CN110354119A - 甘草香豆素在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的应用 - Google Patents

甘草香豆素在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的应用 Download PDF

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尹淑涛
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Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)所示的甘草香豆素在防治药物性肝损伤中的新用途，因此甘草香豆素可用于制备预防和治疗药物性肝损伤的药物。本发明揭示了甘草中的一种活性成分具有防治药物性肝损伤的作用，对对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤具有良好的防治作用，本发明为研制以甘草活性组分为基础的保肝药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。

Description

甘草香豆素在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及甘草香豆素在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的应用。
背景技术
药物性肝损伤(Drug induced liver injury，DILI)是指在药物使用过程中，因药物本身或代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，是常见的药物副作用。药物性肝损伤的发生率呈现越来越高的发展趋势，大约90％表现为急性肝损伤，在这其中有3～10％有可能发展为永久性肝损伤，肝功能异常，进而发展为肝硬化，甚至引发肝衰竭最终导致患者死亡。DILI既可以发生在原来就有严重疾病的患者身上，也可以发生在以往没有肝病史的健康者身上；一般发生在用药超量时，但是也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触到的药品及保健品已超过30000种，其中明确可以引起DILI的药物就超过1000种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
对乙酰氨基酚(Acetaminophen，APAP)是临床最常用的解热镇痛药，因此也是临床引起肝损伤的最常见的药物。FDA于2014年2月发布公告，建议医生和医疗人员停止使用每片、每粒胶囊或其它剂量单位含APAP超过325mg的药品，并表示限制此类药品能降低患者因过量服用而导致的严重肝脏损害风险。但是，对乙酰氨基酚作为日常生活中常用的一类药物，其所引起的急性肝损伤是较严重的，重者会引起死亡。因此，研究具有保肝护肝作用的药物，对防治该类肝损伤、保护人体健康是非常必要的。
甘草是一种多年生草本植物，具有多种生物学功能，主要为抗炎及抗变态反应、祛痰镇咳作用、抗癌等。研究表明，很多甘草提取物都有以上生物学功能，但有关甘草生物学功能的化学(组分)基础和生物学机理尚未完全阐明。甘草香豆素(Glycycoumarin，GCM)是甘草根中特有的生物活性成分。文献报道，甘草香豆素有抗病毒的活性；较强的消炎和抗变态反应作用，且优于磺胺类药物；甘草香豆素还可通过抑制磷酸二酯酶3起到抗痉挛作用。
发明内容
本发明的目的是提供甘草组成成分甘草香豆素的药物新用途。
本发明所提供的甘草香豆素的药物新用途，为，甘草香豆素在制备具有下述功能的产品中的应用：
1)预防和/或治疗药物性肝损伤；
2)抑制药物性肝损伤引起的血清中谷丙转氨酶水平的升高；
3)抑制药物性肝损伤引起的肝细胞坏死。
所述应用中，所述药物性肝损伤可为药物导致的急性肝损伤。
所述应用中，所述药物性肝损伤具体可为APAP诱导的肝损伤，更具体地，所述药物性肝损伤为APAP诱导的急性肝损伤。
本发明中所使用的甘草香豆素(CAS:94805-82-0)结构式见式(Ⅰ)；
本发明还提供一种预防和/或治疗药物性肝损伤的药物，其含有甘草香豆素。
本发明首次发现甘草香豆素对APAP导致的肝损伤具有良好的治疗作用。本发明揭示了甘草中的一种活性成分甘草香豆素具有防治药物性肝损伤的作用，对APAP诱导的急性肝损伤具有良好的治疗作用，本发明为研制以甘草香豆素组分为基础的保肝药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。
附图说明
图1至图4为苏木精-伊红染色法(H&E)染色的结果(图1为空白对照组；图2为GCM对照组；图3为APAP肝损伤模型组；图4为GCM肝损伤保护组)。
图5至图6为血清中谷丙转氨酶数值的变化。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的试剂、生物材料分别来源于：
雄性C57BL/6N小鼠：北京维通利华实验技术有限公司。
谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒：货号C009-2，南京建成生物工程研究所。
2％吐温-80溶液：含2％(体积比)吐温-80的PBS溶液。
5mg/mL甘草香豆素溶液：甘草香豆素15mg溶于3mL的2％吐温-80溶液。
150mg/kg APAP溶液：对乙酰氨基酚120mg溶于8mL预热于55℃的PBS。
甘草香豆素制备方法和表征数据见参考文献：Qiao X,Liu CF,Ji S,Lin XH,GuoDA,Ye M.Simultaneous determination of five minor coumarins and flavonoids inGlycyrrhiza uralensis by solid-phase extraction and high-performance liquidchromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry.PlantaMed.2014；80:237-242.
实施例1、甘草香豆素对APAP导致的急性肝损伤的治疗作用
取雄性C57BL/6N小鼠40只，随机分为4组，每组10只，分别为空白对照组、GCM对照组、APAP肝损伤模型组和GCM肝损伤保护组。正式实验前小鼠禁食16h，给药方式均为腹腔注射，注射体积为0.1mL/10g。空白对照组注射PBS；APAP肝损伤模型组按照300mg/kg剂量注射APAP溶液；GCM对照组按照50mg/kg剂量注射给予GCM溶液；GCM肝损伤保护组在给予300mg/kg剂量APAP后的不同时间点注射GCM。给予APAP造模后24h取小鼠血清和肝脏，分别用于ALT检测和福尔马林固定。
结果见图1至图6。
图1至图4为H&E染色的结果(图1为空白对照组；图2为GCM对照组；图3为APAP肝损伤模型组；图4为GCM肝损伤保护组)。由图可知(1)空白对照组：肝小叶结构存在。肝小叶内肝细胞轻微水肿，未见肝细胞脂肪变性和坏死。肝细胞界板完整。汇管区未见炎细胞浸润。(2)GCM对照组：肝小叶结构存在。肝小叶内肝细胞轻微水肿，未见肝细胞脂肪变性和坏死。肝细胞界板完整。汇管区未见炎细胞浸润。(3)APAP肝损伤模型对照组：肝小叶结构存在。肝小叶内肝细胞无水肿和脂肪变性；肝小叶内亚大片肝细胞坏死，以肝小叶中央区为著，坏死灶数目150个/10个10倍视野。肝细胞界板完整。汇管区未见炎细胞浸润。(4)GCM肝损伤保护组：肝小叶结构存在。肝小叶内肝细胞中度水肿，以肝小叶周边区为著，未见肝细胞脂肪变性；偶见点灶状肝细胞坏死和少量单核淋巴细胞灶状浸润，坏死灶数目1个/10个10倍视野。肝细胞界板完整。汇管区未见炎细胞浸润。由以上病理切片结果可知，甘草香豆素可以显著地治疗APAP导致的急性肝损伤。
谷丙转氨酶(又名谷氨酸转氨酶，简称GPT或ALT)，主要分布在肝细胞浆内，如果肝细胞坏死，谷丙转氨酶水平就会升高，升高程度与肝细胞受损程度一致，因此是目前最常用的肝功能指标之一。图5的结果显示，腹腔注射APAP给小鼠可使小鼠血清中的ALT水平显著增加，表明小鼠急性肝损伤造模成功。给予GCM可使APAP肝损伤小鼠血清中的ALT水平显著降低，表明CCM具有治疗APAP急性肝损伤的作用。
综上所述，甘草香豆素具有显著地保护肝脏、治疗肝损伤的作用，具有良好的开发应用前景。

Claims (4)

1.甘草香豆素在制备具有下述功能的产品中的应用：
1)预防和/或治疗药物性肝损伤；
2)抑制药物性肝损伤引起的血清中谷丙转氨酶水平的升高；
3)抑制药物性肝损伤引起的肝细胞坏死；
甘草香豆素为式(Ⅰ)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物性肝损伤为药物导致的急性肝损伤。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物性肝损伤为APAP导致的肝损伤。
4.一种预防和/或治疗药物性肝损伤的药物，含有甘草香豆素。
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