible de sufrir peroxidaciones con lo que en dichas células se acelera la peroxidación de los lipidos de las membranas (23) , a la vez que es un sustrato adecuado para la producción de leucotrienos (como el leucotrieno B4) que estimulan la proliferación de los queratinocitos (24) .
Al mismo tiempo, el proceso inflamatorio va acompañado por la producción de formas activas del oxigeno (ROS) (25,26) que favorecen la peroxidación de las mem- branas. Como consecuencia de la producción de leuquinas durante el proceso inflamatorio se genera un estrés oxidativo considerable en los queratinocitos que es compensado por la expresión de genes de la superóxido dismutasa (SOD) (26) y de factores reguladores del crecimiento como el NF-KB (27,28) .
En la actualidad se vienen aplicando diversos tipos de tratamiento a los pacientes afectados de psoriasis sin que haya sido posible encontrar un medicamento idóneo capaz de prevenir, aliviar o curar la enfermedad de modo concluyente. De hecho, el tratamiento de la psoriasis se ha beneficiado más que cualquier otra enfermedad de las observaciones casuales, si bien el conocimiento de las bases moleculares de la naturaleza inflamatoria de la psoriasis ha permitido enfocar el tratamiento de la en- fermedad de una forma más racionalizada (29) .
Seguidamente se ilustran los tratamientos más comunes empleados actualmente para la psoriasis, exponiendo su modo de acción, sus ventajas y sus limitaciones: 1) Emolientes La aplicación de un emoliente que hidrata y ablanda
la superficie escamosa e hiperqueratósica de las placas de psoriasis es un tratamiento básico, activo, pero insuficiente. El picor, dolor, enrojecimiento, descamación y extensión las lesiones se reducen en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con emoliente. Estos resultados se obtienen al revertir el emoliente las consecuencias de la inflamación sobre el estrato córneo de la piel (30) . Por lo general, los emolientes en forma de "cremas acuosas" son mejor aceptados por los pacientes, a pesar de su menor eficacia, que los emolientes más grasos (por ejemplo, petrolato o crema de acuafor) por razones cosméticas y de picazón.
2) Agentes queratoliticos
El ácido salicilico es un agente queratolitico muy empleado, ya sea sólo o combinado con breas o corticoides tópicos. El empleo de cremas, ungüentos o pomadas con ácido salicilico ablandan las capas de descamación de las placas psoriásicas facilitando su eliminación y, con ello, la absorción de otros fármacos. Es un agente clási- co en el tratamiento de la psoriasis, pero no existe evidencia de su eficacia aplicado en solitario en el tratamiento de dicha dolencia.
3) Breas
Las preparaciones que contienen breas aclaran las placas de psoriasis administradas en solitario. El tratamiento se aplica en combinación con fototerapia ultravioleta B. Generalmente las breas son mal aceptadas por su suciedad y mal olor y porque pueden producir irritaciones o erupciones acneiformes; incluso se han asociado con la aparición de cáncer cutáneo (31) . Se emplean preferentemente en forma de champú para evitar la descamación en cuero cabelludo.
4) Antralinas
Las antralinas constituyen un tratamiento muy popu- lar de la psoriasis. Son productos que se oxidan con fa-
ciudad y manchan la piel y la ropa además de irritar las regiones que rodean a las lesiones psoriásicas. Su mecanismo de acción no está suficientemente aclarado, si bien se ha propuesto que inhiben la expresión de TGF-α y de su receptor EGFr en los queratinocitos (32), la función mo- nocitaria, y la liberación de ROS ("reactive oxygen spe- cies") , y la proteina quinasa C (33) .
Con los estudios actuales es difícil efectuar una valoración comparativa entre el tratamiento con bréaradiación ultravioleta B y el tratamiento con brea- radiación ultravioleta-antralina, siendo los resultados de ambos semejantes en términos de eficacia, velocidad de acción y relación coste-efectividad.
Sin embargo, se ha podido observar que el tratamien- to con antralinas es al menos tan eficaz como el tratamiento con corticoides tópicos, presentando menos efectos adversos (34) ; pero en cualquier caso las antralinas tienen una eficacia limitada, pese a que se publiquen continuos "avances" en el tratamiento con ellas, pocos de ellos basados en evidencias científicas que demuestren realmente que los nuevos preparados son mejores que los ya existentes. 5) Corticoides
Los corticoides son agentes ampliamente utilizados para el tratamiento de la psoriasis por su bajo coste, rápida acción y buena aceptación general por parte de los pacientes (35) . En la actualidad existe una amplia gama de corticoides utilizados en el tratamiento de la psoriasis, cuya eficacia difiere de unos a otros. Los efectos secundarios más comunes del tratamiento corticoideo tópico son atrofia cutánea, estrias, enmascaramiento de infecciones, hipopigmentación y taquifilaxia a la acción antiinflamatoria. Para minimizar estos efectos secundarios se tiende a administrar los corticoides en una sola dosis de la menor cantidad posible que mués-
tre una acción eficaz.
Los corticoides (por ejemplo, valeranato de betame- tasona, acetato de fluocinolona, acetato de triamcinolo- na, etc.) administrados por via tópica son eficaces, pero generalmente su acción se limita a unos pocos meses y pueden hacer inestable la enfermedad y conducir a recidivas, e incluso a casos de psoriasis pustular (37) . Por otra parte, en el caso de pacientes afectados en áreas extensas del cuerpo pueden dar lugar a efectos sistémi- eos, como supresión de la función adrenocortical o afectación ósea. 6) Calcitriol y sus análogos
El calcitriol y sus análogos inhiben la expresión de IL-2, IL-8, IL-6, TNF-α, IFN-γ, EGF-R, MYC y factor esti- mulante de colonias de granulocitos (GM-CSF) . Por su parte, los agonistas del calcitriol aumentan también la expresión de la citoquina antiinflamatoria IL-10. Además, el calcitriol y sus análogos activan la PKC y la señalización Ras, agentes todos ellos involucrados en la pato- genia de la psoriasis, al tiempo que disminuyen la proliferación y aumentan la diferenciación celular (25) .
Se pudo comprobar que el calcitriol por via oral a dosis de 0,5-3,0 μg al dia producía mejoría en un 88% (de completa a leve) con marcada mejoría del Índice PASI ("Psoriasis rea and Severity Index") , pero dicha dosis producía también hipercalcemia e hipercalciuria en los pacientes hasta un nivel del 148% (38).
Sin embargo, también se pudo comprobar que el calcitriol por vía tópica (15 μg/g vaselina, por ejemplo) era efectivo y seguro en el tratamiento de placas de psoriasis, con una mejoría en el 96%, tras 10 semanas, que persistía en un 91% tras el tratamiento continuado durante un año, sin producir irritación cutánea, ni hipercalcemia ni hipercalciuria, salvo en los casos de lesiones muy ex- tensas (39) .
Entre los análogos del calcitriol más utilizados cabe destacar el calcipotriol y el tacalcitol.
Se ha comprobado que el calcipotriol administrado en forma de crema dos veces al día (50 μg de calcipotriol por gramo de crema) , equivalente en acción aunque más lento al valerato de beta etasona al 0,1%, muestra en 8 semanas una mejoría importante en el 50-70% de los pacientes con un 10-26% de aclaramiento completo, originando una irritación local en un 20%, tan sólo cuando se ad- ministra a dosis altas (por ejemplo, 200 g a la semana) . Sin embargo, para el tratamiento de psoriasis extensa puede provocar hipercalciuria y tiene un elevado porcentaje de recidivas (40) .
Por su parte, se ha comprobado que el tacacitol (lα, 24-dihidroxivitamina D3) tiene una efectividad semejantes al calcipotriol pero con menor acción irritante (1 frente a 20%) (41) . 7) Análogos de la vitamina A: Tazaroteno y acitrecina
El tazaroteno (6-nicotinato de 2- (4, 4-dimetiltiocro- man-6-il) etinilo) , un precursor del ácido tazarónico, especifico para los RARs (α,β,γ), pero más activo en los subtipos β/γ es efectivo a dosis de 0,05% y 0,1% en forma de gel tópico aplicado una o dos veces al día, comenzando a mostrar su acción al cabo de una semana (42) . Es eficaz en el tratamiento de placas moderadas de psoriasis (más del 50% de mejoría o aclaramiento completo) en un 63-70%, manteniéndose la mejoría clínica durante 8-12 semanas después del tratamiento (42) . Sus efectos adversos más habituales incluyen picor, eritema, quemazón y descama- ción (20-40% de los pacientes, precisando suspenderlo hasta un 10% de los pacientes), si bien la absorción sis- témica del tazaroteno parece que es muy baja (43) .
El tazaroteno actúa inhibiendo la expresión de ODC, TGasa I, involucrina, SKALP, MRP-8 y K6/K16, y normali- zando la expresión de la filagrina. También inhibe la ex-
presión de moléculas de adhesión ICAM-1 y HLA-DR. La inhibición de estos genes ocurre antagonizando los efectos de los factores de transcripción AP-1 y 6 o, indirectamente, normalizando las vías de diferenciación de los queratinocitos. Además antagoniza las acciones de TNFα, IL-2 e IFN-γ (45) .
La acitretina es moderadamente eficaz para tratar la psoriasis en placas, a dosis de 35 a 40 mg diarios en adultos (44). Es más efectiva como monoterapia para la psoriasis pustulosa y la eritrodermia psoriásica. No obstante, la acitretina presenta ciertos efectos secundarios indeseables, entre los que cabe destacar su carácter te- ratogénico que persiste durante al menos 2 ó 3 años después de finalizado el tratamiento. Otros efectos secunda- rios de la acitretina incluyen hipertrigliceridemia, (que precisa el uso de fibratos, con riesgo de pancreatitis y hepatotoxicidad) .
Además, la acitretina puede producir alopecia y otros efectos secundarios de los retinoides. Los trata- ientos utilizando dosis bajas (25 mg día o cada 2 días) se toleran bien y se emplean normalmente para mejorar la eficacia de la fototerapia. Estas dosis bajas de acitretina son eficaces en el tratamiento de la psoriasis palmo-plantar. 8) Fototerapia (46-48) a) Radiación ultravioleta B (UVB) o PUVA La irradiación UVB con rayos de longitud de onda comprendidos entre 300 y 320 nm en combinación con las breas es una de las formas terapéuticas más empleadas y antiguas para pacientes con formas moderadas a graves de la enfermedad. Los tratamientos intensivos de fototerapia UVB y breas son efectivos en dos-tres semanas (por ejemplo, irradiación a dosis de eritema con aplicación de brea al 1% en formulación hidrófila) . Este tratamiento conduce a una remisión en el 80% de los pacientes que se
mantiene con fototerapia UNB (46) .
El elevado coste de este trata ento asociado al riesgo de cáncer cutáneo y envejecimiento cutáneo, han relegado esta pauta terapéutica a la psoriasis en gotas, pero no existe evidencia de la eficacia de su empleo
(47) . b) Fotoqaimioterapia
La fotoqui ioterapia (PUVA) combina fármacos foto- sensibilizantes como el metoxalen u otros psoralenos con la aplicación de rayos ultravioleta A (longitud de onda de 320 a 400 nm) (46) . El fármaco se administra determinadas horas antes de la irradiación, calculándose la dosis adecuada para cada paciente.
El metoxalen actúa intercalándose entre las cadenas de DΝA formando cruces entre las mismas, lo que interfiere con la síntesis del DΝA bloqueando la proliferación y suprimiendo la acción de las células inmunitarias .
Pese a la aparición de náuseas, quemazón y picor en el 10-20% de los pacientes, es un tratamiento bien acep- tado por su eficacia contra la psoriasis, pero los efectos secundarios son mayores que con UVB. Produce envejecimiento cutáneo, y existe un mayor riesgo de reacciones fototóxicas, tipo quemaduras solares, que son más graves que las quemaduras que producidas con UVB. Existe un riesgo aumentado de un ulterior desarrollo de carcinoma epidermoide y melanoma. Sin embargo, es excepcional la aparición de lesiones pigmentadas o lentigos post-PUNA.
Por otra parte, una ventaja de la PUVA es que puede usarse como tratamiento de mantenimiento (por ejemplo, una vez a la semana o una vez al mes según la necesidad) después de la fase de aclarado inicial (2 a 3 semanas) .
(46) .
La acitretina y el metrotexato mejoran la eficacia de UVB y PUVA. Ayuda a reducir el número de tratamientos necesarios y el riesgo de carcinogénesis a largo plazo
(48)
9) Immunosupresores a) Ciclosporina
La ciclosporina es un potente agente inmunosupresor empleado originalmente en los transplantes de órganos. La ciclosporina inhibe la activación de células T y la expresión de IL-2, IL-4, GM-CSF ("granulocyte-macrophage colony-stimulating factor") y IFN-γ y, con ello, la subsiguiente activación de los queratinocitos psoriásicos (HLA-DR, ICAM-1, Cd 60, IP-10 ("IFN-γ-inducible protein 10") y MRP-8) , inhibiendo la liberación de citoquinas por los queratinocitos. Además, la ciclosporina actúa inhibiendo la acción de factores de transcripción NF-AT (nuclear factor of activated T cells) , AP-3 y NF-κB, sobre el promotor del gen codificante de IL-2 (44) .
La ciclosporina aplicada por vía tópica no es efectiva en el tratamiento de la psoriasis, probablemente debido al gran tamaño de su molécula (1202 Da) y a su falta de biodisponibilidad, por lo que es preciso administrarla por vía sistémica, pero debido a sus potenciales efectos secundarios su empleo sistémico se reserva para psoriasis grave, diseminada y/o en forma eritrodérmica, o para pacientes que no respondan a otros tratamientos. A las dosis habituales, un 60% de los pacientes logran la remi- sión en su psoriasis (75% de reducción en el PASI (49) ) . Su nefrotoxicidad, efectos neurológicos e hipertensión, así como la tendencia a recidivas tras la eliminación del tratamiento limita su empleo (49) . b) FK506 (Tacrolimus , Prograf®) El tacrolimus (FK506) es un agente inmunosupresor muy similar en su mecanismo de acción a la ciclosporina. Bloquea la producción de IL-2 y la activación de las células T inhibiendo la acción del factor de transcripción NF-AT. Al igual que ocurre con la ciclosporina, se produ- cen efectos secundarios adversos tales como hipertensión
arterial y nefrotoxicidad (44) .
Por vía oral (50) a dosis de 0,10-0,15 mg/kg diarios, la respuesta fue del 44%. La eficacia potencial del tacrolimus formulado al 0,03-0,3% por vía tópica es mayor que la correspondiente a la administración sistémica de ciclosporina o tacrolimus, pero no parece eficaz a dosis de 0,3% por vía tópica en el tratamiento de las placas crónicas (51) . c) Me to trexa to El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que bloquea la síntesis de DNA inhibiendo la proliferación celular en tejidos hiperproliferativos psoriásicos, entre otros, produciendo efectos inmunosupresores . El metotrexato, muy eficaz en el tratamiento de la psoriasis, presenta efectos secundarios agudos y crónicos graves, incluyendo toxicidad hematológica y toxicidad hepática tanto aguda como crónica, por lo que se reserva para pacientes con formas de psoriasis incapacitante o refractaria a otros tratamientos, con el objetivo principal de controlar las lesiones cutáneas más que de conseguir la desaparición total de la misma.
Dado que el ciclo de los queratinocitos psoriásicos es rápido y con el fin de minimizar los efectos tóxicos de este fármaco, pueden reducirse sus dosis a 15-25 mg/semana (52) ; pero en cualquier caso se requiere una estrecha vigilancia del paciente. d) Derivados sintéticos de ascomicina (SDZ281240, SDZASM981 , A86281)
Los derivados sintéticos de la ascomicina (por eje - pío, SDZ281240) actúan mediante mecanismos semejantes a los de la FK506, esto es, se unen a la FKBP12 inhibiendo la actividad fosfatasa de la calcineurina, lo que conduce a la pérdida de la activación de NF-AT, a la eliminación de la producción de IL-2 y a la activación de las células T (44) .
Estudios clínicos preliminares en pacientes con placas de psoriasis, demostró que el tratamiento tópico con SDZASM981 (al 1%) fue comparable al tratamiento con clo- betasol-17-propionato (0,05%) para reducir la expresión de la psoriasis (53) . e) Inhibidores de la IMPDH (micofenolato de mof ene- tilo (MMF, CellCept®) y VX497)
La deshidrogenasa de la inosina 5' -monofosfato des- hidrogenasa (IMPDH) es una enzima llave en la biosíntesis de novo de nucleótidos de guanosina. Sin esos nucleótidos las células B y T no pueden replicar su DNA. Los linfocitos son especialmente sensibles a la inhibición de IMPDH porque no tienen mecanismos que compensen esa pérdida como ocurre con otras células. El ácido micofenólico (MPA) es un inhibidor potente y reversible de IMPDH y, por lo tanto, bloquea la proliferación de linfocitos B y T. Este medicamento tiene efectos prometedores en el tratamiento de la psoriasis como se ha visto a lo largo de 20 años de pequeños estu- dios, (aproximadamente el 75% de los pacientes tratados logran resultados de buenos a excelentes) .
El micofenolato de mofenetilo (MMF, CellCept®) es un pro-fármaco del ácido micofenólico, desarrollado y aprobado para el empleo en transplantes. Ciertos pacientes con psoriasis grave tratados con MMF presentaron una disminución del índice PASI en un 50% (54) , por lo que se ha propuesto el MMF como alternativa de la ciclosporina en psoriasis graves.
La VX497 es un inhibidor de la IMPDH diseñado y ob- tenido sobre la base de la estructura por rayos X del ácido micofenólico unido a su receptor intracelular . Actualmente la VX497 se encuentra en ensayos fase I/II. f) DAB3β9IL-2
Las células T no activadas expresan receptores de IL-2 de baja afinidad en su superficie con sub-unidades β
y γ. Después de la activación de un antígeno expresan IL- 2 y la subunidad α del receptor. Esta subunidad se combina con las subunidades β y γ y el trímero se convierte en un receptor de alta afinidad, uniéndose al receptor esti- mulando el crecimiento de las células T de un modo auto- crino .
La molécula DAB389IL-2 es una proteína generada combinando los dominios enzimáticos y de translocación de membrana de la toxina diftérica con la proteína completa IL-2 (44) . Esta molécula se une a células que tienen receptores IL-2, con una preferencia de 10 a 1000 veces para las que expresan receptores de alta afinidad (células T activadas), y se internaliza por endocitosis. Una vez internalizada, se estimula la actividad enzimática de la toxina diftérica, conduciendo a una inhibición de la síntesis de proteínas y a la muerte celular.
En un estudio piloto con 10 pacientes afectados con psoriasis de moderada a grave que recibieron dosis bajas
(2-9 mg/kg diarios) de DAB383IL-2 se obtuvieron resultados prometedores (55) . De hecho la administración de DAB389lL- 2 mostró una disminución de un 50% en la puntuación PASI (56) . El problema es que este efecto sólo se consigue con dosis tóxicas de DAB89lL-2, produciendo fiebre y escalofríos en el 76% de los pacientes tratados con dicho fár- maco, además de infecciones que precisaron ser controladas con antibióticos. Aproximadamente el 34% de los pacientes que recibieron DAB389lL-2 tuvieron que suspender el tratamiento por sus efectos adversos.
Por tanto el DAB389lL-2 es un fármaco que tiene una cierta actividad antipsoriásica, pero debe escogerse de forma precisa y cuidadosa la dosificación y posología para conseguir la máxima eficacia con la mínima toxicidad. g) CTLA4-Ig Las células APCs expresan una molécula en su super- ficie denominada B7-1 y B7-2, que se une con alta afini-
dad al receptor CTLA4 (CD28) ("cytotoxic T lymphocyte- associated antigen-4") de las células T para estimular su proliferación.
El CTLA4-Ig (BMS188667) es una proteína de fusión conteniendo el dominio extracelular de CTLA4 y el dominio Fe de la IgG humana, lo que le hace aumentar su vida media. Esta molécula funciona como inmunosupresor uniéndose a la molécula B7 y bloquea así la interacción B7-CTLA4 previniendo la activación de las células T por APCs. En la actualidad, se está evaluando la CTLA4-Ig, además de para el tratamiento del rechazo cardiaco y la artritis reumatoide, para el tratamiento de la psoriasis. En un estudio de seguridad, fase I, en pacientes con psoriasis de moderada a grave, se constató una mejoría del 50% (5/6 pacientes) con una dosis de 25 mg/kg, y de 3/5 pacientes con una dosis de 4 mg/kg (57) . h) Anti-CD4 Se están desarrollando tratamientos con anticuerpos contra citoquinas llave o moléculas de superficie celular importantes para la activación de las células T.
Dado que la ciclosporina y la FK506 actúan principalmente sobre linfocitos CD4+ activados, se pensó que los anticuerpos contra CD4 podrían ser in unosupresores eficaces en la psoriasis. Los primeros ensayos con anticuerpos anti-CD4 mono- clonales de ratón fueron prometedores, pero los anticuerpos desarrollaron una respuesta humoral contra el anticuerpo en sí mismo y lo que provocó una depleción de células T CD4+, por lo que se desarrolló un anticuerpo hu- manizado no deplecionante a partir del mAb OKT4a de ratón. Los resultados de los ensayos no fueron excesivamente buenos. Así, en un ensayo llevado a cabo con 28 pacientes afectados de psoriasis, los pacientes recibieron dosis de dicho producto comprendidas entre 225 mg y 750 mg o bien infusiones de placebo, divididas en tres infu-
-le¬
siones durante cinco días. Los que no respondieron al primer tratamiento durante cinco semanas fueron sometidos a un segundo tratamiento. Este tratamiento repetido dio lugar a una disminución del 35% en el Índice PASI dos se- manas después de la segunda dosis (58) . i) Anti-CDlla
La LFA-1 ("Leukocyte function associated antigen") es una molécula de superficie de los linfocitos T, miembro de la familia de las integrinas β-2, importante en la activación y adhesión al endotelio vascular y a los queratinocitos, en la emigración de las células T y función citotóxica de las células T. La LFA-1 está compuesta por dos subunidades: CDlla y CD18.
La interacción entre la LFA-1 linfocítica y la ICAM- 1 ("Intercelular adhesión molecule 1" o CD54) en las células presentadoras de antígeno constituye una señal coestimulatoria para la activación de las células T. De igual modo, la LFA-1, también se une a queratinocitos y células endoteliales . Los anticuerpos monoclonales antiCDlla (hull24) bloquean la activación de células T y se han empleado en el tratamiento de la psoriasis a dosis de 0,03 a 10 mg/Kg de peso corporal. La evaluación clínica se llevó a cabo mediante el índice PASI y mediante parámetros inmunohisto- lógicos que se correlacionaban con el índice clínico. Pudo comprobarse que se inducía mejoría dosis-dependiente con una media de más de un 33% a todas las dosis; a dosis 0,3 mg/kg, se observaron efectos secundarios leves como fiebre, escalofríos, molestias abdominales y cefalea, lo que supuso un efecto limitante para su empleo, muy común a dosis más altas (0,6 mg/kg) (59). j) LFA-3-IG1 (Alefacept)
Alefacept es una proteína de fusión que inhibe la activación y produce la muerte de las células T efectoras de memoria, relacionadas con el fenotipo psoriásico (60) .
Está constituida por la unión de LFA-3 ("leukocyte-func- tion-associated antigen (LFA) ") con una IgGl. Bloquea la interacción co-estimuladora de LFA-3 de las células presentadoras de antigenos con CD2 en las células efectoras de memoria (CD4+CD45RO+ o CD8+CD45RO+) , impidiendo su activación.
Por otra parte, la porción de inmunoglobulina se une con los receptores de inmunoglobulina CD16 (Fcγ receptor III) de las células Natural Killer y monocitos, al tiempo que la porción de LFA-3 se une con el CD2 de las células efectoras de memoria, lo que conduce a éstas a la muerte celular programada (apoptosis) .
Como las células efectoras de memoria CD45RO+ expresan más CD2 que las células T CD45RA+, el alefacept se une de forma más selectiva a las células efectoras de memoria.
El Alefacept se ha mostrado eficaz en psoriasis resistentes a otros tratamientos y en psoriasis graves, evaluadas mediante el índice PASI, que combina eritema, induración, descamación y la evaluación del médico general en una escala de 0 (ausencia) a 6 (psoriasis grave), con buenos resultados, sobre todo si se consideran las duraciones de la remisión de la dolencia.
Estos resultados están correlacioados con la dismi- nución de células T efectoras de memoria periféricas, sin diferencias en la tasa de infecciones entre el grupo placebo y el grupo tratado con alefacept. No obstante hay que destacar que en algunos pacientes así tratados se produjo una disminución del número total de linfocitos, o del recuento de células T CD4+ fue menor de 300 mm3,lo cual hace precisa una vigilancia adecuada de los pacientes tratados con alefacept para prevenir la inmunosupre- sión y las posibles infecciones derivadas de la misma (61) . k) Anti-TNF-a (infliximab y etanercept)
Además de los agentes que bloquean la activación de las células T, existen inmunomoduladores, que inhiben la actividad de las citoquinas proinflamatorias . Entre ellos cabe destacar el infliximab y etanercept, anticuerpos di- rígidos contra el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) (62,63) . Ambos fármacos han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de colitis ulcerosa y artritis reuma- toide (62) .
El TNF-α es un eje en la patogenia de la psoriasis, induce la expresión de ICAM-1 y de VCAM-1 ("vascular cell adhesión molecule-1), involucradas ambas en el tráfico de linfocitos hacia las lesiones inflamatorias. Las células de Langerhans están entre las principales células presentadoras de antígeno de la piel, responsables de la acti- vación de células T. El TNF-α estimula la emigración de las células de Langerhans hacia los ganglios linfáticos y mejora la capacidad de presentar un antígeno para células T sensibilizadas. Además el TNF-α está involucrado en la activación de NFB, factor de transcripción que regula la expresión de genes que codifican moléculas de adhesión, citoquinas (que contribuyen a la inflamación) y receptores. El infliximab y etanercept al inactivar el TNF-α, bloquean estos mecanismos y contribuyen a la mejoría de la psoriasis (61-63) . El tratamiento con infliximab (IV) fué evaluado por PGA ("physician' s global assessment") y PSI obteniendo una excelente respuesta a dosis de 5-10 mg/kg, siendo bien tolerado con respuestas favorables en el 82-91% de los casos con el PGA y con un 75% de mejoría en el índice PASI, a las 4 semanas (64) .
El tratamiento con etanercept a dosis de 25 mg dos veces por semana (SC) , mostró que un 26% de los pacientes presentaba una mejoría del 75% en el índice PASI a las 12 semanas ( 65) . No obstante, hay que tener presente que en trata-
mientos dirigidos contra el TNF-α, existe un riesgo aumentado de infecciones, incluida la tuberculosis (66). 1) Tratamiento con inter lengüinas
Las interleuquinas 10 y 11 pueden inducir el cambio en la producción de citoquinas del patrón Thl al Th2
(68,69); la interleuquina 10 disminuye la expresión de
HLA-DR en monocitos, la secreción de TNF-α e IL-12 y la respuesta a antígenos, aumentando la secreción de IL-4,
IL-5, e IL-10, con un aumento selectivo en los niveles de IgE.
Aunque en los primeros estudios con estos fármacos se obtuvieron resultados modestos con ambos anticuerpos, los resultados posteriores están siendo más esperanzado- res . m) Otros tratamientos
La interleuquina 8 (IL-8), expresada en los neutró- filos de las lesiones psoriásicas, contribuye a la formación de microabcesos o pústulas en la enfermedad. Recientemente se ha descrito (70) el empleo de un anticuerpo monoclonal contra la interleuquina 8, el ABX-IL-8, en el tratamiento de la psoriasis grave poniéndose de evidencia que a dosis de 3 mg/kg, un 45% de los pacientes tenían mejorías de un 50% en el índice PASI (Gerald G Krueger,
(62)) . El 5, 12-dihidroxi metabolito del ácido araquidóni- co, el leukotrieno B4 (LTB4), es un potente estimulante de la quimiotaxis de los neutrófilos, por lo que se pensó que podría contribuir al tratamiento de la enfermedad, por lo que se comenzaron a estudiar (71) antagonistas del LTB4, pero aparentemente sin éxito, al menos en los primeros estudios.
De la exposición anterior puede deducirse fácilmente que todos los tratamientos empleados hasta la actualidad tienen importantes limitaciones, especialmente para los pacientes afectados de psoriasis grave o extensa. Las
breas y antralinas son sucias, malolientes y requieren un empleo de modo continuado, la aplicación de radiación ultravioleta B y PUNA son efectivas, pero esos tratamientos son carcinogenéticos y producen el envejecimiento de la piel. Los corticoides tópicos, cuando se aplican en pacientes afectados con lesiones psoriásicas de gran extensión producen atrofia cutánea, o supresión de la función suprarrenal. Los análogos tópicos del calcitriol sólo son discretamente eficaces en pacientes con afectación grave. Los análogos de la vitamina A y los agentes sistémicos como el metotrexato, la ciclosporina presentan muchos efectos tóxicos.
Por su parte, los nuevos tratamientos experimentales de tipo inmunológico, tales como los realizados con anticuerpos o proteínas de fusión como DAB389IL-2, CTLA4- Ig (BMS188667), antiCD4, antiCDlla (hull24), LFA-3-IG1 (Alefacept), anti TΝF-α (infliximab y etanercept), así como el empleo de interleuquinas 10 y 11, (si bien aún no están todos aprobados, muchos lo serán en los próximos años) , son eficaces en la curación o mejoría de la psoriasis, modifican sustancialmente los mecanismos inmuni- tarios del organismo de modo más o menos irreversible, habiéndose descrito linfopenia e inmunosupresión, con infecciones secundarias en algunos casos. Por todo lo anterior, sigue siendo necesario y altamente deseable el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la psoriasis que sean más eficaces que los actuales y que presenten menos efectos secundarios.
Existe una familia de compuestos de los cuales el solicitante es buen conocedor, a saber, las estatinas. Las estatinas constituyen una clase farmacológica que fue identificada inicialmente en 1976 (72) y que se introdujo en el sector médico para el tratamiento de la hipercoles- terolemia . Según se emplea el término "estatinas" a lo largo de
la presente descripción, incluyendo las reivindicaciones anexas, debe entenderse que el mismo abarca cualquier es- tatina, superestatina o derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas que sea activo frente a la psoriasis (ya sea por vía tópica o por vía oral, o por ambas vías combinadas) y no provoque efectos secundarios graves en los pacientes. Para los fines de la presente invención son especialmente preferidas las siguientes estatinas: sinvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina y cerivastatina, si bien el empleo de esta última es algo controvertido por el riesgo de producir rabdomiolisis cuando se asocia con gemfibrocil.
Las estatinas actúan sobre la 3-hidroxi-3-metilglu- taril coenzima A (HMG Co-A) reductasa, inhibiendo la sín- tesis de mevalonato y limitando su ruta metabólica en un punto limitante de la síntesis del colesterol, e induciendo la sobrerregulación ("upregulation") de los receptores LDL hepáticos.
De acuerdo con este mecanismo, las estatinas consti- tuyen unos de los fármacos hipolipe iantes disponibles más potentes del mercado actual. Además, han mostrado que su eficacia bioquímica está acompañada de una reducción en el desarrollo de episodios coronarios, tanto en prevención primaria como secundaria (73) . Sin embargo, en los últimos años, se ha demostrado que su efecto no se limita a descender los niveles de lí- pidos plasmáticos sino que, como consecuencia de la inhibición de la síntesis de ácido mevalónico (sustrato de otros compuestos isoprenoides) , las estatinas tienen un amplio espectro de efectos pleiotrópicos, algunos no relacionados directamente con su efecto lipídico (74). Entre ellos cabe destacar su acción sobre los osteoblastos estimulando la formación de nuevo hueso (75) , los mecanismos hemostáticos, la inhibición de la migración y pro- liferación de células musculares lisas, la modificación
de la activación onocitaria o reducción de la oxidación de las LDL, el aumento de las acciones mediadas por óxido nítrico sobre la disfunción endotelial y la expresión de endotelina-1, la inhibición de la proliferación celular con acciones anticarcinogenéticas e inmunomoduladoras (74,76). Entre estas acciones antiinflamatorias e inmuno- moduladoras destacan sus acciones en transplantes, reduciendo la incidencia de rechazo agudo (77,78). Por otra parte, la pravastatina (79) y la lovastatina (80) dismi- nuyen la concentración de proteína C reactiva, algo menos de un 15%.
Estos datos clínicos están apoyados sobre la base de que las estatinas suprimen la respuesta de las células T (81) y reducen la expresión del antígeno clase II en las células presentadoras de antígenos (82), y reduce la síntesis de chemoquinas en células mononucleares periféricas (83) . Estas acciones son inhibidas por el mevalonato, lo que indica su relación con la inhibición de la HMG Co-A reductasa (81-83) . Recientemente se ha descrito que la lovastatina bloquea la interacción entre la integrina LFA-1 (o αLβ2 o CDlla/CD18) (84), perteneciente a la familia de integri- nas β2 de los linfocitos y la ICAM-1 (CD56) de las células presentadoras de antígenos, uniéndose al dominio I de la subunidad β2 distante de lugar MIDAS ("metal-ion-de- pendent adhesión site") , lo que indica que la inhibición de la unión de LFA-1 a ICAM-1 es un mecanismo indirecto.
Otras estatinas incluyendo la sinvastatina, mevasta- tina, atorvastatina (aunque no la pravastatina) , también inhiben la interacción entre la LFA-1 e ICAM-1 con lo que inhiben la respuesta proliferativa mediante un mecanismo no relacionado con la inhibición de la HMG Co-A reductasa
(85), lo que les confiere acciones antiinflamatorias e inmunorreguladoras . Las estatinas a través de su acción inhibidora de la
prenilación (farnesilación o geranilación) de las proteínas señalizadoras de la superfamilia Ras GTPasas, que ejercen un importante papel en el control de la proliferación, diferenciación y transcripción de genes relacio- nados con factores de crecimiento (86), les confiere una gran selectividad en enfermedades proliferativas conducidas por factores de crecimiento y citoquinas (87), como sucede en la psoriasis.
Estos datos han llevado al solicitante, profundo co- nocedor de la psoriasis y de los mecanismos bioquímicos implicados en la misma, a evaluar la posibilidad de emplear las estatinas por vía sistémica o tópica como herramienta terapéutica en la psoriasis. Puesto que las estatinas también inhiben la producción de ubiquinona (coenzima Q) , que deriva del mismo camino metabólico que los compuestos isoprenoides y el colesterol (88), el déficit de coenzima Q puede contribuir al estrés oxidativo de los queratinocitos estimulando la expresión de genes de la superóxido dismutasa y de factores reguladores del crecimiento como el NF-κB, lo cual sería contraproducente, y justificaría su asociación a las estatinas por vía tópica .
Adicionalmente, dadas las acciones del calcitriol sobre el crecimiento y diferenciación de los queratinoci- tos y sus acciones inmunomoduladoras (25-27) , podría también asociarse a las estatinas de modo complementario.
Sobre la base de estas premisas, el solicitante ha investigado en profundidad la posibilidad de tratar la psoriasis con las estatinas, por vía tópica (asociándolas o no a calcitriol y/o a coenzima Q) y/o por vía oral. Los espectaculares resultados obtenidos, le han permitido concluir la presente invención, la cual se describirá con más detalle en los siguientes apartados de la presente memoria descriptiva, no sin antes incluir el listado de documentos a los cuales se ha hecho alusión durante la
exposición anterior. - LISTADO DE DOCUMENTOS -
1.- Greaves MW, Weinstein GD. Treatment of psoriasis. N Engl J Med 1995. 332:581-588. 2.- Hohl D. (1993) Am. J. Dermatopathol . , 15:20-27. Expression patterns of loricrin in dermatological disor- ders. Am J Dermatopathol 1993 Feb 15:1 20-7. 3.- Bernard BA, Asselineau D, Schaffar-Deshayes L, Darmon MY, Abnormal sequence of expression of differentiation markers in psoriatic epidermis: inversión of two steps in the differentiation program? J. Invest. Dermatol. 1988; 90:801-805.
4.- Schroeder WT, Thacher SM, Stewart-Galetka S, Annare- 11a M, Chema D, Siciliano MJ, Davies PJ, Tang HY, Sowa BA, Duvic M. Type I keratinocyte transglutaminase : expression in human skin and psoriasis. J Invest Dermatol 1992; 99:1 27-34.
5.- Madsen P, Rasmussen HH, Leffers H, Honore B, Dejgaard K, Olsen E, Kiil J, album E, Andersen AH, Basse B.Molecular cloning, occurrence, and expression of a novel partially secreted protein "psoriasin" that is highly up-regulated in psoriatic skin. J Invest Dermatol 1991; 97: 701-712. 6.- Nonomura K. et al. (1993). Br . J. Dermatol., 128:23- 28. Localization of transglutaminase 1 mRNA in normal and psoriatic epidermis by non-radioactive in situ hybridiza- tion. Br J Dermatol 1993; 128: 23-28.
7.- Schalkwijk J, van Vlijmen IM, Alkemade JA, de Jongh GJ. Immunohisto-chemical localization of SKALP/elafin in psoriatic epidermis. J Invest Dermatol 1993; 100: 390- 393.
8.- Thaler M. et al. (1980). Comparative studies of kera- tins isolated from psoriasis and atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol., 75:156-158. 9.- Thewes M, Stadler R, Korge B, Mischke D. Normal pso-
riatic epidermis expression of hyperproliferation- associated keratins. Arch Dermatol Res 1991; 283: 465- 471. lO.-Schultz B.S. et al. (1993). J. Immunol., 151:4399- 4406.
11.- Debets R, Hegmans JP, Troost RJ, Benner R, Prens EP. Enhanced production of biologically active interleukin-1 alpha and interleukin-1 beta by psoriatic epidermal cells ex vivo: evidence of increased cytosolic interleukin-1 beta levéis and facilitated interleukin-1 reléase. Eur J Immunol 1995; 25: 1624-1630.
12.-Grossman RM, Krueger J, Yourish D, Granelli-Piperno A, Murphy DP, May LT, Kupper TS, Sehgal PB, Gottlieb AB. Interleukin 6 is expressed in high levéis in psoriatic skin and stimulates proliferation of cultured human kera- tinocytes. Proc Nati Acad Sci U S A 1989; 86: 6367-6371. 13.- Nanney L.B. et al. (1986). J. Invest. Dermatol., 86:260-265. 14.- Eider JT, Fisher GJ, Lindquist PB, Bennett GL, Pi- ttelkow MR, Coffey RJ, Ellingsworth L, Derynck R, Voor- hees JJ. Overexpression of transforming growth factor alpha in psoriatic epidermis. Science, 243:811-814. Science 1989; 243:4892 811-4 15.- Cook PW, Pittelkow MR, Keeble WW, Graves-Deal R, Coffey RJ, Shipley GD. Amphiregulin messenger RNA is ele- vated in psoriatic epidermis and gastrointestinal carcinomas. Cáncer Res 1992; 52: 3224-3227.
16.- Baadsgaard O, Tong P, Eider JT, Hansen ER, Ho V, Ha merberg C, Lange-Vej lsgaard G, Fox DA, Fisher G, Chan LS. UM4D4+ (CDw60) T cells are compartmentalized into psoriatic skin and reléase lymphokines that induce a ke- ratinocyte phenotype expressed in psoriatic lesions. J. Invest. Dermatol., 95:32S-34S. J Invest Dermatol 1990; 95:275-282. 17.- Krueger GG, Duvic M. Epidemiology of psoriasis: cli-
nical issues. J Invest Dermatol 1994; 102: 14S-18S. 18.- Granstein RD. New Treatments for Psoriasis. NEJM 2001. 345: 284-287.
19.- Strange P, Cooper KD, Hansen ER, et al. T-lymphocyte clones initiated from lesional psoriatic skin reléase growth factors that induce keratinocyte proliferation. J Invest Dermatol 1993;101:695-700.
20.- Brown DW, Baker BS, Ovigne JM, Hardman C, Powles AV, Fry L. Skin CD4+ T cells produce interferon-gamma in vi- tro in response to streptococcal antigens in chronic plaque psoriasis. J Invest Dermatol 2000;114:576-580. 21.- Skov L, Baadsgaard O. Bacterial superantigens and inflammatory skin diseases. Clin Exp Dermatol 2000; 25:57- 61. 22.- Fallón, J.D. and Kragballe, K. (1984) J. Invest. Dermatol. 82, 400. Increased aggregation and arachidonic acid transformation by psoriatic platelets: evidence that platelet-derived 12-hydroxy-eicosatetraenoic acid increa- ses keratinocyte DNA synthesis in vitro. 23.- Lontz, w. et al (1995) Free Rad. Biol. Med. 18, 349- 355.
24.- Schreck, R. et al (1991) EMBO J. 10, 2247-2258. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used essengers in the activation of the NF-kappa B transcrip- tion factor and HIV-1. Schreck R, Rieber P, Baeuerle PA EMBO J 1991; 10: 2247-2258.
25.- Kragballe, K. (1997) En: Vitamin D. Eds . Feldman, Glorieux, Pike. pp. 1213-1225. Academic Press, NY. 26.- Gniadecki R.J. Stimulation versus inhibition of ke- ratinocyte growth by 1, 25-Dihydroxyvitamin D3: dependence on cell culture conditions. J Invest. Dermatol. 1996; 106: 510-516.
27.- Svendsen ML, Daneels G, Geysen J, Binderup L, Kragballe K. Proliferation and differentiation of cultured human keratinocytes is modulated by l,25(OH)2D3 and syn-
thetic vitamin D3 analogues in a cell density-, calcium- and serum-dependent manner. Pharmacol Toxicol 1997; 80: 49-56.
28.- Lützow-Holm, C. et al. (1993) Exp. Dermatol. 2, 113- 120.
29.- Gniadecki, R, Serpup L. Stimulation of epidemial proliferation in mice with 1 alpha, 25-dihydroxyvitaπιin D3 and receptor-active 20-EPI analogues of 1 alpha, 25- dihydroxyvitamin D3. J. Biochem. Pharmacol. 1995; 49: 621- 624.
30.- Ghadially R, Halkier-Sorensen L, Elias PM. Effects of petrolatum on stratum corneum structure and function. J Am Acad Dermatol 1992;26:387-396. 31.- Pittelkow MR, Perry HO, Muller SA, Maughan WZ, O'Brien PC. Skin cáncer in patients with psoriasis trea- ted with coal tar: a 25-year follow-up study. Arch Dermatol 1981;117:465-468.
32.- Gottlieb AB, Khandke L, Krane JF, Staiano-Coico L, Ashinoff R, Krueger JG. Anthralin decreases keratinocyte TGF-alpha expression and EGF-receptor binding in vitro. J Invest Dermatol 1992; 98:680-5.
33.- Hegemann L, Frucht ann R, van Rooijen LA, Muller- Peddinghaus R, Mahrle G. The antipsoriatic drug, anthralin, inhibits protein kinase C-implications for its e- chanism of action. Arch Dermatol Res 1992; 284: 179-83.
34.- Lowe NJ, Ashton RE, Koudsi H, Verschoore M, Schaefer H. Anthralin for psoriasis: short-contact anthralin the- rapy compared with topical steroid and conventional anthralin. J Am Acad Dermatol 1984;10:69-72. 35.- Lie H, McCullough JL, Weinstein GD. Is topical therapy effective for psoriasis: results of survey of U.S. dermatologists. J Invest Dermatol 1992; 98:602-602. 36.- Lañe AT, Wachs GN, eston WL. Once-daily treatment of psoriasis with glucocorticosteroid oint ents. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 523-525.
37.- Baker H, Ryan TJ. Generalised pustular psoriasis: a clinical and epidemiological study of 104 cases. Br J
Dermatol 1968; 80:771-793.
38.- Pérez A, Raab R, Chen TC, Turner A, Holick MF. Safe- ty and efficacy of oral calcitriol (1, 25-dihydroxyvitamin
D3) for the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1996;
134: 1070-1078.
39.- Pérez A, Chen TC, Turner A, Raab R, Bhawan J, Poche
P, Holick MF. Efficacy and safety of topical calcitriol (1, 25-dihydroxyvitamin D3) for the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1996; 134: 238-246.
40.- Kragballe K. Calcipotriol: a new drug for topical psoriasis treatment. Pharmacol Toxicol 1995; 77: 241-246.
41.- Veien NK, Bjerke JR, Ross ann-Ringdahl I, Jakobsen HB. Once daily treatment of psoriasis with tacalcitol compared with twice daily treatment with calcipotriol. A double-blind trial. Br J Dermatol 1997; 137: 581-586.
42.- Krueger GG, Drake LA, Elias PM, Lowe NJ, Guzzo C,
Weinstein GD, Lew-Kaya DA, Lúe JC, Sefton J, Chandraratna RA. The safety and efficacy of tazarotene gel, a topical acetylenic retinoid, in the treatment of psoriasis. Arch
Dermatol 1998; 134: 57-60.
43.- Duvic M. Pharmacologic profile of tazarotene. Cutis
1998; 61:22-26. 44.- DiSepio D, Roshantha A.S. Chandraratna RAS, Nagpal
S. Novel approaches for the treatment of psoriasis. Drug
Discovery Today 1999; 4: 222-231.
45.- Berbis P. Acitretine. Ann Dermatol Venereol 2001;
128:737-745. 46.- Karrer S, Eholzer C, Acker ann G, Landthaler M, Sze- imies RM Phototherapy of psoriasis: comparative experien- ce of different phototherapeutic approaches. Dermatology
2001 202:108-15.
47.- Chalmers RJ, O-Sullivan T, Owen CM, Griffiths CE. Interventions for guttate psoriasis. Cochrane Datábase
Syst Rev 2000:2 CD001213.
48.- Lowe NJ. Optimizing therapy: tazarotene in combina- tion with phototherapy. Br J Dermatol 1999; 140:Suppl 54: 8-11. 49.- Shupack J, Abel E, Bauer E, Brown M, Drake L, Frein- kel R, Guzzo C, Koo J, Levine N, Lowe N, McDonald C, Mar- golis D, Stiller M, Wintroub B, Bainbridge C, Evans S, Hilss S, Mietlowski , Winslow C, Birnbaum JE. Cyclospo- rine as maintenance therapy in patients with severe pso- riasis. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 423-32.
50.- The European FK 506 Multicentre Psoriasis Study Group. Systemic tacrolimus (FK 506) is effective for the treatment of psoriasis in a double-blind, placebo- controlled study. Arch Dermatol 1996; 132: 419-423. 51.- Zonneveld IM, Rubins A, Jablonska S, Dobozy A, Ruzi- cka T, Kind P, Dubertret L, Bos JD. Topical tacrolimus is not effective in chronic plaque psoriasis. A pilot study. Arch Dermatol 1998; 134:1101-1102. 52.- Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis: consensus conferen- ce. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 478-85.
53.- Mrowietz U, Graeber M, Bráutigam M, Thurston M, Wa- genaar A, Weidinger G, Christophers E. The novel ascomy- cin derivative SDZ ASM 981 is effective for psoriasis when used topically under occlusion. Br J Dermatol 1998; 139:992-6.
54.- Haufs MG, Beissert S, Grabbe S, Schütte B, Luger TA. Psoriasis vulgaris treated successfully with mycophenola- te mofetil. Br J Dermatol 1998; 138:179-181. 55.- Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, Estes L, Wo- odworth TG, Gottlieb AB, Krueger JG. Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB389IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis. Nat Med 1995; 1: 442-447. 56.- Bagel J, Garland WT, Breneman D, Holick M, Little-
john TW, Crosby D, Faust H, Fivenson D, Nichols J. Admi- nistration of DAB389IL-2 to patients with recalcitrant psoriasis: a double-blind, phase II multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 938-944. 57.- Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, Jegasothy BV, Gol- dfarb MT, Goffe BS, Menter A, Lowe NJ, Krueger G, Brown MJ, Weiner RS, Birkhofer MJ, Warner GL, Berry KK, Linsley PS, Krueger JG, Ochs HD, Kelley SL, Kang S. CTLA4Ig- mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Invest 1999; 103:1243-52. 58.- Gottlieb AB, Lebwohl M, Shirin S, Sherr A, Gilleau- deau P, Singer G, Solodkina G, Gross an R, Gisoldi E, Phillips S, Neisler HM, Krueger JG. Anti-CD4 monoclonal antibody treatment of modérate to severe psoriasis vulga- ris: results of a pilot, multicenter, multiple-dose, pla- cebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 595- 604.
59.- Gottlieb A, Krueger JG, Bright R, Ling M, Lebwohl M, Kang S, Feldman S, Spellman M, Wittkowski K, Ochs HD, Jardieu P, Bauer R, White M, Dedrick R, Garovoy M. Effects of administration of a single dose of a humanized monoclonal antibody to CDlla on the immunobiology and clinical activity of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 428-435. 60.- Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255. 61.- Granstein RD. New Treatments for Psoriasis. N Engl J Med 2001; 345: 284-287. 62.- Mikuls TR, Moreland LW. TNF-α blockade in the treatment of rheumatoid arthritis: infliximab versus etanercept. Expert Opin Pharmacother 2001; 2:75-84. 63.- Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, et al. Inflixi- mab in the treatment of severe, steroid-refractory ulce- rative colitis: a pilot study. Inflamm Bowel Dis 2001; 7:
83-88 .
64.- Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB . Efficacy and safety of infliximab mono- therapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial. Lancet 2001; 357:1842-1847.
65.- Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic ar- thritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001. 357: 1842-1847. 66.- EMEA public statement on infliximab (Remicade) : re- ports of tuberculosis infections. London: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, December 20, 2000. (Verificado el 6 de julio del 2001, en http: //www. emea.eu. int/pdfs/human/press/pus/444500en.pdf) (Report # EMEA/CPMP/4445/00. ) .
67.- Asadullah K, Dócke WD, Ebeling M, Friedrich M, Belbe G, Audring H, Volk HD, Sterry W. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. Arch Dermatol 1999; 135:187-192. 68.-Trepicchio WL, Ozawa M, Walters IB, Kikuchi T, Gi- lleaudeau P, Bliss JL, Schwertschlag U, Dorner AJ, Krueger JG. Interleukin-11 therapy selectively downregulates type I cytokine proinflammatory pathways in psoriasis le- sions. J Clin Invest 1999; 104: 1527-37. 69.- Asadullah K, Dócke WD, Sabat RV, Volk HD, Sterry W. The treatment of psoriasis with IL-10: rationale and re- view of the first clinical triáis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9:95-102. 70.- Duan H, Koga T, Kohda F, Hará H, Urabe K, Furue M. J Dermatol Sci 2001 Jun 26:119-24.
71.- Mommers JM, Van Rossum MM, Kooijmans-Otero ME, Parker GL, van de Kerkhof PC. VML 295 (LY-293111) , a novel LTB4 antagonist, is not effective in the prevention of relapse in psoriasis. Br J Dermatol 2000; 142:259-66. 72.- Alberts AW. Discovery, biochemistry and biology of
lovastatin. Am J Cardiol 1988; 62 : 10J-15J.
73.- Herbert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cho- lesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized triáis. JAMA 1997; 278:313-321.
74.- Davignon J, Laaksonen R Low-density lipoprotein-in- dependent effects of statins. Curr Opin Lipidol 1999; 10:6 543-59. 75.- Pérez Jiménez F, Quesada Gómez JM. Las estatinas: un intrigante nexo entre la osteoporosis y la aterotrombo- sis. (Editorial) .Medicina Clínica (Barcelona) , 2001; 116: 696-697.
76.- Marón DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101:2 207-13. 77.- Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333:621-627.
78.- Katznelson S. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on chronic allograft rejection. Kidney Int Suppl 1999 Jul 71 : S117-21. [Kobashigawa JA. Statins as immunosuppressive agents. Liver Transpl 2001; 7: 559-61].
79.- Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959-1965.
80.- Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levéis: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE) : a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64-70. 81.- Kurakata S, Kada M, Shimada Y, Komai T, Nomoto K. Effects of different inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglu- taryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, pravastatin sodium and simvastatin, on sterol synthesis and immunological functions in human lymphocytes in vitro. Immunopharmaco- logy 1996; 34: 51-61.
82.- Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator . Nat Med 2000; 6:1399-402.
83.- Romano M. Inhibition of monocyte chemotactic pro- tein-1 synthesis by statins. Lab Invest. 2000; 80: 1095- 1100.
84.- Kallen J, Welzenbach K, Ramage P, et al. Structural basis for LFA-1 inhibition upon lovastatin binding to the CDlla I-domain. J Mol Biol 1999; 292:1-9. 85.- Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med 2001;7:687-692. 86.- Downward J. Cell cycle: routine role for Ras. Curr Biol 1997;7: R258-60.
87.- Arif Khwaja, John 0 Connolly, Bruce M. Hendry Preny- lation inhibitors in renal disease Hypothesis Lancet 2000; 355: 741-44-74150. 88.- Bargossi AM, Battino M, Gaddi A, Fiorella PL, Grossi G, Barozzi G, Di Giulio R, Descovich G, Sassi S, Genova ML. Exogenous CoQlO preserves plasma ubiquinone levéis in patients treated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reducíase inhibitors. Int J Clin Lab Res 1994; 24: 171- 176. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas aplicaciones farmacológicas de las estatinas, solas o asociadas con otros principios activos, para el tratamiento de la psoriasis. El significado que se da en la presente memo- ria descriptiva al término "estatinas", es el que se ha expuesto en el apartado anterior.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de las estatinas para el tratamiento de la psoriasis en sus diversas for- mas.
Aún más específicamente, la presente invención se refiere al uso de las estatinas para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis . Por la expresión "formulación farmacéutica", tal y como se utiliza en la presente memoria, se pretende dar a entender cualquier formulación farmacéutica para uso tópico u oral conteniendo una estatina y que opcionalmente, en el caso del uso tópico, puede incorporar adicionalmen- te calcitriol y/o coenzima Q.
Como ocurre habitualmente en la preparación de formulaciones farmacéuticas, las formulaciones de la presente invención incorporarán, además de los principios activos mencionados, todos aquellos ingredientes convenciona- les para un experto en la práctica galénica que permitan las mejores propiedades de dosificación, penetración a través de la piel, bioasequibilidad, etc. de dichos principios activos, para que los mismos puedan actuar con la máxima eficacia posible. Entre dichos ingredientes convencionales merece mención especial el aceite de oliva, el cual puede emplearse tanto en las formulaciones destinadas a la aplicación tópica como a la oral. También suelen incorporarse estabilizantes, conservantes y antioxidantes. Asimismo, pueden incluirse mejoradores de la penetración a través de la piel, protectores gástricos, colorantes, saborizantes, agentes reológicos, otras fases oleosas diferentes del aceite de oliva, agentes humectantes, emulgentes, etc. A modo de ilustración no limitativa, pueden mencionarse co- mo ejemplos de dichos componentes los siguientes: alcohol cetoestearílico, vaselina, propilenglicol, lauril sulfato sódico, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cetrimida, cetomacrogol, clorocresol, aceites minerales, oleato de gliceril sorbitol, hidroxiesteara- tos, poli (3-diisoestearato de glicerilo) , palmitato de
isopropilo, dioleato de metil glucosa, glicerina, cera de abejas, estearato de magnesio, polietileno, alcohol bencílico, alcohol de lanolina, sulfato de magnesio, parafi- na, sílice. También es posible emplear como soporte de las formulaciones bases ya preparadas comerciales, como las denominadas Neo PCL® O/W o Eucerinum® W/O (Beiersdorf AG) . Son emulsiones de aceite-en-agua y de agua-en-aceite respectivamente, sin colorantes ni perfumes y que tienen una excelente tolerancia cutánea. La primera de dichas bases comerciales está constituida por aceite mineral, oleato de gliceril sorbitol, hidroxiestearato, poli (3- diisoes- tearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, dioleato de metil glucosa, glicerina, cera de abeja, estearato de magnesio, polietileno, alcohol bencílico, alcohol de lanolina, sulfato de magnesio, parafina, sílice, agua desmineralizada. Por su parte, la base Eucerinum® W/O está formada por una emulsión de dos fases, a saber, una interna acuosa y otra externa grasa. El contenido de agua se eleva al 69% y la parte lipófila al 31%.
Dentro de las formulaciones de la presente invención, destinadas a la aplicación por vía tópica, es posible asociar la(s) estatina(s) con otros principios activos frente a la psoriasis, como por ejemplo el calcitriol y/o la coenzima Q. En el caso en que se incluya calcitriol es preciso el empleo concomitante de ascorbato sódico como antioxidante especialmente apto para proteger el calcitriol, aún cuando la formulación incluya además otros antioxidantes. Las formulaciones de la presente invención pueden presentarse en forma de pomadas, cremas, lociones, ungüentos y similares cuando están destinadas a la administración por vía tópica; o bien en forma de jarabes, cápsulas de gelatina duras o blandas, comprimidos, tabletas, etc. cuando están destinadas a la administración oral.
La cantidad de estatina contenida en las formulaciones destinadas a uso tópico está comprendida generalmente entre el 2,5 y 10 mg aproximadamente por gramo de formulación total, empleándose normalmente, como cantidad es- tándar, aproximadamente 5 mg de estatina por 1 gramo de formulación total. Un caso excepcional lo constituye la cerivastatina, de la cual se emplea una cantidad de tan solo 0,012-0,1 mg aproximadamente por gramo de formulación total, siendo la cantidad estándar normalmente em- pleada de aproximadamente 0,05 mg de cerivastatina por gramo de formulación total.
Como ya se indicó anteriormente, estas formulaciones para uso tópico pueden incluir calcitriol acompañado de ascorbato sódico y/o Coenzima Q. En estos casos, se han preparado formulaciones conteniendo:
(i) estatina/calcitriol/ascorbato sódico; (ii) estatina/Coenzima Q; y
(iii) estatina/calcitriol/ascorbato sódico/Coenzima Q Normalmente las cantidades empleadas de calcitriol son del orden de 4-12 μg por 1 gramo de formulación total, acompañados siempre de aproximadamente 5-15 mg por gramo de formulación total de ascorbato sódico como antioxidante específico para el calcitriol. Por su parte, la Coenzima Q suele emplearse normalmente en cantidades de 10-40 mg por gramo de formulación total.
En cuanto a las formulaciones destinadas a la administración por vía oral, suelen emplearse directamente preparados comerciales de las correspondientes estatinas y se administran partiendo de dosis diarias de 10 mg que se van escalando paulatinamente hasta alcanzar los 40 mg diarios. Así por ejemplo, se emplean estas preparaciones y estas dosis en el caso de la lovastatina, sinvastatina, fluvastatina, pravastatina y atorvastatina. Sin embargo, en el caso de la cerivastatina, aunque la formulación que
se empleó era también la suministrada comercialmente, las dosis administradas (mientras estuvo comercializada) fueron de 0,1 mg, aumentando hasta 0,2-0,4 mg diarios.
Los estudios realizados con las formulaciones de la invención en pacientes afectados de psoriasis en diversos grados de extensión y gravedad han puesto claramente de manifiesto la eficacia de las mismas para el tratamiento de esta enfermedad, obteniéndose resultados sorprendentes e inesperadamente mejores que los conseguidos hasta la fecha con los tratamientos actuales, expuestos en detalle en el apartado correspondiente al estado de la técnica. Además de la sorprendente capacidad de mejoría, e incluso de curación, de la psoriasis que presentan dichas formulaciones, sus efectos secundarios son mínimos sin que ha- yan obligado a la retirada del tratamiento en un porcentaje muy alto de los casos.
Los pacientes sometidos a los ensayos han comprobado llenos de entusiasmo y esperanza, como de forma sorprendente e inesperada les iban desapareciendo las lesiones psoriásicas, sin apenas experimentar molestias concomitantes, y lo que es más importante, sin experimentar efectos secundarios adversos para la salud, los cuales estaban resignados a soportar con los tratamientos convencionales . Por su parte, los pacientes que se trataron con formulaciones que incluían, además de la correspondiente estatina, calcitriol y/o Coenzima Q, no presentaron hipercalcemia, hipercalciuria ni ningún otro efecto secundario que hubiera sido de esperar. Los ensayos farmacológicos efectuados por el solicitante y que han conducido a estos resultados extraordinariamente favorables en la mayoría de los casos tratados, se explican con todo detalle en los estudios farmacológicos que se exponen en el siguiente apartado. MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no deben considerarse en modo alguno limitativos de su alcance. EJEMPLOS RELACIONADOS CON LAS FORMULACIONES DE LA INVEN- CIÓN Y SU MODO DE PREPARACIÓN
1. Las formulaciones de la invención pueden preparase, en su forma más sencilla o elemental, disolviendo la correspondiente estatina en aceite de oliva virgen, en una proporción de 40-50 mg de estatina por 10 g de aceite e incorporando la mezcla en una crema hidratante comercial común, para darle consistencia y facilitar la aplicación local sobre la zona afectada de la piel. De este modo, se preparó una formulación que contenía 5 mg de atorvastatina por gramo de mez- cía final. Se obtuvieron formulaciones similares sustituyendo los 5 mg de atorvastatina por 5 mg de una estatina seleccionada entre: lovastatina, sín- vastatina, fluvastatina y pravastatina.
2. Otras formulaciones de la invención más elaboradas desde el punto de vista galénico, se han preparado empleando como soportes del principio activo (la estatina, asociada o no a calcitriol y/o coenzima Q) diversos tipos de pomadas y cremas. Seguidamente se ilustran ejemplos de dichas pomadas y cremas de so- porte:
Pomada hidrófila aniónica (USP XXII) :
-Alcohol cetoestearílico : 25% (agente reológico) -Vaselina blanca: 25% (fase oleosa) -Propilenglicol: 12% (humectante) -Lauril sulfato sódico: 1% (emulgente aniónico)
-p-Hidroxibenzoato de metilo: 0,02% (conservante) -p-Hidroxibenzoato de propilo: 0,02% (conservante) -Agua purificada: c.s.p. 100% (fase acuosa) Crema de cetrimida (BPC) : -Vaselina blanca: 50% (fase oleosa)
-Alcohol cetoestearilico : 5% (emulgente catiónico) -Cetrimida : 0,5% (conservante) -Agua purificada: c.s.p. 100% (fase acuosa) Crema de cetomacrogol (BP 88) : -Pomada emulgente de cetomacrogol: 50% (como fase oleosa) -Clorocresol: 0,1% (conservante) -Agua purificada: c.s.p. 100% (fase acuosa) Estos soportes de formulaciones farmacéuticas para aplicación tópica se preparan mediante la técnica de in- versión de fases, esto es, adición lenta de los diversos componentes y agitación enérgica de la fase acuosa sobre la mezcla emulgente y la fase oleosa a la temperatura de fusión de la mezcla completa. Una vez homogeneizada la mezcla, se enfría el producto hasta la temperatura am- biente, agitando lentamente la masa durante el tiempo de enfriado.
Empleando esta técnica y los citados soportes se prepararon formulaciones de acuerdo con la presente invención, incorporando en la fase oleosa la correspondien- te estatina, así como el calcitriol y/o la coenzima Q cuando proceda.
De acuerdo con lo anterior, se prepararon varios tipos de formulaciones para uso tópico:
- Formulación Tipo I: 5 mg de estatina, por 1 gramo de formulación;
- Formulación Tipo II: 5 mg de estatina + 8 μg de calcitriol, por 1 gramo de formulación;
- Formulación Tipo III: 5 mg de estatina + 20 mg de coenzima Q, por 1 gramo de formulación; - Formulación Tipo IV: 5 mg de estatina + 8 μg de calcitriol + 20 mg de coenzima Q, por 1 gramo de formulación;
Cuando la estatina es cerivastatina se emplean 0,05 mg por 1 gramo de formulación, debiendo quedar bien claro que, en aquellos casos en que la formulación incorpora
calcitriol, éste va acompañado siempre por 10 mg de ascorbato sódico, como antioxidante para el mismo, por 1 gramo de formulación. ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS La evaluación de las formulaciones de estatinas de la invención, tanto a nivel de actividad como de efectos secundarios, se llevó a cabo con pacientes adultos de ambos sexos (edad 22-60 años) que presentaban placas de psoriasis vulgar de moderadas a severas, y con un nivel de afectación del 5-10% de su superficie corporal, que procedían de la consulta de endocrinología del solicitante donde acudían como acompañantes o por patologías endo- crinológicas leves como sobrepeso moderado, hipercoleste- rolemia, diabetes tipo 2 controlada con dieta y ejercicio etc. y que habiendo sido diagnosticados previamente de psoriasis (al menos un año antes de esta evaluación) , habían abandonado el tratamiento por diversos motivos y llevaban ya más de dos meses sin ningún tipo de tratamiento para dicha afección. Ninguno/a paciente presentaba hipersensibilidad conocida a estatinas, coenzima Q o calcitriol, tampoco presentaba problemas físicos o psíquicos que pudieran inter- ferirle con el tratamiento a efectuar, ni problemas de drogadicción, SIDA, antecedentes de cáncer, enfermedades autoinmunes, patologías cardíaca, respiratoria o digestiva (hepática o intestinal), resección gástrica, insuficiencia renal, litiasis renal, mielo a, colagenopatías, discrasias hematológicas, ni cualquier otra afección que a criterio del solicitante pudiera modificar la repuesta terapéutica de las lesiones psoriásicas.
La evaluación de la actividad se llevó a cabo empleando el índice PASI (de 0 a 70) y/o la verificación de evaluación por el médico en una escala de 0 a 6, donde 0 es claro o ausencia de psoriasis, 1 es casi claro; 2 es medio; 3 es de medio a moderado; 5 es de moderado a grave
y 6 es grave.
Durante el tiempo de evaluación se llevaron a cabo controles clínicos, hematológicos y bioquímicos de los pacientes tratados. En una primera fase, en un diseño de evaluación cua- si-experimental abierto, se evaluaron preparaciones tópicas (en forma de crema) de sinvastatina y atorvastatina, en concentraciones de variables de 2,5 a 10 mg por gramo de crema, y preparaciones tópicas (en forma de crema) de cerivastatina 0,025-0,1 mg por gramo de crema, aplicándolas en un hemicuerpo y sólo el soporte de la crema o la pomada (sin estatinas) en el hemicuerpo contralateral . La respuesta en todos los casos fue satisfactoria oscilando la mejoría entre un 65 y un 75%, por lo que en el diseño de evaluación posterior se decidió utilizar el tratamiento en todas las áreas afectadas del paciente.
De acuerdo con lo anterior, en una segunda fase se instauró tratamiento con lovastatina, sinvastatina, flu- vastatina, pravastatina y atorvastatina a dosis de 5 mg de la estatina por gramo de crema y con cerivastatina a dosis de 0,05 mg por gramo de crema (cinco pacientes por grupo) .
La respuesta positiva al tratamiento comenzó a evidenciarse en los pacientes ya en la primera semana del mismo, siendo los resultados alcanzados a los dos meses de tratamiento similares a los conseguidos al tercer mes. La disminución de los índices de psoriasis estudiados con respecto a los existentes antes de comenzar el tratamiento fue la siguiente: Sinvastatina 66 %
Lovastatina 64 % Fluvastatina 56 % Pravastatina 48 % Atorvastatina 72 % Cerivastatina 70 %
La evaluación de la modificación del tratamiento con las estatinas inducida por el calcitriol (al que siempre se añadió ascorbato) , o coenzima Q, o ambos, se estudió con sinvastatina, atorvastatina, y cerivastatina. Los re- sultados de la disminución de los índices estudiados se exponen a continuación:
Calcitriol (+ ascorbato sódico, como antioxidante) Sinvastatina 70% Atorvastatina 72% Cerivastatina 70%
Coenzima Q
Sinvastatina 70% Atorvastatina 77% Cerivastatina 78% Calcitriol (+ ascorbato sódico) y Coenzima Q Sinvastatina 75% Atorvastatina 85% Cerivastatina 78% Por otra parte, dentro del grupo de pacientes a los que se administraban estatinas por vía tópica, a algunos se les sumó la administración de estatinas por vía oral a las dosis descritas (por estar indicada por hipercoleste- rolemia) consiguiéndose una mejoría del 90-95% en su afección psoriásica. Entre tanto, los pacientes que reci- bieron estatinas sólo por vía oral, sin que se les administraran las preparaciones tópicas conteniendo las estatinas, la mejoría fue del 70-75%.
Por lo que corresponde a los efectos secundarios, tan solo en un 3% de los pacientes tratados por vía tópi- ca hubo que retirar el tratamiento a causa del picor experimentado.
En ningún caso se produjo elevación de transa ina- sas, la cual sin embargo se observó en un 2% de los casos tratados por vía oral. Tampoco se observaron mialgias ni elevación de CPK
en ninguno de los pacientes estudiados.
Algún paciente aislado presentó cefalea, somnolencia o malestar general, sequedad de boca, etc., pero todas estas molestias fueron leves y no precisaron en ningún caso la suspensión del tratamiento.
Por su parte, los pacientes que se trataron con formulaciones que incluían calcitriol y/o coenzima Q, no presentaron hipercalcemia, ni hipercalciuria, ni ningún otro efecto secundario que hubiera podido esperarse.
Claims
1. Uso de un principio activo seleccionado entre una estatina, una superestatina y un derivado farmacéutica- mente aceptable de las mismas para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis .
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha estatina está seleccionada del grupo formado por lovastatina, sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina y cerivastatina.
3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho principio activo, un componente seleccionado entre calcitriol, coenzima Q y mezcla de los dos.
4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho principio activo, calcitriol y ascorbato sódico como antioxidante protector de dicho calcitriol.
5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho principio activo, coenzima Q.
6. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho princi- pío activo, coenzima Q, calcitriol y ascorbato sódico.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, caracterizado porque dicha formulación está adaptada para su aplicación por vía tópica.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado por- que dicha formulación que comprende el principio activo es administrada en una forma seleccionada entre crema, pomada, loción, emulsión y ungüento.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, caracterizado porque dicha formulación está adaptada para su aplicación por vía oral.
10. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho principio activo, productos galénicos convencionales aptos para la forma de presentación final deseada para dichas formulaciones.
11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque dichos productos galénicos están seleccionados entre estabilizantes, conservantes y antioxidantes, mejora- dores de la penetración a través de la piel, protectores gástricos, colorantes, saborizantes, agentes reológicos, aceite de oliva, otras fases oleosas diferentes del aceite de oliva, agentes humectantes, emulgentes y mezclas de ellos .
12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque dichos productos galénicos están seleccionados del grupo formado por: alcohol cetoestearílico, vaselina, propilenglicol, lauril sulfato sódico, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cetrimida, cetomacrogol, clorocresol, aceites minerales, oleato de gli- ceril sorbitol, hidroxiestearatos, poli (3-diisoestearato de glicerilo) , palmitato de isopropilo, dioleato de metil glucosa, glicerina, cera de abejas, estearato de magnesio, polietileno, alcohol bencílico, alcohol de lanolina, sulfato de magnesio, parafina, sílice, bases para poma- das, cremas comerciales y mezclas de ellos.
13. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicho principio activo está presente en la formulación en una cantidad comprendida entre 2,5 y 10 mg aproximadamente de principio activo, por gramo de formu- lación total, excepto para la cerivastatina.
14. Uso según la reivindicación 13, caracterizado porque dicha cantidad de principio activo es de aproximadamente 5 mg de principio activo por 1 gramo de formulación total.
15. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicho principio activo es cerivastatina y está presente en la formulación en una cantidad comprendida entre 0,025-0,1 mg aproximadamente, por gramo de formulación total.
16. Uso según la reivindicación 15, caracterizado porque la cerivastatina está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg de cerivastatina por gramo de formulación total.
17. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha formulación comprende calcitriol en una cantidad comprendida entre 4-12 μg por gramo de formulación total, acompañados siempre de aproximadamente 5-15 mg por gramo de formulación total de ascorbato sódico como antioxidante específico para el calcitriol.
18. Uso según la reivindicación 17, caracterizado porque dicha cantidad de calcitriol presente en la formulación es de aproximadamente 8 μg de calcitriol por gramo de formulación total.
19. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha formulación comprende coenzima Q en una cantidad comprendida entre 10-40 mg por gramo de formulación total .
20. Uso según la reivindicación 19, caracterizado porque dicha cantidad de coenzima Q presente en la formu- lación es de aproximadamente 20 mg de coenzima Q por gramo de formulación total.
21. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque dicho principio activo está presente en dicha formulación en una cantidad comprendida entre 10 y 60 mg/día, excepto en el caso de que dicho principio activo sea cerivastatina.
22. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque dicho principio activo es cerivastatina y está presente en la formulación en una cantidad comprendida entre 0,1 y 0,4 mg/día.
23. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho principio activo, coenzima Q en una cantidad que proporcione 20-80 mg/día.
24. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha formulación comprende, además de dicho principio activo:
- coenzima Q, y
- calcitriol en una cantidad que proporcione 1-2 μg/día.
25. Formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un principio activo seleccionado entre una estatina, una superestatina y un derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en el tratamiento de la psoriasis, según una cualquiera de las precedentes reivindicaciones 1 a 24.
26. Formulación farmacéutica según la reivindicación 25, caracterizada porque comprende además de dicho principio activo uno o más componentes seleccionados entre - coenzima Q,
- calcitriol junto con ascorbato sódico, y
- coenzima Q y calcitriol junto con ascorbato sódico para uso en el tratamiento de la psoriasis.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP200200496 | 2002-02-28 | ||
ES200200496A ES2192988B1 (es) | 2002-02-28 | 2002-02-28 | Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatologia y las correspondientes formulaciones farmaceuticas. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2003072013A2 true WO2003072013A2 (es) | 2003-09-04 |
WO2003072013A3 WO2003072013A3 (es) | 2003-12-04 |
Family
ID=27763512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/ES2003/000094 WO2003072013A2 (es) | 2002-02-28 | 2003-02-28 | Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatología y las correspondientes formulaciones farmacéuticas |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2192988B1 (es) |
WO (1) | WO2003072013A2 (es) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9597289B2 (en) | 2006-04-26 | 2017-03-21 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd. | Liquid oral simvastatin compositions |
CN110368358A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-10-25 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 |
WO2021019421A2 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
US11547693B2 (en) | 2019-07-29 | 2023-01-10 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
US12023318B2 (en) | 2018-08-29 | 2024-07-02 | Ucl Business Ltd | Therapy for Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus (ILVEN) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201918752D0 (en) * | 2019-12-18 | 2020-01-29 | Ucl Business Plc | New therapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002024194A2 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Novimmune S.A. | Use of statins (hmg-coa reductase inhibitors) for the preparation of medicament as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent |
WO2002096416A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
-
2002
- 2002-02-28 ES ES200200496A patent/ES2192988B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-28 WO PCT/ES2003/000094 patent/WO2003072013A2/es active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002024194A2 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Novimmune S.A. | Use of statins (hmg-coa reductase inhibitors) for the preparation of medicament as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent |
WO2002096416A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WEITZ-SCHMIDT G. ET AL.: 'Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory intergrin site' NATURE MEDICINE vol. 7, 2001, pages 687 - 692 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9597289B2 (en) | 2006-04-26 | 2017-03-21 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd. | Liquid oral simvastatin compositions |
US10300041B2 (en) | 2006-04-26 | 2019-05-28 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Liquid oral simvastatin compositions |
US12023318B2 (en) | 2018-08-29 | 2024-07-02 | Ucl Business Ltd | Therapy for Inflammatory Linear Verrucous Epidermal Nevus (ILVEN) |
WO2021019421A2 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
WO2021019421A3 (en) * | 2019-07-29 | 2021-03-25 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
US11547693B2 (en) | 2019-07-29 | 2023-01-10 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
US11590103B2 (en) | 2019-07-29 | 2023-02-28 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
EP4279129A2 (en) | 2019-07-29 | 2023-11-22 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
US11911363B2 (en) | 2019-07-29 | 2024-02-27 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
EP4279129A3 (en) * | 2019-07-29 | 2024-05-29 | Matthias Rath | Ascorbate in the prevention of statin induced vascular calcification |
CN110368358A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-10-25 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 |
CN110368358B (zh) * | 2019-09-02 | 2023-04-07 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种辛伐他汀的外用制剂及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2192988A1 (es) | 2003-10-16 |
ES2192988B1 (es) | 2005-02-16 |
WO2003072013A3 (es) | 2003-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6336914B2 (ja) | 脳卒中の治療のためのホルボールエステルの組成物および使用方法 | |
ES2214729T3 (es) | Acido 9-cis-retinoico para enfermedades inmunes inducidas por celulas. | |
US20050158348A1 (en) | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds | |
GB2337461A (en) | Formulations for topicval administration | |
CA2573000A1 (en) | Composition containing statins and omega-3 fatty acids | |
US20210169902A1 (en) | Use of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) to treat inflammatory skin disease and skin lesions | |
EA016082B1 (ru) | Применение r-сальбутамола для местного лечения накожных форм красной волчанки | |
AU2010335654B2 (en) | Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants | |
CA2395121C (fr) | Composition, notamment cosmetique ou dermatologique, contenant des oligosaccharides, son procede de preparation et un procede de traitement cosmetique | |
JP7437503B2 (ja) | 高クラフト温度アニオン性界面活性剤を使用した皮膚症状の処置 | |
RU2500387C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая аналог витамина d и смесь сорастворитель - поверхностно-активное вещество | |
Todd et al. | Transdermal Nitroglycerin (Glyceryl Trinitrate: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use | |
EP3962478A1 (en) | Methods of treating pruritus | |
WO2003072013A2 (es) | Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatología y las correspondientes formulaciones farmacéuticas | |
US20130039952A1 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystals | |
US11224619B2 (en) | Formulations and methods for treatment of inflammatory skin diseases | |
van de Kerkhof et al. | Established treatments of psoriasis | |
EP0223671B1 (fr) | Médicament à action synergétique anti-inflammatoire à base d'un corticostéroide et d'un beta-agoniste | |
JP2001512490A (ja) | タザロテンおよびコルチコステロイドによる乾癬の処置 | |
AU754719B2 (en) | Method of treating neurodegenerative diseases | |
FR2914186A1 (fr) | Utilisation du phloroglucinol et/ou ses polymeres dans le traitement de processus inflammatoires | |
EP1317922B1 (fr) | Preparation antipyretique renfermant du xylitol | |
EP2097075A1 (fr) | Utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de cd1d ou il-10. | |
US9731021B2 (en) | Hydrogel composition for the treatment of dermatological disorders | |
JP3522832B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AK | Designated states |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): US |
|
AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR |
|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |